AVIS D’EFFICIENCE Ocrevus® (ocrelizumab) SEP-R€¦ · Ocrevus® (ocrelizumab) – SEP-R –...

Ocrevus® (ocrelizumab) – SEP-R Roche

Date de validation par la CEESP : 09 octobre 2018

Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle

AVIS D’EFFICIENCE

Ocrevus® (ocrelizumab) – SEP-R – Avis d’efficience

HAS / Service évaluation économique et santé publique 2

Sommaire

1. Avis de la CEESP ................................................................................................................. 6

1.1 Sur le contexte .................................................................................................................................. 6

1.2 Sur l’analyse de l’efficience dans la SEP-R ..................................................................................... 7 En ce qui concerne la conformité méthodologique ................................................................................7 1.2.1

En ce qui concerne les résultats et conclusions de l’efficience .............................................................7 1.2.2

1.3 Sur l’analyse d’impact budgétaire (AIB) ........................................................................................... 8 En ce qui concerne la conformité méthodologique ................................................................................8 1.3.1

En ce qui concerne les résultats et conclusions de l’AIB ......................................................................9 1.3.2

1.4 Conclusion de la commission ........................................................................................................... 9

1.5 Données complémentaires attendues ............................................................................................ 10

2. Synthèse des réserves émises par la CEESP .................................................................. 11

3. Annexe 1 – Contexte de la demande ................................................................................ 13

3.1 Objet de la demande ...................................................................................................................... 13

3.2 Produit et indication concernés par la demande ............................................................................ 14

4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique portant sur les choix méthodologiques .... 15

5. Annexe 3 : Synthèse des résultats et des principales sources d’incertitude ................ 24

6. Annexe 4 - Tableau de synthèse de l’analyse critique – Analyse d’impact budgétaire .......................................................................................................................... 30

7. Annexe 5 - Synthèse des résultats et des principales sources d’incertitude ................ 38

8. Annexe 6 – Analyse critique détaillée de l’étude d’efficience......................................... 39

8.1 Objectifs de l’étude d’efficience ...................................................................................................... 39

8.2 Choix structurants ........................................................................................................................... 39

8.3 La modélisation .............................................................................................................................. 49 La population simulée ..........................................................................................................................49 8.3.1

Structure du modèle ............................................................................................................................51 8.3.2

Estimation des probabilités de survenue d’événements .....................................................................52 8.3.3

Principales hypothèses simplificatrices et d’extrapolation ...................................................................60 8.3.4

8.4 Mesure et valorisation des états de santé ...................................................................................... 64 Sources de données ............................................................................................................................64 8.4.1

Méthode d’estimation et intégration des scores d’utilité dans le modèle .............................................65 8.4.2

8.5 Mesure et valorisation des coûts .................................................................................................... 70 Coûts pris en compte ...........................................................................................................................70 8.5.1

Mesure, valorisation et calcul des coûts ..............................................................................................70 8.5.2

8.6 Validation ........................................................................................................................................ 85

8.7 Présentation des résultats et analyses de sensibilité présentés par l’industriel ............................ 88 Population naïve ..................................................................................................................................88 8.7.1

Population prétraitée ...........................................................................................................................95 8.7.2

Discussion par l’industriel des résultats .............................................................................................101 8.7.1

Analyse et conclusion de la HAS .......................................................................................................102 8.7.2

9. Annexe 7 – Analyse critique de la méta-analyse en réseau .......................................... 104

10. Annexe 8 – Echange avec l’industriel ............................................................................ 124

Documents support de la demande ................................................................................................................ 138 Bibliographie ................................................................................................................................................... 139



Tableaux

Tableau 1. Choix structurants tels que présentées par l’auteur ....................................................................... 40

Tableau 2. Comparateurs actifs inclus dans le modèle .................................................................................... 41

Tableau 3. Deuxième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population naïve ......... 44

Tableau 4. Troisième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population naïve ......... 45

Tableau 5. Deuxième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population

prétraitée ........................................................................................................................................................... 46

Tableau 6. Troisième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population

prétraitée ........................................................................................................................................................... 47

Tableau 7. Comparaison des données patients de l’étude Kantar Health (AR) par rapport aux patients

des études SEPALE et OPERA (AS) ............................................................................................................... 50

Tableau 8. Probabilité annuelle de conversion des formes SEP-RR vers les formes SP [Source :

London Ontario, données HERON (Parexel)] .................................................................................................. 52

Tableau 9. Matrice d'évolution naturelle de la maladie – SEP-RR [Source : London Ontario, données

HERON (Parexel)] ............................................................................................................................................ 53

Tableau 10. Matrice d'évolution naturelle de la maladie – SEP-SP [Source : London Ontario] ..................... 53

Tableau 11. Taux annuels de poussées par patient issus [Source : études combinées Patzold (1992) et

UK MS Survey (2007)] ...................................................................................................................................... 54

Tableau 12. Efficacité relatives des traitements vs. Placebo en termes de réduction de la progression

du handicap (CDP à 12 et 24 semaines) [MAR Roche 2017 et MAR ICER 2017] .......................................... 55

Tableau 13. Taux annualisé de poussées [MAR Roche 2017] ........................................................................ 55

Tableau 14. Probabilité annuelle d'arrêt de traitement, calculés à partir des Odd Ratio d'arrêt de

traitement toutes causes confondues vs. ocrelizumab [MAR Roche 2017] ..................................................... 55

Tableau 15. Nombre de décès annuels pour 1000 habitants par groupes d'âge et par sexe [INSEE

2014] ................................................................................................................................................................. 56

Tableau 16. SMR par score EDSS [Sadovnik et al. 1992] ............................................................................... 56

Tableau 17. Proportion d’EI graves par type d’EI (ocrelizumab - OPERA I et II) ............................................. 57

Tableau 18. Survenue des évènements indésirables et probabilité annuelle associées [OPERA I&II;

Dossier NICE daclizumab] ................................................................................................................................ 58

Tableau 19. Données utilisées pour documenter l’utilité .................................................................................. 65

Tableau 20. Utilités par score EDSS source Lebrun-Frenay (EDSS 0 à 8) et Kobelt (EDSS9) ...................... 65

Tableau 21. Utilité rapportée dans l’étude de Hawton et Green 2016. ............................................................ 67

Tableau 22. Désutilités associées aux effets indésirables ............................................................................... 68

Tableau 23 : volumes consommés et coûts unitaires ...................................................................................... 71

Tableau 24. Synthèse des coûts des traitements ............................................................................................ 75

Tableau 25. Estimation des coûts d’administration par traitement (avec transport) ........................................ 76

Tableau 26. Coûts de suivi par traitement ........................................................................................................ 77

Tableau 27. Détails des coûts de suivi ............................................................................................................. 78

Tableau 28. Ressources consommées par type d’EI ....................................................................................... 79

Tableau 29. Méthode de valorisation des coûts unitaire .................................................................................. 80

Tableau 30. Coût des EI par traitement ............................................................................................................ 81

Tableau 31 Coûts par EDSS ............................................................................................................................ 83

Tableau 32. Réponses extraites de l’étude de van Hille, 2017 ........................................................................ 83

Tableau 33. Reste à charge par EDSS ............................................................................................................ 83

Tableau 34 Coûts indirects ............................................................................................................................... 84

Tableau 35. Comparaison des valeurs CDP issues de la MAR de Roche vs. la littérature ............................. 86

Tableau 36. Comparaison des valeurs ARR issues de la MAR de Roche vs. la littérature ............................. 87

Tableau 37. Comparaison des taux d’arrêt annuelles issues de la MAR de Roche vs. la littérature............... 87

Tableau 38. Résultats de l’analyse de référence - Population naïve .............................................................. 88



Tableau 39. Résultats à 30 ans sur les différents postes de coûts par traitement [Classés par coût total

croissant] – Population naïve ........................................................................................................................... 90

Tableau 40. Décomposition des résultats en QALY à 30 ans [Classés par QALY total croissant] –

Population naïve ............................................................................................................................................... 90

Tableau 41. Analyses en scénario sur les choix structurants, choix de modélisation, hypothèses et

sources – Population naïve .............................................................................................................................. 93

Tableau 42. Résultats de l’analyse de référence - Population prétraitée ........................................................ 96

Tableau 43. Résultats à 30 ans sur les différents postes de coûts par traitement [Classés par coût total

croissant] – Population prétraitée ..................................................................................................................... 97

Tableau 44. Décomposition des résultats en QALY à 30 ans [Classés par QALY total croissant] –

Population prétraitée ......................................................................................................................................... 97

Tableau 45. Analyses en scénario sur les choix structurants, choix de modélisation, hypothèses et

sources – Population prétraitée ........................................................................................................................ 99

Tableau 46. Critères d’inclusion et d’exclusion .............................................................................................. 104

Tableau 47. Sources et bases données utilisées pour la recherche .............................................................. 105

Tableau 48. Critères documentés par les essais ........................................................................................... 108

Tableau 49. Résumé des analyses de sensibilité réalisées ........................................................................... 113

Tableau 50. Résumé de l’analyse de l’hétérogénéité .................................................................................... 114

Tableau 51. Synthèse de l’analyse de la cohérence ...................................................................................... 115

Tableau 52 Caractéristiques des réseaux de la MAR pour CDP-12 et CDP-24 ............................................ 116

Tableau 53 Synthèse des analyses d’hétérogénéité pour CDP-12 et CDP-24.............................................. 116

Tableau 54. Synthèse des résultats de la MAR en termes d’efficacité .......................................................... 120

Tableau 55. Table des résultats croisés pour le critère CDP-12 – Analyse de référence – HR et IC95% .... 121

Tableau 56. Table des résultats croisés pour le critère CDP-24 – Analyse de référence – HR et IC95% .... 122

Tableau 57. Résumé des demandes de modifications de l’AR ...................................................................... 124

Tableau 58. Résumé des analyses supplémentaires demandées ................................................................. 125

Tableau 59. Coût des EI ................................................................................................................................. 130

Tableau 60. Analyses de sensibilité en scénario (à titre d’exemple, non exhaustif)) ..................................... 135

Tableau 61. Documents support de la demande ........................................................................................... 138



Figures

Figure 1. Modèle de Markov - 4 états de santé principaux (10 sous-états liés au score EDSS, sauf

« Décès)............................................................................................................................................................ 51

Figure 2. Structure du modèle intégrant les séquences de traitements [Kantar Health et avis d’experts] ..... 52

Figure 3 Utilités par score EDSS et pays (Europe) – Kobelt 2017 ................................................................... 66

Figure 4 Comparaison des scores d’utilité issus des études de Kobelt et al. 2009 et Lebrun-Frenay et

al. 2017 ............................................................................................................................................................ 66

Figure 5. Frontière d’efficience – Population naïve .......................................................................................... 89

Figure 6. Plan coût-efficacité – Population naïve ............................................................................................ 94

Figure 7. Plan coût-efficacité vs. ocrelizumab – Population naïve .................................................................. 94

Figure 8. Courbe d'acceptabilité – Population naïve ........................................................................................ 94

Figure 9. Diagramme de Tornado ; Ocrevus® vs. Plegridy® - Population naïve ............................................ 95

Figure 10. Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur de la frontière

d’efficience - Population naïve ......................................................................................................................... 95

Figure 11. Frontière d’efficience – Population prétraitée .................................................................................. 96

Figure 12. Plan coût-efficacité – Population prétraitée .................................................................................. 100

Figure 13. Plan coût-efficacité vs. ocrelizumab – Population prétraitée ....................................................... 100

Figure 14. Courbe d'acceptabilité – Population prétraitée ............................................................................. 100

Figure 15. Diagramme de Tornado ; Ocrevus® vs. Plegridy® - Population prétraitée ................................. 101

Figure 16. Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur de la frontière

d’efficience - Population prétraitée ................................................................................................................ 101

Figure 17. Flow chart des études de la recherche retenues pour le dossier d’efficience .............................. 106

Figure 18. Réseau de la méta-analyse sur le critère taux annualisé de poussées ....................................... 109

Figure 19. Réseau de la méta-analyse sur le critère CDP-12 ........................................................................ 110

Figure 20. Réseau de la méta-analyse sur le critère CDP-24 ........................................................................ 110

Figure 21. Réseau de la méta-analyse sur le critère arrêts de traitement toutes causes .............................. 111



1. Avis de la CEESP

1.1 Sur le contexte

L’évaluation, présentée par le laboratoire Roche S.A.S., soutient une demande d’inscription d’Ocrevus® (ocrelizumab 300 mg, solution à diluer pour perfusion) sur la liste de spécialités rem-boursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics.

La demande de remboursement concerne 2 populations distinctes dont les analyses de l’efficience ont été effectuées dans 2 dossiers d’efficience conjointement déposés à la HAS. L’une concerne les patients adultes souffrant de forme active de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) définie par des paramètres cliniques ou d’imagerie. L’autre concerne les patients adultes souffrant de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) de stade précoce en termes de durée de la maladie et de niveau du handicap, associée à des données d’imagerie caractéristiques d’une acti-vité inflammatoire.

Une autorisation de mise sur le marché (AMM) a été obtenue le 8/01/20181 dans les deux indica-tions selon une procédure centralisée européenne. Une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte a été octroyée, le 7 décembre 20172 dans la SEP-PP.

La population cible est estimée par l’industriel à 30 000 patients dans la SEP-R active et à 3 000 patients dans la SEP-PP précoce.

Au moment de l’évaluation, différentes alternatives thérapeutiques disposent d’une AMM dans la SEP-R alors qu’aucun traitement n’a montré une efficacité dans la prise en charge de la SEP-PP. Néanmoins, l’AMM ne concerne pas l’ensemble de la population atteinte de SEP-PP puisqu’elle restreint l’utilisation aux patients atteints de SEP-PP à un stade précoce de la maladie3. D’après les estimations de l’industriel, les patients au stade précoce représenteraient environ 1/3 des pa-tients atteints de SEP-PP.

Les données de vie réelle utilisées par l’industriel montrent que plus de 40% des patients atteints de SEP-PP reçoivent un traitement hors AMM, notamment par les alternatives utilisées dans la SEP-R. L’utilisation de traitements hors AMM est donc courante dans la prise en charge de cette pathologie. Dans ce contexte, un risque d’utilisation d’ocrelizumab dans une population plus large que celle définie par l’AMM dans la SEP-PP, ou en incluant des patients atteints de SEP secondai-rement progressive (SEP-SP) pour laquelle aucune demande de remboursement n’a été faite et n’ayant pas fait l’objet d’une démonstration d’efficacité, ne peut être exclu. L’industriel tient en par-tie compte de ce risque en présentant une analyse d’impact budgétaire dans la SEP-SP.

La SEP-R peut être caractérisée par son activité et sa vitesse d’évolution. Selon l’agressivité de la maladie et la tolérance aux traitements, la stratégie thérapeutique proposée ne sera pas la même. Ainsi, les comparateurs pris en compte dans l’analyse s’adressent à des patients dont les caracté-ristiques de la maladie sont variables. Or, les essais cliniques évaluent l’efficacité d’ocrelizumab par rapport à un seul comparateur, un interféron. Il n’y a aucune donnée issue de comparaison

1 European Medicines Agency (EMA). Ocrevus® (ocrelizumab). Disponible sur:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004043/human_med_002187.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 2 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). ATU de cohorte Ocrevus®. Disponible

sur : https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-arretees/Liste-des-ATU-de-cohorte-arretees/OCRELIZUMAB-300-mg-solution-a-diluer-pour-perfusion 3 Tel que défini dans l’essai clinique ORATORIO, les critères mentionnés sont principalement : les patients de moins de

56 ans, ayant un score EDSS compris entre 3 et 6,5, une durée de la maladie depuis l’apparition des symptômes infé-rieure à 15 ans pour ceux dont le score EDSS est compris entre 5 et 6,5 et inférieure à 10 ans pour ceux dont le score EDSS est inférieur ou égal à 5. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Pro-gressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2017;376(3):209-220

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004043/human_med_002187.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004043/human_med_002187.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-arretees/Liste-des-ATU-de-cohorte-arretees/OCRELIZUMAB-300-mg-solution-a-diluer-pour-perfusion

https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-arretees/Liste-des-ATU-de-cohorte-arretees/OCRELIZUMAB-300-mg-solution-a-diluer-pour-perfusion



directe entre ocrelizumab et un des traitements privilégiés chez les patients ayant une SEP-R très active ou en cas d’inefficacité des traitements de fond de 1ère ligne.

L’industriel revendique un service médical rendu important (SMR important) dans les deux indica-tions, une amélioration du service médical rendu de niveau III (ASMR III) dans la SEP-R et une amélioration de service médical rendu de niveau III (ASMR III) dans la SEP-PP.

Le prix revendiqué est de XXXXX TTC pour une dose de 300 mg, soit un coût de traitement an-nuel par patient de XXXXX TTC dans la SEP-PP et la SEP-R.

Le chiffre d’affaires (CA) annuel prévisionnel toutes indications confondues en 2e année de com-mercialisation a été estimé par l’industriel à XXXXX TTC.

A la date du 30/07/2018, 18 essais de phases III portant sur ocrelizumab sont répertoriés dans la base de données Clinical Trials : 12 concernent la SEP, 4 concernent la polyarthrite rhumatoïde et 2 le lupus systémique érythémateux actif.4

1.2 Sur l’analyse de l’efficience dans la SEP-R

L’objectif de l’étude est d’estimer le ratio différentiel coût-résultat (RDCR) en coût par année de vie gagnée en bonne santé (QALY) et en coût par nombre d’année de vie d’ocrelizumab par rapport à la pratique courante dans la SEP-R chez les patients naïfs de traitement et les patients prétraités (en échec à un 1er traitement).

L’objectif de l’industriel est en accord avec la demande de remboursement.

En ce qui concerne la conformité méthodologique 1.2.1

La méthode sur laquelle repose l’analyse coût-résultat du produit dans la population de l’indication est acceptable, bien qu’elle soulève 3 réserves importantes (cf. Tableau de synthèse des ré-serves). Ces réserves importantes portent sur :

l’absence de méta-analyse en réseau (MAR) combinant les critères CDP-24 (en anglais « con-firmed disability progression » ; progression du handicap confirmée après 24 semaines) et CDP-12 (lorsque CDP-24 non disponible) insuffisamment justifiée;

l’absence d’analyses complémentaires intégrant l’ensemble des analyses de sensibilité asso-ciées, considérant l’impact du choix du critère d’évaluation de la confirmation du handicap;

l’hypothèse d’équivalence des scores d’utilité associés aux scores EDSS 8 et 9 qui sous-estime l’utilité associée au score EDSS 8 au regard des données récentes disponibles avec un impact attendu être favorable au produit évalué.

En ce qui concerne les résultats et conclusions de l’efficience 1.2.2

Au prix revendiqué de XXXXX TTC pour une dose de 300 mg, et sous les hypothèses et choix méthodologiques proposés par l’industriel (p.ex. critère d’efficacité CDP-12), le RDCR à 30 ans d’ocrelizumab (Ocrevus®) versus peginterféron (Plegridy®) est estimé à 117 012 €/QALY dans la population naïve de traitement, et à 129 242 €/QALY dans la population prétraitée.

Les choix, hypothèses et sources qui influencent le plus les résultats sont5 :

le choix du critère de la confirmation de la progression du handicap à 12 semaines (CDP-12) :

4 ClinicalTrial.gov : Ocrelizumab. 2018. Disponible sur :

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=ocrelizumab&type=Intr&rslt=&age_v=&gndr=&intr=&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&cntry=&state=&city=&dist=&locn=&phase=2&strd_s=&strd_e=&prcd_s=&prcd_e=&sfpd_s=&sfpd_e=&lupd_s=&lupd_e=&sort= 5 Les résultats des analyses de sensibilité présentés ici sont ceux associés aux patients naïfs ; les conclusions étant

similaires chez les patients prétraités.

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=ocrelizumab&type=Intr&rslt=&age_v=&gndr=&intr=&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&cntry=&state=&city=&dist=&locn=&phase=2&strd_s=&strd_e=&prcd_s=&prcd_e=&sfpd_s=&sfpd_e=&lupd_s=&lupd_e=&sort





en utilisant le critère à 24 semaines (CDP-24) issu de la MAR de Roche, ocrelizumab est dominé par Tecfidera® et Tysabri® par la dominance généralisée [modification de la frontière d’efficience];

en utilisant un critère combinant CDP-24 et CDP-12 (lorsque CDP-24 est man-quant) issu de la MAR d’ICER6, le RDCR vs. diméthyle de fumarate (Tecfidera®) est estimé à environ 190 000 €/QALY [modification de la frontière d’efficience];

aux hypothèses concernant l’effet traitement dans le temps ; avec un horizon temporel de 20 ans, le RDCR augmente entre 26% et 30% ;

au choix de prendre des valeurs d’utilité négatives pour les états de santé EDSS 8 et 9 ; en supposant des valeurs différentes en utilisant les données de Lebrun-Frenay et al. (2017) jusqu’à l’état EDSS 8, le RDCR augmente de 22%.

La valeur du paramètre qui impacte le plus le RDCR est celle du hasard ratio (HR) qui mesure l’effet du traitement sur la progression du handicap après 12 semaines. Par exemple, en utilisant la borne basse et respectivement haute de l’intervalle de confiance à 95% (IC95%) du HR CDP-12 d’ocrelizumab vs. placebo, le RDCR varie d’environ 73 000€/QALY à plus de 500 000€/QALY.

Ocrelizumab maximise le bénéfice net monétaire (BNM) dans 50% des cas pour une disposition à payer (DAP) de 186 000€ dans la population des naïfs de traitement et d’environ 212 000€ chez les prétraités. Dans les deux cas, il est à noter une asymptote montrant qu’ocrelizumab ne peut maximiser le BNM au-delà de 75% quelle que soit la DAP, ce qui correspond à l’ensemble des simulations dans lesquelles ocrelizumab est dominé par au moins un comparateur. Ceci est en partie dû à la forte variabilité autour de la valeur du HR mesurant l’effet traitement (CDP-12).

Les résultats estimés par l’industriel sont associés à une incertitude majeure liée principalement à l’estimation de l’efficacité du traitement sur la réduction du handicap (CDP-12 vs. CDP-24/12 vs. CDP-24). Les différents choix envisageables modifient la frontière d’efficience et donc les conclu-sions. Le choix de l’industriel est en faveur d’ocrelizumab, et les arguments apportés par l’industriel ne permettent pas de considérer que seule cette approche soit méthodologiquement recevable.

De plus, la forte variance des HR associés au paramètre CDP ajoute de l’incertitude et fragilise les conclusions.

D’autres choix concernant la mesure de l’utilité ou des coûts sont favorables à ocrelizumab et augmentent l’incertitude autour des résultats.

Finalement, d’autres hypothèses affectent la transposabilité des résultats en vie réelle. Par exemple, les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’anticiper l’évolution de l’effet trai-tement à long terme (supposé stable dans le modèle) et les éventuels effets indésirables surve-nant au long cours.

1.3 Sur l’analyse d’impact budgétaire (AIB)

En ce qui concerne la conformité méthodologique 1.3.1

La méthode sur laquelle repose l’évaluation de l’impact budgétaire d’ocrelizumab est acceptable, bien qu’elle soulève 2 réserves importantes concernant :

la sous-estimation de la population traitée dans la SEP-R par rapport aux données sources prises comme référence (70% vs. 77% OFSEP) ;

l’absence de justification de l’hypothèse des taux d’arrêts de traitement appliquée en SEP-SP reposant sur une équivalence avec ceux de la SEP-RR.

6 Méthode recommandée par l’institut américain indépendant à but non lucratif ICER [Multiple Sclerosis: Draft Evidence

Report – ICER. 2016. Disponible sur: https://icer-review.org/material/ms-draft-report/ ], ainsi que par le groupe de revue universitaire (ERG : « Evidence Review Group) collaborant avec le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) lors du dépôt du dossier d’ocrelizumab en Angleterre [Ocrelizumab for treating relapsing multiple sclerosis [ID937]. 2018. URL : https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10152/documents/html-content-2].

https://icer-review.org/material/ms-draft-report/

https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10152/documents/html-content-2



L’ensemble des réserves est repris dans l’annexe7 et présenté dans le Tableau de synthèse des réserves et dans le Tableau de synthèse de l’analyse critique.

Considérant que l’AIB se fonde sur les analyses de l’efficience d’ocrelizumab dans la SEP-R et la SEP-PP, il est rappelé que ces analyses soulèvent des réserves importantes (non reprises pour l’AIB) concernant l’estimation de l’effet traitement sur l’évolution du handicap et la mesure des coûts. Ces réserves sont à prendre en compte dans la fiabilité de la mesure de l’impact budgétaire.

A noter, la population de l’AIB intègre l’ensemble des patients ayant une SEP (environ 90 000 pa-tients en année 1) qu’ils soient ou non traités (60% de patients traités versus 40% non-traités). L’industriel fait l’hypothèse que la mise à disposition d’ocrelizumab aura un très faible impact sur la proportion des patients non-traités.

En ce qui concerne les résultats et conclusions de l’AIB 1.3.2

Au prix revendiqué et selon les parts de marché prévisionnelles envisagées par l’industriel, l’impact budgétaire de la mise à disposition d’ocrelizumab dans les 4 sous types de SEP (SEP-R patients naïfs, SEP-R patients prétraités, SEP-SP et SEP-PP), est estimé à environ XXXXX € sur 5 ans (soient environ XXXXX d’euros par rapport au XXXXX d’euros dans le scénario sans ocrelizumab). Ceci correspond à XXXXX patients ayant initié un traitement par ocrelizumab sur 5 ans, soient XXXXX SEP-R chez les naïfs, XXXXX SEP-R chez les prétraités, XXXXX SEP-SP et XXXXX SEP-PP.

La variation de l’impact budgétaire est à interpréter au regard du choix de l’industriel d’inclure la population des patients non traités alors même que la taille de cette population n’est quasiment pas affectée par l’introduction du produit. Les coûts de prise en charge de la maladie (hors traite-ment) étant très importants, cela contribue à limiter la variation globale de l’impact budgétaire.

L’impact budgétaire se répartit selon les sous-types de SEP de la façon suivante :

XXX dans la SEP-PP ;

XXX dans la SEP-SP ;

XXX dans la SEP-R (dont 1% dans la prise en charge des patients naïfs et XXX dans celle des patients prétraités).

L’impact budgétaire est attendu être plus important dans la population atteinte de SEP-PP car l’industriel y envisage une pénétration du marché plus importante. Il est toutefois à noter que l’industriel attend une pénétration de XXX dans la SEP-SP où aucune donnée d’efficacité n’a été apportée.

Les paramètres testés générant le plus d’incertitude sur l’impact budgétaire d’ocrelizumab sont :

le prix revendiqué;

la variation des parts de marché ;

la taille de la population traitée dont l’estimation est très variable selon les sources.

1.4 Conclusion de la commission

Considérant que la négociation portera sur le prix d’ocrelizumab identique pour les 2 indications pour lesquelles le laboratoire Roche a déposé une demande, à savoir dans la SEP-R (patients naïfs et prétraités) et dans la SEP-PP précoce, la Commission de l’évaluation économique et de santé publique (CEESP) a choisi d’émettre une conclusion commune sur le produit évalué.

La CEESP souligne que l’efficience attendue au prix revendiqué d’ocrelizumab dans le traitement de la SEP est très variable selon le sous type de SEP considéré. Les RDCR estimés par

7 L’analyse critique détaillée de l’analyse d’impact budgétaire est détaillée dans un document annexe : Ocrevus®

(ocrelizumab) - Analyse d’impact budgétaire dans la SEP. 09/10/2018



l’industriel varient entre environ 117 000 €/QALY versus peginterféron (Plegridy®) dans la SEP-R chez les patients naïfs et 321 000 €/QALY versus Best supportive care dans la SEP-PP.

Concernant l’utilisation d’ocrelizumab, la CEESP est d’avis que :

Dans les 2 indications, les résultats sont extrêmement sensibles à l’estimation de l’effet du trai-tement sur l’évolution du handicap ;

Dans la SEP-R, la CEESP n’est pas en mesure de conclure sur l’efficience d’ocrelizumab compte tenu :

de l’incertitude majeure qui entoure l’estimation des effets relatifs des traitements disponibles sur l’évolution du handicap;

des résultats attendus favorables au produit évalué considérant les méthodes, les sources et les hypothèses retenues par l’industriel ;

Dans la SEP-PP, l’efficience d’ocrelizumab est dépendante du caractère acceptable par la col-lectivité d’un niveau de RDCR supérieur à 320 000€/QALY et de l’incertitude associée à l’estimation de l’effet du traitement. La CEESP souligne par ailleurs que l’évaluation porte sur la population ciblée par l’AMM (SEP-PP précoce) et n’est pas transposable en cas de mise à disposition du produit dans la SEP-PP en général.

Dans la SEP progressive, l’usage de traitements hors AMM est fréquent. L’industriel tient en partie compte de ce risque en considérant dans l’AIB une utilisation d’ocrelizumab dans la SEP-SP n’ayant pas fait l’objet d’une évaluation de l’efficience (aucune demande de rembour-sement).

Ces conclusions sont à mettre en lien avec l’analyse d’impact budgétaire de la mise à disposition d’ocrelizumab pour l’Assurance Maladie (AM), qui est estimé au total à XX€ sur 5 ans dans la SEP. Selon les hypothèses de part de marché de l’industriel, les dépenses supplémentaires pour l’AM suite à l’introduction d’ocrelizumab se répartissent de la manière suivante :

environ xxx (soient XX € sur 5 ans) dans la prise en charge de la SEP-PP, pour laquelle le RDCR est de plus de 300 000€/QALY versus BSC et l’incertitude est importante ;

environ X X (soient XX sur 5 ans) dans la prise en charge de la SEP-SP, indication non soute-nue par une AMM et pour laquelle aucune donnée clinique n’est disponible ;

environ XX(soient XXXsur 5 ans) dans la prise en charge de la SEP-R, majoritairement chez les prétraités ( XXversus XXde dépenses attendues chez les naïfs), pour laquelle la CEESP ne peut conclure sur l’efficience en raison de l’incertitude majeure.

La CEESP considère que l’impact budgétaire de l’introduction d’ocrelizumab, largement lié au prix revendiqué, n’est pas justifiable au regard de l’incertitude associée à l’estimation des bénéfices du produit sur l’évolution du handicap.

1.5 Données complémentaires attendues

Dans la SEP-PP, la modélisation repose sur des données issues d’un seul essai clinique à court terme et les résultats sont très sensibles aux données d’efficacité. Un recueil de données en vie réelle est attendu afin de permettre de confirmer les gains attendus sur l’évolution du handicap.

Dans la SEP-R, des analyses complémentaires sont nécessaires pour confirmer le sens des con-clusions.

Des données de plus long terme sont attendues pour s’assurer que tous les effets indésirables ont été captés lors de l’essai clinique (ainsi que les coûts de suivi) et que l’effet traitement dans le temps est bien stable.



2. Synthèse des réserves émises par la CEESP

Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux.

Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.

Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un impact attendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).

Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.

Tableau de synthèse des réserves portant sur l’analyse de l’efficience

Libellé de la réserve - + ++

Choix structurants

Absence de discussion concernant les analyses en sous-groupes en fonction de l’activité/sévérité de la SEP non envisagées : comparateurs pris en compte n’ayant pas la même place.

-

Modélisation

Absence de MAR combinant les critères CDP-24 et CDP-12 (lorsque CDP-24 non dispo-

nible), insuffisamment justifiée. +

La source et la méthode utilisées pour estimer les probabilités de transition à partir de l’état

de santé EDSS0 ne sont pas documentées. -

L’hypothèse de la durée de traitement retenue dans l’état SEP-SP en analyse de référence (3

ans) n’est pas conservatrice eu égard aux données disponibles de vie réelle (étude Kantar

Health 5 ans).

-

Le choix d’appliquer la proportion d’EI graves observée dans le bras ocrelizumab des essais

OPERA I et OPERA II à tous les traitements et de maintenir un taux de réaction à la perfusion

pour interféron β 1a 44 mg est discutable.

-

3 EI semblent difficilement distinguables (réaction à la perfusion, érythème au site d’injection

et réaction à l’injection), ce qui est susceptible d’entrainer un risque de double comptage. -

Mesure et valorisation des états de santé

L’hypothèse d’équivalence des scores d’utilité associés aux scores EDSS 8 et 9 sous-estime

l’utilité associée au score EDSS 8 au regard des données récentes disponibles (Lebrun-

Frenay, 2017, Kobelt 2016) avec un impact attendu être favorable au produit évalué.

+

L’estimation des désutilités associées aux EI fragile bien que le choix de tenir compte uni-

quement des EI spécifiques à un traitement par ocrelizumab ou à l’interféron modère l’impact

attendu d’une possible sous-estimation de l’impact des EI.

-

Mesure et valorisation des coûts

L’estimation des coûts de la pathologie intègre une partie « reste à charge » dont l’estimation

est à prendre avec précaution et représente environ 10% de l’ensemble des coûts liés à la

pathologie, l’impact de la prise en compte de ces coûts sur le résultat n’a pas été testé

-

Validation

Les éléments clés de la discussion de la validation n’ont pas été repris dans le rapport. -

Résultats et analyses de sensibilité

Compte tenu de l’impact du choix du critère d’évaluation de la confirmation du handicap dans

la méta-analyse, l’approche combinant les critères CDP-24 et CDP-12, non retenue en ana-

lyse de référence, aurait dû être présentée en analyse complémentaire avec l’ensemble des

analyses de sensibilité associées.

+

L’hypothèse de maintien de l’effet traitement dans le temps ne peut être validée eu égard aux

données disponibles, aucun scénario simulant une perte d’efficacité importante au-delà de la

durée des essais n’a été testé.

-



Seules les réserves spécifiques à l’analyse d’impact budgétaire et non mentionnées dans l’analyse de l’étude d’efficience sont présentées dans le tableau.

Tableau de synthèse des réserves portant sur l’analyse de l’impact budgétaire

Libellé de la réserve - + ++

Choix structurants

Des hypothèses de stabilité sur les 5 ans à venir de la prévalence de la SEP et de la réparti-tion des patients entre les 4 populations d’analyse ainsi que la proportion de patients naïfs atteint de SEP-RR est insuffisamment corroborées par des données observationnelles.

-

Modélisation

L’hypothèse selon laquelle la part des patients non traités n’évolue pas (excepté dans la SEP-PP), c’est-à-dire absence de prise de part de marché sur la population non traitée, n’est pas justifiée.

-

La relation entre les taux d’arrêts de traitement et l’incidence de nouveaux cas fondée sur une seule étude portant uniquement sur la SEP-RR est insuffisamment justifiée.

-

L’hypothèse des taux d’arrêts de traitement appliquée en SEP-SP reposant sur une équiva-lence avec ceux de la SEP-RR n’est pas justifiée.

+

L’absence de présentation des populations rejointes par année ne permet pas de faire appa-raitre la prise en compte de la dynamique de temps passé sous un même traitement.

-

Une discordance entre les chiffres du taux de patients traités dans la SEP-RR entre le rapport technique de l’AIB et les données OFSEP alors que ce taux a un impact important sur les résultats.

