Avis 18 décembre 2013 MYCOSTER 10 mg/g, … · Date d’obtention Pays ... de pré-inclusion avec...

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/23 Avis 2

CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

18 décembre 2013

MYCOSTER 10 mg/g, shampooing B/ 1 flacon de 60 ml (CIP : 34 009 368 