+



3. Annexe 1 – Contexte de la demande

3.1 Objet de la demande

Objet Description

Traitement Ocrevus® (ocrelizumab) 300 mg solution diluée pour perfusion

Laboratoire ROCHE S.A.S

Domaine thérapeu-

tique Neurologie : sclérose en plaque (SEP)

Classification ATC : L04AA36

Motif de l’examen Primo-inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17)

Collectivités et divers services publics (CSP L.5123-2)

Indication de l’AMM

- ocrelizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints

de SEP récurrente (SEP-R) définies par des paramètres cliniques ou

d’imagerie (voir rubrique 5.1 du RCP).

- ocrelizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints

de SEP primaire progressive (SEP-PP) à un stade précoce en termes de

durée de la maladie et de niveau du handicap, associé à des données

d’imagerie caractéristiques d’une activité inflammatoire (voir rubrique 5.1

du RCP)

Indication concer-

née

OCREVUS® est indiqué dans le traitement des patients

adultes atteints de SEP-R définies par des paramètres cliniques

ou d’imagerie.

SMR revendiqué Important

ASMR revendiquée III

Statut particulier Aucun

ATU ATU de cohorte obtenue le 7 décembre 2017 dans l’indication SEP-PP à

un stade précoce

AMM Centralisée obtenue le 8 janvier 2018

Prix revendiqué Coût pour une dose de 300 mg : XXXX€ TTC

Coût de traitement annuel équivalent : XXXX € TTC

Population de

l’indication estimée Population cible : 30 000 patients dans la SEP-R active

Population rejointe

et montant rem-

boursable estimé

par l’industriel

- Population rejointe à 5 ans : XXXX patients SEP-R

- Montant remboursable annuel attendu à 5 ans : XXXXX €

CA annuel estimé

par l’industriel Toutes indications en 2ème année de commercialisation : XXXXXXX €TTC

Historique du rem-

boursement

- Allemagne : Remboursement et commercialisation

- Espagne : Pas de remboursement

- Italie : Pas de remboursement

- Royaume-Uni : Pas de remboursement

AMM : autorisation de mise sur le marché ; ASMR : amélioration du service médical rendu ; ATU : autorisa-

tion temporaires d’utilisation; CA : chiffre d’affaire ; HT : hors taxe; SMR : service médical rendu ; TTC :



toutes taxes comprises

3.2 Produit et indication concernés par la demande

Demande Description

Pathologie

concernée

La SEP est une maladie chronique inflammatoire démyélinisante du système

nerveux central représentant la 1ère cause de handicap non traumatique chez

l’adulte jeune en France.

Sa prévalence est estimée à environ 87 000 cas en France8 et son diagnostic

repose sur une combinaison de critères cliniques et radiologiques tels que définis

par les critères révisés de Mc Donalds9.

Population

concernée Patients adultes atteints de formes actives de SEP-R définies par des paramètres

cliniques ou d’imagerie

Prise en

charge théra-

peutique

La stratégie de prise en charge repose sur un ralentissement de la progression du

handicap, en réduisant le nombre et la sévérité des poussées, d’une part, et

l’activité à l’IRM, d’autre part. La stratégie thérapeutique repose sur le traitement

symptomatique des poussées (corticoïdes) et la mise en place d’un traitement de

fond dont l’objectif est de diminuer la fréquence des poussées et la progression du

handicap (HAS ALD n°25). Les traitements de fond des formes rémittentes de SEP comportent différents pa-

liers dépendant de « l’agressivité » de la maladie. La stratégie la plus courante est

l’escalade thérapeutique qui consiste à utiliser un traitement de fond de 1ère ligne

puis, en cas d’échec, de passer à un traitement de 2e ligne, tout en sachant qu’il

est concevable de passer à un autre traitement de 1ère ligne dont le mode d’action

est différent.

La 1ère ligne comprend des traitements immunomodulateurs dont les interférons

bêta et l’acétate de glatiramère (copaxone®) ainsi que le diméthyl fumarate (Tec-

fidera®) et le tériflunomide (Aubagio®).

En cas d’échec des traitements de ces traitements ou lors de formes agressives

d’emblée, un traitement immunosuppresseur de 2e ligne peut être utilisé. Ces trai-

tements comprennent le natalizumab (Tysabri®) qui bloque l’entrée des lympho-

cytes activés dans le système nerveux central, et le fingolimod (Gilenya®) qui sé-

questre les lymphocytes dans les organes lymphoïdes périphériques.

En cas d’échec des thérapies précédentes, deux autres spécialités peuvent être

utilisées : l’alemtuzumab, réservé aux formes sévères, et la mitoxantrone, réser-

vée aux formes agressives et à leur évolution en SEP-SP.

Produit évalué

Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant les lymphocytes B

exprimant le CD20 (anti-CD20) induisant ainsi une déplétion des lymphocytes ex-

primant cet antigène de surface.

Chaque flacon contient 300 mg d’ocrelizumab dans 10 ml à une concentration de

30 mg/ml. La concentration finale du produit après dilution est d’environ 1,2 mg/ml.

8 CNAMTS. Effectif, prévalence et caractéristiques des personnes prises en charge en ALD par type d’affection et moda-

lité d’ALD pour le régime général en 2015. 9 Polman CH et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011

Feb; 69: 292–302.



4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique portant sur les choix méthodologiques

Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP

Objectif

Analyser l’efficience d’ocrelizumab dans le traitement de la sclé-

rose en plaque récurrente (SEP-R) chez les patients naïfs de

traitement et les patients prétraités (en échec à un 1er traitement).

Conforme

L’objectif est cohérent avec la demande de remboursement et avec l’AMM

obtenue.

Choix structurants

Type d’analyse : Analyse coût-utilité (QALY), complétée par une

analyse coût-efficacité (années de vie)

Conforme

Perspective : Collective (Assurance maladie, complémentaires

et patients)

Analyse en scénario :

- « Sociétale », intégrant les indemnités journalières et pensions

d’invalidité remboursées par l’assurance maladie

- « Socio-économique », intégrant à la perspective sociétale, la

perte de productivité liée aux patients selon une approche par le

capital humain

Acceptable

Horizon temporel : 30 ans

Analyse en scénario : 20 ans et 40 ans

Acceptable

Actualisation : 4%

Analyses en scénario : 0%, 2,5%, 6%

Conforme

Population d’analyse :

- Population de patients avec SEP-R, naïfs de traitement (initiant

leur 1er traitement de fond);

- Population de patients avec SEP-R, prétraitée (initiant une 2e

ligne ou plus).

Analyse en scénario : Aucune

Réserve mineure : Le choix de distinguer les patients naïfs et prétraités

est acceptable considérant la prise en charge des patients. Néanmoins,

l’industriel ne discute pas le fait de ne pas avoir proposé d’autres types de

sous-groupe en lien avec l’agressivité/l’activité de la maladie.

Compte tenu des données disponibles, la différence introduite dans le

modèle entre les patients prétraités et naïfs concerne uniquement la place

des comparateurs et les caractéristiques des patients.

Il est noté qu’aucune analyse portant sur la population dans son ensemble

n’a pu être réalisée.



Options comparées

- Intervention : Ocrevus® (ocrelizumab 300 mg)

- Comparateurs :

o Copaxone® (acétate de glatiramère 20 mg)

o Avonex® (interféron bêta 30 mcg)

o Betaféron®/Extavia® (interféron bêta 250 mcg)

o Plegridy® (peginterferon 125 mcg)

o Rebif® (interféron bêta 44 mcg)

o Aubagio® (tériflunomide 7/14 mg)

o Tecfidera® (diméthyle fumarate 240 mg)

o Gilenya® (fingolimod 0,5 mg)

o Tysabri® (natalizumab 300 mg)

o Sans traitement/placebo

- Séquences de traitements : Les traitements reçus en 2e et 3e

lignes dépendent du 1er traitement reçu pour chacune des

populations (répartition différentes pour la population naïve et

prétraitée).

Les proportions de traitements reçus en 2e et 3e lignes sont

fondées sur l’étude Kantar Health et l’avis d’experts.

Analyse en scénario : Analyse sans séquence de traitement et

avec des séquences n’incluant pas ocrelizumab en 2e et 3e

lignes.

Le choix de comparer des stratégies incluant la possibilité de recevoir

plusieurs lignes de traitement est plus représentatif de la prise en charge

en vie réelle. Les choix concernant les séquences de traitement sont

justifiés et conservateurs par rapport aux options testées.

Compte tenu de l’objectif de l’étude, les comparateurs retenus dans ces

séquences sont tous pertinents pour évaluer l’efficience d’ocrelizumab dans

la pratique courante.

Le choix de ne pas inclure la mitoxantrone et l’alemtuzumab est attendu

avoir un impact limité sur la portée des conclusions compte tenu de la faible

proportion de recoupement des populations cibles de ces différentes

alternatives ainsi que de leur faible utilisation en pratique.

Les exclusions de claridrine et de daclizumab sont également justifiées

compte tenu de leur place dans la stratégie thérapeutique (respectivement,

un traitement en cours d’évaluation et l’autre retiré du marché).

Il est noté que rituximab, traitement sans AMM et peu utilisé, a un mode

d’action proche de celui d’ocrelizumab. L’absence de données n’aurait

toutefois pas permis de l’inclure comme comparateur dans l’évaluation de

l’efficience.

Modélisation

Populations simulées : 2 populations distinctes :

- « Patients naïfs » initiant un 1er traitement de fond

- « Patients prétraités » initiant une 2e ligne ou plus.

Caractéristiques des 2 populations simulées (cohortes de

Markov) dérivées de l’étude d’analyse des pratiques Kantar

Health :

- Age moyen : 37 ans (patients naïfs) / 39 ans (patients

prétraités)

- Proportion femmes : 62% (patients naïfs) / 71% (patients

prétraités)

La population simulée correspond à la population pour laquelle une ASMR

III est revendiquée.

Le choix de l’étude Kantar health plutôt que de SEPALE pour les

caractéristiques des populations simulées n’a pas été discuté, cependant

ceci n’a qu’un faible impact sur les résultats (augmentation inférieure à 3%

du RDCR chez les patients naïfs).



- Distribution score EDSS* :

Naïfs Prétraités

- EDSS 0 : 36,1% 22,0%

- EDSS 1 : 29,1% 21,3%

- EDSS 2 : 16,2% 19,4%

- EDSS 3 : 7,2% 14,1%

- EDSS 4 : 3,4% 12,1%

- EDSS 5 : 2,1% 3,4%

- EDSS 6 : 3,5% 3,4%

- EDSS 7 : 1,4% 3,9%

- EDSS 8 : 1,0% 0,4%

- EDSS 9 : 0,0% 0,0%

*Echelle de handicap de Kurtzke estimant la sévérité de la maladie :

« Expanded Disability status Scale »

Analyse en scénario : Caractéristiques des patients des études

ICER, OPERA I et II et SEPALE (ReLSEP)

Structure du modèle : Markov multi-états avec cycle annuel


Etats du modèle : 4 états de santé principaux (incluant 10 sous-

états en fonction du score EDSS, sauf pour l’état Décès) :

- SEP-RR (récurrente-rémittente) traité [3 lignes de traitement*]

- SEP-RR non traitée

- SEP-SP (secondairement progressive)

- Décès

* Afin de prendre en compte le parcours de soin des patients, 3 lignes de traitements ont été modélisées (voir Options compa-rées).


Acceptable compte tenu de l’évolution de la pathologie, des interventions

comparées et des données disponibles.



Probabilités de transition entre états et de survenue

d’évènements :

- Progression de la pathologie : l’évolution naturelle de la maladie

a été dérivée à partir des données de la cohorte canadienne

London Ontorio, en prenant en compte:

> l’estimation des probabilités de transition entre les états de

handicaps (EDSS) associés à une SEP-RR sans traitement ;

> l’estimation des probabilités de conversions des patients pré-

sentant une SEP-RR en SEP-SP ;

> l’estimation des probabilités de progression du handicap des

patients atteints de SEP-SP au travers des scores EDSS.


- Poussée : les taux annuels de survenue de poussées de SEP

ont été estimées à partir des données combinées des études

Patzold et al. 1992 et UK MS Survey 2017. Ces taux sont modéli-

sés indépendamment de la progression de la maladie et

n’entrainent pas de changement d’état). Les estimations sont

différentes pour la SEP-RR et la SEP-SP.


- Prise en compte des effets traitements : les effets des traite-

ments ont été estimés à partir de HR (ou Odd ratios dans le cas

des arrêts de traitement) vs. placebo (associé à la progression

naturelle de la maladie sans traitement) dérivés d’une méta-

analyse en réseau (MAR) développée par Roche. Ils concernent :

> La progression confirmée du handicap (« CDP » cf. en anglais

« confirmed disability progression ») : afin de prendre en compte

la réduction du risque de progression de la maladie associée à

chaque traitement. L’industriel a fait le choix de présenter en ana-

lyse de référence uniquement les HR associés au critère de ré-

sultats CDP-12 (c.à.d. confirmation de la progression après 12

semaines) ;

Aucune donnée française n’étant disponible pour modéliser l’évolution

naturelle de la maladie, l’utilisation de données canadienne est a priori

acceptable.

Réserve mineure : La source et la méthode utilisées pour estimer la probabilité de transition entre le score EDSS 0 et le score EDSS 1 ne sont pas documentées.

Il est noté qu’aucune source française n’a permis d’estimer le taux annuel de poussées associés aux différents scores EDSS.

Réserve importante : Le choix de ne pas avoir réalisé une MAR combi-nant les critères CDP-24 et CDP-12 (lorsque CDP-24 non disponible) n’est pas suffisamment justifié.

Le critère CDP à 24 semaines (6 mois) est cliniquement plus pertinent, néanmoins les arguments présentés par l’industriel pour ne pas retenir ce critère en analyse de référence sont acceptables.

Concernant le choix de combiner les critères CDP-24 et 12, l’industriel indique qu’en dépit de la corrélation attendue entre les critères à 12 et à 24 semaines, ils ne sont pas aisément substituables. Il aurait été intéressant de discuter dans quelle mesure la non substituabilité des critères à 12 et à 24 semaines peut être rapprochée d’un possible biais dans l’estimation des résultats à 24 semaines.



> Les taux annualisé de poussées (« ARR » cf. en anglais « an-

nualised relapse rate ») afin de prendre en compte la réduction

du risque de poussées associée à chaque traitement;

> Les arrêts de traitement : afin de prendre en compte le risque

d’interruption de traitement et son impact sur la matrice de transi-

tion. Les probabilités ont été dérivées des données d’arrêt de

traitement toutes causes confondues (c.à.d. perte d’efficacité,

profil de tolérance insatisfaisant, survenue d’effets indésirables)

des essais inclus dans la MAR.

Analyse en scénario : CDP-24 (en utilisant la MAR de ROCHE) et

CDP-24/12 (en utilisant la MAR de l’institut américain indépen-

dant à but non lucratif ICER).

- Risque de décès : un risque de décès dépendant de l’âge, du

sexe et du niveau de handicap a été estimé dans chaque état du

modèle à partir des tables de mortalité de la population française

(INSEE 2014) et d’un facteur de surmortalité dérivé de l’étude

Sadovnik et al. 1992.


- Effets indésirables (EI): les EI dont l’incidence était ≥5% sur la

période de 96 semaines des essais OPERA I& II ont été retenus

ainsi que tous les EI graves >1%. Ces incidences ont été conver-

ties en probabilité annuelles.


D’ailleurs, il peut être noté que dans leur évaluation respective, l’ICER10, et

le groupe de revue universitaire (ERG : « Evidence Review Group)

collaborant avec le NICE lors du dépôt du dossier d’ocrelizumab en

Angleterre11 ont choisi l’option combinant les 2 critères, en favorisant

lorsque disponibles, les données à 24 semaines, et avançant l’argument

que la mesure de la confirmation de la progression du handicap est plus

robuste à 6 mois (certains patients pourront avoir une résolution de leurs

symptômes entre les semaines 12 et 24). L’ERG s’appuyait également sur

les recommandations de l’Agence Européenne des médicaments (EMA12)

qui préconise d’utiliser comme critère la confirmation de la progression de

la maladie par 2 examens consécutifs du patient par le même médecin à au

moins 6 mois d’intervalle dans les essais cliniques dans la SEP.

Il est noté qu’aucune source française n’a permis d’estimer la surmortalité

associée aux différents scores EDSS.

Réserve mineure : La sélection des EI spécifie des EI difficilement

distinguables (réaction à la perfusion, érythème au site d’injection et

réaction à l’injection ou rhinopharyngite, infection des voies respiratoires

supérieures, syndrome grippal) ce qui est susceptible d’entrainer un risque

de double comptage ou de sous-estimation de l’impact d’EI mal classifiés.

Hypothèses simplificatrices et d’extrapolation :

- Effet traitement supposé constant dans le temps - Pas de « retour en arrière » vers un score EDSS inférieur Arrêt

de traitement si score EDSS ≥ 7 - Nombre de lignes de traitement prises en compte (3)

L’hypothèse d’un effet traitement constant dans le temps ne peut être

validée eu égard aux données disponibles et peut surestimer l’efficacité des

traitements sur le long terme, et en particulier celle d’ocrelizumab qui

présente la plus grande réduction du risque de progression de la maladie

présentée par l’industriel.

10

Multiple Sclerosis: Draft Evidence Report – ICER [Internet]. [cité 21 déc 2016]. Disponible sur: https://icer-review.org/material/ms-draft-report/ 11

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Ocrelizumab for treating relapsing multiple sclerosis [ID937]. 2018. URL : https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10152/documents/html-content-2 12

EMA (European Medicines Agency). Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis 2015.



- Taux de recours à ocrelizumab dans les 2e et 3e lignes de traitement

- Durée de traitement en SEP-SP de 3 ans

Proportion d’EI du bras ocrelizumab des essais OPERA I&II ap-pliqués à tous les traitements.


- Arrêt de traitement si score EDSS ≥ 6

- Arrêt de traitement si score EDSS ≥ 8

- Pas d’arrêt de traitement

- Augmentation de 1% par an du taux d’arrêt de traitement

- Pas de prise en compte de séquence de traitement (1 ligne)

- Non prise en compte d’ocrelizumab en 2e et 3e lignes de

traitement

- Durée de traitement en SEP-SP de 0 et 5 ans

L’industriel explique que la prise en compte de séquences de traitements et

de taux d’arrêt de traitement permet de capturer l’éventuelle perte

d’efficacité (le patient change de traitement). Cependant, il peut aussi être

considéré qu’en vie réelle certains patients traités par ocrelizumab

poursuivront leur traitement malgré une perte d’efficacité si aucune

meilleure alternative thérapeutique n’existe. En outre, la durée de recul des

essais reste limitée considérant l’horizon temporel envisagé (30 ans).

Réserve mineure : Le choix d’appliquer la proportion d’EI graves observée

dans le bras ocrelizumab des essais OPERA I & II à tous les traitements et

celui de maintenir un taux de réaction à la perfusion pour interféron β 1a 44

mg sont discutables.

Réserve mineure : L’hypothèse de la durée de traitement retenue en

analyse de référence (3 ans) n’est pas conservatrice eu égard aux données

disponibles de vie réelle (étude Kantar Health 5 ans).

Valorisation de l’utilité

Les scores associés aux états EDSS sont estimés via l’étude

de Kobelt, 2009 utilisant un questionnaire EQ-5D et la matrice de

pondération française (Chevalier 2010) pour valoriser les scores

de préférence. Le choix de cette référence est principalement

justifié par le nombre de patients inclus, la complétude des

données par score EDSS et le taux de patients sous traitements

actifs au moment de l’étude.

Les désutilités liées aux poussées sont estimées en combinant

deux sources de données Orme et al. 2007, rapportant un score

de désutilité, et l’étude ScHARR indiquant une durée moyenne de

poussée.

Les désutilités associées aux EI sont estimées principalement

à partir d’un autre dossier d’efficience soumis au NICE dans la

pathologie (daclizumab dans le traitement de la SEP-RR).

Hypothèse :

- L’utilité ne dépend pas de la forme de SEP, mais du score

EDSS ;

- Les scores EDSS 0-1 et 8-9 ne sont pas distingués ;

Réserve importante : L’hypothèse d’équivalence d’utilité pour les EDSS 8 et 9 dans Kobelt et al. 2009 pourrait être favorable au produit évalué considérant les dernières données disponibles (l’étude française de Lebrun-Frenay montre une valorisation plus importante du score EDSS 8 comme les tendances européennes qui confirment un écart important entre l’utilité associé aux états 8 et 9 présentées dans Kobelt 2016)). L’analyse de sensibilité utilisant les scores issus de Lebrun Frenay pour les scores EDSS 0 à 8 et de Kobelt pour l’état 9 augmente le RDCR de 22%.

Concernant les désutilités appliquées en cas de poussées ou d’EI, il est

noté qu’il n’a pas été possible de tester l’alternative retenu par l’ICER faute

de renseignement sur la sévérité des poussées dans les bases de données

françaises.

Réserve mineure : La désutilité associée à certains EI sévères semble

être sous-estimée (ex. fatigue et arthralgie de grade III ou IV n’ont été

associées à aucune désutilité ou la réaction à la perfusion qui a été

approchée par la désutilité d’une réaction cutanée ou d’un rash).

Il est noté que certaines réserves portant sur les choix de modélisation génèrent de l’incertitude sur l’estimation des désutilités associés aux EI (cf.



- La désutilité associée à chaque EI varie selon son grade de

sévérité.


Scores d’utilités issues de l’étude de Lebrun-Frenay pour les

scores EDSS 0 à 8 ; Désutilité des poussées estimée à partir de

l’étude de Kobelt et al.

pourcentages d’EI graves observés pour ocrelizumab dans OPERA I et II appliqués à tous les traitements ou difficulté de spécifications d’EI)

Aucune désutilité lié au mode d’administration du produit n’est appliquée,

cela pourrait être favorable au produit comparativement à des traitements

par voie orale ou en injection sous-cutané/intramusculaire.

Valorisation des coûts

Coûts associés aux traitements comprennent les coûts

d’acquisition, d’administration (incluant les coûts de transports),

de suivi et de transports associés aux différents traitements. Ils

sont estimés en fonction de la prise en charge et du prix associés

à chaque traitement considéré.

Coûts des événements indésirables sont appliqués à tous les

comparateurs et estimés sur la base des recommandations de

prise en charge identifiées.

Coûts des lignes de traitements suivantes sont estimés à

partir de la moyenne pondérée des différents coûts relatifs aux

différents traitements selon leur poids respectif dans les

différentes lignes.

Coûts associés à la pathologie sont issus de :

- L’étude de Kobelt et al. en 2009. pour estimer les coûts liés

aux soins hospitaliers, aux soins ambulatoires, aux tests, mé-

dicaments autres que modificateurs de la maladie, investisse-

ments nécessaires par rapport à l’évolution du handicap et

services.

- L’étude de CARENTY et LFSEP (Van Hille, 2017) pour estimer

les restes à charge des patients par EDSS en appliquant une

extrapolation exponentielle aux données disponibles dans

l’étude.

- L’étude de Lebrun-Frenay et al. 2017 pour le coût d’une pous-

sée de SEP estimé à partir du différentiel de coût entre les pa-

tients avec ou sans poussées sur 3 mois.

Coûts associés à l’état SEP-SP : Les coûts correspondant aux

scores EDSS et aux poussées sont appliqués de la même façon

Les coûts pris en compte sont correctement décrits. La méthode est con-

forme aux recommandations de la HAS.

Réserve mineure : L’analyse intègre une partie « reste à charge » dont

l’estimation est à prendre avec précaution (source hétérogène, peu de pa-

tients, ce que recouvre-le reste à charge pas précisé). Aucune analyse en

scénario ne teste l’impact de sa prise en compte sur les résultats.

Il est noté qu’un double comptage ne peut être exclu dans l’estimation du

coût des poussées. L’impact maximal à attendre d’un double compte est

inférieur à +3% sur l’estimation du RDCR.

Concernant l’estimation du coût des EI, le choix d’appliquer à tous les trai-

tements les pourcentages d’EI grave observé pour ocrelizumab dans

OPERA I et II génère une incertitude sur l’estimation du coût annuel des EI

par traitement (cf. réserve sur les hypothèses de modélisation).



que dans l’état SEP-RR. Dans cet état, les coûts d’acquisition du

dernier traitement reçu avant passage dans l’état SEP-SP sont

appliqués sur 3 cycles.


- intégrant les coûts indirects (à la charge de l’AM et en termes

de perte de productivité pour les patients),

- sans coût des poussées,

- avec coût des poussées valorisé à partir de l’étude de Johans-

son et al. 2012,

- avec coût des traitements appliqués en SEP-SP sur 0, 1 et 5

cycles respectivement,

- en faisant varier le prix d’ocrelizumab de -40%, -20% et +5%.

Validation

Le processus de validation incluait différents experts cliniciens, et

portait sur la structure logique du modèle, les sources de

données, l’intégration des séquences de traitement pour la

France, la précision des calculs et de la programmation et les

hypothèses utilisées. Trois phases principales de validation

techniques ont été effectuées :

1 : Validation du modèle globale via l’outil AdBViSHE (modèle

conceptuel, données d’entrée, modèle informatisé, opérationnelle

et autres techniques) ;

2 : Validation par un tierce de l’intégration des séquences de

traitement pour la France ;

3 : Validation via la littérature et les précédentes soumissions en

SEP (Fogarty 2016, Tolley 2015, Tramacare 2015, Rapport ICER

2017, HTA NICE 2015 et CADTH 2015) ;

Acceptable et conforme aux recommandations en vigueurs.

Réserve mineure : Plusieurs éléments clés de la discussion de la

validation n’ont pas été repris dans le rapport technique.

Les données associées au CDP restent difficilement comparables à la

littérature. Il peut être souligné que la valeur du HR d’ocrelizumab vs.

placebo sur le critère CDP-12 de la MAR de Roche apparait plus favorable

au produit par rapport à celui calculé par ICER (0,38 vs. 0,45 ; Table D3 p.

149 Rapport ICER – Analyse de sensibilité), ainsi que par rapport aux

valeurs retrouvées à 24 semaines (0,45 pour Roche et 0,50 pour ICER

Table D4 p. 150 Rapport ICER - Analyse de sensibilité)



Analyse de sensibilité

Analyses en scénario : Des analyses en scénario sur les princi-

paux choix structurants, sources de données, hypothèses et

structure du modèle ont été effectuées.

Analyses de sensibilité paramétrique : Des analyses détermi-nistes et probabilistes portant sur les principaux paramètres (effi-cacité, coûts, utilité, etc.) ont été conduites.

Pour les analyses déterministes, les bornes des IC95% des pa-

ramètres (ou lorsque non disponibles une variation de +/- 20%)

ont été utilisées.

L’analyse de l’incertitude est acceptable et conforme aux recommandations en vigueur.

Réserve importante : Compte tenu de l’impact du choix du critère

d’évaluation de la confirmation du handicap dans la méta-analyse,

l’approche combinant les critères CDP-24 et CDP-12, non retenue en

analyse de référence, aurait dû être présentée en analyse complémentaire

avec l’ensemble des analyses de sensibilité associées.

Réserve mineure : Aucun scénario simulant une perte d’efficacité

importante au-delà de la durée des essais n’a été testé.



5. Annexe 3 : Synthèse des résultats et des principales sources d’incertitude

Les résultats présentés ci-dessous sont à interpréter dans le cadre strict des choix méthodologiques présentés en annexe 4.

Résultats – Population naïve de traitement

Analyse de référence Analyse de sensibilité probabiliste

L’analyse de référence conduit à un RDCR de 117 012 €/QALY pour

Ocrevus® versus Plegridy® en utilisant le critère de résultats CDP-12

pour définir l’efficacité des traitements (choix de l’industriel) Résultats de l’analyse de référence en termes de QALY et d’année de vie (AdV) en utilisant CDP-12 comme critère d’efficacité – patients naïfs

AdV : année de vie; Dominé par ext. : Dominé par extension ou au titre de la dominance étendue

Intervention Coûts QALYs AdV Coût/QALY Coût / AdV

Placebo 308 138 € 5,92 16,75 - -

Plegridy® 381 211 € 7,01 16,85 66 980 € vs

placebo

768 598 € vs

placebo

Betafe-

ron®/Extavia® 381 238 € 6,64 16,82 Dominé Dominé

Rebif® 383 973 € 7,00 16,85 Dominé Dominé

Copaxone® 387 421 € 6,69 16,82 Dominé Dominé

Avonex® 388 248 € 6,70 16,82 Dominé Dominé

Aubagio® 389 632 € 6,93 16,84 Dominé Dominé

Tecfidera® 402 565 € 7,03 16,85 Dominé par ext. Dominé par ext.

Gilenya® 470 367 € 6,89 16,84 Dominé Dominé

Ocrevus® 484 025 € 7,89 16,92 117 012 € vs

Plegridy®

1 330 893 € vs

Plegridy®

Tysabri® 540 226 € 7,872 16,89 Dominé Dominé

Ocrevus® maximise le bénéfice net monétaire (BNM) dans 50% des

cas pour une disposition à payer (DAP) de 186 000€ (avec une

asymptote aux alentours de 74% : soient environ 25% des points

dominants Ocrevus® dans le cadrant en bas à droite du plan coût-

efficacité).

Courbe d'acceptabilité - population naïve



Frontière d'efficience, population naïve de traitement, en QALY/€

Plan coût-efficacité - population naïve de traitement

Analyse de sensibilité en scénario/complémentaire Analyse de sensibilité déterministe

Choix structurants, choix de modélisation, hypothèses, sources influençant le

plus le RDCR

Scénario AR RDCR = 117 012€

Nom AR Analyse en

scénario RDCR Δ(%) vs AR

HR

Ocrelizumab

HR CDP

12

HR CDP 24 Dominée Changement de FE

ICER HR

CDP24/12

187 140 € vs

Tecfidera®)

Changement de FE

59,70%

HT 30 ans 20 ans 153 797 € 31,30%

Utilité Kobelt

2009

Lebrun Frenay

+ Kobelt 2009

(EDSS 9)

142 573 € 21,70%

Actualisation 4% 6% 138 043 € 17,80%

Population

simulée

Kantar

Health

OPERA 135 378 € 15,50%

ICER Naïfs 129 831 € 10,80%

Diagramme de Tornado (analyse de référence), population naïve de

traitement, Ocrevus® versus Plegridy® avec CDP-12



Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur

de la frontière d’efficience avec CDP-12



Résultats – Population prétraitée

Analyse de référence Analyse de sensibilité probabiliste

L’analyse de référence conduit à un RDCR de 129 242 €/QALY pour

Ocrevus® versus Plegridy® en utilisant le critère de résultats CDP-12

pour définir l’efficacité des traitements (choix de l’industriel) Résultats de l’analyse de référence en termes de QALY et d’année de vie (AdV) en utilisant CDP-12 comme critère d’efficacité – patients prétraités

AdV : année de vie; Dominé par ext. : Dominé par extension ou au titre de la dominance étendue


Placebo 330 534 € 4,8297 16,545 - -

Betaferon®/ Extavia®

398 269 € 5,441 16,608 Dominé par

ext. Dominé par

ext.

Plegridy® 400 094 € 5,767 16,635 74 244 € vs

placebo 769 814 € vs

placebo





Tecfidera® 415 647 € 5,793 16,637 Dominé par

ext. Dominé par

ext.


Ocrevus® 500 394 € 6,543 16,711 129 242 € vs

Plegridy® 1 327 911 € vs

Plegridy®


Ocrevus® maximise le bénéfice net monétaire (BNM) dans 50% des

cas pour une disposition à payer (DAP) de 212 000€ avec une

asymptote aux alentours de 75% (soient environ 25% des points

dominants Ocrevus® dans le cadrant en bas à droite du plan coût-

efficacité).

Courbe d'acceptabilité - population prétraités



Frontière d'efficience, population prétraitée , en QALY/€

Plan coût-efficacité - population prétraitée

Analyse de sensibilité en scénario/complémentaire Analyse de sensibilité déterministe

Choix structurants, choix de modélisation, hypothèses, sources influençant le

plus le RDCR

Scénario AR RDCR = 129 242€

Nom AR Analyse en scénario RDCR Δ(%) vs AR

HR

Ocrelizumab

HR CDP

12

HR CDP 24 Dominée Changement de

FE

ICER HR CDP24/12 216 382€ vs

Tecfidera

Changement de

FE 67,4%

HT 30 ans 20 ans 162 882€ 26%

Utilité Kobelt

2009

Lebrun Frenay +

Kobelt 2009 (EDSS 9) 158 376€ 22,50%

Actualisa-

tion 4% 6% 150 657€ 16,60%

Population simulée

Kantar Health

OPERA

138 268€

7,00%

Diagramme de Tornado (analyse de référence), population prétraitée

Ocrevus® versus Plegridy® (avec CDP-12

Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur



de la frontière d’efficience avec CDP-12



6. Annexe 4 - Tableau de synthèse de l’analyse critique – Analyse d’impact budgétaire

Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP

Objectif

L’objectif de l’analyse d’impact budgétaire est d’estimer l’impact budgétaire

pour l’assurance maladie de la mise à disposition d’ocrelizumab aux patients

atteints de SEP.

Conforme

Choix structurants

Perspective : Assurance Maladie Obligatoire (AMO)


- « Sociétale », intégrant les indemnités journalières et pensions d’invalidité

remboursées par l’assurance maladie

- « Socio-économique », intégrant à la perspective sociétale, la perte de pro-

ductivité liée aux patients selon une approche par le capital humain

Horizon temporel : 5 ans

Conforme

Parmi les analyses en scénario, il est noté que seule la pers-

pective sociétale est cohérente avec le choix d’une analyse de

l’impact budgétaire sur les dépenses de l’assurance maladie.

Population cible

La population concernée par l’analyse d’impact budgétaire correspond à l’ensemble de la population SEP susceptible d’être traitée, elle est plus large que celle faisant l’objet d’une demande de remboursement.

Le modèle distingue 4 populations dans la SEP :

- La population de patients atteint de SEP-R naïfs de traitement - La population de patients atteint de SEP-R prétraités - La population de patients atteint de SEP-SP - La population de patients atteint de SEP-PP

Il est indiqué qu’aucune source ne permet de distinguer les parts de marché des traitements prescrits chez les patients atteints de SEP-R et correspon-dant aux critères de l’AMM dans la SEP-PP.

L’industriel estime, à partir des personnes en ALD pour SEP en 2014, la pré-valence de la SEP à 90 000 patients. Les données de prise en charge de l’OFSEP lui permettent d’estimer que 63,1% des patients ont une SEP-RR et

Une présentation de la population atteinte de la SEP dans son ensemble est proposée (plus large que les demandes de remboursement).

L’AIB se fonde sur la prévalence de la SEP pour estimer le nombre à venir de cas de SEP, l’incidence (hors augmentation de la prévalence liée à l’évolution de la population française) n’est pas explicitement prise en compte.

Il est noté que la prévalence de la SEP en France n’est pas attendue être totalement corrélée avec la taille de la population française tous âges confondus mais uniquement avec une partie de la pyramide des âges.

Réserve mineure : Les hypothèses faites selon lesquelles la prévalence de la SEP et la répartition des patients entre les 4 populations d’analyse ainsi que la proportion de patients naïfs



12,3% une SEP-PP.

Hypothèse de taux annuel de patients traités par population :

SEP-R70% (cf. étude OFSEP ; autres sources Etude SEPALE 30% et

étude Bio SI&A de Roche 84%) dont 51% en 1ère ligne de traitement

et 49% en 2e ligneou + (étude Kantar Health).

SEP-SP : 40% (étude OFSEP 43% et étude SEPALE 31% au cours

d’une année).

SEP-PP: 44% étude Kantar Health (Roche) (autres sources Etude

SEPALE 20% au cours d’une année et étude OFSEP 31%).

de traitement atteint de SEP-R sont stables sur les 5 années à venir restent à valider.

Réserve importante : Les données concernant la part de la population traitée sont très variables dans les différentes populations considérées. Le choix des sources en analyse de référence semble acceptable, néanmoins dans la SEP-R l’industriel retient un taux de 70% de patients traités alors que les données OFSEP présentent un taux de 77%.

Le choix de prendre 70% n’est pas expliqué et a un impact sur les résultats (+2% d’AIB cumulé à 5 ans dans la SEP totale soit XXX€).

Comparateurs

SEP-R : Copaxone® (acétate de glatiramère), Avonex® (IFN β-1a), Ple-gridy® (peginterferon β-1a), Betaféron®/Extavia® (IFN-β-1b), Rebif® 44 μg (IFN β-1a), Aubagio® (teriflunomide), Tecfidera® (diméthyle de fumarate), Gilenya® (fingolimod) et Tysabri® (natalizumab).

SEP-SP : traitement de la SEP-R + autres traitement (immunosuppresseurs non sélectifs + MabThera) (OFSEP)

SEP-PP : BSC avec ou sans traitement « compassionnel » correspond à un mix de traitement incluant principalement les traitements de fond de la SEP-R + immunosuppresseurs non sélectifs + rituximab (source : données OFSEP)

Les comparateurs pris en compte par type de SEP sont clairement présentés et cohérents avec ceux retenus dans l’analyse de l’efficience.

Scénarios comparés



L’AIB compare deux scénarios : avec et sans l’introduction d’ocrelizumab.

Scénario sans ocrelizumab : hypothèse que le marché est figé sur les 5 ans à venir (pas d’évolution des parts de marché entre les traitements pris en compte).

SEP-RR : source Kantar Health 2017

Traitement Population de patients

naïfs

Population de patients

prétraités

IFN β-1a (Avonex) XXXX XXXX

IFN-β-1b (Betaféron) XXXX XXXX

IFN-β-1b (Extavia) XXXX XXXX

44 μg IFN β-1a (Rebif®) XXXX XXXX

acétate de glatiramère

(Copaxone®) XXXX XXXX

Peginterferonβ-1a

(Plegridy®) XXXX XXXX

DMF (Tecfidera®) XXXX XXXX

teriflunomide (Aubagio®) XXXX XXXX

fingolimod (Gilenya®) XXXX XXXX

natalizumab (Tysabri®) XXXX XXXX

SEP-R avec ocrelizumab : Pour déterminer la population rejointe dans le scénario avec ocrelizumab, l’industriel s’est appuyé sur le volet qualitatif de l’étude de Bio SI&A (20 neu-rologues français interrogés avec pour objectif d’anticiper les intentions de prescriptions).

% de la population

traitée par

ocrelizumab selon

l’année

A1 A2 A3 A4 A5

Naïfs XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Scénario sans ocrelizumab : l’hypothèse de part de marché stable à 5 ans entre les traitements est acceptable et le choix des données de vie réelle utilisées pour définir les parts de marché actuelle est justifié. Les alternatives non retenues en analyse de référence auraient toutefois pu être testées.

Scénario avec ocrelizumab :

Compte tenu de la disponibilité des données, la méthode de calcul de la population rejointe pour ocrelizumab est considérée comme acceptable. Elle se fonde sur les intentions de prescriptions recueillies avant avis ou recommandations qui ne peuvent toutefois pas être validées.

Réserve mineure : Le modèle repose sur l’hypothèse selon laquelle la part des patients non traités n’évolue pas (excepté dans la SEP-PP). Les éléments présentés ne permettent pas de valider cette hypothèse dans l’ensemble des sous types de SEP.

Il est noté une erreur dans les pourcentages de parts de marché des patients traités par un autre traitement dans la SEP-SP.



Prétraités

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

SEP-SP : source OFSEP (2013-2016 avec 4 436 patients SEP-SP).

Traitement SEP-SP

ABCRE* 18%

DMF (Tecfidera®) 4%

teriflunomide (Aubagio®) 5%

fingolimod (Gilenya®) 11%

natalizumab (Tysabri®) 4%

Autres

59% (dont 68% mitoxantrone, 13% Cellcept®, 7%

Méthotrexate, 5% Endoxan®, 3% aziatropine et 4%

MabThera)

*comprenant les interférons + acétate de glatiramère

SEP-SP avec ocrelizumab : traitement adressé en priorité aux formes agressive, pénétration de 30% attendu à 5 ans avec une substitution considérée comme uniforme sur l’ensemble des traitements.

% de la population

traitée avec ocrelizumab

selon l’année

A1 A2 A3 A4 A5

SEP-SP XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

SEP-PP : source OFSEP (2013-2016 avec 2 414 patients SEP-PP)

Traitement SEP PP

ABCRE* 9,6%

DMF (Tecfidera®) 2,3%

teriflunomide (Aubagio®) 3,2%

fingolimod (Gilenya®) 3,5%



natalizumab (Tysabri®) 2,9%

mitoxantrone 1%

Cellcept®, 25,7%

Endoxan® 10,9%

Méthotrexate 17,4%

aziatropine 7,4%

Rituximab® 11,3%

Essais cliniques 5,5%

*comprenant les interférons + acétate de glatiramère

SEP- PP avec ocrelizumab : 25% dès la 2e année (ATU) cela correspond à 90% environ de la population cible dans l’indication. Sur avis d’experts, les patients traités sont plus proches de la population cible, une prise de part de marché plus importante est attendue chez ces patients (3/4 versus ¼).

Scénario avec

ocrelizumab A1 A2 A3 A4 A5

Ocrelizumab XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

SEP-PP traités XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

SEP-PP non traités XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX



Méthode d’estimation de la population rejointe

Les patients arrêtant leur traitement sont supposés être tous remplacés par les nouveaux arrivants dans la cohorte l’année suivante. Ainsi, le modèle prend en compte le temps passé sous chaque traitement en fonction de l’année du début du traitement.

Population rejointe (sans ocrelizumab)

A1 A2 A3 A4 A5 Total

Ocrevus® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Avonex® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Betaféron

® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Extavia® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Rebif® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Copaxone


Plegrigy® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Tecfidera® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Aubagio® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Gilenya® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Tysabri® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

BSC

traités

(PP)

XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Autres

traités

(SP)


Non traités XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Le choix d’un modèle à cohorte fermée est justifié par la complexité d’une modélisation à cohorte dynamique et le nombre d’hypothèses qui aurait été induit par ce choix. Ce choix pourrait avoir un impact sur les résultats de l’AIB dans la SEP tous sous-types confondus si la répartition des 4 populations n’était pas stable dans le temps.

Par ailleurs, ce type de modèle ne permet pas de prendre en compte l’impact que pourrait avoir une utilisation plus importante d’ocrelizumab chez les naïfs sur son utilisation chez les prétraités ou chez les patients SEP-SP.

L’impact de ce choix sur un horizon à 5 ans, considérant les hypothèses de parts de marché faites par l’industriel (place en 1ère intention dans la SEP-RR), est attendu limité.

Réserve mineure : Le calcul des populations rejointes repose sur une hypothèse de compensation entre les patients arrêtant leur traitement chaque année et ceux qui en commencent un. La relation entre des taux d’arrêts et l’incidence de nouveaux cas sur la base d’une seule étude portant uniquement sur la SEP-RR n’est pas suffisamment justifiée.

Réserve mineure : La présentation des populations rejointes par année, indépendamment du temps passé sous traitement, ne permet pas de faire apparaitre la prise en compte du temps passé sous un même traitement.

Réserve importante : Les taux d’arrêt appliqués en SEP-SP reposent sur l’hypothèse implicite d’équivalence avec ceux de la SEP-R. Cette hypothèse n’est pas discutée. Or, elle a un impact sur l’estimation de l’impact budgétaire dans cette population puisque les patients incidents entrent dans des états de santé moins dégradés et donc avec des scores EDSS associés à des coûts plus faibles. Considérant les résultats, les choix sont favorables au produit évalué et permettent de générer des économies sur les coûts de la pathologie alors même qu’aucun effet des produits sur l’évolution du handicap n’est attendu.



Population rejointe (avec ocrelizumab)

A1 A2 A3 A4 A5 Total

Ocrevus® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Avonex® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Betaféron


Extavia® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Rebif® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Copaxon

e® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Plegrigy® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Tecfidera


Aubagio® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Gilenya® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Tysabri® XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

BSC

traités

(PP)


Autres

traités

(SP)


Non

traités XXXX XXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX

Coûts pris en compte

Les postes de coûts se fondent sur la méthode retenue dans les analyses de La méthode est clairement présentée.



l’efficience.

La méthodologie est la même, la perspective adoptée est celle de l’assurance maladie. Aussi, la participation forfaitaire et la franchise médicale ne sont pas prises en compte, tout comme les restes à charge. Le coût d’administration des spécialités par voie intraveineuse est valorisé à partir du GHM et la minoration du tarif national des GHS est appliquée pour natalizumab.

Les réserves émises dans le cadre des dossiers d’efficience s’appliquent à l’AIB.

Concernant l’estimation du taux d’EI, les limites identifiées s’appliquent également à l’analyse d’impact budgétaire dans la mesure où ces données sont utilisées pour estimer le coût total des EI.

Analyses de sensibilité

Les analyses déterministes portaient sur les coûts, le taux de changement de traitement dans les différentes populations et le taux de population traitée dans les différentes formes de SEP. Des variations arbitraires de + /-20% ont été appliquées, à l’exception du coût d’ocrelizumab variant entre -40% et +5%.

Scénarios :

- sur le coût d’acquisition d’ocrelizumab : -40 %, -20 % et la +5 % par rapport au prix sollicité par l’industriel ;

- sur les parts de marché : +20% et de -20% ; - sur la taille de la population traitée en SEP-R et SEP-SP (+5%) ; - sur l’influence de certains postes de coûts en testant leur exclusion

(coût des EI, coûts d’administration et de suivi, coûts liés à la patho-logie) ;

- sur la perspective adoptée avec une perspective sociétale et une autre socio-économique.

Les résultats sont correctement présentés et des analyses de sensibilité déterministes sont proposées pour explorer l’incertitude.

L’impact budgétaire est attendu être plus important dans la population atteinte de SEP-PP car l’industriel y envisage une pénétration du marché plus importante.

Il est noté que XXX de l’impact concerne l’introduction du traitement dans la SEP-SP ne faisant pas l’objet d’une demande de remboursement. Il s’agit d’une population pour laquelle le traitement n’a pas démontré d’efficacité.

La variation de l’impact budgétaire est à interpréter au regard du choix de l’industriel d’inclure la population des patients non traités alors même que la taille de cette population n’est quasiment pas affectée par l’introduction du produit.

Les AS montrent que si l’introduction d’ocrelizumab augmentait la taille de la population traitée, l’impact serait très important. Or, il convient de rappeler que l’estimation de la taille de la po-pulation traitée diffère selon la source et ne peut pas être esti-mée précisément. Il est à noter l’absence d’analyses en scéna-rio portant sur les différentes données disponibles. Néanmoins, des scénarios faisant varier la taille de la population traitée ont été réalisés et sont à considérer avec attention.



7. Annexe 5 - Synthèse des résultats et des principales sources d’incertitude

Les résultats présentés ci-dessous sont à interpréter dans le cadre strict des choix méthodologiques présentés en annexe 5.

Population totale : XXXXX patients ayant initié un traitement par ocrelizumab sur 5 ans : XXXX SEP-R patients naïfs, XXXXX SEP-R patients prétraités, XXXX SEP-SP et XXXXX SEP-PP.

L’impact budgétaire (IB) de l’introduction d’ocrelizumab est XXXX €, et se répartit de la façon suivante selon les sous-types de SEP :

- XXX dans la SEP-PP (soit un IB de XXXXX M€) ; - XXX dans la SEP-SP (soit un IB de XXXXX M€) ; - XXX dans la SEP-R :

o XXXX chez les naïfs (soit un IB de XXXX M€). o XXXX chez les prétraités (soit un IB de XXXX M€).

Impact budgétaire de l’introduction d’ocrelizumab dans la SEP dans son ensemble

Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Cumul à 5 ans

Population cible XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Population rejointe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Coût total sans ocrelizumab XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Coût total avec ocrelizumab XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

IB total en € XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

- Dont coûts d’acquisition XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

- Dont coûts d’administration XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

- Dont coût de suivi XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

- Dont coûts des EI XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

- Dont coûts associée à la pathologie XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Variation entre les scénarios avec et sans ocrelizumab XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX



8. Annexe 6 – Analyse critique détaillée de l’étude d’efficience

8.1 Objectifs de l’étude d’efficience

L’objectif de l’évaluation, tel que présenté par l’industriel, est d’analyser le ratio coût-efficacité d’ocrelizumab 300 mg chez les patients adultes naïfs de traitement et prétraités atteint de SEP R active au regard de son AMM et de sa place dans la stratégie thérapeutique, par rapport à la pra-tique courante.

Analyse HAS - Objectifs

L’objectif est cohérent avec la demande de remboursement.

8.2 Choix structurants

Le Tableau 1 présente les choix structurants tels que présentés par l’industriel dans l’analyse de référence et dans les analyses complémentaires.



Tableau 1. Choix structurants tels que présentées par l’auteur

Choix

structurant Analyse de référence Analyses complémentaires

Type

d’analyse

Principale : Analyse coût-utilité (QALY)

Secondaire : Analyse coût-efficacité (année de

vie)

-

Perspective

Collective

(Assurance maladie, complémentaires de santé et patients)

- « Sociétale » : intégrant les indemnités journalières et pensions d’invalidité remboursées par l’assurance maladie

- « Socio-économique » : intégrant en plus des coûts associés à la perspective sociétale, la perte de productivité liée aux patients selon une approche par le capital humain

Horizon

temporel 30 ans 20 ans et 40 ans

Actualisa-

tion 4% sur tout l’horizon 0%, 2,5% et 6% sur tout l’horizon

Population

d’analyse

- Population de patients avec SEP-R, naïfs de

traitement (initiant leur 1er

traitement de fond);

- Population de patients avec SEP-R, prétraitée

(initiant une 2e ou plus ligne de traitement de

fond).

Aucune

Compara-teurs

Comparaison de séquences de traitements de 3 lignes :

- Les mêmes alternatives envisageables pour les

3 lignes de traitement ;

- Les 2e et 3

e lignes dépendent du 1

er traitement

reçu pour chacune des populations (cf. §focus

sur les comparateurs).

Comparateurs retenus* (identiques pour les populations naïve et prétraitée) :

- Ocrelizumab (ocrevus®)

- Copaxone® (acétate de glatiramère 20 mg)

- Avonex® (interféron bêta 30 mcg)

- Betaféron®/Extavia® (interféron bêta 250 mcg)

- Plegridy® (peginterferon 125 mcg)

- Rebif® (interféron bêta 44 mcg)

- Aubagio® (tériflunomide 7/14 mg)

- Tecfidera® (diméthyle fumarate 240 mg)

- Gilenya® (fingolimod 0,5 mg)

- Tysabri® (natalizumab 300 mg)

- Sans traitement/placebo

* Voir Tableau 2 et Erreur ! Source du renvoi

introuvable. pour plus de détails

Analyse sans prise en compte des sé-

quences de traitement (1er

traitement puis

sans traitement).

Analyse avec séquence de traitement, sans

ocrelizumab en 2e et 3e ligne de traitements



Tableau 2. Comparateurs actifs inclus dans le modèle

Substance active

Nom (Laboratoire)

Dose Indication SMR ASMR Date de l'avis Prise en charge


Copaxone® (Teva Santé)

20 mg - SEP-R - non indiqué en SEP-PP ni SEP-SP

Important 3 Renouvelé le 22/06/2016

Oui

interféron bêta

Avonex® (Biogen)

30 mcg

- SEP-R - patients avec un seul évènement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif* - interrompu chez les patients développant une forme progressive de SEP


Oui

Betaferon® (Bayer Santé) 250

mcg

- SEP-RR avec au moins 2 poussées au cours des 2 dernières années - SEP-SP, évoluant par poussées - patients avec un seul événement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif*


Oui Extavia®

(Novartis Pharma) Important 5

Rebif® (Merck Serono)

44 mcg

- SEP-R avec 2 poussées ou plus survenues au cours des 2 années précédentes - patients avec un seul évènement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif**

Important 3 - 5

02/06/2010 Oui

Plegridy® (Biogen)

125 mcg

- SEP-RR Important 5 15/04/2015 Oui

tériflunomide Aubagio®

(Genzyme) 7/14 mg

- SEP-RR Important 5 05/03/2014 Oui

diméthyl fumarate (DFM)

Tecfidera (Biogen)

240 mg - SEP-RR Important 5 07/05/2014 Oui

fingolimod Gilenya®

(Novartis Pharma) 0,5 mg - SEP-chez les patients adultes :

> présentant une forme très active de la maladie malgré un traite-ment complet et bien conduit par au moins un traitement de fond > présentant une SEP-RR sévère et d'évolution rapide***

Important 4 20/07/2011† Oui

natalizumab Tysabri® (Biogen)

300 mg Important 3 Dernière éva-

luation 17/01/2017†

Oui

SEP : sclérose en plaque; PP : primaire progressive; R : rémittente; RR : rémittente-récurrente ; SP : secondaire progressive



* "s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été ex-clus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie." ** "si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie (Rebif® 44 μg et Rebif® 8,8 μg /22 μg uniquement)." *** Evolution rapide : "définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente"

† En cours de réévaluation par la Commission de la Transparence



► Focus sur les séquences de traitements

Les séquences de traitement ont été élaborées lors de deux comités scientifiques d’experts dans la sclérose en plaques. Ces séquences ont été confrontées aux données issues de l’étude obser-vationnelle Kantar Health. L’évolution des traitements modélisée est présentée dans les tableaux suivants (Tableau 3 à Tableau 6).

L’industriel précise qu’en pratique des patients en échappement thérapeutique recevant un interfé-ron ou de l’acétate de glatiramère ne seront pas traités de la même façon que des patients traités par fingolimod, natalizumab, diméthyle de fumarate ou teriflunomide d’emblée. Les séquences de traitement sont donc dépendantes du 1er traitement reçu.

Pour la définition des séquences de traitements, les interférons et l’acétate de glatiramère ont été regroupés sous la dénomination ABCRE et la même évolution est envisagée après avoir reçu un de ces traitements en 1ère ligne. Le comparateur « sans traitement » ne fait pas l’objet de sé-quences de traitement car il correspond à une option caractérisée par l’absence de traitement de fond tout au long de la vie du patient.



Population de patients SEP-R naïfs de traitement

Tableau 3. Deuxième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population naïve

1er

traite-

ment

(ligne)*

Avonex® Tecfidera® Gilenya® Copaxone® Betaferon®/

Extavia® Tysabri® Ocrevus® Plegridy® Rebif® Aubagio®

Arrêt trai-

tement

Avonex® 16,0% 10,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0%

Tecfidera® 1,0% 30,0% 1,0% 1,0% 15,0% 25,0% 1,0% 1,0% 5,0% 20,0%

Gilenya® 1,0% 5,0% 1,0% 1,0% 15,0% 50,0% 1,0% 1,0% 5,0% 20,0%

Copaxone® 2,0% 16,0% 10,0% 2,0% 13,0% 20,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0%

Betaferon®/

Extavia® 2,0% 16,0% 10,0% 2,0% 13,0% 20,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0%

Tysabri® 0,8% 5,0% 19,0% 0,8% 0,8% 50,0% 0,8% 0,8% 2,0% 20,0%

Ocrevus ® 1,0% 15,0% 30,0% 1,0% 1,0% 20,0% 1,0% 1,0% 10,0% 20,0%

Plegridy® 2,0% 16,0% 10,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0% 2,0% 13,0% 20,0%

Rebif® 2,0% 16,0% 10,0% 2,0% 2,0% 13,0% 20,0% 2,0% 13,0% 20,0%

Aubagio® 1,0% 5,0% 30,0% 1,0% 1,0% 15,0% 25,0% 1,0% 1,0% 20,0%

* En ligne le premier traitement reçu, et en colonne le traitement N+1 ou N+2



Tableau 4. Troisième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population naïve

1er

traite-

ment

(ligne)*

Avonex® Tecfidera® Gilenya® Copaxone® Betaferon®/


Arrêt trai-

tement

Avonex® 8,4% 16,9% 0,7% 0,7% 11,3% 35,0% 0,7% 0,7% 5,6% 20,0%

Tecfidera® 0,6% 22,5% 0,6% 0,6% 14,0% 35,0% 0,6% 0,6% 5,5% 20,0%

Gilenya® 0,5% 2,5% 0,5% 0,5% 12,5% 60,0% 0,5% 0,5% 2,5% 20,0%

Copaxone® 0,7% 8,4% 16,9% 0,7% 11,3% 35,0% 0,7% 0,7% 5,6% 20,0%

Betaferon®/

Extavia® 0,7% 8,4% 16,9% 0,7% 11,3% 35,0% 0,7% 0,7% 5,6% 20,0%

Tysabri® 0,3% 14,5% 7,5% 0,3% 0,3% 55,0% 0,3% 0,3% 1,5% 20,0%

Ocrevus ® 2,0% 12,5% 27,5% 2,0% 2,0% 25,0% 2,0% 2,0% 5,0% 20,0%

Plegridy® 0,7% 8,4% 16,9% 0,7% 0,7% 11,3% 35,0% 0,7% 5,6% 20,0%

Rebif® 0,7% 8,4% 16,9% 0,7% 0,7% 11,3% 35,0% 0,7% 5,6% 20,0%

Aubagio® 0,6% 5,5% 22,5% 0,6% 0,6% 14,0% 35,0% 0,6% 0,6% 20,0%




Population de patients SEP-R prétraités

Tableau 5. Deuxième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population prétraitée

1er

traite-

ment

(ligne)*

Avonex®

Tecfidera® Gilenya® Copaxone®

Betaferon®/


Arrêt trai-

tement

Avonex® 11,0% 15,0% 0,8% 0,8% 13,0% 20,0% 0,8% 0,8% 18,0% 20,0%

Tecfidera® 1,0% 20,0% 1,0% 1,0% 5,0% 35,0% 1,0% 1,0% 15,0% 20,0%

Gilenya® 1,0% 5,0% 1,0% 1,0% 15,0% 50,0% 1,0% 1,0% 5,0% 20,0%

Copaxone® 0,8% 11,0% 15,0% 0,8% 13,0% 20,0% 0,8% 0,8% 18,0% 20,0%

Betaferon®/

Extavia® 0,8% 11,0% 15,0% 0,8% 13,0% 20,0% 0,8% 0,8% 18,0% 20,0%

Tysabri® 0,8% 5,0% 19,0% 0,8% 0,8% 50,0% 0,8% 0,8% 2,0% 20,0%

Ocrevus ® 1,0% 5,0% 25,0% 1,0% 1,0% 40,0% 1,0% 1,0% 5,0% 20,0%

Plegridy® 0,8% 11,0% 15,0% 0,8% 0,8% 13,0% 20,0% 0,8% 18,0% 20,0%

Rebif® 0,8% 11,0% 15,0% 0,8% 0,8% 13,0% 20,0% 0,8% 18,0% 20,0%

Aubagio® 1,0% 15,0% 20,0% 1,0% 1,0% 5,0% 35,0% 1,0% 1,0% 20,0%




Tableau 6. Troisième traitement envisagé après un premier traitement reçu dans la population prétraitée

1er

traite-

ment (ligne)* Avonex® Tecfidera® Gilenya® Copaxone®

Betaferon®/


Arrêt trai-

tement

Avonex® 8,5% 17,0% 0,8% 0,8% 11,0% 35,0% 0,8% 0,8% 5,5% 20,0%

Tecfidera® 0,9% 13,0% 0,9% 0,9% 11,0% 45,0% 0,9% 0,9% 6,5% 20,0%

Gilenya® 0,5% 2,5% 0,5% 0,5% 12,5% 60,0% 0,5% 0,5% 2,5% 20,0%

Copaxone® 0,8% 8,5% 17,0% 0,8% 11,0% 35,0% 0,8% 0,8% 5,5% 20,0%

Betaferon®/

Extavia® 0,8% 8,5% 17,0% 0,8% 11,0% 35,0% 0,8% 0,8% 5,5% 20,0%

Tysabri® 0,3% 14,5% 7,5% 0,3% 0,3% 55,0% 0,3% 0,3% 1,5% 20,0%

Ocrevus® 2,0% 5,0% 37,5% 2,0% 2,0% 22,5% 2,0% 2,0% 5,0% 20,0%

Plegridy® 0,8% 8,5% 17,0% 0,8% 0,8% 11,0% 35,0% 0,8% 5,5% 20,0%

Rebif® 0,8% 8,5% 17,0% 0,8% 0,8% 11,0% 35,0% 0,8% 5,5% 20,0%

Aubagio® 0,9% 6,5% 13,0% 0,9% 0,9% 11,0% 45,0% 0,9% 0,9% 20,0%




Analyse de la HAS – Choix structurants

Type d’analyse Le choix d’une analyse principale de type coût-utilité est conforme aux recom-mandations méthodologiques de la HAS, et est justifié compte tenu des objectifs des interventions qui sont de ralentir l’évolution de la pathologie et de maintenir la qualité de vie du patient. Perspective Le guide HAS définit la perspective collective comme suffisamment large pour tenir compte de l’ensemble des parties prenantes concernées par les interven-tions, que ce soit en termes d’effets de santé ou de financement. La perspective adoptée est qualifiée de collective sans lien véritable avec cette définition, puisqu’elle n’est justifiée qu’en référence aux coûts inclus dans l’analyse. Le choix d’une perspective « financeur » est acceptable dans le cadre de ce dos-sier. Horizon temporel et actualisation Le choix d’un horizon temporel à durée déterminée de 30 ans semble cohérent avec la surmortalité associé à la SEP et l’âge moyen de son diagnostic. Un horizon plus long aurait été légèrement favorable au produit étant donné l’effet modélisé d’ocrelizumab sur le ralentissement de l’évolution du handicap et celle du risque de surmortalité associé aux différents états de handicap. Le taux d’actualisation retenu est conforme au guide HAS. Il peut être noté que dans l’analyse complémentaire testant un horizon temporel à 40 ans n’intègre pas de taux d’actualisation à 2% au-delà de 30 ans tel que re-commandé par le guide de la HAS. Population d’analyse La définition de la population d’analyse en deux sous-populations est acceptable eu égard aux différences en pratique courante de prise en charge des patients. Aucune analyse portant sur la population dans son ensemble n’a été réalisée. Compte tenu des données disponibles, la différence introduite dans le modèle entre les patients prétraités et naïfs dans le modèle concerne uniquement la place des comparateurs et les caractéristiques des patients. Les comparateurs sont les mêmes, mais leur répartition varie dans les séquences de traitement. L’évolution de la maladie simulée et les données d’efficacité introduites pour les deux populations sont les mêmes. La différence de résultat attendu entre ces deux analyses est donc à mettre en relation avec la répartition des patients parmi les états de handicap à l’initiation du modèle. L’industriel ne discute pas son choix d’avoir défini des populations en fonction de la ligne de traitement (avec les mêmes comparateurs envisageables) alors que la prise en charge de la SEP peut d’emblée varier (ex. SEP R active ou très active). Comparateurs Le choix de comparer des stratégies de traitements incluant la possibilité de re-cevoir plusieurs lignes de traitement est plus représentatif de la prise en charge en vie réelle. La façon dont les séquences ont été définies est correctement dé-crite et leur impact sur les résultats du modèle a été testé. Si ces séquences re-posent sur des hypothèses concernant la place d’ocrelizumab en 2e et 3e ligne



selon le 1er traitement reçu, le choix d’inclure cette possibilité était le plus conser-vateur. Compte tenu de l’objectif de l’étude, les comparateurs retenus dans les sé-quences sont tous pertinents pour évaluer l’efficience d’ocrelizumab dans la pra-tique courante. L’étude SEPALE, décrite par l’industriel, montrent qu’une propor-tion non négligeable des patients adultes n’est pas traitée (environ 11% tout au long du suivi). Le choix d’inclure l’option «placebo/sans traitement» est justifié. Certains comparateurs potentiels n’ont pas été inclus, ces choix sont justifiés :

L’exclusion de mitoxantrone, traitement de 3e intention se justifie compte tenu des populations d’analyse retenues (naïfs ou prétraités après un 1er change-ment).

L’exclusion de claridrine, indiqué dans les formes hautement actives de SEP, et de daclizumab sont également justifiées compte tenu de leur place dans la stratégie thérapeutique en France (respectivement, un traitement en cours d’évaluation et l’autre retiré du marché).

L’alemtuzumab est un comparateur médicalement pertinent bien qu’il ne soit pas utilisé en France car non inscrit sur la liste en sus. Néanmoins, seuls 3% des patients éligibles à un traitement par ocrelizumab pourraient être orientés vers alemtuzumab. Le choix de l’exclure n’est donc pas attendu limiter la por-tée des conclusions.

L’utilisation du ritixumab, traitement sans AMM et ayant un mode d’action proche mais non identique à celui d’ocrelizumab, est en augmentation en France. Il est utilisé chez environ 1,4% patients SEP-R d’après les données OFSEP, et, selon l’industriel, son utilisation n’est pas attendu se poursuivre avec la mise à disposition d’ocrelizumab sur le marché. En outre, l’absence de données n’aurait toutefois pas permis de l’inclure dans l’évaluation de l’efficience.

8.3 La modélisation

La population simulée 8.3.1

L’industriel a fait le choix de simuler 2 populations distinctes, à savoir :

● Les patients « naïfs » de traitement initiant une 1ère ligne de traitement de fond ;

● Les patients « prétraités » initiant un 2nd traitement ou plus après un échec d’efficacité

ou une intolérance à un traitement antérieur.

Les caractéristiques des 2 populations simulées (cohortes de Markov) sont dérivées de celles de l’étude d’analyse des pratiques Kantar Health (développée par Roche), à savoir les patients adultes souffrant de SEP-R en France. L’étude a été réalisée auprès de 56 cliniciens français entre décembre 2015 et mars 2017, et incluait 165 patients naïfs et 124 patients prétraités.

L’industriel compare les caractéristiques de ces populations à celles des essais OPERA I et II (données poolées, incluant respectivement 19 et 9 patients français) et celles de l’étude SEPALE, étude réalisée sur le registre français ReLSEP.

Le Tableau 7 présente les caractéristiques de la population d’analyse (Kantar Health) en compa-

raison des études SEPALE et OPERA.



Tableau 7. Comparaison des données patients de l’étude Kantar Health (AR) par rapport aux patients des études SEPALE et OPERA (AS)

Source

Kantar Health (AR) SEPALE (AS) OPERA I et II (données poolées) (AS)

Naïfs

(n=165)

Pré-traités

(n=124)

Naïfs*

(n=976)

Pré-traités**

(n=797)

Interféron bêta-1a

(n=829)

Ocrelizumab 600 mg

(n=827)

Caractéristiques patients

Age moyen (Ecart type) 36,7 (12,5) 39,4 (11,2) 33,6*** (10,0) 34,3*** (10,0) 37,2 (9,2) 37,1 (9,2)

Age médian (min-max) NR NR 32,0*** (6-62) 33,0*** (13-63) 37,0 (18 – 55) 38,0 (18 – 56)

Sexe (% femme) 61,8% 70,7% 75,3% 76,0% 66,6% 65,4%

EDSS

Moyenne (Ecart type) NR NR 1,5 (0,8) NR 2,8 (1,3) 2,8 (1,3)

Médiane (min-max) NR NR 1 (1-7) NR 2,5 (0,0-6,0) 2,5 (0,0-6,0)

% score < 4 NR NR 97,6% NR 75,7% 76,1%

EDSS 0 36,1% 22% 0,0% 0,0% 3,08%

EDSS 1 29,1% 21,3% 64,8% 50,3% 18,85%

EDSS 2 16,2% 19,3% 25,3% 33,5% 30,45%

EDSS 3 7,2% 14,1% 7,5% 11,9% 23,50%

EDSS 4 3,4% 12,1% 1,9% 3,9% 14,74%

EDSS 5 2,1% 3,4% NR (<10) NR (<10) 8,76%

EDSS 6 3,5% 3,4% NR (<10) NR (<10) 0,60%

EDSS 7 1,4% 3,9% NR (<10) 0,0% 0,00%

EDSS 8 1,0% 0,4% 0,0% 0,0% 0,00%

EDSS 9 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,00%

Antécédents de traitements

Patients naïfs, n (%) NR NR NR NR 606 (73,4) 606 (73,4)

Patients pré-traités, n (%) NR NR NR NR 220 (26,6) 220 (26,6)

AR : Analyse de référence ; AS : Analyse de sensibilité ; NR : Non reporté * Premier traitement initié après 2007 ** Deuxième traitement initié après 2007 *** Age à l’initiation du traitement



Structure du modèle 8.3.2

Une revue de la littérature portant sur les évaluations économiques soumises en agence d’évaluations des technologiques de santé (ETS, ou en anglais HTA : « Health Technology Assessment ») et une sur les modèles médico-économiques publiés sur la SEP a été effec-tuée. Celles-ci ont permis d’identifier 2 soumissions (Canada et Australie) et 3 modèles (Yang et al 2017, Frasco et al. 2017, ICER 2017).

Il a été choisi de développer un modèle de type Markov multi-états avec des cycles annuels, et 4 états de santé principaux (incluant 10 sous-états en fonction du score EDSS, sauf pour l’état Décès) [voir Figure 1] :

● 1- SEP-RR (récurrente-rémittente) traité [3 lignes de traitement*]

● 2 - SEP-RR non traité

● 3 - SEP-SP (secondairement progressive)

● 4 - Décès

* L’état SEP-RR traité permet de prendre en compte les séquences de traitements jusqu’à 3 traitement consécutifs (cf. Section ► Focus sur les séquences de traitements, et Figure 2).

Figure 1. Modèle de Markov - 4 états de santé principaux (10 sous-états liés au score EDSS, sauf « Décès)



Figure 2. Structure du modèle intégrant les séquences de traitements [Kantar Health et avis d’experts]

Estimation des probabilités de survenue d’événements 8.3.3

► Progression de la pathologie

Les patients peuvent progresser dans le modèle en fonction de l’évolution naturelle de la maladie qui a été dérivée à partir des données de la cohorte canadienne London Ontorio, en prenant en compte :

● l’estimation des probabilités de transition entre les états de handicaps (EDSS) as-

sociées à une SEP-RR sans traitement (voir Tableau 9)

● l’estimation des probabilités de conversions des patients présentant une SEP-RR

en SEP-SP (voir Tableau 8);

● l’estimation des probabilités de progression du handicap des patients atteints de

SEP-SP au travers des scores EDSS (voir Tableau 10).

Tableau 8. Probabilité annuelle de conversion des formes SEP-RR vers les formes SP [Source : London Ontario, données HERON (Parexel)]

EDSS Proba annuelle

0 0,000

1 0,045

2 0,074

3 0,094

4 0,119

5 0,151

6 0,190

7 0,237

8 0,295

9 1,000



Tableau 9. Matrice d'évolution naturelle de la maladie – SEP-RR [Source : London Ontario, données HERON (Parexel)]

EDSS Score EDSS en cycle N +1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Sco

re E

DSS

en

cyc

le N

0 0,6953700 0,2029400 0,0725100 0,0217000 0,0042200 0,0013700 0,0017500 0,0001100 0,0000300 0,0000000

1 0 0,8163594 0,1258617 0,0430133 0,0051470 0,0026426 0,0057163 0,0008043 0,0004515 0,0000039

2 0 0 0,8341491 0,1328172 0,0146590 0,0069431 0,0104333 0,0005472 0,0004475 0,0000036

3 0 0 0 0,8453251 0,0637059 0,0178472 0,0643269 0,0047178 0,0040433 0,0000339

4 0 0 0 0 0,6881947 0,1548078 0,1408677 0,0093751 0,0066908 0,0000639

5 0 0 0 0 0 0,5733343 0,3753162 0,0278336 0,0233010 0,0002149

6 0 0 0 0 0 0 0,8940169 0,0489912 0,0562710 0,0007209

7 0 0 0 0 0 0 0 0,8068088 0,1888218 0,0043694

8 0 0 0 0 0 0 0 0 0,9945037 0,0054963

9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

Tableau 10. Matrice d'évolution naturelle de la maladie – SEP-SP [Source : London Ontario]

EDSS Score EDSS en cycle N +1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Sco

re E

DSS

en

cyc

le N

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0,4550212 0,3749593 0,0990579 0,0412480 0,0270344 0,0019800 0,0006938 0,0000054

3 0 0 0 0,5630156 0,2802930 0,0884540 0,0610255 0,0052772 0,0019165 0,0000181

4 0 0 0 0 0,4820961 0,2808497 0,2178117 0,0130788 0,0061191 0,0000446

5 0 0 0 0 0 0,3395550 0,5965882 0,0408480 0,0228285 0,0001804

6 0 0 0 0 0 0 0,8701650 0,0810274 0,0483553 0,0004523

7 0 0 0 0 0 0 0 0,6445852 0,3490245 0,0063903

8 0 0 0 0 0 0 0 0 0,9915907 0,0084093

9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1



► Poussée

Les taux annuels de survenue de poussées de SEP ont été estimés à partir des données combinées des études Patzold et al. 1992 et UK MS Survey 2017. Ces taux sont modélisés indépendamment de la progression de la maladie (c.à.d. ils n’ont pas d’impact sur le chan-gement d’état EDSS des patients dans le modèle), et sont différents pour la SEP-RR et la SEP-SP (voir Tableau 11).

Tableau 11. Taux annuels de poussées par patient issus [Source : études combinées Patzold (1992) et UK MS Survey (2007)]

EDSS SEP-RR SEP-SP

0 0,71 0,00

1 0,73 0,00

2 0,68 0,47

3 0,72 0,88

4 0,71 0,55

5 0,59 0,52

6 0,49 0,45

7 0,51 0,34

8 0,51 0,34

9 0,51 0,34

► Prise en compte des effets traitements

Les effets des traitements ont été estimés à partir de HR vs. placebo (donc par rapport à la progression naturelle de la maladie sans traitement ; sauf dans le cas des arrêts de traite-ment où les probabilités d’arrêt annuelles ont été calculées à partir des Odd ratios vs. ocrelizumab) dérivés de la méta-analyse en réseau (MAR) développée par Roche :

● CDP : Progression confirmée du handicap (en anglais « confirmed disability pro-

gression ») : afin de prendre en compte la réduction du risque de progression de

la maladie associée à chaque traitement. L’industriel a fait le choix de présenter

en analyse de référence uniquement les HR associés au critère de résultats CDP-

12 (c.à.d. confirmation de la progression après 12 semaines) (voir Tableau 12);

● ARR : Taux annualisé de poussées (en anglais ; « annualised relapse rate ») :

afin de prendre en compte la réduction du risque de poussées associée à chaque

traitement (voir Tableau 13).

● Arrêt de traitement : afin de prendre en compte le risque d’interruption de traite-

ment et de transition vers une ligne supérieure de traitement en fonction du trai-

tement reçu. Les probabilités ont été dérivées des données d’arrêt de traitement

toutes causes confondues (c.à.d. perte d’efficacité, profil de tolérance insatisfai-

sant, survenue d’effets indésirables) des essais inclus dans la MAR (voir Tableau

14).



Tableau 12. Efficacité relatives des traitements vs. Placebo en termes de réduction de la progression du handicap (CDP à 12 et 24 semaines) [MAR Roche 2017 et MAR ICER 2017]

CDP - HR vs. placebo [IC95%] Roche ICER

CDP-12 CDP-24 CDP-24/12

acétate glati-ramère

Copaxone® 20 0,77 [0,59 ; 1,01] 0,74 [0,51 ; 1,07] 0,74 [0,58 ; 0,94]

interféron bêta

Avonex® 30 0,76 [0,57 ; 1,00] 0,67 [0,49 ; 0,91] 0,79 [0,63 ; 1,00]

Betaferon®/Extavia® 250 0,78 [0,57 ; 1,06] NR 0,66 [0,46 ; 0,89]

Rebif® 44 0,64 [0,46 ; 0,89] 0,75 [0,44 ; 1,23] 0,73 [0,52 ; 0,99]

Plegridy® 125 0,62 [0,39 ; 1,01] 0,46 [0,24 ; 0,86] 0,63 [0,37 ; 1,02]

tériflunomide Aubagio® 14 0,69 [0,53 ; 0,92] 0,79 [0,55 ; 1,13] 0,72 [0,52 ; 0,97]

DMF Tecfidera® 240 0,66 [0,50 ; 0,89] 0,68 [0,47 ; 0,97] 0,62 [0,46 ; 0,84]

fingolimod Gilenya® 0,5 0,73 [0,57 ; 0,91] 0,67 [0,48 ; 0,93] 0,68 [0,51 ; 0,90]

natalizumab Tysabri® 300 0,58 [0,41 ; 0,81] 0,46 [0,30 ; 0,71] 0,56 [0,37 ; 0,84]

ocrelizumab Ocrevus® 600 0,38 [0,24 ; 0,61] 0,45 [0,23 ; 0,84] 0,47 [0,28 ; 0,76]

Tableau 13. Taux annualisé de poussées [MAR Roche 2017]

ARR - HR vs. placebo Roche

acétate glatiramère Copaxone® 20 0,67 [0,59 ; 0,75]

interféron bêta

Avonex® 30 0,82 [0,74 ; 0,92]

Betaferon®/Extavia® 250 0,69 [0,61 ; 0,79]

Rebif® 44 0,63 [0,54 ; 0,74]

Plegridy® 125 0,65 [0,50 ; 0,84]

tériflunomide Aubagio® 14 0,66 [0,58 ; 0,76]

DMF Tecfidera® 240 0,50 [0,42 ; 0,59]

fingolimod Gilenya® 0,5 0,46 [0,40 ; 0,54]

natalizumab Tysabri® 300 0,32 [0,26 ; 0,39]

ocrelizumab Ocrevus® 600 0,34 [0,26 ; 0,43]

Tableau 14. Probabilité annuelle d'arrêt de traitement, calculés à partir des Odd Ratio d'arrêt de traitement toutes causes confondues vs. ocrelizumab [MAR Roche 2017]

Arrêt OR vs. ocrevus Proba. d'arrêt annuelle

Sans traitement / placebo 1,35 [0,86 ; 2,12] 100,00% [100,0% ; 100,0%]

acétate glatiramère Copaxone® 20 1,05 [0,67 ; 1,68] 7,2% [4,3% ; 9,8%]

interféron bêta

Avonex® 30 1,59 [0,95 ; 2,65] 10,3% [5,9% ; 14,3%]

Betaferon®/Extavia® 250 0,86 [0,50 ; 1,49] 6,0% [2,6% ; 8,8%]

Rebif® 44 1,85 [1,35 ; 2,55] 11,7% [8,1% ; 13,9%]

Plegridy® 125 2,38 [1,24 ; 4,52] 14,4% [7,5% ; 20,4%]

tériflunomide Aubagio® 14 1,31 [0,80 ; 2,13] 8,7% [5,1% ; 12,0%]

DMF Tecfidera® 240 1,14 [0,69 ; 1,89] 7,7% [4,4% ; 10,8%]

fingolimod Gilenya® 0,5 1,02 [0,61 ; 1,69] 7,0% [3,9% ; 9,9%]

natalizumab Tysabri® 300 0,33 [0,17 ; 0,63] 2,4% [1,1% ; 4,0%]

ocrelizumab Ocrevus® 600 1,00 [1,00 ; 1,00] 6,8% [+/-20% ; +/-20%]



► Risque de décès

Un risque de décès dépendant de l’âge, du sexe et du niveau de handicap a été estimé dans chaque état du modèle à partir des tables de mortalité de la population française (INSEE 2014 ; voir Tableau 15) et d’un facteur de surmortalité standardisé (SMR, en anglais « stan-dardised mortality ratio ») dérivé de l’étude Sadovnik et al. 1992 (voir Tableau 16 ).

Tableau 15. Nombre de décès annuels pour 1000 habitants par groupes d'âge et par sexe [INSEE 2014]

Sexe Femme Homme

Tous âges 8,2 8,9

15 à 19 ans 0,14 0,28

20 à 24 ans 0,19 0,57

25 à 29 ans 0,26 0,72

30 à 34 ans 0,33 0,88

35 à 39 ans 0,54 1,13

40 à 44 ans 0,92 1,68

45 à 49 ans 1,54 2,9

50 à 54 ans 2,34 4,59

55 à 59 ans 3,5 7,5

60 à 64 ans 4,8 11

65 à 69 ans 6,6 14,7

70 à 79 ans 13,5 26,2

80 à 89 ans 49,1 75,5

90 à 110 ans 165 203

Tableau 16. SMR par score EDSS [Sadovnik et al. 1992]

Score EDSS SMR

0 1,0023

1 1,1889

2 1,4102

3 1,6726

4 1,984

5 2,3533

6 2,7913

7 3,3108

8 3,9271

9 4,6581

► Effets indésirables (EI)

Les EI dont l’incidence était ≥5% sur la période de 96 semaines des essais OPERA I& II ont été retenus ainsi que tous les EI graves >1%. Ces incidences ont été converties en probabili-té annuelles en utilisant les formules de Fleurence (2007) :

● Transformation de l’incidence en taux instantané : 𝑝 = 1 − 𝑒−𝑟𝑡

● Transformation du taux instantané en probabilité annuelle : 𝑟 = − (1

𝑡) ln (1 − 𝑝)



Les probabilités annuelles des autres traitements (c.à.d. autres qu’ocrelizumab et interféron bête 1a 44ug) sont issues des probabilités annuelles utilisées dans le dossier de daclizumab soumis au NICE (2016) (voir Tableau 18). Toutes les probabilités de survenue d’EI ont été supposées constantes au cours du temps.

La répartition entre les EI graves et non graves se fonde sur les pourcentages d’EI graves par type d’EI qui a été observée pour ocrelizumab dans les essais OPERA I et II. Ces pour-centages d’EI graves à tous les comparateurs (cf. Tableau 17).

Tableau 17. Proportion d’EI graves par type d’EI (ocrelizumab - OPERA I et II)

Type EI % EI graves

Réaction à la perfusion 7,42%

Céphalées 8,60%.

Syndrome pseudo-grippal 5,26%.

Infection des voies respiratoires supérieures 2,40%.

Rhinopharyngite 0,82%.

Infection des voies urinaires 2,08%

Fatigue 2,08%.

Dépression 7,81%.

Arthralgie 6,52%.

Sinusite 0,00%.

Douleur dorsale 1,89%

Insomnie 2,17%.

Bronchite 2,38%.



Tableau 18. Survenue des évènements indésirables et probabilité annuelle associées [OPERA I&II; Dossier NICE daclizumab]

Evènements indésirables

acétate gla-tiramère

interféron bêta tériflunomide DMF fingolimod natalizumab ocrelizumab

Copaxone® 20

Avonex® 30

Betaferon®/ Extavia® 250

Rebif® 44

Plegridy® 125

Aubagio® 14 Tecfidera®

240 Gilenya®

0,5 Tysabri® 300

Ocrevus® 600

Réaction liée à la perfusion

Incidence 0,0% 0,0% 0,0% 5,4% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 20,4%

Proba. 0,000 0,000 0,000 0,055 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,228

Céphalées Incidence 9,7% 15,0% 16,9% 8,4% 46,6% 11,3% 8,2% 16,6% 21,2% 6,3%

Proba. 0,101 0,162 0,185 0,088 0,628 0,120 0,085 0,181 0,239 0,065

Syndrome pseu-do-grippal

Incidence 0,0% 24,4% 0,0% 12,2% 0,0% 0,0% 0,0% 3,5% 0,0% 2,5%

Proba. 0,000 0,279 0,000 0,131 0,000 0,000 0,000 0,036 0,000 0,026

Infection des voies respira-toires sup.

Incidence 4,7% 6,1% 4,5% 5,9% 0,0% 0,0% 5,6% 16,6% 0,0% 8,5%

Proba. 0,048 0,063 0,046 0,060 0,000 0,000 0,057 0,182 0,000 0,089

Rhinopharyngite Incidence 9,4% 13,3% 9,6% 5,6% 11,2% 13,3% 9,8% 16,1% 0,0% 8,3%

Proba. 0,099 0,142 0,101 0,058 0,119 0,142 0,103 0,175 0,000 0,087

Infection des voies urinaires

Incidence 5,2% 4,9% 5,3% 6,8% 0,0% 3,6% 8,2% 5,9% 10,5% 6,5%

Proba. 0,053 0,050 0,054 0,070 0,000 0,037 0,085 0,060 0,111 0,067

Fatigue Incidence 8,4% 10,3% 13,1% 4,3% 10,8% 6,4% 5,7% 8,1% 14,5% 4,3%

Proba. 0,088 0,109 0,140 0,044 0,115 0,066 0,000 0,084 0,157 0,044

Erythème au site d’injection

Incidence 12,8% 1,2% 0,0% 8,6% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 5,7% 0,1%

Proba. 0,137 0,012 0,000 0,090 0,000 0,000 0,000 0,000 0,058 0,001

Dépression Incidence 5,3% 7,5% 9,0% 3,6% 0,0% 0,0% 3,7% 4,3% 10,0% 4,3%

Proba. 0,054 0,078 0,094 0,037 0,000 0,000 0,000 0,044 0,105 0,044

Arthralgie Incidence 5,1% 3,8% 7,2% 3,4% 12,1% 0,0% 0,0% 3,5% 10,0% 3,1%

Proba. 0,052 0,039 0,075 0,035 0,129 0,000 0,000 0,000 0,105 0,031

Sinusite Incidence 0,0% 0,0% 0,0% 3,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 3,1%

Proba. 0,000 0,000 0,000 0,030 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,031



Douleur dorsale Incidence 5,0% 4,1% 6,0% 2,5% 12,9% 5,3% 5,4% 5,5% 0,0% 3,5%

Proba. 0,000 0,042 0,062 0,025 0,138 0,054 0,000 0,000 0,000 0,036

Insomnie Incidence 0,0% 0,0% 0,0% 2,5% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 3,1%

Proba. 0,000 0,000 0,000 0,026 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,031

Bronchite Incidence 0,0% 2,3% 0,0% 1,9% 0,0% 0,0% 0,0% 4,2% 0,0% 2,8%

Proba. 0,000 0,023 0,000 0,019 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,028

Réaction au site d’injection

Incidence 15,6% 5,0% 4,3% 3,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,1%

Proba. 0,169 0,051 0,044 0,030 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,001



Principales hypothèses simplificatrices et d’extrapolation 8.3.4

Au total, considérant les choix réalisés, les principales hypothèses sont les suivantes :

● Un effet traitement supposé constant dans le temps ;

● Pas de « retour en arrière » une fois que le patient a transité vers un état différent

● Arrêt de traitement si score EDSS ≥ 7 ;

● Une prise en compte de séquence de traitement jusqu’à 3 lignes ;

● Une prise en compte d’ocrelizumab dans les séquences de traitement en 2e et

3elignes ;

● Une durée de traitement en SEP-SP de 3 ans ;

● Une proportion d’EI graves similaire pour tous les traitements et égale à celle ob-

servée dans le bras ocrelizumab des essais OPERA I&II.

Analyse de la HAS

Population simulée

La population simulée correspond à la population pour laquelle une ASMR III est revendiquée.

Le choix de l’étude Kantar Health plutôt que de SEPALE pour les caracté-ristiques des populations simulées n’a pas été discuté, cependant ceci n’a qu’un faible impact sur les résultats (augmentation inférieure à 3% du RDCR chez les patients naïfs).

Finalement, l’utilisation des caractéristiques des patients des essais OPE-RA pour simuler la cohorte de Markov aurait augmenté le RDCR de plus de 15% chez les patients naïfs. Ceci peut s’expliquer en partie par le fait que la proportion de patients dans les états les moins sévères (EDSS≤2) est plus faible dans OPERA vs. Kantar Health et SEPALE, c.à.d. ~50% vs. ~80% et ~90%, respectivement. Et, il peut être noté que, comparée à la population de l’étude SEPALE, la population des essais OPERA est moins représentative de la population française (p.ex. population plus âgée, pro-portion de femmes moins élevée).

Structure du modèle

Le choix du modèle, sa structure et la prise en compte de la dimension temporelle sont acceptables compte tenu de l’évolution de la pathologie, des interventions comparées et des données disponibles

Probabilités associées aux évènements

Progression de la pathologie :

Aucune donnée française n’était disponible pour modéliser l’évolution natu-relle de la maladie ; l’utilisation de données canadiennes est a priori accep-table.

Il peut être noté qu’aucune analyse en scénario n’a été effectuée sur l’évolution naturelle de la maladie. La HAS a testé l’utilisation de la matrice de transition issue de la publication par ICER, qui a conduit à une diminu-tion d’environ 10% du RDCR (approche conservatrice).



La source et la méthode utilisées pour estimer la probabilité de transition entre le score EDSS 0 et le score EDSS 1 ne sont pas documentées.

Poussée :

Il est noté qu’aucune source française n’a permis d’estimer le taux annuel de poussées associés aux différents scores EDSS.

Prise en compte des effets traitements :

Trois options méthodologiques étaient envisageables afin d’estimer l’effet traitement sur l’évolution du handicap. Ces options dépendent du choix du critère de résultats utilisé pour évaluer la confirmation de la progression de la maladie (CDP), c.à.d. :

- à 12 semaines (CDP-12) ;


- ou en combinant les 2 critères selon les données disponibles (CDP-12 si CDP-24 non disponible ; CDP-24/12).

L’option retenue par l’industriel, à savoir CDP-12, est la plus favorable au produit évalué : RDCR d’ocrelizumab en euros par QALY :

- Si CDP-12 (MAR Roche) : 117 012€ vs. peginterféron (Plegridy®) ;

- Si CDP-24 (MAR Roche) : ocrelizumab dominé par la dominance généra-lisée ;

- Si combiné CDP-24/12 (MAR Roche) : Analyse non conduite ;

- Si combiné CDP-24/12 (MAR ICER) : 187 140€ vs. DMF (Tecfidera®).

Il peut être noté que le critère à 24 semaines (6 mois) est cliniquement plus pertinent. L’Agence Européenne des médicaments préconise d’ailleurs la confirmation de la progression de la maladie par 2 examens consécutifs du patient par le même médecin à au moins 6 mois d’intervalle dans les essais cliniques dans la SEP (ce qui favorise donc l’utilisation d’un critère à 6 mois plutôt qu’à 3 mois). L’industriel ne retient pas le critère CDP-24 seul en analyse de référence en soulignant la faible robustesse de l’analyse utilisant le critère CDP-24 qui porte, selon lui, majoritairement sur des données hétérogènes et des analyses ad-hoc. Les arguments présentés par l’industriel pour ne pas re-tenir ce critère sont acceptables. Toutefois, il peut être noté que concernant l’hétérogénéité, la figure ci-dessous (Table 4.34 de l’annexe en anglais de la méta-analyse, non re-prise dans le rapport technique) montre qu’une seule comparaison de la MAR CDP-24 présentait un risque d’hétérogénéité défini entre modéré à élevé ; à savoir la comparaison de Lemtrada® (alemtuzumab 12mg ; qui n’est pas inclus dans le modèle) vs. Rebif® dû à l'hétérogénéité entre les essaies CARE-MS1&2 et CAMMS223.



Un autre argument avancé par l’industriel en faveur du choix de CDP-12 est que la proportion d’essais ayant une mesure non pré-spécifiée est plus importante dans le réseau CDP-24 (50% vs. 30% pour CDP-12). Or, il faut noter que la définition de « mesure non pré-spécifiée » inclus également les essais dont « la place du critère dans la hiérarchie n’est pas précisé ». Les éléments fournis par l’industriel restent insuffisants pour estimer l’impact éventuel sur la baisse de qualité du réseau.

L’industriel avance également l’argument d’une incohérence des résultats entre Plegridy® et les autres beta-interférons (censés avoir une efficacité globalement similaire). Or, il peut être noté que cette incohérence se re-trouve également dans les données issues de la MAR CDP-12 bien que ceci soit dans une moindre mesure; p. ex : différence entre Plegridy® et Avonex® : - Si CDP-12 Roche = - 0,14 ; - Si CDP-24/12 ICER = - 0,16. - Si CDP-24 Roche = - 0,21. L’industriel n’a pas retenu en analyse de référence une approche favorisant le critère CDP-24 en le combinant à CDP-12 lorsque non disponible. Il in-dique qu’en dépit de la corrélation attendue entre les critères à 12 et à 24 semaines, ils ne sont pas aisément substituables, ce qui justifierait de ne pas combiner ces critères. Il aurait été intéressant de discuter dans quelle mesure la non substituabilité des critères à 12 et à 24 semaines peut être



rapprochée d’un possible biais dans l’estimation des résultats à 24 se-maines. Dans son évaluation l’institut américain indépendant à but non lucratif ICER a opté pour l’option combinant les 2 critères, en favorisant lorsque dispo-nibles, les données à 24 semaines. Ce choix a également été celui du groupe de revue universitaire (ERG : « Evidence Review Group) collabo-rant avec le NICE lors du dépôt du dossier d’ocrelizumab en Angleterre. Malgré cela, l’industriel n’a pas présenté de résultat de la MAR combinant les critères CDP-24 et CDP-12 (lorsque CDP-24 non disponible), et ce sans le justifier clairement.

Risque de décès :

Il est noté qu’aucune source française n’a permis d’estimer la surmortalité associée aux différents scores EDSS.

Effets indésirables :

La sélection des EI spécifiant 3 EI difficilement distinguables (réaction à la perfusion, érythème au site d’injection et réaction à l’injection) est suscep-tible d’entrainer un risque de double comptage.

Si le choix d’appliquer un % d’EI grave par type d’EI est plus cohérent avec le choix d’appliquer une moyenne d’EI grave, le fait d’appliquer à tous les traitements les pourcentages d’EI graves observés pour ocrelizumab dans OPERA I et II n’est pas justifié. Rien ne laisse supposer que ce pourcen-tage soit identique pour les différents traitements et ce d’autant plus que ce n’est pas ce qui est observé pour interféron β 1a dans ces essais. Ce point n’est pas discuté par l’industriel et n’est pas testé. Une hypothèse simplifi-catrice plus réaliste aurait pu être adoptée en appliquant les % d’EI graves observés pour Rebif® dans OPERA I et II à tous les ABCRE.

Hypothèses simplificatrices et d’extrapolation

L’hypothèse d’un effet traitement constant dans le temps ne peut être vali-dée eu égard aux données disponibles et peut surestimer l’efficacité des traitements sur le long terme, et en particulier celle d’ocrelizumab qui pré-sente la plus grande réduction du risque de progression de la maladie pré-sentée par l’industriel. Aucun scénario simulant une perte d’efficacité im-portante au-delà de la durée des essais n’a été testé.

L’industriel explique que la prise en compte de séquences de traitements et de taux d’arrêt de traitement permet de capturer l’éventuelle perte d’efficacité (le patient change de traitement). De plus, il justifie ce choix sur base des données poolées des essais OPERA I & II, et des dernières re-commandations en vigueurs. Cependant, il peut aussi être considéré qu’en vie réelle certains patients traités par ocrelizumab poursuivront leur traite-ment malgré une perte d’efficacité si aucune meilleure alternative thérapeu-tique n’existe. En outre, la durée de recul des essais reste limitée considé-rant l’horizon temporel envisagé (30 ans).

L’hypothèse de la durée de traitement retenue en analyse de référence (3 ans) n’est pas conservatrice eu égard aux données disponibles de vie ré-elle (étude Kantar Health 5 ans).



8.4 Mesure et valorisation des états de santé

Sources de données 8.4.1

► Scores d’utilité associés aux score EDSS

Une revue de la littérature a permis d’identifier 4 études d’intérêt dont 3 françaises (Kobelt, 2009 ; Lebrun-Frenay, 2017, Kwiatkowski et al. 2014) et une anglaise (Hawton, 2016). Toutes ces études ont utilisés l’EQ5D.

L’industriel souligne que les scores d’utilité associés aux états de handicap sont cohérents entre les études et assez similaires dans les études françaises. Les études de Kobelt et al. 2009 et Lebrun-Frenay 2017 présentent les données les plus complètes avec un score d’utilité disponible par score EDSS.

Parmi ces deux études, l’industriel a choisi l’étude de Kobelt et al. en s’appuyant sur les ar-guments suivants :

L’étude de Kobelt et al. porte sur un plus grand nombre de patients français (1 355 vs 491 dans Lebrun-Frenay).

Elle renseigne la moyenne et l’écart type pour chaque score EDSS, alors que seule la moyenne par score EDSS est renseignée dans l’étude de Lebrun-Frenay 2017.

De même, elle documente le nombre de patients pour chaque score EDSS alors que celle de Lebrun-Frenay indique un nombre de patients seulement par regroupement de scores EDSS (0 à 3 ; 4 à 6,5 et 7 à 8).

Les résultats de l’étude de Lebrun-Frenay sont attendus peu robustes pour les scores EDSS supérieur à 6 au regard du faible effectif de patients (<50) et aucune valeur n’a pu être attribuée au score EDSS 9.

Le taux de patients sous traitements actifs (44% vs 78%) est plus faible dans l’étude de Kobelt et al., 2009. Or, sachant qu’aucun renseignement concernant les effets indési-rables associés aux traitements n’est disponible dans les études, limiter le taux de pa-tients sous traitements est attendu limiter les risques de double comptage des EI.

Les experts interrogés ont indiqué qu’il n’est pas attendu de changement dans la valori-sation des états de handicap entre 2007 et 2015. L’auteure, G. Kobelt, qui a participé au deux études, a recommandé d’utiliser les résultats de 2009.

Ainsi, les scores d’utilité associés aux différents états de handicap se fondent sur l’étude de Kobelt et al. 2009. Cette étude a inclut 1 355 patients français atteints de SEP dont 46,9% atteints d’une forme progressive de la maladie (PP ou SP) et se fonde sur un questionnaire EQ-5D. La matrice de pondération française (Chevalier 2010) a été utilisée pour valoriser les scores de préférence.

► Désutilités associées aux poussées

L’estimation de la désutilité par poussées se fonde sur la combinaison de deux sources de données l’une portant sur l’estimation de la désutilité et l’autre de la durée moyenne d’une poussée :

Le score de désutilité appliqué à chaque poussée est celui rapporté dans l’étude d’Orme (2007). L’estimation de la désutilité est issue d’une régression multivariée faite sur les scores EQ-5D recueillies sur la cohorte UK MS.

La durée moyenne considérée dans l’étude provient de l’étude SchARR.

► Désutilités associées aux EI

Les estimations de désutilités proviennent d’un dossier soumis au NICE (daclizumab dans le traitement de la SEP-RR). Afin d’être plus conservateur, d’autres sources ont également étaient utilisées, les scores d’utilités de l’étude Sullivan 2006 (utilisés dans le dossier



d’efficience Lemtrada® soumis à la HAS en datant de 2015) pour lesquels les données étaient disponibles.

Méthode d’estimation et intégration des scores d’utilité dans le 8.4.2modèle

► Utilité associé aux scores EDSS

En analyse de référence

Des scores d’utilité identiques sont appliqués aux deux états de handicap les moins sévères (EDSS 0 et 1) ainsi qu’aux deux états de handicap les plus sévères (EDSS 8 et 9). Pour les EDSS 0 et 1, ce choix est justifié par l’absence de différence de qualité de vie importante attendue entre ces deux scores. Pour les EDSS 8 et 9, il s’agit de contrebalancer un nombre de patients inclus trop faible dans l’étude (104 patients sont retrouvés avec un EDSS 8 ou 9)

Les scores d’utilité appliqués aux états de handicap sont identiques quelle que soit la forme de SEP (PP, RR ou SP).

Les scores d’utilité intégrés dans le modèle associés à chaque état de handicap sont repor-tés dans le Tableau 19 ci-dessous.

Tableau 19. Données utilisées pour documenter l’utilité

EDSS0 EDSS1 EDSS2 EDSS3 EDDSS4 EDSS5 EDSS6 EDSS7 EDSS8 EDSS9

Score

moyen

XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX

Ecart

type


En analyse de scénario

Afin d’explorer l’incertitude autour des données d’utilité, l’industriel a testé un scénario en prenant en compte les scores issus de l’étude Lebrun-Frenay et al. jusqu’au score EDSS 8 et en utilisant les données de Kobelt pour le score EDSS 9 (Tableau 20).

Tableau 20. Utilités par score EDSS source Lebrun-Frenay (EDSS 0 à 8) et Kobelt (EDSS9)

EDSS0 EDSS1 EDSS2 EDSS3 EDDSS4 EDSS5 EDSS6 EDSS7 EDSS8 EDSS9

Score

moyen


L’industriel justifie de ne pas appliquer l’utilité associé au score EDSS 8 issu de Lebrun Fre-nay à l’EDSS 9 en s’appuyant sur les arguments suivants :

aucun patient n’a un EDSS > 8 dans l’étude de Lebrun-Frenay,

une étude de Kobelt et al. en 2017 qui analyse des résultats publiés concernant l’utilité associée aux scores EDSS en Europe et qui confirme une baisse de l’utilité entre les scores 8 et 9 avec une utilité négative associée au score 9 pour la plupart des pays. (Figure 3).



Figure 3 Utilités par score EDSS et pays (Europe) – Kobelt 2017

Une analyse comparée des données extraites de Kobelt 2009 et de Lebrun-Frenay 2017 par score EDSS montre des écarts entre ces études notamment pour le score EDSS 4 et au-dessus de 7.

Figure 4 Comparaison des scores d’utilité issus des études de Kobelt et al. 2009 et Lebrun-Frenay et al. 2017



Autres données disponibles

Concernant les résultats non utilisés en analyses de sensibilité, les deux études présentées par l’industriel rapportent les résultats suivant :

Kwiatkowski et al. 2014 portant sur 41 patients atteints de SEP et traités par natalizumab a estimé une utilité moyenne de 0.52 [EDSS 0 – 3.5 : 0.65 ; EDSS 4 – 5.5 : 0.44 ; EDSS ≥ 6: 0.42] à partir d’un questionnaire EQ-5D et de la matrice de pondération française.

Hawton et Green 2016, à partir d’un questionnaire EQ-5D et de la matrice de pondération du Royaume-Uni, a estimé une utilité moyenne de 0.563 et selon la forme de la SEP et le score EDSS a obtenu les résultats présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 21. Utilité rapportée dans l’étude de Hawton et Green 2016.

EDSS SEP-RR SEP-PP SEP-SP

0 0.897 - -

1 0.763 - -

2 0.719 - -

3 0.523 0.595 -

4 0.596 - -

5 0.438 0.525 -

6 0.502 0.5 0.481

7 - 0.365 0.397

8 - -0.067 0.021

► Désutilité appliquée dans le modèle en cas de survenue d’une poussée

Désutilité moyenne par poussée est estimée à -0,071 et la durée moyenne d’une poussée est considérée égale à 46 jours.

En analyse de scénario, une estimation fondée sur les données de Kobelt et al. a été testée. Les désutilités ont été calculées à partir de deux groupes de patients avec et sans poussée, en faisant les différences des scores d’utilité par score EDSS entre les deux groupes et sous l’hypothèse d’une durée de poussée équivalente à 3 mois. Dans ce scénario, une désutilité de 0,039 et 0,010 pour une poussée a été appliquée respectivement aux scores EDSS, [0-5] et [6-9].



► Désutilités appliquées dans le modèle en cas de survenue d’EI

Le Tableau 22 présente les valeurs de désutilités associées aux effets indésirables.

Tableau 22. Désutilités associées aux effets indésirables

Non sérieux Sérieux

Sources

Désutilité Durée Désutilité Durée

Réaction perf. -0,03 7,0 -0,06 14,0 Hypothèse formulée désutilité précédemment utilisée dans des avis

publiés pour des réactions cutanée ou rash

Céphalées -0,140 (migraine faible) 10,5 -0,493 24,5 Données Biogen

Syndrome pseudo grippal -0,080 1 -0,080 1 NICE TA312, 2014

Inf. voies resp. sup. -0,200 7,0 -0,200 14,0 Hypothèse daclizumab

Rhinopharyngite 0 7,0 0 14,0 Hypothèse daclizumab

Inf. des voies urinaires -0,100 5,0 -0,100 5,0 Donnée Biogen

Fatigue 0 (avis experts) 182,5 0 (avis experts) 182,5 Donnée Biogen

Erythème au site d’injection -0,03 28 -0,06 182,6 Donnée Biogen

Dépression -0,165 (reco NICE) 75,0 -0,560 365,3 (reco.

NICE) Donnée Biogen

Arthralgie -0,250 (avis experts) 10,5 -0,250 24,5 Donnée Biogen

Sinusite -0,0022 7 -0,0022 14 Sullivan 2006 (sinusite chronique)

Douleur dorsale -0,250 (avis experts) 10,5 -0,250 24,5 Donnée Biogen

Insomnie 0 (avis experts) 182,5 0 (avis experts) 182,5 Hypothèse idem fatigue

Bronchite -0,100 14,0 -0,100 14,0 NICE TA312, 2014

Réaction au site d’injection -0,03 7 -0,06 14 Hypothèse formulée dans le dossier de daclizumab, idem douleur

au site d’injection



Analyse de la HAS

Les données disponibles et utilisées par l’industriel sont correctement pré-sentées. Le choix de prendre l’étude de Kobelt et al. 2009 en analyse de référence et non celle de Lebrun-Frenay et al. 2017 est justifié eu égard à la complé-tude des informations de cette étude. Néanmoins, les données de Lebrun-Frenay sont plus récentes et l’option retenue n’est pas la plus conserva-trice. Par rapport aux données identifiées, il est à noter que l’étude de Kobelt et al. estime :

le score d’utilité le plus bas dans les états 8-9 ; des scores d’utilité plus faibles pour les états de handicap les plus bas

(exception faite des scores associés aux EDSS de 0-3,5 dans Kwiat-kowski),

une décroissance plus rapide en fonction du handicap que dans l’étude de Lebrun-Frenay avec notamment une baisse brutale de l’utilité entre les états 3 et 4.

Par ailleurs, les données présentées ne permettent pas de soutenir l’argument selon lequel il y aurait une sous-estimation des scores liées à l’utilisation des traitements. Les écarts observés entre les résultats de l’étude de Kobelt et al. 2009 et ceux de Lebrun-Frenay 2017 ainsi que l’impact du choix de la source de données sur les résultats de l’évaluation montre que l’estimation de l’utilité associée aux scores EDSS est source d’incertitude dans le modèle. Les données disponibles remettent en cause l’hypothèse selon laquelle les scores EDSS 8 et 9 sont équivalents. Une différence entre ces deux scores a été montrée par les données de l’étude de Kobelt et al. 2017. Par ailleurs, aucune valeur négative d’utilité n’a été mise en évidence pour le score EDSS 8 au niveau européen. Le choix de recoupement des deux états sous-estime l’utilité associé au score EDSS 8 au regard de la comparaison avec les autres données disponibles (Lebrun-Frenay ou Kobelt 2017). Le choix d’une valeur négative pour le score EDSS 8 pourrait être favorable au produit évalué. L’analyse de sensibilité utilisant les scores issus de Lebrun Frenay pour les scores EDSS 0 à 8 et de Kobelt pour l’état 9 augmente le RDCR de 22%.

L’hypothèse de considérer comme identique les utilités associés aux deux états de handicap les moins élevés et celle selon laquelle l’utilité dépend du niveau de handicap et non de la forme de SEP sont acceptables compte tenu des données disponibles. Elles restent néanmoins à valider. Les don-nées de l’étude d’Hawton et al. montrent par exemple que les scores d’utilité pourraient être plus élevés pour les 1er scores EDSS pour les pa-tients atteints de SEP-PP que ceux atteints de SEP-R. Concernant l’estimation des désutilités associées aux EI, le choix d’appliquer à tous les traitements les pourcentages d’EI grave observé pour ocrelizumab dans OPERA I et II génère une incertitude sur l’estimation du des désutilités par traitement. Par ailleurs, la valorisation de certains EI sé-vères semble être sous-estimée (ex. fatigue et arthralgie de grade III ou IV



n’ont été associées à aucune désutilité ou la réaction à la perfusion qui a été approchée par la désutilité d’une réaction cutanée ou d’un rash). Concernant les désutilités appliquées en cas de poussées ou d’EI, les sources alternatives sont présentées. Le choix de la source parmi celles présentées et testées a peu d’impact sur le résultat. Il est noté qu’il n’a ce-pendant pas été possible de tester l’alternative retenu par l’ICER faute de renseignement sur la sévérité des poussées dans les bases de données françaises. Aucune désutilité lié au mode d’administration du produit n’est appliquée. L’impact de ce choix aurait pu être davantage discuté considérant la prise en compte d’alternatives se prenant par voie orale ou par injection sous-cutané/intramusculaire.

8.5 Mesure et valorisation des coûts

Coûts pris en compte 8.5.1

Les coûts intégrés dans le modèle sont les suivants :

coûts associés aux traitements modificateurs de la maladie (acquisition, administration et suivi) ;

coûts des effets indésirables ;

coûts de la pathologie en lien avec l’évolution du handicap (mesuré par le score EDSS) ;

coûts liés aux poussées.

Mesure, valorisation et calcul des coûts 8.5.2

Les coûts sont valorisés :

en Euro2018 pour les prix des médicaments,

en Euro2017 pour les autres coûts liés aux traitements hors transport (valorisation à partir de l’indice des prix à la consommation (IPC) 06.2.1. « Services médicaux » octobre 2017 pour les examens de suivi),

en Euro2016 IPC 06.2.3.2.2 « transport sanitaire et location de matériel thérapeutique » 2016 et l’IPC « ensemble hors tabac » pour les EI) ;

en Euro2017 à partir de l’IPC santé pour les coûts liés à la pathologie et aux poussées.



Tableau 23 : volumes consommés et coûts unitaires

Ressource Volume/fréquence Coûts unitaires Sources

Coûts liés aux traitements

Acquisition

Ocrelizumab (Ocre-

vus®)

Initiation : 2 injections de 300 mg (IV) espacée de 15 jours

Entretien : 1 injection/6 mois XXXXX €/an Prix revendiqué

Acétate de glatira-

mère (Copaxone®) 20mg par jour (sous cutanée) 10 163,27€/an

BDM

Incluant honoraires de dispensation

Interféron β 1a

(Avonex®) 30μg 1 fois par semaine (intramusculaire) 10 135,32€/an

Interféron β 1b (Be-

taféron®) 250 μg tous les 2 jours (sous cutanée) 9 990,00€/an

Interféron β 1b (Ex-

tavia®) 250 μg tous les 2 jours (sous cutanée) 9 117,72€/an

Interféron β 1a (Re-

bif®) 44 μg 3 fois par semaine (sous cutanée) 10 349,95€/an

Peginterféron β 1a

(Plegridy®) 125 μg toutes les 2 semaines (sous cutanée) 9 893,26€/an

Teriflunomide (Au-

bagio®) 14 mg par jour (per os) 9 886,37€/an

Diméthyle fumarate

(Tecfidera®) 240 mg 2 fois par jour (per os) 12 338,17€/an

Fingolimod (Gile-

nya®) 0,5 mg par jour (per os) 22 478,43€/an

Natalizumab (Tysa-

bri®) 300 mg/15 ml 1 fois par mois (IV) 21 725,91€/an ATIH (liste en sus)




Administration

Traitements sous-

cuta-

née/intramusculaire

A la 1ère

injection 7,32€ (incluant

transport)

NGAP, Tarifs conventionnels infirmiers,

AMELI, IRDESS

Traitements en IV A chaque IV et à la 1ère administration de fingolimod 425,07€ (hors

transports)

GHM28Z17Z

ENCC2014

Transports A chaque IV et à la 1ère administration de fingolimod 78,53€ Cours des comptes 2012

Suivi

Ocrelizumab

(Ocrevus®) Initiation : sérologie VHB, FSS+FPP+PPVD*

Initiation : 28,35€

Année 1+ : 0,00€ FDA, TNB, Nomenclature des actes

IFN β-1a (Avonex), IFN-

β-1b (Betaféron), IFN-

β-1b (Extavia), 44 μg

IFN β-1a (Rebif®) ;

Peginterferonβ-1a

(Plegridy®)

Initiation : Transaminases ALAT/SAT, NFS, FSS+FPP+PPVD*

Année 1 : 4, 2 et 4 respectivement

Année 2 : 2 de chaque examen


Année 1 : 64,26€

Année 2+ : 39,96€

HAS, VIDAL, TNB, Nomenclature des actes


(Copaxone®)

Initiation : Transaminases ALAT/SAT, FSS+FPP+PPVD*

Année 1 et suivantes : 2 Transaminases ALAT/SAT et 2

FSS+FPP+PPVD*


Année 1+ : 24,30€ VIDAL, TNB, Nomenclature des actes.

DMF (Tecfidera®)

Initiation : Transaminases ALAT/SAT, créatine et urée, analyse

urine, NSF, FSS+FPP+PPVD*, IRM, dosage lymphocytes

Année 1 : 3 Transaminases ALAT/SAT, 3 créatine et urée, 3

analyses urine, 4 NSF, FSS+FPP+PPVD*, 4 dosages

lymphocytes

Année 2 : 2 Transaminases ALAT/SAT, 2 créatine et urée, 2

analyses urine, 4 NSF, FSS+FPP+PPVD*, 4 dosages

lymphocytes


Année 1 : 211,95€

Année 2+ : 189,54€

RCP, TNB, Nomenclature des actes CCAM

teriflunomide

(Aubagio®)

Initiation : Transaminases ALAT/SAT, FSS+FPP+PPVD*,

pression sanguine, NFS


Année 1 : 109,35€

RCP, TNB, Nomenclature des actes




Année 1 et suivantes : 9 Transaminases ALAT/SAT, 9

FSS+FPP+PPVD*, 1 pression sanguine.

Année 2+ : 72,90€

fingolimod (Gilenya®)

Initiation : Transaminases ALAT/SAT, NFS, sérologie VZV,

FSS+FPP+PPVD*.

Année 1 : 5 Transaminases ALAT/SAT, NFS, 5

FSS+FPP+PPVD*, bilan ophtalmologique.

Année 2 : 2 Transaminases ALAT/SAT, NFS, 2

FSS+FPP+PPVD*.


Année 1 : 112,40€

Année 2+ : 32,13€

RCP, TNB, Nomenclature des actes, AMELI

natalizumab (Tysabri®)

Initiation : Dosage anticorps antivirus JC, IRM, Transaminases

ALAT/SAT, dosage lymphocytes, dosage des

immunoglobulines, recherche tuberculose, radiographie des

poumons, sérologie VIH, FSS+FPP+PPVD*.

Année 1 et suivantes : 2 Dosage anticorps antivirus JC, IRM, 2

Transaminases ALAT/SAT, 4 dosage lymphocytes T CD4 CD8

et B, 4 FSS+FPP+PPVD*.


Année 1+ : 187,80€

ANSM, TNB, Nomenclature des actes

BDM tubertest®, CCAM

Coût des EI

Réaction perf. Proportion EI graves* :7,42%** 162,79€ (moyen par EI)

Fréquence : OPERA I et II, dossier Daclizumab.

Ressources consommées : CTCAE, Vidal, guide AMELI, Flabbee J et al. 2008, avis

experts, recommandations (SPILF, AFSSAPS 2008, société Nationale Française de Colo-

Proctologie de 2016, HAS)

Valorisation : APE, BDM, ENCC, ATIH, CIM10, NAPG, lasanté.net, DREES, CCAM

Céphalées Proportion EI graves : 8,60%. 7,86€

Syndrome pseudo-grippal

Proportion EI graves : 5,26%. 5,90€

Inf. voies resp. sup. Proportion EI graves : 2,40%. 31,85€

Rhinopharyngite Proportion EI graves : 0,82%. 31,47€

Inf. des voies urinaires

Proportion EI graves : 2,08% 105,63€

Fatigue Proportion EI graves : 2,08%. 0,49€

Dépression Proportion EI graves : 7,81%. 928,00€

Arthralgie Proportion EI graves : 6,52%. 7,19€

Sinusite Proportion EI graves : 0,00%. 57,63€




Douleur dorsale Proportion EI graves : 1,89% 9,72€

Insomnie Proportion EI graves : 2,17%. 0,80€

Bronchite Proportion EI graves : 2,38%. 118,51€

Coût de la pathologie par score EDSS

EDSS 0 Les coûts inclus correspondent aux coûts directs et sont asso-

ciés aux dépenses en lien avec la prise en charge de la SEP :

soins hospitaliers et ambulatoires, tests et examens, médica-

ments (autres que modificateurs de la maladie), investisse-

ments liés à l’évolution du handicap (habitat, aide à la marche

et véhicule notamment) ainsi qu’aux services et transports,

restes à charge (estimés via une étude spécifique).

4 095,36€/an Ressources consommées dans la perspec-

tive AM étude de Kobelt et al. 2009

Reste à charge étude de van Hille 2017

EDSS 1 4 217,61€/an

EDSS 2 8 087,22€/an

EDSS 3 8 339,57€/an

EDSS 4 14 120,18€/an

EDSS 5 15 189,57€/an

EDSS 6 19 627,24€/an

EDSS 7 27 430,98€/an

EDSS 8 28 126,82€ /an

EDSS 9 28 497,94€/an

Coût lié aux poussées

Poussée Probabilité annuelle de poussées variable selon le traitement,

l’état de santé et le score EDSS.

2 279€ par poussée Lebrun-Frenay 2017

* Par hypothèse, égal pour tous les traitements au pourcentage d’EI grave observés pour chaque type d’EI pour ocrelizumab dans les essais OPERA I et II.

**La probabilité annuelle d’EI est variable selon le traitement considéré



► Coûts associés aux traitements modificateurs de la maladie

Coûts d’acquisition des traitements

Les coûts des traitements présentés sont les prix publics toutes taxes comprises ou les prix par unité commune de dispensation toutes taxes comprises et intègrent l’honoraire de dis-pensation du pharmacien fixé à 1,02€ applicable par boîte (pour les traitements dispensés en ville).

Pour ocrelizumab, le coût d’acquisition annuel retenu pour la modélisation est de XXXXX € TTC. Pour les comparateurs, le coût annuel varie entre 9 117,72€ et 22 478,43€ selon le traitement considéré. Les données de coûts et les fréquences utilisées pour cette estimation sont présentées dans le Tableau 24.

Tableau 24. Synthèse des coûts des traitements

Traitements Fréquence Conditionnements Coût unitaire

Nombre de

consommations

annuelles

Ocrelizumab

(Ocrevus®)

2 IV/15 jours à

l’initiation puis 1

IV/6 mois

1 XXXXX €

3 l’année 1

puis

2

Acétate de glatira-

mère (Copaxone®) 20mg par jour 28 780,77€* 13

Interféron β 1a

(Avonex®)

30μg 1 fois par

semaine 4 778,62€* 13

Interféron β 1b

(Betaféron®)

250 μg tous les 2

jours 15 831,48€* 12

Interféron β 1b

(Extavia®)

250 μg tous les 2

jours 15 758,79€* 12

Interféron β 1a

(Rebif®)

44 μg 3 fois par

semaine 12 795,13€* 13

Peginterféron β 1a

(Plegridy®)

125 μg toutes les 2

semaines 28 760,00€* 13

Teriflunomide (Au-

bagio®) 14 mg par jour 12 759,47€* 13

Diméthyle fuma-

rate (Tecfidera®)

240 mg 2 fois par

jour 56 948,07€* 13

Fingolimod (Gile-

nya®) 0,5 mg par jour 28 1 728,09€* 13

Natalizumab

(Tysabri®)

300 mg/15 ml 1

fois par mois 1 1 671,22€ 13

*Honoraire de dispensation de 1,02€ à ajouter à chaque renouvellement.

Coûts associés à l’administration des traitements

Traitement par voie orale : aucun coût d’administration avec une exception pour la 1ère prise de fingolimod. Dans ce cas, par hypothèse, la surveillance et l’examen cardiologique est considérée être réalisée pendant une hospitalisation de jour. Le GHM 28Z17Z, correspon-dant à l’administration des traitements en IV est utilisé pour sa valorisation.

Traitements par voie sous cutanée ou intramusculaire : Un coût d’administration est appliqué à la 1ère injection seulement. Il est fait l’hypothèse que les patients s’auto-administrent les



traitements par voie sous cutanée ou intramusculaire. Un acte médico-infirmier est de 3,15€ auquel s’ajoute la majoration pour la réalisation d’un acte unique (1,35€).

Traitements par intraveineuse (dont ocrelizumab) : le coût d’administration s’applique à chaque perfusion et il se fonde sur le GHM 28Z17Z « chimiothérapie pour affection non tu-morale, en séances» valorisé par l’ENCC. Le tarif du GHM prenant compte la répartition pu-blique/privé est de 425,07€.

Coûts de transport

Traitements par voie sous cutanée ou intramusculaire : le coût comprend une indemnité for-faitaire de déplacement (2,50€) et une indemnité kilométrique de 0,35€/Km. L’industriel es-time le trajet à 0,9 km pour les infirmiers en s’appuyant sur le rapport de l’IRDESS (2011). Ainsi, un coût de 2,82€ est appliqué à la 1ère injection de tous les traitements injectables en sous-cutanée ou en intramusculaire.

Traitements par intraveineuse (dont ocrelizumab) : à partir du rapport de la cours des comptes de 2012, il est estimé qu’un aller-retour pris en charge par l’assurance maladie coûte 78,53€13. Ce coût est appliqué à toutes les séances. Il est supposé que 100% des pa-tients ont recours à un transport sanitaire pris en charge par l’assurance maladie.

Au total, le coût annuel lié à l’administration d’ocrelizumab incluant le transport, en tenant compte de la fréquence d’administration (3 injection l’année 1 et 2 les suivantes), est estimé à 1 510,80€ la 1ère année et à 1 007,20€ les suivantes. Celui du fingolimod est estimé à 503,60€ la 1ère année. Celui du natalizumab est estimé à un coût annuel de 6 546,86€ (in-cluant 13 injections annuelles). Celui associé à l’administration des traitements par voie sous cutanée ou intramusculaire est estimé à 7,32€ la 1ère année (Tableau 25).

Tableau 25. Estimation des coûts d’administration par traitement (avec transport)

Traitements Année 1 Année 2 et +

Ocrelizumab (Ocrevus®) 1 510,80€ 1 007,20€

Acétate de glatiramère (Copaxone®) Interféron β 1a

(Avonex®) Interféron β 1b (Betaféron®) Interféron β 1b

(Extavia®) Interféron β 1a (Rebif®) Peginterféron β 1a

(Plegridy®)

7,32€ 0,00€

Teriflunomide (Aubagio®) Diméthyle fumarate (Tecfide-

ra®) 0,00€ 0,00€

Fingolimod (Gilenya®) 503,60€ 0,00€

Natalizumab (Tysabri®) 6 546,86€ 6 546,86€

Coût de suivi lié au traitement

Les coûts annuels de suivi des traitements sont pris en compte selon les recommandations en vigueur.

Ocrelizumab est associé à une prémédication impliquant l’injection de corticoïdes et d’antihistaminiques 30 à 60 minutes avant la prise du traitement. Il est considéré que cela est intégré au GHM et n’implique pas de coût supplémentaire. Seuls les examens spéci-fiques de sérologie et les forfaits de sécurité associés aux prélèvements réalisés avant

13

Une autre source OpenDAMIR aurait pu être utilisée pour l’estimation du coût de transport. Elle n’a pas été retenue compte tenu de la difficulté d’interpréter l’estimation du coût (aller ou aller-retour). Cette source aurait conduit à une estimation beaucoup plus élevé du coût de transport (247,91€ par AR).



l’initiation d’ocrelizumab sont valorisés. Le coût total de suivi associé à un traitement par ocrelizumab est estimé à 28,35€ et il est appliqué une fois au moment de l’initiation du trai-tement.

Les coûts de suivi sont plus élevés pour l’ensemble des autres traitements que ceux asso-ciés à ocrelizumab. Selon le comparateur, le coût annuel de suivi varie de 24,30€ pour l’acétate de glatiramère à 187,80€ pour le natalizumab (Tableau 26).

Tableau 26. Coûts de suivi par traitement

Traitement Initiation Année 1 Année 2 et +

Acétate de glatiramère (Copaxone®)

12,15€ 24,30€ 24,30€

Interféron β1-a (Avonex®/Rebif®), β-

1b (Bétaféron®/Extavia®), peginterféron β1-a (Ple-

gridy)

19,98€ 64,26€ 39,96€

Teriflunomide (Aubagio®) 19,98€ 109,35€ 72,90€

Diméthyle fumarate (Tec-fidera®)

127,59€ 211,95€ 189,54€

Fingolimod (Gilenya®) 41,04€ 112,40€ 32,13€

Natalizumab (Tysabri®) 166,35€ 187,80€ 187,80€

Ocrelizumab (Ocrevus®) 28,35€ 0,00€ 0,00€

A titre informatif, le détail des coûts unitaires et des sources utilisées sont reportés par trai-tement dans le Tableau 27.



Tableau 27. Détails des coûts de suivi

Examen* Coût unitaire Valorisation Sources

sérologie VHB 18,90€ Code 0345 cotation 70 B

Table nationale de codage

de biologie de l’AM :

nomenclature des actes.

FSS+FPP+PPVD*

FSS : 1,35€

FPP : 4,32€

PPVD : 3,78€

Code 9105 cotation 5B +

Code 9005 cotation 16 B +

code 9070 cotation TB1,5

Transaminases

ALAT/SAT,

2,70€

Code 0522 cotation 10 B,

NFS 7,83€ code 1104 cotation 29 B

Créatine et urée 2,16€ code 0593 cotation 8 B

Analyse urine

17,55 € code 5201 Cotation 65 B

Dosage

lymphocytes 18,90€ code 1392 Cotation 70 B

Sérologie VZV 18,90€ code 1778 cotation 70 B

Dosage des

immunoglobulines 21,60€ code 1122 cotation 80 B

Sérologie VIH 13,77€ code 0388 cotation 51B

Radiographie des

poumons 21,28€

code ZBQK002, code

ACQN001 Classification Commune des

actes médicaux IRM 69,00€ Code ACQN001 CCAM

Recherche

tuberculose 9,65€

BDM tubertest®

Bilan

ophtalmologique. 43,82€ AMELI

*Seuls les examens ayant un coût> 0€ sont reportés.

Coût des effets indésirables (EI)

Pour chaque EI pris en compte (cf. modélisation), une borne basse et une borne haute du coût sont définies en fonction de la gravité de l’EI. Le coût intégré par EI dans le modèle cor-respond à la moyenne pondéré pour chaque EI à partir de ces deux bornes selon la propor-tion d’EI grave par type d’EI observés dans OPERA I et II pour ocrelizumab.

Les ressources consommées par type d’EI sont présentées dans le Tableau 28 pour les EI impliquant une prise en charge valorisée par un coût non nul (13 EI sur les 15 sélectionnés)



Tableau 28. Ressources consommées par type d’EI

EI Ressources consommées Coût

unitaire Sources

Réaction perf. Borne basse : Anti histaminique, AINS 200mg

Borne haute* : Réaction anaphylactique

6,97€

2 106,94€

CTCAE (grade 2)

Flabbee J et al.

2008

Céphalées Borne basse : Paracétamol 1g

Borne haute : consultation neurologue

2,10€

69,09€

Avis d’experts

Collège des

enseignants de

neurologie

Syndrome

pseudo-grippal

Borne basse : paracétamol 1g +/- AINS 200 mg

Borne haute : consultation généraliste (MG) +

Paracétamol.

4,37€

33,55€

SPILF 2000

Inf. voies resp.

sup.

Borne basse : MG

Borne haute : MG, Amoxicilline 3g/jr/10 jrs.

31,45€

48,07€

SPILF 2000

Rhinopharyngite Borne basse : MG

Borne haute : MG + Paracétamol 1g.

31,45€

33,55€

Avis d’experts

AFSSAPS 2005

Inf. des voies

urinaires

Borne basse : MG, Fosfomycine 3g

Borne haute : Hospitalisation**

37,05€

3 334,03€

AFSSAPS 2008

Fatigue Borne haute : MG 31,45€ Avis d’experts

Dépression

Borne basse : 4 MG, citalopram 20mg/jr/6 mois,

12 consultations en psychiatrie.

Borne haute : 9 MG, citalopram 40mg/jr/6 mois,

52 consultations en psychiatrie

759,78€

2913,69€

Avis d’experts

Arthralgie Borne basse : AINS 400mg 3*jr/6jrs

Borne haute : MG et rhumatologue

2,82€

69,77€ Avis d’experts

Sinusite

Borne basse : MG, Amoxicilline 3g/jr/10 jrs,

paracétamol 4g*jr/5 jours, prednisolone 20

mg/4*jour/ 4jours.

57,63€

80,52€ AFSSAPS 2008.

Douleurs

dorsales

Borne basse : paracétamol 1g/jour ; AINS

400mg 2*jr/5jrs

Borne haute : consultation neurologue, 12

séances de kinésithérapie.

4,92€


Insomnie Borne haute : MG, anxiolytique (Atarax) 0,00€


Bronchite

Borne basse : MG+ Amoxicilline (3g/10 jrs),

paracétamol

Borne haute : Hospitalisation

49,15€

2 963,49€ SPILF

* Borne haute correspondant à des EI de grade III/IV correspondant par hypothèse au pourcentage

d’EI grave observés pour chaque type d’EI pour ocrelizumab dans les essais OPERA I et II.

** Pour chaque hospitalisation, le coût d’un aller-retour tel qu’estimé pour le coût d’une administration en IV est

appliqué.



Les coûts unitaires des différentes ressources consommées en cas de survenue d’un EI ont été valorisés à partir des sources et selon la méthode présentée dans le Tableau 29.

Tableau 29. Méthode de valorisation des coûts unitaire

Type de coût Coût unitaire Sources Méthode

Consultation généra-

liste 31,45 €

APE 2014

AMELI

Coût unitaire estimé à partir du rap-

port entre les honoraires totaux et

l’activité en 2014 (inclus les dépas-

sements d’honoraires).

Consultation neuro-

logue

69,09 €

Consultation psy-

chiatre 48,67€

consultation rhumato-

logue 38,32 €

Séances kiné 16,13€ NGAP Rééducation du rachis : 7,5 AMS

Réaction

anaphylactique

1 895 €

CIM10

GHM

ENCC

DREES

2013

Coût moyen pondéré après re-

cherche des séjours correspondant

aux différents GHM par CIM10 en

2016 puis valorisation par l’ENC

2015.

Infection des voies

urinaire (N39)

3255,50€

Bronchite aigüe (J20.9) 2884,96€

Gastroentérite (K52.1) 3 453,97€

AINS (ibuprohène) 1,80 €/ boite 400 mg

1,25€/ boite 200 mg

BDM

Prix publié

Honoraire de dispensation à ajouter

de 1,02€

Paracétamol 1g 1,08€/boîte

Desloratadine (mg) 3,68€/boîte

Fosfomycine 3g 4,58€/boite

citalopram 20mg 6,12€/boite

amoxicilline 4,18€/boite

Lyrica® Prégabaline 26,71 €/boite

Atarax® 4,58€/boite

Laxatifs osmotiques 2,41€/boite



Loperamide® 1,90 €/boite

Vogalène® 3,72€/boite

Esidrex® 4,68€/boite

Prednisolone® 3,26€/boite

En tenant compte de la probabilité annuelle de survenue des EI selon chacun des différents traitements (Cf. partie modélisation), les coûts associés aux EI à 30 ans sont reportés dans le Tableau 30.

Tableau 30. Coût des EI par traitement

Traitement Coût total population naïve Coût total population pré-

traitée

Acétate de glatiramère (Co-paxone®)

435€ 161€

Interféron β1-a (Avonex®), 545€ 384€

Interféron β-1b (Bétaféron®/Extavia®)

665€ 589€

Interféron β1-a (Rebif®) 411€ 366€

peginterféron β1-a (Plegridy) 205€ 177€

Teriflunomide (Aubagio®) 193€ 384€

Diméthyle fumarate (Tecfidera®) 213€ 179€

Fingolimod (Gilenya®) 473€ 418€

Natalizumab (Tysabri®) 929€ 818€

Ocrelizumab (Ocrevus®) 720€ 668€

► Coûts associés aux traitements dans les 2e et 3

e lignes de traitement

Pour chaque type de coûts (administration, EI, traitement), une moyenne pondérée a été faite selon les poids respectifs des différents traitements dans chaque ligne de traitement.

► Coûts associés aux traitements dans l’état SEP-SP

Dans l’état SEP-SP, les coûts associés au dernier traitement reçu avant le passage vers l’état SEP-SP ont été appliqués, par hypothèse, sur 3 cycles.



► Coûts de la pathologie

Coût selon le score EDSS

Une recherche de données a été faite dans la littérature avec comme objectif de déterminer le coût de la SEP en France selon le type de SEP et le score EDSS.

5 articles ont été identifiés à partir de la revue de littérature (Kobelt et al., 2009 ; Johansson et al. 2012 ; Fromont et al. 2014 ; Kwiatkowski et al. 2014, Lebrun-Frenay et al. 2017) et 2 à partir de congrès (Lefeuvre et al. 2016a et b).

L’industriel a identifié les études de Kobelt 2009 et de Lebrun-Frenay 2017 comme les deux plus pertinentes pour répondre à l’objectif. Les informations publiées dans l’étude de Lebrun-Frenay et al. 2017, sous forme de graphique, présentaient deux limites : une possible ap-proximation liée à la suppression de certains postes de coût à partir d’une graphique et une estimation du coût pour les EDSS les plus élevés reposant sur peu d’observations. N’ayant pu avoir accès à des informations complémentaires, l’étude de Kobelt et al. de 2009 a été retenue.

Des experts ont confirmé que l’évolution de la prise en charge de la SEP depuis 2007 con-cerne principalement l’introduction de nouveaux traitements et non la prise en charge par score EDSS. L’industriel a demandé un retraitement des données de cette étude en utilisant les données de coûts utilisées dans l’étude de Lebrun-Frenay en 2017 où 96% des patients sont en ALD.

Par hypothèses, il est considéré que les coûts de la pathologie dépendent seulement du score EDSS et non du type de SEP et les EDSS 8 et 9 ne sont pas distingués.

Coûts pris en compte à partir de l’étude de Kobelt et al. 2009.

Les coûts pris en compte dans l’étude de Kobelt et al. 2009 sont sélectionnés selon une perspective assurance maladie. L’industriel considère que cela peut être assimilé à une perspective collective considérant que la majorité des patients sont en ALD.

Les coûts pris en compte intègrent :

les soins hospitaliers (neurologie, autres services, centre de rééducation, maison de re-pos) ;

les soins ambulatoires (soins de jour, consultations : neurologue, spécialiste en méde-cine interne, urologue, ophtalmologue, psychiatre, généraliste, soins infirmiers, kinésithé-rapie, rééducation, ergothérapeute, orthophoniste, acuponcteur, chiropracteur, psycho-logue, homéopathe, orthophoniste) ;

les tests réalisés (IRM, scanner, ponction lombaire, visuels, auditifs, somesthétiques cé-rébraux, échographies, électrocardiogramme, prises de sang) ;

les médicaments (autres que modificateurs de la maladie c’est-à-dire cytostaques, anti-inflammatoires, anti spastiques, antidépresseurs, analgésiques, traitements urologiques, sondes urinaires) ;

les investissements nécessaire par rapport à l’évolution du handicap (modifications de l’habitation : monte escalier, élévateur de lit, rampes, barres, autres ; aides à la marche, fauteuil roulant, modifications du véhicule, autres aides techniques) ;

et les consommations de services (aides à domicile, soins à domicile et transports).

Les coûts associés aux traitements modificateurs de la maladie et aux soins informels, ren-seignés dans l’étude de Kobelt et al. ont été exclus.



Tableau 31 Coûts par EDSS

EDSS 0-1 2 3 4 5 6 7 8-9

Coût €2017 XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX

SD (estimée

dans Kobelt)

XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX XXX

Estimation du reste à charge

L’industriel se réfère à une étude de CARENTY et LFSEP (van Hille, 2017) pour estimer les restes à charge des patients par EDSS en appliquant une extrapolation exponentielle aux données disponibles dans l’étude.

Les résultats utilisées pour l’estimation du reste à charge dans l’analyse médico-économique d’ocrelizumab sont ceux répondant à la question suivante, posée aux patients : « Selon vous, à combien estimeriez-vous les coûts non remboursés liés à votre SEP restant à votre charge chaque mois ? (1 seule réponse possible) ». Selon l’industriel, la formulation de la question implique que les coûts mentionnés correspondent bien à des coûts directs, en lien avec des soins.

Tableau 32. Réponses extraites de l’étude de van Hille, 2017

EDSS (nombre de patients) Moyenne Médiane

EDSS 0 -2 (n=78) 91 € 25 €

EDSS 3 -6 (n=223) 97 € 25 €

EDSS 7 -10 (n=75) 253 € 75 €

Tableau 33. Reste à charge par EDSS

EDSS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Coût

€2017 821,10 943,35 1 083,81 1 245,19 1 430,59 1 643,59 1 888,31 2 169,47 2 492,50 2 863,62

Coûts liés aux poussées de SEP

Trois des sources identifiées dans la revue de littérature renseignent le coût lié aux pous-sées. Les résultats sont hétérogènes et varient entre 2 305€ (Lebrun-Frenay et al. 2017) et 5 560€ (Johanson et al. 2012).

L’estimation de Lebrun-Frenay a été retenue car elle est la plus récente et que les coûts du handicap ont été estimés selon les mêmes données. Le coût d’une poussée valorisé en €2017 est estimé à 2 279€.

► Analyses complémentaires intégrant les coûts indirects

Deux analyses complémentaires sont proposées, l’une intègre les coûts indirects assumés par l’assurance maladie (indemnité journalières et pensions d’invalidité) et l’autre y ajoute en plus les pertes de productivité pour les proches et leurs aidants.

Si toutes les études identifiées ont mis en évidence un impact important de la maladie sur les coûts indirects, aucune des études n’a permis de documenter de façon suffisamment précise l’impact socio-économique en fonction du score EDSS des patients.

Une étude a été réalisée par l’industriel sur l’EGB (étude SEPALE). Cette étude rétrospective a évalué le coût de la maladie en comparant des cohortes appariées avec et sans SEP (CIM 10) sur 3 items : indemnités journalières, pensions d’invalidité et pertes de productivité (ap-proche par le capital humain selon le PIB journalier par capita soit 204,27€ en 2014) sur 3 années 2012-2014. L’analyse a été faite selon l’âge des patients et l’ancienneté de la mala-die (en fonction de la date du diagnostic correspondant à la SEP dans la CIM10).



L’année 2014, la plus conservatrice, a été utilisée pour documenter ces 3 postes de coûts.

Afin de relier les coûts aux scores EDSS, deux méthodes ont été envisagées : en fonction de l’âge (SEPALE) ou l’ancienneté du diagnostic (Roxburgh, et al.)14. La méthode de Rox-burgh a été retenue en analyse de référence.

Suivant la même méthode que dans Kobelt et al., les scores EDSS 8 et 9 ne sont pas distin-gués (estimés sur la base du score EDSS 8).

Dans le modèle, les coûts indirects s’ajoutent aux coûts directs jusqu’à 60 ans.

Tableau 34 Coûts indirects

EDSS 0 1 2 3 4 5 6 7 8-9

Pour l’AM 1 133€ 1 580€ 2 203€ 3 071€ 4 281€ 5 969€ 8 322€ 11 602€ 16 176€

Perte de

productivité 9 299€ 12 069€ 15 664€ 20 329€ 26 384€ 34 242€ 44 440€ 57 677€ 74 855€

Analyse HAS - Mesure et valorisation des coûts

Les coûts pris en compte sont correctement décrits.

Conformément au guide HAS, seuls les coûts directs ont été inclus en ana-lyse de référence. Les coûts indirects associés à la SEP selon le score EDSS ont été inclus dans deux analyses complémentaires.

La méthode d’analyse des coûts est correctement décrite et la valorisation des coûts sont conformes aux recommandations de la HAS.

L’estimation des coûts liés à la prise en charge de la pathologie (suivi am-bulatoire et hospitalier, médicaments symptomatiques, aménagements et investissements liés au handicap) se fonde principalement sur l’étude de Kobelt et al. 2009.

Le choix de prendre en compte l’ensemble des restes à charge est en ac-cord avec la perspective collective. Néanmoins, l’estimation prise en compte, provenant d’une autre source, est à prendre avec précaution (écart entre la moyenne et la médiane très important, peu de patients répondants, méthode peu décrite). En outre, aucune information ne permet de savoir précisément à quoi se rapportent ces coûts. Le reste à charge représente environ 10% de l’ensemble des coûts liés à la pathologie. Concernant l’estimation des coûts liés à l’exacerbation de la maladie (poussée), un double comptage ne peut être exclu. Dans l’étude de Kobelt et al 2009, 24,9% des patients ont expérimenté une poussée dans les 3 derniers mois. L’analyse en scénario sans prise en compte des coûts liés aux poussées montre que l’impact maximal à attendre d’un double compte est inférieur à +3% sur l’estimation du RDCR. Il est noté que si le coût de suivi d’ocrelizumab est à ce jour plus faible que celui estimé pour les autres traitements, il est potentiellement sous-estimé. Les recommandations de suivi évolue en effet avec les pratiques et il ne peut être exclut que des examens complémentaires soient envisagées en vie réelle eu égard aux EI et aux risques qui pourront être observés.

14

Etude non fournie par l’industriel.



Concernant l’estimation du coût des EI, la méthode est clairement décrite et les sources sont documentées.

Le choix d’appliquer à tous les traitements les pourcentages d’EI graves observés pour ocrelizumab dans OPERA I et II génère une incertitude sur l’estimation du coût annuel des EI par traitement. L’estimation du coût des EI par cycle appliqué dans le modèle par traitement n’est pas documentée. En outre, il est noté que l’identification des ressources consommées repose pour plus de la moitié des EI sur l’avis d’experts. Or les experts du Comité Scientifique ont été sélectionnés au regard de leurs compétences pour la modélisation des états de santé associée à la SEP. L’estimation du coût des EI par cycle appliqué dans le modèle par traitement n’est pas docu-mentée. Le coût global des EI est faible et ne montre qu’une faible diffé-rence dans la valorisation des EI entre les traitements privilégier en 1ère et en 2e intention, ce qui est à interpréter avec précaution eu égard à leur toxicité attendue.

Ne pas prendre en compte les EI spécifiques aux autres spécialités est at-tendu être conservateur. Il est noté que 3 EI concernent des réactions aux injections des traitements (réaction à la perfusion, érythème au site d’injection, réaction au site d’injection). La différence entre les deux der-niers n’est pas claire. Le fait d’appliqué une probabilité de réaction à la per-fusion à Rebif® (issu de l’essai en double aveugle impliquant une perfusion de placebo) dont le mode d’administration est différent en vie réelle n’est pas discuté.

Le calcul du nombre de prise des différents traitements sur un cycle n’est pas clair. L’estimation présentée par l’industriel ne semble pas cohérente avec la posologie indiquée (Interféron β-1b (Bétaféron®/Extavia® et interfé-ron β1-a (Rebif®) avec 182,5 injections et peginterféron β1-a (Plegridy) avec 156 injections). Une erreur n’aurait toutefois pas d’impact sur l’estimation du coût d’administration (coût à 0€ excepté à la 1ère injection).

8.6 Validation

Le processus de validation incluait également différents experts cliniciens, et portait sur la structure logique du modèle, les sources de données, l’intégration des séquences de traite-ment pour la France, la précision des calculs et de la programmation et les hypothèses utili-sées. Trois phases principales de validation techniques ont été effectuées :

● 1 : Validation du modèle globale via l’outil AdBViSHE (modèle conceptuel, don-

nées d’entrée, modèle informatisé, opérationnelle et autres techniques) ;

● 2 : Validation par un tierce de l’intégration des séquences de traitement pour la

France ;

● 3 : Validation via la littérature et les précédentes soumissions en SEP (Fogarty

2016, Tolley 2015, Tramacare 2015, Rapport ICER 2017, HTA NICE 2015 et

CADTH 2015).

Les Tableau 35, Tableau 36 et Tableau 37 présentent des comparaison des données des effets traitements issues de la MAR développée par Roche par rapport à celles observées dans la littérature pour, respectivement, le CDP, l’ARR et le taux d’arrêt.



Tableau 35. Comparaison des valeurs CDP issues de la MAR de Roche vs. la littérature

CDP - HR vs. placebo Roche 2017 ICER 2017 Fogarty 2016 Tolley 2015

Tramacare 2015

Cochrane CADTH 2013

CDP-12

CDP-24

CDP-12

CDP-24

CDP-24/12

CDP-12

CDP-24

CDP-12

CDP-24

CDP-24 CDP-24 CDP-

24

acétate glatiramère Copaxone® 20 0,77 0,74 0,88 0,74 0,74 0,81 0,75 0,82 0,70 0,77 0,77 0,83

interféron bêta

Avonex® 30 0,76 0,67 0,80 0,78 0,79 0,81 0,71 0,79 0,81 0,93 0,93 0,87

Betaferon®/Extavia® 250 0,78 NR 0,92 0,51 0,66 0,83 0,31 0,82 0,54 NR 0,79 0,74

Rebif® 44 0,64 0,75 0,68 0,77 0,73 0,72 0,77 0,69 0,78 0,86 0,86 0,84

Plegridy® 125 0,62 0,46 0,63 NR 0,63 0,62 0,45 0,58 0,43 NR 0,89 NR

tériflunomide Aubagio® 7 0,85 1,03 0,86 NR 0,86 0,72 NR NR NR 0,87 0,87 0,85

Aubagio® 14 0,69 0,79 0,71 NR 0,72 NR NR NR NR NR 0,87 0,80

DMF Tecfidera® 240 0,66 0,68 0,65 NR 0,62 0,62 0,65 NR NR 0,80 0,80 0,73

fingolimod Gilenya® 0,5 0,73 0,67 0,75 0,72 0,68 0,75 0,69 NR NR 0,86 0,86 0,76

natalizumab Tysabri® 300 0,58 0,46 0,56 NR 0,56 0,55 0,46 NR NR 0,64 0,64 0,67

ocrelizumab Ocrevus® 600 0,38 0,45 0,45 0,50 0,47 NR NR NR NR NR NR NR



Tableau 36. Comparaison des valeurs ARR issues de la MAR de Roche vs. la littérature

ARR – HR vs. placebo Roche 2017 ICER 2017 Fogarty 2016 Tolley 2015 Tramacare 2015

(Cochrane 12 mois)

Tran 2013

(CADTH)

Cochrane (24 mois)


Copaxone® 20 0,67 [0,59 ; 0,75] 0,63 [0,55 ; 0,71] 0,65 [0,59 ; 0,71] 0,65 [0,57 ; 0,73] 0,80 [0,68 ; 0,98] 0,67 0,83

Copaxone® 40 0,66 [0,53 ; 0,82] 0,67 [0,52 ; 0,86] 0,65 - - - -

interféron bêta

Avonex® 30 0,82 [0,74 ; 0,92] 0,83 [0,74 ; 0,94] 0,85 [0,78 ; 0,93] 0,74 [0,65 ; 0,84] 0,93 [0,78 ; 1,10] 0,87 0,89

Betafe-ron®/Extavia® 250

0,69 [0,61 ; 0,79] 0,65 [0,55 ; 0,77] 0,67 [0,60 ; 0,75] 0,68 [0,58 ; 0,8] 0,98 [0,54 ; 1,75] 0,67 0,85

Rebif® 44 0,63 [0,54 ; 0,74] 0,64 [0,54 ; 0,73] 0,67 [0,60 ; 0,74] 0,66 [0,57 ; 0,75] 0,87 [0,76 ; 1,01] 0,67 0,85

Plegridy® 125 0,65 [0,50 ; 0,84] 0,63 [0,47 ; 0,86] 0,64 [0,51 ; 0,80] 0,65 [0,49 ; 0,87] 0,89 [0,70 ; 1,13] - -

tériflunomide Aubagio® 7 0,78 [0,70 ; 0,90] 0,77 [0,67 ; 0,93] 0,67 [0,59 ; 0,75] - 0,84 [0,72 ; 0,99] 0,69 0,88

Aubagio® 14 0,66 [0,58 ; 0,76] 0,67 [0,56 ; 0,79] - - - 0,68 ;

DMF Tecfidera 240 0,50 [0,42 ; 0,59] 0,53 [0,43 ; 0,63] 0,50 [0,43 ; 0,59] - 0,78 [0,65 ; 0,93] 0,50 0,89

fingolimod Gilenya® 0,5 0,46 [0,40 ; 0,54] 0,46 [0,39 ; 0,55] 0,47 [0,41 ; 0,53] - 0,63 [0,53 ; 0,74] 0,44 0,72

natalizumab Tysabri® 300 0,32 [0,26 ; 0,39] 0,31 [0,25 ; 0,40] 0,31 [0,27 ; 0,36] - 0,56 [0,43 ; 0,73] - -

ocrelizumab Ocrevus® 600 0,34 [0,26 ; 0,43] 0,35 [0,27 ; 0,44] - - - - -

Tableau 37. Comparaison des taux d’arrêt annuelles issues de la MAR de Roche vs. la littérature

Probabilité d'arrêt annuelle MAR Roche 2017 MAR ICER 2017

acétate glatiramère Copaxone® 20 7,2% 5,20%

interféron bêta

Avonex® 30 10,3% 5,30%

Betaferon®/Extavia® 250 6,0% 4,10%

Rebif® 44 11,7% 6,90%

Plegridy® 125 14,4% 7,40%

tériflunomide Aubagio® 14 8,7% 15,50%

DMF Tecfidera® 240 7,7% 13,30%

fingolimod Gilenya® 0,5 7,0% 7,50%

natalizumab Tysabri® 300 2,4% 4,90%

ocrelizumab Ocrevus® 600 6,8% 4,60%



Analyse de la HAS – Validation

La validation technique est acceptable et conforme aux recommandations en vigueurs. Cependant, il peut être noté que plusieurs éléments clés de la discussion de la validation n’ont pas été repris dans le rapport technique. Il peut également être noté que les valeurs ARR générées par le MAR de Roche semblent relativement proches de celles issues de la littérature. Il ne peut en être dit autant des données associées au CDP qui restent difficile-ment comparables à la littérature. Il peut être souligné que la valeur du HR d’ocrelizumab vs placebo sur le critère CDP-12 de la MAR de Roche apparait plus favorable au produit par rapport à celui calculé par ICER (0,38 vs. 0,45), ainsi que par rapport aux valeurs retrouvées à 24 semaines (0,45 pour Roche et 0,50 pour ICER).

8.7 Présentation des résultats et analyses de sensibilité présentés par l’industriel

Population naïve 8.7.1

► Résultats de l’analyse de référence

En analyse de référence, le RDCR d’Ocrevus® comparativement à Plegridy® est estimé à 117 012 euros par QALY. Cela représente un gain de 0,878 QALY pour un surcoût de 102 814 euros (voir Tableau 38 et Figure 5).

Tableau 38. Résultats de l’analyse de référence - Population naïve


Placebo 308 138 € 5,92 16,75 - -

Plegridy® 381 211 € 7,01 16,85 66 980 € vs placebo 768 598 € vs placebo

Betaferon®/Extavia® 381 238 € 6,64 16,82 Dominé Dominé







Ocrevus® 484 025 € 7,89 16,92 117 012 € vs Plegridy® 1 330 893 € vs Plegridy®




Figure 5. Frontière d’efficience – Population naïve

Dans l’analyse de référence, au prix revendiqué, le coût moyen total par patient atteint de SEP-R et naïf de traitement traité par ocrelizumab en 1ère intention est de 484 025€, dont XXXX€ de coût d’acquisition de traitement (XX%) sur l’horizon temporel de 30 ans (Voir Ta-bleau 39).

Le Tableau 40 présente les résultats en termes de QALY cumulés sur 30 ans par traitement et type d’évènement.



Tableau 39. Résultats à 30 ans sur les différents postes de coûts par traitement [Classés par coût total croissant] – Population naïve

Intervention Coûts d’acquisition

des traitements Coûts

d’administration Coûts de

suivi Coûts des EI

Coûts des poussées

Coûts directs liés au handicap

Total % acquisi-tion/ total

Placebo 0 € 0 € 0 € 0 € 20 240 € 287 897 € 308 138 € 0%

Plegridy® 98 542 € 3 840 € 568 € 205 € 17 064 € 260 993 € 381 211 € 26%

Betaferon®/Extavia® 91 648 € 2 148 € 506 € 665 € 17 149 € 269 121 € 381 238 € 24%

Rebif® 101 283 € 3 447 € 557 € 411 € 16 946 € 261 328 € 383 973 € 26%

Copaxone® 98 623 € 2 448 € 388 € 435 € 16 945 € 268 582 € 387 421 € 25%

Avonex® 97 915 € 3 088 € 536 € 545 € 18 163 € 268 001 € 388 248 € 25%

Aubagio® 105 027 € 3 357 € 766 € 193 € 16 900 € 263 390 € 389 632 € 27%

Tecfidera® 120 901 € 3 146 € 1 581 € 213 € 15 590 € 261 136 € 402 565 € 30%

Gilenya® 186 628 € 3 445 € 901 € 473 € 15 089 € 263 832 € 470 367 € 40%

Ocrevus® XXXXXX XXXXXXX XXXXXX XXXXX XXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXX

Tysabri® 214 204 € 59 421 € 1 905 € 929 € 12 760 € 250 549 € 539 769 € 40%

Tableau 40. Décomposition des résultats en QALY à 30 ans [Classés par QALY total croissant] – Population naïve

Interventions SEP-RR SEP-SP

Total Utilités liées à l’état de santé

Désutilités liées aux poussées

Désutilités liées aux EI



Total

Placebo 5,015 -0,047 0 4,968 0,981 -0,033 0,948 5,916

Betaferon®/Extavia® 5,757 -0,037 -0,054 5,666 1,006 -0,03 0,976 6,642

Copaxone® 5,779 -0,036 -0,028 5,714 1,007 -0,03 0,977 6,691

Avonex® 5,802 -0,041 -0,035 5,725 1,008 -0,03 0,978 6,703

Gilenya® 5,969 -0,03 -0,028 5,911 1,01 -0,03 0,981 6,892

Aubagio® 5,987 -0,037 -0,004 5,946 1,01 -0,029 0,981 6,927

Rebif® 6,071 -0,037 -0,017 6,017 1,011 -0,029 0,982 6,999

Plegridy® 6,085 -0,038 -0,022 6,025 1,011 -0,029 0,982 7,007

Tecfidera® 6,078 -0,032 -0,003 6,043 1,011 -0,029 0,982 7,025

Tysabri® 6,509 -0,022 -0,081 6,406 1,01 -0,028 0,983 7,389



Ocrevus® 6,97 -0,029 -0,029 6,912 1 -0,026 0,974 7,886



► Résultats des analyses de sensibilité

Analyses en scénario

Le Tableau 41 présente les analyses en scénarios (choix structurant, choix et hypothèses de modélisation, données sources) et leur impacts sur les résultats.

Les choix/hypothèses/sources qui influencent le plus les résultats sont :

- le choix du critère d’efficacité du traitement CDP (entre CDP-12, CDP-24 et CDP-24/12) ;

- l’hypothèse d’une utilité égale entre les états EDSS 8 et 9.



Tableau 41. Analyses en scénario sur les choix structurants, choix de modélisation, hypo-thèses et sources – Population naïve

Scénario Résultats AR

117 012€

Nom AR Analyse en scénario RDCR

(€/QALY) Δ(%) vs AR

Ch

oix

str

uct

ura

nts

Perspective Collective Sociétale 103 133 € -11,97%

Socio-économique 37 015 € -68,41%

Horizon tem-porel

30 ans 20 ans 153 797 € 31,30%

40 ans 109 641 € -6,40%

Actualisation 4%

0% + HT 50 ans 71 645 € -38,80%

2,50% 102 814 € -12,20%

6% 138 043 € 17,80%

Do

nn

ées

d'e

ffic

acit

é

HR Ocrelizumab

HR CDP-12 HR CDP-24 Dominée

Changement de FE

ICER HR CDP-24/12 187 140 € 59,7% vs Tecfide-

ra®

Mo

dé

lisat

ion

Population simulée

Kantar Health

OPERA 135 378 € 15,50%

ICER Naïfs 129 831 € 10,80%

SEPALE 118 725 € 1,30%

Transition entre états

London Ontario ICER 104 490 € -10,80%

Palace et al. 95 672 € -18,30%

Taux d'arrêt EDSS ≥ 7

Si EDSS ≥ 6 112 382 € -4,10%

Si EDSS ≥ 8 118 454 € 1,10%

Pas d’arrêt traitement, EDSS ≥ 10

120 124 € 2,50%

Augmentation de 1%/an 117 456 € 0,30%

Lignes de trai-tements

3 lignes 1 ligne (Sans séquence) 108 646 € -7,30%

Avec ocrelizumab en 2e et 3e lignes

Sans ocrelizumab en 2e et 3e lignes

110 180 € -6,00%

Qu

alit

é d

e vi

e

Utilité Kobelt 2009 Lebrun Frenay + Kobelt

2009 (EDSS 9) 142 573 € 21,70%

Désutilités Poussée

Désutilité utilisées dans le dossier Tecfidera® -0,039 (EDSS 0 à 5) et -

0,010 (EDSS 6 à 9)

118 055 € 0,80%

Désutilité à 0 118 699 € 1,30%

Co

ûts

Coûts de la poussée

Lebrun Frenay 2017

Johansson et al. 2012 121 870 € 4,00%

Pas de coûts de poussée 120 468 € 2,80%

Traitement SEP-SP

3 cycles

0 cycle 103 665 € -11,50%

1 cycle 108 361 € -7,50%

5 cycles 125 199 € 6,90%



Analyses de sensibilité probabiliste (ASP)

L’analyse de sensibilité probabiliste a été réalisée sur 1 000 simulations.

Ocrelizumab maximise le bénéfice net monétaire (BNM) dans 50% des cas pour une disposi-tion à payer (DAP) de 186 000€, et ne maximise jamais le BNM dans au moins 80% et ce peu importe la DAP (asymptote aux alentours de 75% : soient environ 25% des points domi-nants ocrelizumab® dans le cadrant en bas à droite du plan coût-efficacité vs. ocrelizumab) [voir Figure 6, Figure 7, et Figure 8].

Figure 6. Plan coût-efficacité – Population naïve

Figure 7. Plan coût-efficacité vs. ocrelizumab – Population naïve

Figure 8. Courbe d'acceptabilité – Population naïve



Analyses de sensibilité déterministe (ASD)

Diagramme de Tornado : La Figure 9 présente les variations du RDCR pour les 10 va-riables qui ont le plus d’impact sur les résultats) dans la population naïve de traitement : Ocrevus® (ocrelizumab) vs. Plegridy® (peginterferon bêta-1a 2W).

Figure 9. Diagramme de Tornado ; Ocrevus® vs. Plegridy® - Population naïve

Analyses du prix d’acquisition de l’intervention évaluée : La Figure 10 présente la relation le prix d’acquisition d’ocrelizumab et du RDCR en euros par QALY.

Figure 10. Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur de la frontière d’efficience - Population naïve

Population prétraitée 8.7.2

► Résultats de l’analyse de référence

En analyse de référence, le RDCR d’ocrelizumab® comparativement à peginterféron® est estimé à 129 242 euros par QALY. Cela représente un gain de 0,776 QALY pour un surcoût de 100 300 euros (voir Tableau 42 et Figure 5).



Tableau 42. Résultats de l’analyse de référence - Population prétraitée


Placebo 330 534 € 4,8297 16,545 - -

Betaferon®/Extavia® 398 269 € 5,441 16,608 Dominé par ext. Dominé par ext.

Plegridy® 400 094 € 5,767 16,635 74 244 € vs placebo 769 814 € vs placebo







Ocrevus® 500 394 € 6,543 16,711 129 242 € vs Ple-

gridy® 1 327 911 € vs Ple-

gridy®


Figure 11. Frontière d’efficience – Population prétraitée

Dans l’analyse de référence, au prix revendiqué, le coût moyen total par patient atteint de SEP-R prétraité par ocrelizumab sur l’horizon temporel de 30 ans est de 500 394€, dont XXXXX € de coût d’acquisition de traitement (XX%) (Voir Tableau 58)

Le Tableau 59 présente les résultats en termes de QALY cumulés sur 30 ans par traitement et type d’évènement.



Tableau 43. Résultats à 30 ans sur les différents postes de coûts par traitement [Classés par coût total croissant] – Population prétraitée

Intervention Coûts d’acquisition

des traitements Coûts

d’administration Coûts de

suivi Coûts des EI

Coûts des poussées

Coûts directs liés au handicap

Total % acquisi-tion/ total

Placebo 0 € 0 € 0 € 0 € 19 077 € 311 458 € 330 534 € 0%

Betaferon®/Extavia® 83 229 € 1 847 € 459 € 589 € 16 407 € 295 738 € 398 269 € 21%

Plegridy® 91 206 € 3 383 € 522 € 177 € 16 298 € 288 508 € 400 094 € 23%

Rebif® 93 378 € 3 018 € 510 € 366 € 16 203 € 288 875 € 402 350 € 23%

Copaxone® 94 251 € 2 111 € 652 € 161 € 16 216 € 290 256 € 403 646 € 23%

Aubagio® 89 920 € 2 112 € 348 € 384 € 16 222 € 295 264 € 404 251 € 22%

Avonex® 89 832 € 2 686 € 489 € 487 € 17 297 € 294 731 € 405 521 € 22%

Tecfidera® 108 613 € 1 973 € 1 397 € 179 € 15 084 € 288 402 € 415 647 € 26%

Gilenya® 170 514 € 2 996 € 854 € 418 € 14 596 € 291 236 € 480 614 € 35%

Ocrevus® XXXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXX XXXXX XXXXXXX 500 394 € XX%

Tysabri® 193 562 € 53 919 € 1 737 € 818 € 12 624 € 279 979 € 542 640 € 36%

Tableau 44. Décomposition des résultats en QALY à 30 ans [Classés par QALY total croissant] – Population prétraitée

Interventions SEP-RR SEP-SP



Désutilités liées aux Eis



Total

Placebo 4,110 -0,041 0,000 4,069 0,795 -0,034 0,761 4,830

Betaferon®/Extavia® 4,718 -0,032 -0,049 4,637 0,836 -0,032 0,803 5,440

Copaxone® 4,931 -0,032 -0,005 4,895 0,848 -0,031 0,817 5,482

Avonex® 4,757 -0,036 -0,033 4,688 0,839 -0,032 0,807 5,495

Gilenya® 4,894 -0,026 -0,025 4,843 0,845 -0,031 0,814 5,657

Aubagio® 4,736 -0,032 -0,028 4,677 0,837 -0,032 0,805 5,712

Rebif® 4,985 -0,032 -0,017 4,935 0,851 -0,031 0,82 5,755

Plegridy® 4,998 -0,033 -0,02 4,945 0,853 -0,031 0,822 5,767

Tecfidera® 5,004 -0,028 -0,003 4,972 0,852 -0,031 0,82 5,792

Tysabri® 5,337 -0,02 -0,072 5,245 0,863 -0,03 0,833 6,078

Ocrevus® 5,745 -0,025 -0,026 5,693 0,878 -0,029 0,849 6,542



► Résultats des analyses de sensibilité

Analyses en scénario

Le Tableau 45 présente les analyses en scénarios (choix structurant, choix et hypothèses de modélisation, données sources) et leur impacts sur les résultats.

Les choix/hypothèses/sources qui influencent le plus les résultats sont :

- le choix du critère d’efficacité du traitement CDP (entre CDP-12, CDP-24 et CDP-24/12) ;

- l’hypothèse d’une utilité égale entre les états EDSS 8 et 9.



Tableau 45. Analyses en scénario sur les choix structurants, choix de modélisation, hypo-thèses et sources – Population prétraitée

Scénario Résultats AR

129 242€

Nom AR Analyse en scénario RDCR

(€/QALY) Δ(%) vs AR

Ch

oix

str

uct

ura

nts

Perspective Collective Sociétale 114 500 € -11,41%

Socio-économique 48 488 € -62,48%

Horizon tem-porel

30 ans 20 ans 162 882 € 26,00%

40 ans 72 820 € -43,70%

Actualisation 4%

0% + HT 50 ans 83 011 € -35,80%

2,50% 114 349 € -11,50%

6% 150 657 € 16,60%

Do

nn

ées

d'e

ffic

acit

é

HR Ocrelizumab

HR CDP-12 ICER HR CDP-24/12 216 382 €

67,4% vs tecfidera

HR CDP-24 dominé Changement de

FE

Mo

dé

lisat

ion

Population simulée

Kantar Health

ICER Naïfs 132 692 € 2,70%

SEPALE 125 033 € -3,30%

OPERA 138 268 € 7,00%

Transition entre états

London Ontario ICER 109 454 €

-15,30%

Palace et al. 97 166 € -24,80%

Taux d'arrêt EDSS ≥ 7

Si EDSS ≥ 6 121 836 € -5,70%

Si EDSS ≥ 8 132 642 € 2,60%

Pas d’arrêt traitement, EDSS ≥ 10

134 691 € 4,20%

Augmentation de 1%/an 132 179 € 2,30%

Lignes de trai-tements

3 lignes 1 ligne (Sans séquence) 118 008 € -8,70%

Avec ocrelizumab en 2e et 3e lignes

Sans ocrelizumab en 2e et 3e lignes

121 976 € -5,60%

Qu

alit

é d

e vi

e

Utilité Kobelt 2009 Lebrun Frenay + Kobelt

2009 (EDSS 9) 158 376 € 22,50%

Désutilités Poussée

Désutilité utilisées dans le dossier Tecfidera® -0,039 (EDSS 0 à 5) et -

0,010 (EDSS 6 à 9)

130 269 € 0,80%

Désutilité à 0 130 971 € 1,30%

Co

ûts

Coûts de la poussée

Lebrun Frenay 2017

Johansson et al. 2012 124 868 € -3,40%

Pas de coûts de poussée 132 610 € 2,60%

Traitement SEP-SP

3 cycles

0 cycle 110 544 € -14,50%

1 cycle 117 041 € -9,40%

5 cycles 140 435 € 8,70%



Analyses de sensibilité probabiliste (ASP)

L’analyse de sensibilité probabiliste a été réalisée sur 1 000 simulations.

Ocrelizumab maximise le bénéfice net monétaire (BNM) dans 50% des cas pour une disposi-tion à payer (DAP) de 212 000€, et ne maximise jamais le BNM dans au moins 80% et ce peu importe la DAP (asymptote aux alentours de 75% : soient environ 25% des points domi-nants ocrelizumabdans le cadrant en bas à droite du plan coût-efficacité vs. ocrelizumab) [voir Figure 12, Figure 13 et Figure 14]

Figure 12. Plan coût-efficacité – Population prétraitée

Figure 13. Plan coût-efficacité vs. ocrelizumab – Population prétraitée

Figure 14. Courbe d'acceptabilité – Population prétraitée



Analyses de sensibilité déterministe (ASD)

Diagramme de Tornado : La Figure 15 présente les variations du RDCR pour les 10 va-riables qui ont le plus d’impact sur les résultats) dans la population prétraitée : Ocrevus® (ocrelizumab) vs. Plegridy® (peginterferon).

Figure 15. Diagramme de Tornado ; Ocrevus® vs. Plegridy® - Population prétraitée

Analyses du prix d’acquisition de l’intervention évaluée : La Figure 16 présente la rela-tion le prix d’acquisition d’ocrelizumab et du RDCR en euros par QALY.

Figure 16. Relation Prix d’Ocrevus® - RDCR €/QALY en fonction du comparateur de la frontière d’efficience - Population prétraitée

Discussion par l’industriel des résultats 8.7.1

L’industriel conclut que l’analyse médico-économique présentée montre que les patients trai-tés par ocrelizumab bénéficient d’années de vie gagnées ajustées sur la qualité de vie (QALY) plus élevées par rapport aux patients bénéficiant de peginterféron, également sur la frontière d’efficience, et que les autres traitements sont dominés.

Les résultats de l’analyse d’efficience indiquent un ratio différentiel coût-résultat (RDCR) de 117 012€/QALY dans la population naïve et de 129 242€ par QALY dans la population pré-traitée.

Les analyses de sensibilité sur les 2 populations permettent pour l’industriel de montrer la stabilité des résultats et ce malgré l’intervalle de confiance large sur l’efficacité d’ocrelizumab.

Les différentes analyses en scénarios montrent que la variation des RDCR au sein des diffé-rents scénarios se comporte de la même façon dans les populations naïves et prétraitées.



Des analyses complémentaires ont été menées sur différentes perspectives :

L’une, qualifiée de sociétale, intègre, en plus des coûts associés à la perspective retenue en AR, les indemnités journalières et pensions d’invalidité remboursées par l’AM (sur la base de données recueillies sur l’EGB). Dans cette analyse, la frontière d’efficience n’est pas modifiée (placebo, peginterféron et ocrelizumab) et le RDCR est diminué d’environ 12% par rapport à celui de l’AR que ce soit pour les patients naïfs ou prétraités.

L’autre, qualifiée de socio-économique, y ajoute également les pertes de productivité liées à la maladie. Dans cette analyse, placebo n’est plus sur la frontière d’efficience qui se compose seulement de peginterféron et d’ocrelizumab avec un RDCR qui est dimi-nué, respectivement, de 68% et 62 % pour les patients naïfs et prétraités.

Analyse et conclusion de la HAS 8.7.2

Analyse HAS – Résultats

Résultats de l’étude médico-économique

Les résultats sont clairement présentés et détaillés.

Prise en compte de l’incertitude et analyse de sensibilité

Compte tenu de l’impact du choix du critère d’évaluation de la confirmation du

handicap dans la méta-analyse (CDP), l’approche combinant les critères

CDP-24 et CDP-12, non retenue en analyse de référence, aurait dû être pré-

sentée en analyse complémentaire avec l’ensemble des analyses de sensibili-

té associées.

Interprétation des résultats

Les résultats estimés par l’industriel sont associés à une incertitude majeure

liée principalement à l’estimation de l’efficacité du traitement sur la réduction

du handicap. Les différents choix envisageables modifient les conclusions et

les arguments apportés ne suffisent pas à considérer qu’une seule approche

est recevable.

Au regard des analyses produites par l’industriel, il est noté que la variable qui

impacte le plus le RDCR est le HR portant sur la réduction du risque de han-

dicap à 12 semaines. Le RDCR varie d’environ 73 000€/QALY à plus de 500

000€/QALY en utilisant la borne basse et respectivement haute de l’intervalle

de confiance à 95% (IC95%) du HR CDP-12 d’ocrelizumab vs. placebo issu

des essais cliniques.

L’importance du critère d’efficacité est également soulignée par l’impact du

choix d’un critère à 12 semaines qui est susceptible de modifier le sens des

conclusions (changement de la frontière d’efficience en utilisant un critère

combiné CDP-24/12).

Sans modifier le sens des conclusions, les hypothèses concernant l’effet trai-

tement et le choix de prendre des valeurs d’utilité négative pour l’EDSS 8 et 9

ont un impact important sur le niveau du RDCR (allant respectivement jusqu’à

30% et 22% selon la population considérée).

Considérant ces éléments, l’analyse produite par l’industriel peut être considé-

rée comme la plus favorable à l’ocrelizumab concernant le choix du critère

dont l’incertitude est majeure, mais également sur d’autres choix concernant

la mesure de l’utilité ou des coûts. D’autres hypothèses affectent la transpo-



sabilité des résultats en vie réelle, par exemple, les données disponibles à ce

jour ne permettent pas d’anticiper l’évolution de l’effet traitement à long terme

(supposé stable dans le modèle) et les éventuels effets indésirables survenant

au long cours.



9. Annexe 7 – Analyse critique de la méta-analyse en réseau

Revue systématique de la littérature

Une revue systématique de la littérature a été mise en œuvre pour identifier les essais pertinents dans la sclérose en plaque rémittente (SEP-R).

Des critères de sélection ont été définis a priori en termes de population, d’interventions, de critères d’évaluation et de design d’étude. Ont été recherchés, les essais contrôlés randomisés conduits dans la population de patients adultes atteints de SEP-R. Le Tableau 46 présente les critères d’inclusion et d’exclusion.

La recherche originelle a été conduite le 30 octobre 2014 sur MEDLINE, Embase (à partir de 2009), Cochrane Central et le registre des essais cliniques ClinicalTrials.gov ainsi que sur les sites des principales agences d’évaluation des technologies de santé (voir Tableau 47). La stratégie de recherche a été actualisée en novembre 2016 et juillet 2017.

Tableau 46. Critères d’inclusion et d’exclusion



Tableau 47. Sources et bases données utilisées pour la recherche

Le « flow chart » représentant les étapes de sélection des essais est présenté ci-dessous en Figure 17. Une première sélection a été faite sur la base des résumés (1 371 articles retenus pour une analyse complète sur 10 488 identifiés), conduisant à l’analyse des articles pour déterminer leur pertinence. Après analyse, 184 citations se référant à 46 études ont été présélectionnées.

Les principales caractéristiques des 46 études présélectionnées ainsi que leur méthodologie (critères d’inclusion et d’exclusion, randomisation, analyses en aveugle et précautions prises pour maintenir l’aveugle) ont été détaillées par les auteurs de la méta-analyse.

Le risque de biais de chaque étude a été évalué sur la base du Cochrane Risk of Bias tool.



Avant de conduire une analyse de la faisabilité de la méta-analyse en réseau (MAR), une évaluation de l’adéquation des essais pour des comparaisons indirectes a été faite. A la suite de cette évaluation, des études ont été exclues, pour les raisons suivantes :

Schéma posologique non approprié pour inclusion dans le réseau ;

Etudes avec une durée contrôlée de traitement inférieure à 48 semaines (manque de puissance).

Ces critères ont permis d’exclure 13 essais. Ainsi, la revue a permis d’identifier un total de 46 études éligibles, dont 33 permettant de fournir des données suffisantes pour la MAR.

Les critères analysés et utilisées dans l’analyse de l’efficience sont :

les taux annualisés de poussées de SEP (ARR) ;

le critère de confirmation de la progression de la maladie à 12 semaines (CDP-12) ;

le critère de confirmation de la progression de la maladie à 24 semaines (CDP-24) ;

les arrêts de traitement toutes causes confondues.

Figure 17. Flow chart des études de la recherche retenues pour le dossier d’efficience



Analyse critique

La revue systématique répond aux recommandations méthodologiques en vigueur.

Le processus d’extraction des données et de sélection des essais est décrit.

Les critères retenus sont cohérents avec les données nécessaires à la réalisation de l’évaluation de l’efficience. D’autres critères ont été analysés et présentés dans l’annexe de la MAR. N’étant pas utilisés dans l’évaluation, ils ne sont pas présentés dans cette annexe (p.ex. la proportion de patients avec une absence de poussées, les proportions de patients avec des EI graves, les arrêts de traitement associés aux EI).

Constitution du réseau

Pour chacun des critères retenus, les essais susceptibles de les documenter ont été répertoriés.

La méthode a été définie selon le plan d’analyse statistique préparé par l’équipe MORSE de Roche.

Autant que possible, l’analyse de référence à utiliser les résultats fondés sur les intentions de traitement (ITT).

Deux traitements pour interféron bêta-1a sont disponibles : Avonex® (administré en injection intramusculaire) et Rebif® (administré en sous cutané). Pour Avonex®, les données disponibles correspondent à un dosage de 30μg dose et, pour Rebif®, elles correspondent à 2 dosages 22μg et 44μg. Dans l’analyse, il a été fait l’hypothèse que ces 3 doses pouvaient avoir une efficacité et une tolérance différente. Elles correspondent à 3 traitements différents dans le réseau.

Il est noté que différentes définitions sont utilisées dans les essais pour définir une poussée. Il est fait l’hypothèse que ces définitions sont suffisamment similaires pour réaliser une MAR. Lorsqu’une même étude présentait différents résultats sur les poussées, le critère primaire de poussées étaient retenu pour la MAR.

Au final, pour chaque critère de résultats différents essais sur les 33 présélectionnés ont été utilisés pour construire les réseaux (cf. Tableau 48).



Tableau 48. Critères documentés par les essais

Essais ARR CDP 12 CDP 24 Arrêts TT

ADVANCE + + + +

AFFIRM + + + +

BEYOND + + +

Bornstein 1987 +

BRAVO + + +

Calabrese 2012 +

CAMMS223 +

+

+ +

CARE-MS I + + +

CARE-MS II + + +

CLARITY + + + +

CombiRx + +

CONFIRM + + + +

Copolymer + + +

DECIDE + + + +

DEFINE + + + +

Etemadifar 2006

EVIDENCE + + + +

FREEDOMS + + + +

FREEDOMS II + + + +

GALA + +

IFNB MS + +

INCOMIN + +

MSCRG + + +

OPERA I + + + +

OPERA II + + + +

PRISMS + +

REGARD + + +

SELECT + + + +

Stepien 2013 +

TEMSO + + + +

TENERE + +

TOWER + + + +

TRANSFORMS + + +

Total 30 22 21 26



● ARR : 30 études reportent un taux annualisé de poussées (voir Figure 18);

Figure 18. Réseau de la méta-analyse sur le critère taux annualisé de poussées

● CDP 12 : 22 études reportent des données CDP-12 (dont une étant une analyse combinée de deux essais ; voir Figure 183).



Figure 19. Réseau de la méta-analyse sur le critère CDP-12

● CDP 24 : 21 études avec l’exclusion d’une étude reportant des résultats mais consi-dérés comme aberrants (Figure 20).

Figure 20. Réseau de la méta-analyse sur le critère CDP-24



Taux d’arrêts toutes causes confondues : 26 études reportent des données sur les arrêts de traitement toutes causes confondues (Figure 5).

Figure 21. Réseau de la méta-analyse sur le critère arrêts de traitement toutes causes

Le Cochrane Risk of Bias tool a été utilisé pour évaluer le risque de biais pour chacune des études admissibles. Pour les études incluses dans la MAR, lorsque ces informations étaient disponibles : la randomisation, la méthode d'attribution du traitement et les facteurs pronostiques au début de l'étude étaient généralement acceptables.

Il y avait un risque de biais en raison des études qui n'étaient pas à double insu, des arrêts prématurés et l’absence d’analyses en intention de traiter. Le risque d'évaluation biaisée était limité par la disponibilité de l'information pour chacune des études.

Analyse critique

La démarche de constitution des réseaux est bien décrite.

Il est à noter que l’analyse de la MAR est susceptible de générer de l’incertitude considérant :

- le nombre d'études par rapport au nombre de traitements comparés (c.à.d. entre 21 à 31 études pour 14 à 18 traitements). Plus des traitements sont espacés entre eux dans le réseau, moins il y aura de précision dans leur effet relatif et donc moins il y aura de puissance pour détecter une différence entre les traitements ;

- la durée des essais très variable dans les essais allant de 48 à 240 semaines. L’hypothèse d’un effet constant des traitements sur la durée a dû être faite, elle n’est néanmoins pas validée.

Pour les études incluses, lorsque reportée, la méthode de randomisation, d’allocation des traitements et la balance des facteurs de pronostics dans les bras de l’étude ont été généralement considérés comme acceptable. Le



risque de biais semble limité au regard des informations disponibles dans les études retenues en terme de double aveugle, perdu de vue, IIT analyses, etc.

Analyse du réseau

Une méta-analyse bayésienne a été conduite pour comparer de manière indirecte les effets des traitements des interventions du réseau suivant le NICE DSU TSD 2. Des modèles linaires généralisés ont été utilisés pour toutes les analyses.

De façon à intégrer une variabilité inter-étude, un modèle à effet aléatoire a été retenu en analyse de référence.

Les modèles de MAR appliqués en fonction du critère considéré étaient :

un modèle de distribution de Poisson, pour le taux annualisé de poussées;

un modèle de survie, pour les critères CDP-12 et CDP-24 ;

un modèle binomiale pour le taux d’arrêts toutes causes confondues ;

L’une des limites de la MAR est qu’elle synthétise les résultats obtenus à différents temps. Afin de combiner les données de différents temps, il est nécessaire de faire les hypothèses suivantes :

- Pour l'ARR, le modèle de MAR de Poisson tient compte de la durée de la période d'observation. L'hypothèse est que le taux de poussées est constant dans le temps.

- Les résultats du CDP ont été analysés comme des résultats de survie. Pour ces résultats, il est considéré que l’hypothèse des risques proportionnelle est valide.

- Les résultats binomiaux ont été analysés sur l'échelle des odds ratio. Il était donc nécessaire de supposer que les odds ratio sont constants dans le temps.

Les distributions ont été calculées à partir de 400 000 simulations et un burn-in de 100 000 simulations. Les résultats de la méta-analyse en réseau sont présentés sous forme de HR avec leur intervalle de crédibilité à 95% et la p-value bayésienne.

Des analyses de sensibilité ont été réalisées pour explorer le choix du modèle (à effets fixes, ou autres réseaux avec modèle à effets aléatoires) et une méta-régression en réseau a été conduite afin d’explorer l’effet de la durée de l’étude. Par ailleurs, la validité des analyses de référence dépend de la pertinence des hypothèses sous-jacentes au choix du modèle de distribution. Afin d'explorer la validité de ces hypothèses, une analyse de sensibilité a été effectuée en utilisant la méta-régression en réseau pour ajuster le point de temps (voir Tableau 49).



Tableau 49. Résumé des analyses de sensibilité réalisées

Analyse critique

L’approche retenue est clairement présentée. Les hypothèses sous-jacentes aux choix méthodologiques auraient pu être davantage explicitées.

Analyse de la qualité des réseaux et de la validité de la MAR

L’analyse de la qualité des réseaux a été faite en s’appuyant sur :

l’analyse de l’hétérogénéité des résultats observés entre différents essais portant sur la même comparaison directe (dépend du nombre d’essais permettant de renseigner les mêmes comparaisons) ;

l’amélioration de la cohérence avec l’exclusion des données sources d’hétérogénéité (compare différents résultats selon le choix d’inclure ou non certaines études : réseaux dit homogène ou hétérogène ; construction de ces réseaux et identification des études sources d’hétérogénéité, dépendante de l’analyse mentionnée ci-dessus) ;

l’analyse de la cohérence des résultats entre les comparaisons directes et indirectes (à partir des boucles).

Analyse de l’hétérogénéité

L’analyse de l’hétérogénéité porte sur la cohérence des différentes comparaisons directes. Pour chaque réseau, une analyse de l’hétérogénéité a été conduite sur chaque comparaison 2 à 2 pouvant être documenté par au moins 2 sources de données. Des « forest plots » ont été utilisés pour illustrer l’hétérogénéité entre les études et la mesure statistique I2 pour la quantifier (voir Tableau 50).

Considérant la mesure I2, l’hétérogénéité semble faible ou modérée. Sur les critères utilisés dans la modélisation, 4 paires de comparaisons ont montré une hétérogénéité modérée à forte pour l’ARR, 2 pour les arrêts de traitements et 1 pour le CDP-24. L’hétérogénéité est faible à modérée (1 comparaison faible à modéré) pour toutes les paires identifiées avec CDP-12.



Tableau 50. Résumé de l’analyse de l’hétérogénéité

Analyse de la cohérence

Cette analyse cherche à documenter la cohérence entre les résultats de comparaisons directes et de comparaisons indirectes dans les réseaux. Elle peut être évaluée à partir des différentes boucles d’un réseau. L’analyse a été faite en suivant les recommandations du NICE Decision Support Unit (DSU) Technical Support Document (TSD) 4.

L’évaluation n’a pas mis en évidence d’incohérence pour 6 boucles sur 7. Seul le critère CDP-24 laisse suggérer des incohérences.

Sources d’hétérogénéité et d’incohérence

Les sources potentielles d’hétérogénéité portent sur les différences entre les essais sur le moment de leur réalisation, le point de temps de mesure des résultats et la définition des critères de résultats (notamment pour les poussées et la progression du handicap).



Afin d’investiguer l’apport des informations additionnelles, les MAR ont été effectuées de nouveau sans l’hypothèse d’homogénéité. Le but de ce modèle « hétérogène » était de permettre une comparaison avec le modèle de référence retenu et ainsi, de tester l’hétérogénéité des réseaux.

Le modèle de la MAR standard (homogénéité) présente pour tous une mesure DIC plus faible par rapport au modèle avec hétérogénéité, sauf un critère CDP-24. Pour le CDP-24, la différence est faible, peut être considérée comme non importante (voir Tableau 51).

Tableau 51. Synthèse de l’analyse de la cohérence

Choix du critère d’efficacité sur la progression du handicap en analyse de référence

Le critère retenu en AR CDP-12 est soutenu par l’analyse de sa robustesse globale qui dépend de la définition de résultat utilisée (CDP-12 contre CDP-24), mais aussi de la quantité et de la qualité des données informant les modèles qui est importante pour la validation ou le rejet d’une analyse.

Pour l’industriel, le réseau permettant la méta-analyse sur le CDP-12 est plus robuste que le celui permettant l’analyse sur le CDP-24. Il se fonde sur une comparaison des réseaux permettant de comparer les traitements sur les deux critères CDP-12 et CDP-24 dans les populations ITT (voir Tableau 52):

dans 71% des études, le CDP-12 était un critère primaire ou secondaire pré-spécifié tandis que ce n’était le cas pour le CDP-24 que dans 48% des études. Or, dans le cas de critères d’efficacité non pré-spécifiés :

o il n’existe aucune obligation réglementaire de publication des résultats. Le risque de biais de publication est alors plus important, les promoteurs des études étant plus enclins à publier des résultats favorables au traitement étudié ;



o la MAR sur le CDP-12 porte sur une plus grande information que pour le CDP-24, avec 27 HR inclus, issus de 24 études représentant un suivi de 38 000 personnes-années, 25 comparaisons 2 à 2 et 6 boucles contre 23 HR issus de 2 études représentant 31 000 personnes-années, 18 comparaisons 2 à 2 et 3 boucles.

NB : l’industriel précise également que « Si la place du critère dans la hiérarchie d’analyse n’était pas précisée il est fait l’hypothèse que c’est un critère exploratoire ou post-hoc »

Tableau 52 Caractéristiques des réseaux de la MAR pour CDP-12 et CDP-24

En outre, si un des principes de la MAR repose sur le fait que plus il y a d’information plus robuste est l’analyse, celui-ci ne vaut que si l’information additionnelle n’apporte pas plus d’hétérogénéité à l’analyse.

Sur la base des critères DIC, les analyses sur le CDP-12 s’avèrent plus robustes que celles sur le CDP-24, avec des DIC plus faibles. De plus, les résultats montrent que la prise en compte de l’hétérogénéité dans la MAR sur le CDP-12 donne de meilleurs résultats que le modèle affranchi de l’hypothèse d’hétérogénéité. La forte hétérogénéité du réseau permettant l’analyse sur le CDP-24 s’est avérée reposer sur trois études formant une boucle (SELECT, REGARD et EVIDENCE).

Tableau 53 Synthèse des analyses d’hétérogénéité pour CDP-12 et CDP-24

Revue critique des différentes MAR dans la SEP-R A ce jour 5 méta-analyses en réseau ont été menées :



Tolley et al. published NMA in RRMS 2015

Fogarty et al. published NMA in RRMS 2016

Tramacere et al. Cochrane Collaboration Review in RRMS, 2015

Institute for Clinical and Economic Review (ICER) report on RRMS, 2017

Roche internal NMA in RRMS, 2017 Parmi ces MAR, seules les MAR réalisées par ICER et par Roche ont inclus ocrelizumab. Selon l’industriel, l’analyse de ces différentes MAR montre une homogénéité entre les études:

Dans la revue de littérature qui a conduit à la sélection des études : les différences MAR se retrouvent surtout dans le choix des comparateurs considérés qui vont du plus grand nombre pour Tramacere et al. au plus petit pour Tolley.

Dans les méthodes d’analyses retenues et testées en analyse de sensibilité : Seul Tramacere et al. ont adopté une méthode fréquentiste tandis que les autres mé-thodes reposaient sur une analyse bayésienne à effets fixes ou aléatoires. La MAR de Roche est la seule intégrant des distributions a priori informatives reposant sur des données externes.

Dans les critères étudiés : La MAR de l’ICER, qui est la seule à avoir intégré ocrelizumab, a analysé le CDP-24 avec CDP-12 pour chaque traitement pour lequel les études ne reportaient pas de CDP-24, sous l’hypothèse de similarité entre les deux mesures. Pour l’industriel, cette hypothèse n’apparaît pas être une hypothèse robuste.

Dans les résultats obtenus : Les résultats de ces MAR sont homogènes et montrent en général que Lemtrada® (alemtuzumab), Tysabri® (natalizumab), Gilenya® (fingo-limod) et OCREVUS® (ocrelizumab) présentent la meilleure réduction du risque de poussées selon le critère de l’ARR, de même que toutes les méta-analyses montrent une réduction significative du risque de poussée de tous les traitements vs placebo. Seule la MAR de Tramacere et al. montre une incertitude plus importante dans les estimations et des effets globalement moins importants des différents traitements vs placebo. Concernant les résultats sur le critère CDP-12, les MAR de Fogarty, Tolley et Roche concluent de manière homogène et produisent des estimations proches de la réduction de la progression du handicap observée à 12 semaines. Lemtrada® (alemtuzumab) ressort comme le traitement conférant la meilleure réduction du risque de CDP-12. OCREVUS® (ocrelizumab), seulement inclus dans la MAR de Roche présente une réduction du risque de CDP-12 similaire à celle de Lemtrada® (alemtu-zumab).

Dans l’analyse de l’hétérogénéité : aucune hétérogénéité évidente n’a été observée que ce soit au travers de tests globaux d’hétérogénéité, d’utilisation de méta-régression et plus largement les analyses de sensibilité utilisant d’autres méthodes aboutissent à des résultats identiques. La seule incohérence relevée l’a été sur la boucle incluant l’essai INCOMIN (IFN bêta-1a vs IFN bêta-1b) pour l’analyse du CDP-24. Cette incohérence a abouti à l’exclusion de cet essai dans Tolley et al. pour l’analyse sur le CDP-24.

Il est noté qu’en 2015, Tolley et al. (MAR portant les traitements de la SEP-R sur les critères ARR, CDP-12et CDP-24) a exclu du réseau l’essai INCOMIN considéré comme source d’hétérogénéité et d’incohérence. L’industriel dans sa MAR l’a quant à lui inclut dans la plupart des réseaux à l’exception de celui portant sur CDP-24. Inversement, Tolley et al. ont inclut Etemadifar (2006) et l’essai BECOME. Les boucles permettant d’estimer l’incohérence potentielle ne sont donc pas les mêmes dans ces 2 MAR.



Au vu de cette comparaison des différentes MAR effectuées pour comparer les différents traitements de la SEP-R, l’industriel conclut que la MAR mise en œuvre apparaît robuste et présente des résultats fiables.

Analyse critique

L’hétérogénéité et la cohérence des réseaux ont été analysées et les recommandations en vigueur ont été suivies.

L’hétérogénéité semble acceptable. Cependant, il est rappelé dans l’annexe portant sur la MAR, qu’une des principales limites de cette analyse est qu’elle ne permet d’analyser l’hétérogénéité uniquement sur les comparaisons pouvant être documentées par au moins 2 essais. Les réseaux étant espacés, de nombreuses comparaisons potentielles ne sont pas documentées par au moins 2 essais. Pour les comparaisons 2 à 2 disponibles, les critères sont le plus souvent documentés par un seul essai. L’évaluation de l’hétérogénéité ne peut donc qu’être partielle.

Par ailleurs la mesure statistique I2 ne permet pas d’identifier qu’elle est la « vraie » mesure du critère de résultat. Dans cette perspective la variance inter-étude peut être utilisée, mais les réseaux limitent la possibilité de cette analyse car la plupart de l’hétérogénéité identifiée reposait seulement sur 2 essais ce qui empêchait la mise en évidence des valeurs aberrantes.

La cohérence du réseau semble également acceptable. Là encore, comme rappelé dans l’annexe portant sur la méta-analyse, il est noté qu’une des principales limites de cette analyse est qu’elle ne permet d’analyser seulement sur les boucles des réseaux. Chaque réseau a inclus au moins quelques essais n’appartenant pas à une boucle (dont ocrelizumab notamment).

Concernant le choix du critère retenu en analyse de référence pour la me-sure de la progression du handicap (CDP-), il est noté que seuls 2 des 3 options disponibles sont testées et analysées. En effet, 3 options méthodo-logiques étaient envisageables afin d’estimer l’effet traitement sur l’évolution du handicap à partir des données de la MAR. Ces options dé-pendent du choix du critère de résultats utilisé pour évaluer la confirmation de la progression de la maladie, c.à.d.



- ou en combinant les 2 critères selon les données disponibles (CDP-12 si CDP-24 non disponible ; CDP-24/12).

La mesure de la confirmation de la progression du handicap est cliniquement plus robuste à 6 mois car moins susceptible d’être confondue avec des rechutes de longue durée. L’Agence Européenne des médicaments préconise d’ailleurs la confirmation de la progression de la maladie par 2 examens consécutifs du patient par le même médecin à au moins 6 mois d’intervalle dans les essais cliniques dans la SEP (ce qui favorise donc l’utilisation d’un critère à 6 mois plutôt qu’à 3 mois). L’industriel indique que la qualité de la MAR sur le critère CDP-12 doit également être prise en compte dans l’appréciation de la validité des résultats. Les éléments fournis par l’industriel restent insuffisant pour estimer l’impact éventuel sur la baisse de qualité du réseau. Par ailleurs, si le choix de ne pas retenir un critère CDP-24 est acceptable considérant les arguments



avancés sur les données disponibles, le choix de ne pas avoir retenu un critère combinant CDP-24 et CDP-12 n’a toutefois pas été suffisamment justifié par l’industriel. L’industriel indique qu’en dépit de la corrélation attendue entre les critères à 12 et à 24 semaines, ils ne sont pas aisément substituables, ce qui justifierait de ne pas combiner ces critères. Cependant, aucune analyse disponible ne permet clairement de valider ou de réfuter cette hypothèse. D’ailleurs, comme le rappel l’industriel, les résultats des études OPERA sont très proches sur CDP-12 et CDP-24. Il aurait été intéressant de discuter dans quelle mesure la non substituabilité des critères à 12 et à 24 semaines peut être rapprochée d’un possible biais dans l’estimation des résultats à 24 semaines Il peut être noté que dans son évaluation l’institut américain indépendant à but non lucratif, ICER, a opté pour l’option combinant les 2 critères. Ce choix a également été celui du groupe de revue universitaire (ERG : « Evidence Review Group) collaborant avec le NICE lors du dépôt du dossier d’ocrelizumab en Angleterre L’analyse comparée des différentes MAR publiée est un élément important de validation. Les éléments présentés ne remettent pas en cause les choix proposés par l’industriel, mais ils restent relativement limités pour interpréter les différences entre les MAR.

Résultats de la méta-analyse sur la SG et la SSP

Le réseau sur lequel se construit la méta-analyse permet des comparaisons vis-à-vis des traitements suivant : placebo, Lemtrada® - alemtuzumab 12 mg, Avonex® - interféron bêta-1a 30 mcg, Mavenclad® - cladribine 3.5 mg/kg, Zinbryta® - daclizumab 150 mg, Tecfidera® - diméthyle de fumarate (DMF) 240 mg, Gilenya® - fingolimod 0.5 mg, Copaxone® - acétate glatiramère 20 mg, Betaféron®/Extavia® - IFNB-1b 250 mcg, Tysabri® - natalizumab 300 mg, OCREVUS® - ocrelizumab 600 mg, Plegridy® - peginterféron bêta-1a 125 mcg, Rebif® - (interféron bêta-1a) 44 mcg, Aubagio® - teriflunomide 7 mg, teriflunomide 14 mg. Les résultats de référence de la MAR indiquent que les patients traités par ocrelizumab ont de meilleurs résultats en termes de poussées et de handicap par rapport à la majorité des traitements du réseau.

Pour l’ARR, la MAR de référence suggère qu’ocrelizumab est plus efficace que pla-cebo, fingolimod, acétate de glatiramère, peginterferon β-1a, les IFN β-1a, IFN-β-1b et teriflunomide. Il n’y a pas de preuve indiquant une différence entre ocrelizumab et les autres traitements (natalizumab notamment).

Pour CDP-12, la MAR de référence suggère qu’ocrelizumab est plus efficace que placebo, fingolimod, acétate de glatiramère, les IFN β-1a, IFN-β-1b, DMF et teriflu-nomide. Il n’y a pas de preuve indiquant une différence entre ocrelizumab et les autres traitements (natalizumab notamment).

Pour CDP-24, la MAR de référence suggère qu’ocrelizumab est plus efficace que le placebo. Il n’y a pas de preuve indiquant une différence entre ocrelizumab et les autres traitements (DMF, fingolimod ou natalizumab).

Pour les arrêts de traitements toutes causes confondues, la MAR de référence sug-gère qu’ocrelizumab présente des odds ratio plus élevés d’arrêt que natalizumab. Il n’y a pas de preuve indiquant une différence entre ocrelizumab et les autres traite-ments.



Tableau 54. Synthèse des résultats de la MAR en termes d’efficacité



Tableau 55. Table des résultats croisés pour le critère CDP-12 – Analyse de référence – HR et IC95%



Tableau 56. Table des résultats croisés pour le critère CDP-24 – Analyse de référence – HR et IC95%

► Analyses de sensibilité

Les analyses de sensibilités réalisées soutenaient généralement les résultats de la MAR de référence.



Analyse critique

Les choix sont généralement justifiés par l’industriel, à l’exception de celui de ne pas conduire une MAR combinant CDP-24/12.

Les résultats rapportés présentent d’important intervalle de confiance. La différence entre les résultats de la MAR portant sur le critère CD- 12 et CDP-24 confirme l’incertitude importante autour de la mesure des effets relatifs des traitements sur la progression du handicap.

Les choix testés en analyse de sensibilité ne sont pas suffisants pour réduire l’incertitude autour des résultats de la méta-analyse sur l’évolution du handicap.

Cette incertitude dépend de la qualité des réseaux et de la quantité de liens entre les essais. Ocrelizumab est espacé de la plupart des autres traitements dans le réseau.

La non substituabilité entre les critères CDP-12 et CDP-24 auraient dû être davantage analysée pour permettre d’augmenter la confiance dans les résultats de la méta-analyse. En l’état, il n’est pas possible de savoir si les essais ne montrant pas de substituabilité sont ou non de bonne qualité. Ainsi, alors que les analyses de l’industriel semblent clairement indiquer une plus grande fragilité de la MAR sur le critère CDP-24, les causes de cette moindre qualité restent moins évidentes.

Le fait que le passage d’un critère à l’autre change les résultats de la MAR sans qu’il soit possible d’identifier avec certitude les causes de ce changement (manque de fiabilité d’essais en particuliers en raison de leur méthode ou modification des résultats dans le temps) impose d’interpréter les résultats sur le CDP-12 avec précaution.



10. Annexe 8 – Echange avec l’industriel

La liste de questions techniques ci-dessous a été adressée à l’industriel. L’industriel a adres-sé des réponses écrites à la HAS.

Lors de cet échange technique, les auteurs sont invités à expliquer ou justifier certains choix, et fautes d’arguments solides, à les modifier dans l’analyse de référence. Les éléments en gras doivent être traités en priorité. Lorsque des modifications de l’analyse de référence sont demandées dans le modèle d’efficience, l’ensemble des analyses de sensibilité doivent être mises à jour ainsi que le modèle d’impact budgétaire le cas échéant. Le(s) rapport(s) technique(s) mis à jour suite à l’échange technique doive(nt) être fourni(s), en identifiant clairement les éléments modifiés, ainsi que le(s) modèle(s) Excel.

Analyse de référence Les demandes de modification de l’analyse de référence sont résumées dans le ponses apportées aux questions. Tableau 57 ci-dessous. Le ou les numéro(s) de la ou des question(s) posée(s) correspondante(s) sont repor-tés dans la colonne de droite. La prise en compte des modifications peut être à adapter en fonction des réponses apportées aux questions.

Tableau 57. Résumé des demandes de modifications de l’AR

AR actuelle Analyse de référence recommandée Ques-

tion

Ocrevus non pris en compte dans

les lignes 2 et 3 de traitement Ocrevus pouvant être reçu en lignes 2 et 3 Q4

EI graves 6,9% de chaque type d’EI % d’EI graves propres à chaque type d’EI Q12

Source pour documenter les utilités

par états de santé : Kobelt et al.

2009

Lebrun-Frenay et al. 2017 Q19

AR : analyse de référence ; EI : effet indésirable



Analyse en scénario Les demandes d’analyses de sensibilité supplémentaires sont reportées dans le Ta-bleau 58 ci-dessous. Le ou les numéro(s) de la ou des question(s) posée(s) correspondante(s) sont repor-tés dans la colonne de droite. La prise en compte des scénarios peut être à adapter en fonction des réponses appor-tées aux questions. Il est attendu une présentation de l’ensemble des analyses en scénario en utilisant un format tel que proposé au Tableau 7 de la question 37.

Tableau 58. Résumé des analyses supplémentaires demandées

Analyses souhaitées par rapport à la nouvelle AR demandée Ques-

tion

Comparateurs :

- En prenant en compte alemtuzumab dans la population des prétraités

- En utilisant les alternatives non retenues concernant la répartition des traite-

ments dans les lignes 2 et 3 selon le 1er traitement reçu (autres répartitions pré-

sentées dans l’annexe et avec ocrelizumab possible après un autre traitement)

Q2.b et

Q4

Population simulée : en utilisant d’autres sources de données pour les caracté-

ristiques des patients (c.à.d. âge, % hommes et score EDSS à l’entrée du mo-

dèle) ; p.ex. : SEPALE ou OFSEP.

Q5

Transition entre états : en utilisant d’autres données sources pour la matrice de

transition reflétant la progression naturelle de la pathologie Q6

Hazard ratio CDP : en utilisant d’autres sources : p.ex. :

- ICER

- CDP-24 mois

Q7

Effets indésirables : en retenant les EI graves avec une fréquence ≥1% Q11

Taux d’arrêt : en supposant différents scénarios, p.ex. :

- Pas d’arrêt traitement en fonction de la sévérité de la maladie

- Arrêt si EDSS ≥ 8

- En augmentant de 1% par an le taux d’arrêt de traitement par ocrelizumab

Q14 et

Q15

Poussées : Alternative au choix de combiner les données de l’étude de Patzold

et al. avec la cohorte UK MS Q16

Mortalité: en utilisant Leray 2007 pour estimer les SMR Q18

Désutilité :

- En utilisant d’autres sources pour valoriser les désutilités associées aux EI

graves ;

- En utilisant, si possible, d’autres sources pour estimer la désutilité associée à la

poussée et/ou sa durée.

Q21 et

Q23

Coût :

- En utilisant les coûts des poussées issues de Johansson et al. 2012 ;

- En n’appliquant pas de coût aux poussées.

Q32



Point général (communs avec le dossier SEP-PP)

1. Pouvez-vous apporter quelques précisions complémentaires concernant la référence qui est faite à l’avis des experts cliniciens français dans le rapport technique et au comité scientifique ?

Explication : En plus de ce qui est présenté dans l’annexe, concernant le comité, il est at-tendu des précisions sur le choix des experts, la façon dont ils ont été consultés, le mode de prise en compte des réponses et la méthode mise en œuvre pour arriver à un consen-sus en cas de désaccord. Par ailleurs, il est attendu que soit précisé si toutes les réfé-rences faites aux avis d’experts dans le rapport technique font références aux trois ex-perts du comité scientifique : p.ex. « avis d’experts » évoqué pour corroborer l’hypothèse selon laquelle les coûts directs liés à la pathologie (en dehors des coûts des traitements) ou à l’utilité associée aux scores EDSS n’ont peu évolué entre 2009 et 2018.

Comparateurs

2. L’alemtuzumab reste un comparateur médicalement pertinent bien qu’il soit peu pres-

crit en France. Pouvez-vous : a. préciser la part de la population cible commune aux traitements par alemtu-

zumab et par ocrelizumab ; b. discuter en quoi son positionnement diffère de fingolimod et natalizumab pris

en compte dans l’analyse ? Selon les réponses apportées à ces questions, il est attendu qu’alemtuzumab soit pris en compte dans une analyse en scénario dans la population prétraitée.

3. Pouvez-vous préciser si le rituximab est utilisé à l’heure actuelle en tant que traitement

hors AMM dans la SEP-R et si oui quelle est sa place dans la stratégie (chez les naïfs, les prétraités et chez les SEP SP) ?

4. Concernant la modélisation des différentes lignes de traitements, pouvez-vous : a. clarifier la source utilisée et justifier le choix concernant la répartition des trai-

tements selon le premier traitement reçu par rapport aux différentes options présentées dans l’annexe ;

b. expliquer les différences entre les tableaux 13 et 14 (par rapport aux sources retenues et aux hypothèses formulées) ;

c. expliciter le choix de ne pas intégrer ocrelizumab dans les options de 2e et 3e ligne après un autre traitement en 1er ligne. Sauf justification, il est attendu que la répartition intégrant ocrelizumab (testée en AS) soit rete-nue en AR.

Modélisation

► Population simulée

5. Il est attendu des analyses en scénario supplémentaires sur la population simulée en prenant les données de l’étude SEPALE, et en précisant si d’autres sources de don-nées sont disponibles (OFSEP par exemple) ?



► Progression de la pathologie et probabilités de transition

6. Pouvez-vous préciser pourquoi les sources présentées dans le dossier SEP-PP (MSbase) ne sont pas utilisables dans le cadre de la SEP-R et indiquer à quoi corres-pondent les « N/A » dans le Tableau 16 p. 97 ? Dans la mesure du possible, des ana-lyses en scénario sur la matrice de transition reflétant la progression naturelle de la pathologie sont attendus, par exemple: - en reprenant la matrice utilisée par ICER; - en utilisant les données d’autres sources.

7. Il est attendu des analyses en scénario pour les HR pour les données CDP, en

utilisant a minima : - les données de la méta-analyse développée par ICER ; - les données du réseau CDP-24 mois.

8. Pouvez-vous discuter le choix d’une durée de 3 ans sous traitement en SEP-SP ainsi

que le choix de ne pas appliquer d’effet traitement par rapport aux données dispo-nibles et aux pratiques?

9. Pouvez-vous préciser les hypothèses sous-jacentes à la modélisation de l’état SEP-SP ?

Explication : L’état SEP-SP est peu décrit dans le rapport technique, seule la matrice de transition de SEP-R à SEP-SP en fonction du score EDSS est présentée.

► Effets indésirables

10. Pouvez-vous fournir un tableau présentant l’ensemble des EI graves survenus dans les essais cliniques OPERA I et II, y compris ceux ayant une fréquence inférieure à 5% ?

11. Sauf justification (p.ex. suite aux résultats de la question 10), il est attendu de présen-ter les résultats d’un scénario incluant les EI graves avec une fréquence ≥1% ?

12. Sauf justification, il est attendu en AR que le pourcentage d’EI graves soit spéci-fique à chaque type d’EI et non fondé sur une hypothèse de 6,9% commune à tous les types d’EI.

► Arrêt de traitement

13. Pouvez-vous préciser l’arithmétique utilisée pour obtenir le chiffre de 99 patients à partir du Tableau 18 p.100 (c.à.d. « nombre d’arrêts prématurés du traitement dans le bras ocrelizumab avant la semaine 96 et entrée dans la période de suivi pour la tolé-rance ») ?

14. Il est considéré que l’atteinte du score EDSS 7 entraine un arrêt du traitement. Pou-vez-vous justifier cette hypothèse sur la base de la littérature ou, à défaut préciser les analyses des experts sur ce point ? Des analyses en scénario testant cette hypothèse sont attendues.

15. Le taux d’arrêt de traitement toutes causes confondues est considéré comme stable au cours du temps, pouvez-vous proposer une analyse de scénario faisant augmenter de 1% par an ce taux ?

► Survenue d’une poussée de SEP

16. Pouvez-vous préciser si d’autres choix que celui de combiner les données de l’étude de Patzold et al. avec la cohorte UK MS aurait pu être envisagés ? Le cas



échéant, il est attendu que le choix soit justifié et que des analyses en scénario soient proposées pour tester les éventuels autres choix.

17. Pouvez-vous présenter le nombre de poussées annuelles intégrées dans le modèle par traitement et selon la ligne de traitement considérée ?

► Mortalité

18. Pouvez-vous discuter le fait que l’analyse de Leray et al. 2007 et 2015 sous-estime la surmortalité par rapport aux autres études non françaises et en quoi ces dernières peuvent être estimées plus représentatives du système de soins français ? Une analyse en scénario utilisant Leray et al. 2007 pour les SMR est attendue.

Identification, mesure et valorisation des utilités

19. Pouvez-vous discuter la significativité de la composante physique de l’échelle SF36 dans l’essai OPERA I (p=0,2193) ?

20. Le choix de prendre l’étude de Kobelt et al. 2009 en AR et non celle de Lebrun-Frenay et al. 2017, considérant son impact, devrait être davantage justifié. Le cas contraire, il est attendu que l’étude Lebrun-Frenay 2017 soit utilisée en AR.

Explication: En l’absence d’éléments permettant de justifier que les différences observées entre l’étude de Kobelt et al. sont attendues être plus représentative de celles des patients à traiter, l’option la plus conservatrice devrait être retenue en AR. La cohérence de l’évolution de l’utilité estimée dans l’étude de Kobelt est attendue être davantage discutée en s’appuyant sur les scores de la population générale pour les scores les plus faibles par exemple et à ceux d’autres maladies neuro-dégénératives pour les plus élevés.

21. Pouvez-vous discuter et tester les hypothèses concernant les désutilités appli-

quées ? Explication : Le peu de variation de la désutilité selon le grade de l’EI interroge, par exemple le fait que la désutilité associée aux infections des voies urinaires soit la même quelle que soit la sévérité, ou encore qu’une désutilité nulle soit associée à une réaction à la perfusion grave.

22. Il est fait référence à plusieurs reprises dans le dossier au dépôt du dossier da-

clizumab au NICE, utilisé notamment pour documenter les désutilités associées au traitement par ocrelizumab, pouvez-vous justifier davantage l’intérêt d’utiliser les données de ce dossier dans le cadre du dépôt de celui d’ocrelizumab en France?

Explication : par exemple, les hypothèses faites dans le cadre d’un dossier pouvaient être justifiées par leur caractère plus conservateur et, de ce fait, ne plus l’être dans un autre dos-sier.

23. Pouvez-vous préciser si d’autres sources auraient pu être utilisées pour documenter la désutilité associée aux poussées et la durée d’une poussée ? Le cas échéant, il est attendu que le choix de la source retenue soit justifié et les alternatives testées en AS.

Identification, mesure et valorisation des coûts

24. Pouvez-vous préciser davantage ce qui est entendu par retraitement des données de l’étude de Kobelt de 2009 selon la méthode de Lebrun-Frenay 2017 ?



25. Pouvez-vous confirmer qu’il est fait hypothèse sous-jacente que 100% des patients utilisent un transport sanitaire remboursé pour se rendre à une séance d’IV et le cas échéant justifier cette hypothèse ?

26. Pouvez-vous préciser si un coût de transport est associé aux EI impliquant une hospi-talisation/passage aux urgences et justifier le choix retenu ?

27. Pouvez-vous compléter/corriger les sources qui sont utilisées pour documenter la prise en charge de chaque EI ? Merci de faire apparaitre clairement les modifications introduites dans le Tableau 59 ci-dessous (surlignées en couleur p.ex.).



Tableau 59. Coût des EI

Coût des EI (sous ocrelizumab seulement)15

EI réaction

perf.

Proba annuelle* : 19,81%

Borne basse : Anti histaminique, AINS 200mg

Borne haute** : Réaction anaphylactique

6,97€

2 106,94€

Ressources consommées : CTCAE

Valorisation : BDM

EI

rhinopharyngi

te


Borne basse : consultation généraliste (MG)

Borne haute : MG + Paracétamol 1g.

31,45€

33,55€

Ressources consommées : Reco. oct. 2005

« antibiothérapie par voie générale en pratique courante

dans les infections respiratoires hautes de l’adulte et de

l’enfant »

Valorisation : APE, BDM

EI inf. des

voies

urinaires


Borne basse : MG, Fosfomycine 3g

Borne haute : Hospitalisation

37,05€

3 255,50€

Ressources consommées : RBP diagnostic et

antibiothérapie des infections urinaires bactériennes

communautaires chez l’adulte » AFSSAPS 2008.

Valorisation : APE, BDM, ENCC, ATIH, CIM10

EI céphalées Proba annuelle* : 6,03%

Borne basse : Paracétamol 1g

Borne haute : consultation neurologue.

2,10€

69,09€

Ressources consommées : Collège des enseignants de

Neurologie


EI Douleurs

dorsales


Borne basse : Paracétamol 1g, AINS 800 mg/jr/5jrs

Borne haute : consultation neurologue, 12 séances de kiné.

4,92€

259,01€

Ressources consommées : Guide AMELI

Valorisation : NAGP, BDM, APE

EI grippe Proba annuelle* : 5,17%

Borne haute : paracétamol 1g

Borne basse : MG + Paracétamol.

2,10€

33,55€

Ressources consommées : Société de pathologie

infectieuse de langue française


EI dépression Proba annuelle* : 3,37%

Borne basse : 4 MG, citalopram 20mg/jr/6 mois, 12

consultations en psychiatrie.

Borne haute : 9 MG, citalopram 40mg/jr/6 mois, 52

759,78€

Ressources consommées :

Valorisation : BDM, APE

15

Lorsque la quantité de soins n’est pas précisé, il s’agit d’une unité (1 boite, 1 consultation, etc.)



consultations en psychiatrie. 2913,69€

EI inf. voies

resp. sup.


Borne basse : MG

Borne haute : MG, Amoxicilline 3g/jr/10 jrs.

31,45€

48,07€

Ressources consommées : Reco. oct. 2005 «

antibiothérapie par voie générale en pratique courante

dans les infections respiratoires hautes de l’adulte et de

l’enfant »

EI arthralgie Proba annuelle* : 3,47%

Borne basse : AINS 400mg 3*jr/6jrs

Borne haute : MG et rhumatologue.

2,82€

69,77€



EI douleurs

aux

extrémités


Borne haute : consultation neurologue, Lyrica® Prégabaline

1 boite.

93,24€



EI fatigue Proba annuelle* : 2,45%

Borne haute : MG

31,45€


Valorisation : APE,

EI bronchite Proba annuelle* : 2,72%

Borne basse : MG + Amoxicilline (3g/10 jrs), paracétamol

1g.

Borne haute : Hospitalisation.

49,15€

2 884,96€

Ressources consommées : Société de pathologie

infectieuse de langue française CTCAE

Valorisation : BDM, APE, ENCC, ATIH, CIM10.

EI insomnie Proba annuelle* : 2,45%

Borne haute : MG, anxiolytique (Atarax)

37,05€



EI œdème

périphérique


Borne basse : MG

Borne haute : MG + contention

31,45€

61,45€


Valorisation : BDM, lasanté.net

EI toux Proba annuelle* : 2,63%

Borne haute : MG

31,45€


Valorisation : APE

EI vertiges Proba annuelle* : 2,26%

Borne haute : passage aux urgences

179,56€


Valorisation : DREES 2002

EI

constipation


Borne basse : MG, Laxatifs osmotiques

Borne haute : hospitalisation

34,88€

1 094,98€

Ressources : Reco. Société Nationale Française de

Colo-Proctologie de 2016




EI diarrhées Proba annuelle* : 2,08%

Borne basse : MG, Loperamide.

Borne haute : hospitalisation.

34,37€

1 426,34€

Ressources consommées : CTCAE ; Vidal


EI nausées Proba annuelle* : 1,71%

Borne basse : MG, Vogalène.


36,19€

1 223,18€

Ressources consommées : CTCAE, Vidal


EI

hypertension


Borne basse : MG;

Borne haute : MG ; Esidrex®.

31,45€

1 223,18€

Ressources consommées : CTCAE

EI contusion Proba annuelle* : 1,26%

Borne basse : poche de glace

Borne haute : MG+ bandage.

6,44€

32,75€


Valorisation : APE, lasanté.net

EI

gastroentérite


Borne basse : MG, Lopéramide, Vogalène.


39,11€

88,59€

Ressources consommées : CTCAE, Vidal


EI douleurs

musculo-

squelettique


Borne basse : MG, paracétamol 1g, AINS 400mg.

Borne haute : 2 MG, paracétamol 1g, AINS 400mg,

Infiltration de corticoïdes.

36,37€

88,59€


Valorisation : BDM, APE, CCAM



28. Pouvez-vous préciser la source utilisée pour valoriser la borne haute d’une réaction à la perfusion ?

29. Pouvez-vous présenter le coût moyen associé à chaque EI appliqué dans le mo-dèle (à adapter avec les réponses aux Q10 et Q12)?

30. Pouvez-vous détailler davantage ce qui est entendu par reste à charge dans l’étude de Van Hille en indiquant s’il s’agit bien uniquement de coûts directs, d’une part, et, qu’il n’y a pas de double compte avec l’étude de Kobelt, d’autre part ?

31. Pouvez-vous clarifier l’âge choisi comme cut off dans le modèle pour appliquer les

coûts indirects (60 ans comme indiqué p. 154 ou 65 ans comme indiqué p. 159 du

rapport technique) ?

32. Concernant l’estimation des coûts liés à l’exacerbation de la maladie (poussée), ces

coûts semblent potentiellement déjà intégrés dans les coûts par stade de handicap ex-trait de l’étude Kobelt. Pouvez-vous discuter le risque de double comptage et tester son impact en proposant un scénario sans prise en compte des coûts liés aux pous-sées ? Inversement, pouvez-vous tester en scénario appliquant le coût des poussées le plus élevé de la littérature (cf. Johansson, 2012) ?

Validation

33. Concernant la validation externe du modèle, des éléments de discussion complémen-taires de la validité du modèle sont attendus sur la base des données disponibles, no-tamment et dans la mesure du possible : - le modèle ICER, ainsi que les études de Yang et al. 2017 et Frasco et al. 2017

pour discuter les choix et les résultats du modèle (par exemple voir les tableaux proposés dans la liste des questions SEP-PP);

- des données de vie réelle pour valider ou discuter la progression naturelle de la maladie simulée dans le modèle à différents horizons temporels (ex : 1 an, 5 ans, 10 ans, 15 ans, autres);

- les données issues d’autres études afin de valider ou discuter les résultats du modèle (p.ex. en termes de coûts, de QALY, etc.) ;

- les durées de traitement.

34. Pouvez-vous présenter dans un tableau et comparer les HR issus des différentes mé-ta-analyses disponibles (Roche, ICER, etc.)?



Résultats et analyses de sensibilité

35. Pouvez-vous préciser le montant du reste à charge dans les coûts de la pathologie par trai-tement à 30 ans (en fonction de la 1ère ligne) ?

36. Pouvez-vous tester les valeurs issues de différentes sources (ex : littérature) dans des ana-lyses en scénario et non les intégrer aux analyses de sensibilité déterministes sur les para-mètres ?

37. Merci de compléter les Tableaux 69 et 70 p. 228 du rapport technique avec l’ensemble des analyses en scénario en utilisant un format tel que proposé au Tableau 60 ci-dessous.



Tableau 60. Analyses de sensibilité en scénario (à titre d’exemple, non exhaustif))

Scénario

(choix structurants, choix de modélisation, hypothèses,

sources)

Résultats (AR =

XXX€/QALY)

Nom Analyse de réfé-

rence Analyse en scénario

RDCR

(€/QALY)

Δ(%) vs.

AR

Ch

oix

str

uc

tura

nt

Perspective Collective Sociétale XXX € +/- XX,X%

Socio-économique XXX € +/- XX,X%

Horizon tem-

porel 30 ans

20 ans XXX € +/- XX,X%

40 ans XXX € +/- XX,X%

Actualisation 4%

0% XXX € +/- XX,X%

2,5% XXX € +/- XX,X%

6% XXX € +/- XX,X%

Comparateur

Placebo

ABCRE

Diméthyl fumarate

Teriflunomide

Fingolimod

Natalizumab

+ Alemtuzumab XXX € +/- XX,X%

Mo

dé

lis

ati

on

Population

simulée Kantar Health

OPERA XXX € +/- XX,X%

SEPALE XXX € +/- XX,X%

Autres ? XXX € +/- XX,X%

Transition

entre états

London Ontario (his-

toire naturelle)

Meta-analyse Roche

(effet traitement)

Autres sources histoire natu-

relle XXX € +/- XX,X%

Meta-analyse ICER effet trai-

tement XXX € +/- XX,X%

Réseau CDP-24 mois XXX € +/- XX,X%

Lignes de

traitements

3 lignes 1 ligne XXX € +/- XX,X%

Avec Ocrelizumab en

2ème et 3ème ligne

Sans Ocrelizumab en 2ème et

3ème ligne XXX € +/- XX,X%

Mortalité

(SMR) Sadovnik 1992 Leray 2007 XXX € +/- XX,X%

Taux d'arrêt si EDSS ≥ 7

si EDSS ≥ 8 XXX € +/- XX,X%

Pas d’arrêt traitement XXX € +/- XX,X%

Augmentation de 1%/an XXX € +/- XX,X%

Taux de

poussées

Patzold et al. avec la

cohorte UK MS Autres sources ? XXX € +/- XX,X%

EI EI sévère ≥ 1% Hypothèse ? XXX € +/- XX,X%

Hypothèse ? XXX € +/- XX,X%

Qu

alité

de

vie

Utilité Lebrun-Frenay 2017 Kobelt 2009 XXX € +/- XX,X%

Désutilités

EI : Daclizumab

NICE / hypothèses

Poussées : Ormes

Pas de désutilité XXX € +/- XX,X%

Autre source EI ? XXX € +/- XX,X%

Autres source poussées ? XXX € +/- XX,X%

Co

ûts

Coûts liés à

la pathologie Kobelt 2009

Autre source ? XXX € +/- XX,X%

Autre source ? XXX € +/- XX,X%

Coût de la

poussée Lebrun-Frenay 2017

Pas de coût de poussée XXX € +/- XX,X%

Johansson et al. 2012 XXX € +/- XX,X%

Traitement 3 cycles 0 cycles XXX € +/- XX,X%



SEP SP 5 cycles XXX € +/- XX,X%

38. Pouvez-vous présenter le diagramme de Tornado en excluant les paramètres déjà présen-

tés dans les analyses en scénario ?

39. Pouvez-vous ajouter les équations sur les Figures 40 et 53 montrant la relation entre le prix d’ocrelizumab et le RDCR?

Impact budgétaire

Population cible

40. Pouvez-vous apporter des précisions sur la proportion de 43,3% retrouvée pour estimer la part de patients présentant une SEP active à partir de l’analyse OFSEP ? Explication : Concernant la description de la population cible, il est indiqué que la période d’étude de l’analyse de l’OFSEP s’étend du 01/07/2015 au 30/06/2016, soit une période in-férieure à 12 mois. Cette étude porte sur des patients avec au moins une consultation du-rant cet intervalle. Dès lors les critères de Lublin cités afin d’identifier les patients présentant une SEP active (≥2 poussées dans les 2 ans ou 1 poussée dans l’année précédant la sélec-tion ainsi que la présence de lésions à l’IRM) semblent difficilement applicables à cette po-pulation au regard de la faible durée du suivi et du nombre potentiellement limité de consul-tations par patient sur cette période.

41. Pouvez-vous préciser clairement la population cible d’ocrelizumab par rapport à l’estimation de la population SEP dans son ensemble pour chacune des 4 populations et en cumu-lé (SEP-R naïve, SEP-R prétraitée, SEP-SP et SEP-PP) ?

42. Pouvez-vous tester d’autres sources pour estimer la part des traitements en 2e inten-tion dans la SEP-R en analyse de scénario?

Modélisation et méthode d’estimation de la population rejointe

43. Pouvez-vous expliquer les choix suivants, les calculs correspondants, et leur impact sur les résultats de l’AIB :

a. le fait que la répartition entre les patients prétraités et naïfs de traitement dans la SEP-R soit stable sur 5 ans ;

b. le choix de ne pas faire transiter les patients SEP-R naïfs « après switch » dans la population SEP-R prétraités ;

c. le choix de ne pas faire transiter les patients SEP-R vers SEP-SP ; d. l’hypothèse selon laquelle la prévalence et la croissance de la population générale

captent l’incidence.

44. Sauf justification, il est attendu que l’AIB simule une cohorte sur 5 ans avec son évo-lution parmi les différents statuts naïfs/traités et formes SEP-R / SEP-SP. Logique-ment, la cohorte des naïfs devrait diminuer sur les 5 ans sauf si l’incidence « com-pense » le taux d’arrêt.

45. Pouvez-vous explicitez davantage le rationnel de substitution entre les traitements (positionnement d’ocrelizumab plus proche de fingolimod et de natalizumab par rap-port à la demande de remboursement et aux données cliniques disponibles) ?

46. Pouvez-vous davantage justifier l’hypothèse selon laquelle la part des patients non traités au cours du temps est stable pour les populations SEP-RR et SEP-SP ?



47. Pouvez-vous présenter plus clairement les taux d’arrêt pour les différents traitements, les sources utilisées et la façon dont ils sont intégrés dans le modèle ? Il est mentionné dans l’estimation des coûts p.63 que les taux d’arrêts de traitement ne sont pas pris en compte.

Parts de marché

SEP-R :

48. Pouvez-vous davantage discuter les hypothèses qui sont faites quant à la pénétration du marché par ocrelizumab sur 5 ans ?

SEP SP :

49. Pouvez-vous tester un scénario en prenant la répartition des traitements de l’étude SEPALE ?

50. Pouvez-vous donner plus de précision sur la source ayant permis d’estimer la répartition entre les « autres traitements » p. 40 (51%) ?

51. Pouvez-vous discuter le taux de pénétration (max. à 30%) au regard des autres traitements visant les formes agressives arrivées dernièrement sur le marché ?

SEP PP

52. Pouvez-vous confirmer que dans la SEP-PP la substitution s’opère de façon uniforme entre les traitements utilisés (répartition OFSEP maintenue pour les traités autres que par ocrelizumab) ?

Estimation des coûts 53. Concernant les coûts de suivi des traitements pouvez-vous :

- vérifier la cohérence entre le rapport technique, le modèle Excel et l’AIB (coût d’administration des traitements en IV, minoration forfaitaire pour natalizumab, coût liés à la pathologie par EDSS) ;

- confirmer et justifier qu’aucun coût de suivi ne soit pris en compte pour les traitements par méthotrexate, mitoxantrone, Cellcept®, Endoxan®, aziatropine et rituximab ;

- préciser si dans l’AIB, les coûts de suivi sont appliqués aux patients sous « mix de trai-tement » dans la SEP-PP contrairement à ce qui est supposé dans l’analyse de l’efficience pour la SEP-PP ;

- confirmer que les actes suivants qui sont présentés dans le rapport technique de l’AIB ne sont associés au suivi d’aucun traitement : TSH, bulirubine, NAB’s tirage d’un anti-corps ?

Présentation des résultats 54. Pouvez-vous présenter un tableau avec la population rejointe globale avec et sans

ocrelizumab (population d’intérêt totale, population traitée par ocrevus, par ABRCE, tecfide-ra®, Gilenya®, Aubagio®, Tysabri®, natalizumab®, autres traitements et non traité ?

55. Pouvez-vous discuter la cohérence des résultats en termes de population rejointe par rap-port à la population cible (susceptible d’être traitée par ocrelizumab dans le cadre de la de-mande de remboursement) (cf. Q41) ?

56. Des analyses en scénario sont attendues :

- pour tester l’impact d’une augmentation d’une prise de parts de marché sur la population non traitée dans la SEP-R prétraités et SEP-SP ;

- pour tester une variation de la part des patients SEP-R prétraités.



Documents support de la demande

L’analyse critique est fondée sur les documents transmis par l’industriel à la HAS le 01/02/2018, tels que décrits dans le Tableau 61 ci-dessous.

Une liste de questions techniques a été adressée à l’industriel le 22/05/2018. Une réponse écrite a été fournie le 06/06/2018. L’analyse critique tient compte de ces réponses.

L’analyse critique évalue la recevabilité de l’évaluation économique au regard des guides métho-dologiques en vigueur (efficience : HAS, 2011 et AIB : HAS 2016).

Tableau 61. Documents support de la demande

Documents support Soumis à la HAS

Date de dé-pôt initial

Date de mise à jour

Rapport de présentation pour soumission à la CEESP Oui 01/02/2018 -

Rapport technique de l’analyse de l’efficience Oui 01/02/2018 05/06/2018

Version électronique du modèle d’efficience Oui 01/02/2018 05/06/2018

Rapport technique de l’AIB Oui 01/02/2018 05/06/2018

Version électronique du modèle de l’AIB Oui 01/02/2018 05/06/2018

Bibliographie du dossier Oui 01/02/2018 05/06/2018

Dossier soumis à la Commission de la transparence Oui 01/02/2018 -

Note d’intérêt économique soumise au CEPS Non - -

Autres annexes* Oui 01/02/2018 -

Réponses aux questions techniques du 22/05/2018 Oui 05/06/2018 -

AIB : analyse de l’impact budgétaire

* SEPALE Study Report ; Grilles d’analyses détaillées des publications identifiées pour l’estimation des

scores d’utilité ; Exploitation des résultats des coûts indirects ; Régression exponentielle du facteur de sur-

mortalité par score EDSS ; Comités scientifiques ; Présentation de l’étude Kantar Health ; Valorisation des

hospitalisations (modèle coût efficacité – perspective collective) ; Valorisation des consultations médicales

(modèle coût efficacité – perspective collective) ; Méta-analyse en réseau, etc.



Bibliographie

AFSSAPS, « Antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires hautes

de l’adulte et de l’enfant » ; Recommandations (octobre 2005)

AFSSAPS, RBP diagnostic et antibiothérapie des infections urinaires bactériennes communautaires chez

l’adulte »Haute Autorité de Santé, Commission de la Transparence. Avis de transparence LEMTRADA

avis 3_modifié160220168CT [Internet]. [cité 6 janv 2017]. Disponible sur: http://www.hassante.

fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14394_LEMTRADA_PIC_INS_Avis3_CT14394.pdf

Ameli.fr. Nomenclature générale des actes professionnels - NGAP [Internet]. [cité 11 mars 2016].Disponible

sur: http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-d-etablissements-desante/codage/ngap.php

Ameli.fr. ameli.fr - Les tarifs conventionnels [Internet]. [cité 14 févr 2017]. Disponible

sur:http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analysesmedicales/votre-

convention/les-tarifs-conventionnels.php

ameli.fr - Tarifs des consultations des médecins correspondants (applicables au 26 mars 2012)[Internet].

Disponible sur: https://www.ameli.fr/assure/remboursements/rembourse/consultations/modifications-

tarifsconsultation

ameli.fr - Les tarifs des médecins spécialistes [Internet]. [cité 14 févr 2017]. Disponible

sur:http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/medecins/votre-convention/tarifs/tarifsconventionnels-

des-medecins-specialistes/les-tarifs-des-medecins-specialistes/tarifs-des-medecinsspecialistes-en-

metropole.php

Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E, et al. A pilot trial of Cop 1 in

exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 1987;317(7):408-14.

CADTH COMMON DRUG REVIEW Pharmacoeconomic Review Report - OCRELIZUMAB (OCREVUS)

(Hoff-mann-La Roche Limited) - Indication: Treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple

sclerosis (RRMS) with active disease defined by clinical and imaging features. 2017.

Calabrese M, Bernardi V, Atzori M, Mattisi I, Favaretto A, Rinaldi F, et al. Effect of disease-modifying drugs

on cortical lesions and atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2012;18(4):418-24.

Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, Balcer LJ, Boyko A, Pelletier J, et al. Pegylated interferon beta-1a for

relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet

Neurol. 2014;13(7):657-65.

Calabresi PA, Radue E-W, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of

fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind,

randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6):545-56.

CCAM. CCAM en ligne - CCAM [Internet]. [cité 15 févr 2017]. Disponible sur:http://www.ameli.fr/accueil-de-

la-ccam/index.php

Chevalier J, Pouvourville G de. Valuing EQ-5D using Time Trade-Off in France. Eur J Health Econ. 1 févr

2013;14(1):57‑66.

CNAMTS. Effectifs, prévalences et caractéristiques des personnes prises en charge en ALD par type

d’affection et modalité d’ALD pour le régime général en 2015. http://www.ameli.fr/l-assurancemaladie/

statistiques-et-publications/donnees-statistiques/affection-de-longue-dureeald/prevalence/prevalence-

des-ald-en-2015.php.

Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon

beta 1a as first-line treatment for patients with SR and NMA of Treatments for RMS relapsing-remitting

multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856):1819-28.

Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular

interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):402-15.

Coles AJ, Compston DAS, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, et al. Alemtuzumab vs. interferon

beta-1a in early multiple sclerosis. New England Journal of Medicine. 2008;359(17):1786-801.

http://www.hassante/

http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-d-etablissements-desante/codage/ngap.php

http://www.ameli.fr/l-assurancemaladie/



Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with

relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial.

Lancet. 2012;380(9856):1829-39.

Confavreux C, O'Connor P, Comi G, Freedman MS, Miller AE, Olsson TP, et al. Oral teriflunomide for

patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled,

phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(3):247-56.

Cour des comptes. Rapport 2012 sur l’application des lois de financement de la sécurité sociale.2012 sept.

Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE. NICE DSU Technical Support Document 2: A Generalised Linear

Modelling Framework for Pairwise and Network Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials.

Sheffield: 2011. Available

from:http://www.nicedsu.org.uk/TSD2%20General%20meta%20analysis%20corrected%2015April2014.p

df.

Dias S, Sutton AJ, Welton NJ, Ades AE. Evidence synthesis for decision making 3: heterogeneity--

subgroups, meta-regression, bias, and bias-adjustment. Med Decis Making. 2013;33(5):618-40.

Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Caldwell DM, Lu G, Ades A. NICE DSU Technical Support Document 4:

Inconsistency in networks of evidence based on randomised controlled trials. NICE Decision Support

Unit. 2011

Duquette P, Girard M, Despault L, DuBois R, Knobler RL, Lublin FD, et al. Interferon beta-1b is effective in

relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind,

placebo- controlled trial. Neurology. 1993;43(4 I):655-61.

Durelli L, Verdun E, Barbero P, Bergui M, Versino E, Ghezzi A, et al. Everyother- day interferon beta-1b

versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised

multicentre study (INCOMIN). Lancet. 2002;359(9316):1453-60.

Ebers GC, Rice G, Lesaux J, Paty D, Oger J, Li DKB, et al. Randomised doubleblind placebo-controlled

study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352(9139):1498 504.

Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of Betaferon, Avonex, and Rebif in treatment of

relapsing-remitting multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2006;113(5):283-7.

Enquête permanente sur la prescription médicale - IRDES [Internet]. [cité 11 févr 2015]. Disponiblesur:

http://www.irdes.fr/recherche/enquetes/enquete-permanente-sur-la-prescriptionmedicale.html

Evaluation soumise en Australie, Non publiée, Impact budgétaire sur 6 ans en Australie incluant

alemtuzumab, fingolimod et natalizumab.

FDA Ocrevus : highlights of prescribing information

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761053lbl.pdf.

Fiche info - GILENYA 0,5 mg, gélule - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité13 févr

2017]. Disponible sur: http://base-donneespublique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=60728597#

Flabbee J, Petit N, Jay N, Guénard L, Codreanu F, Mazeyrat R, et al. The economic costs of severe

anaphylaxis in France: an inquiry carried out by the Allergy Vigilance Network. Allergy. 2008;63(3):360�5.

Fleurence RL, Hollenbeak CS. Rates and probabilities in economic modelling: transformation, translation and

appropriate application. PharmacoEconomics. 2007;25(1):3‑6.

Fogarty E, Schmitz S, Tubridy N, Walsh C, Barry M. Comparative efficacy of disease-modifying therapies for

patients with relapsing remitting multiple sclerosis: Systematic review and network meta-analysis. Mult

Scler Relat Disord. sept 2016;9:23‑30.

Frasco MA, Shih T, Incerti D, Diaz Espinosa O, Vania DK, Thomas N. Incremental net monetary benefit of

ocrelizumab relative to subcutaneous interferon β-1a. J Med Econ. 20 juill 2017;1‑16.

Fromont A, Lehanneur M-N, Rollot F, Weill A, Clerc L, Bonithon Kopp C, et al. [Cost of multiple sclerosis in

France]. Rev Neurol (Paris). 2014;170(6‑7):432‑9.

Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebo-controlled phase 3 study of

oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1087-97.



Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, et al. A placebo-

controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5): 416-26.

Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Placebocontrolled phase 3 study of

oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367(12):1098-107.

Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, et al. Daclizumab high-yield

process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-

controlled trial. Lancet. 2013;381(9884):2167-75.

HAS. Choix méthodologiques pour l’évaluation économique à la HAS. Saint-Denis la Plaine 2011: HAS.

Disponible sur : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-

11/guide_methodo_vf.pdf

HAS. Choix méthodologiques pour l’analyse de l’impact budgétaire à la HAS. Saint-Denis la Plaine 2016 :

HAS. Disponible sur https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-

12/guide_methodologique__choix_methodologiques_pour_lanalyse_de_limpact_budgetaire_a_la_has_.p

df

HAS. Avis de transparence LEMTRADA – 25 octobre 2017

HAS. Avis de la Commission de la Transparence de ZYNBRITA du 11 janvier 2017.

Hawton A, Green C. Health Utilities for Multiple Sclerosis. Value Health J Int Soc Pharmacoeconomics

Outcomes Res. juin 2016;19(4):460‑8.

Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT,

Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Version 5.1.0][updated

March 2011].

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Genentech Inc. Research report no. 1062034: primary clinical study report –

protocol WA21092 – A randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study to evaluate the

efficacy and safety of ocrelizumab in comparison to interferon beta-1a (Rebif®) in patients with relapsing

multiple sclerosis. Basel: March 2016. 1-6491.

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Genentech Inc. Research report no. 1062035:primary clinical study report –

protocol WA21093 – A randomized, double-blind,double-dummy, parallel-group study to evaluate the

efficacy and safety ofocrelizumab in comparison to interferon beta-1a (Rebif®) in patients with relapsing

multiple sclerosis. Basel: March 2016. 1-6798.

ICER, Multiple Sclerosis: Draft Evidence Report – ICER [Internet]. [cité 21 déc 2016]. Disponible sur:


INSEE. Population totale par sexe et âge au 1er janvier 2017, France [Internet]. 2017. Disponible sur:

https://www.insee.fr/fr/statistiques/1892086?sommaire=1912926

INSEE. Mortalité en 2014 - Tableaux de séries longues−La situation démographique en 2014 | Insee

[Internet]. [cité 2 août 2017]. Disponible sur:


Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon

beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative

Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39(3):285-94.

Johansson E, Gustavsson A, Miltenburger C, Karampampa K, Rumbach L, Rérat K, et al.

Treatmentexperience, burden and unmet needs (TRIBUNE) in MS study: results from France. Mult Scler.

2012;18(2 Suppl):17‑22.

Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate

and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-

blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology.

1995;45(7):1268-76.

Kappos L, Selmaj K, Arnold D, Havrdova E, Boyko A, Kauffman M, et al. nPrimary results of DECIDE: a

randomized, double-blind, double-dummy, activecontrolled trial of daclizumab HYP vs. Interferon ?-1a in

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-11/guide_methodo_vf.pdf

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-11/guide_methodo_vf.pdf

https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2016-12/guide_methodologique__choix_methodologiques_pour_lanalyse_de_limpact_budgetaire_a_la_has_.pdf








RRMS patients [PowerPoint]. In: Joint ACTRIMS-ECTRIMS Conference, Boston, MA; 12 September.

2014. 1-20

Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of

oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):387-401.

Khan O, Rieckmann P, Boyko A, Selmaj K, Zivadinov R, Gala Study Group. Three times weekly glatiramer

acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73(6):705-13.

Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Jönsson B. Costs and quality of life of patients with multiple

sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(8):918‑26. R 309/314

Kobelt G, Texier-Richard B, Lindgren P. The long-term cost of multiple sclerosis in France and potential

changes with disease-modifying interventions. Mult Scler. 2009;15(6):741‑51.

Kobelt G, Eriksson J, Phillips G, Berg J. The burden of multiple sclerosis 2015: Methods of data collection,

assessment and analysis of costs, quality of life and symptoms. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl.

août 2017;23(2_suppl):4‑16.

Koch-Henriksen N, Sorensen PS, Christensen T, Frederiksen J, Ravnborg M, Jensen K, et al. A randomized

study of two interferon-beta treatments in relapsingremitting multiple sclerosis. Neurology.

2006;66(7):1056-60.

Kwiatkowski A, Marissal J-P, Pouyfaucon M, Vermersch P, Hautecoeur P, Dervaux B. Social participation in

patients with multiple sclerosis: correlations between disability and economic burden. BMC Neurol.

2014;14:115.

Lebrun-Frenay C, Kobelt G, Berg J, Capsa D, Gannedahl M, European Multiple Sclerosis Platform. New

insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe: Results for France. Mult Scler

Houndmills Basingstoke Engl. août 2017;23(2_suppl):65‑77.

Lefeuvre D, Rudant J, Foulon S, Weill A, Alla F. Prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques

en France en 2013–Consommations de soins et montants remboursés par l’Assurance maladie. Rev

DÉpidémiologie Santé Publique. mars 2016;64, Supplement 1:S26‑7.

Lefeuvre D, Rudant J, Foulon S, Alla F, Weill A. Healthcare expenditure of multiple sclerosis patients in

2013: A nationwide study based on French health administrative databases. Mult Scler J – Exp Transl

Clin [Internet]. 13 sept 2017 [cité 25 janv 2018];3(3). Disponible sur:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5600306/

Leray E, Vukusic S, Debouverie M, Clanet M, Brochet B, de Sèze J, et al. Excess Mortality in Patients with

Multiple Sclerosis Starts at 20 Years from Clinical Onset: Data from a Large-Scale French Observational

Study. PloS One. 2015;10(7):e0132033.

Leray E, Morrissey SP, Yaouanq J, Coustans M, Le Page E, Chaperon J, et al. Long-term survival of

patients with multiple sclerosis in West France. Mult Scler. 2007;13(7):865‑74.

Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR, Conwit R, Narayana PA, Nelson F, et al. Randomized study combining

interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73(3):327-40.

Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, et al. Comparison of subcutaneous

interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs

Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel,

open-label trial. Lancet Neurol. 2008;7(10):903-14.

Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple

Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2017;376(3):209-220.

National Institute For Health and Care Excellence. Single Technology Appraisal - Daclizumab for treating

relapsing-remitting multiple sclerosis [ID827] - Committee Papers. 2016.

O'Connor P. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-

remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009;8(10):889-

97.



O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral

teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-303.

OFSEP Annual report of the overall population in OFSEP cohort – June 15, 2017.

Observatoire Français de la Sclérose en plaques (OFSEP). Description de la cohorte OFSEP au 15

décembre 2016. Disponible en ligne : http://www.ofsep.org/fr/la-cohorte-ofsep/descriptif-de-la-cohorte.

OFSEP - Requête de dénombrement SEP-R 2016-2017.

Orme M, Kerrigan J, Tyas D, Russell N, Nixon R. The effect of disease, functional status, and relapses on

the utility of people with multiple sclerosis in the UK. Value Health J Int Soc Pharmacoeconomics

Outcomes Res. 2007;10(1):54‑60.

Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O'Connor P, et al. Randomized, comparative study of

interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology. 2002;59(10):1496-506.

Patzold U, Pocklington PR. Course of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1982;65(4):248–266.

Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-

controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.

Polman C, Barkhof F, Kappos L, Pozzilli C, Sandbrink R, Dahlke F, et al. Oral interferon beta-1a in relapsing-

remitting multiple sclerosis: a double-blind randomized study. Mult Scler. 2003;9(4):342-8.

2006;354(9):899-910.

Sadovnick AD, Ebers GC, Wilson RW, Paty DW. Life expectancy in patients attending multiple sclerosis

clinics. Neurology. 1992;42(5):991‑4.

SPILF, « Révision de la IVème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse de la SPILF.

Méd Mal Infect 2000; 30: 566-580»

Stepien A, Chalimoniuk M, Lubina-Dabrowska N, Chrapusta SJ, Galbo H, Langfort J. Effects of interferon

beta-1a and interferon beta-1b monotherapies on selected serum cytokines and nitrite levels in patients

with relapsing-remitting multiple sclerosis: a 3-year longitudinal study. Neuroimmunomodulation.

2013;20(4):213-22.

Sullivan PW, Ghushchyan V. Preference-Based EQ-5D index scores for chronic conditions in the United

States. Med Decis Making. 2006; 26(4): 410-420.

The Cochrane Collaboration. 2011. Available from: www.cochrane-handbook.org.

Tolley K, Hutchinson M, You X, Wang P, Sperling B, Taneja A, et al. A Network Meta-Analysis of Efficacy

and Evaluation of Safety of Subcutaneous Pegylated Interferon Beta-1a versus Other Injectable

Therapies for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. PloS One. 2015;10(6):e0127960.

Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G, D’Amico R, Filippini G. Immunomodulators and

immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane

Database Syst Rev. 18 sept 2015;(9):CD011381.

van Hille B, Heinzlef O, Dourgnon P, Molinier G, Chekroun M, Longin J. Perception par les patients atteints

de sclérose en plaques (SEP), et leurs proches, des coûts indirects liés à la maladie : étude sur une

communauté de patients français en 2016. Rev DÉpidémiologie Santé Publique. 1 juin

2017;65(Supplement 3):S134‑5.

Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, Confavreux C, Comi G, Kappos L, et al. Teriflunomide versus

subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled

phase 3 trial. Mult Scler. 2014;20(6):705-16.

Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, Zipp F, Havrdova E, Cohen JA, et al. A andomized placebo-controlled

phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol. 2014;261(4):773-83.

Yang H, Duchesneau E, Foster R, Guerin A, Ma E, Thomas NP. Cost-effectiveness analysis of ocrelizumab

versus subcutaneous interferon beta-1a for the treatment of relapsing multiple sclerosis. J Med Econ. oct

2017;20(10):1056‑65.



Zheng Y, Pan F, Sorensen S. Modeling Treatment Sequences In Health Technology Assessments. Value

Health J Int Soc Pharmacoeconomics Outcomes Res. nov 2015;18(7):A699.

~

N°9

78-2

-11-1

52361

-6

Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

http://www.has-sante.fr/

AVIS D’EFFICIENCE Ocrevus® (ocrelizumab) SEP-R€¦ · Ocrevus® (ocrelizumab) – SEP-R –...

Documents

Transcript of AVIS D’EFFICIENCE Ocrevus® (ocrelizumab) SEP-R€¦ · Ocrevus® (ocrelizumab) – SEP-R –...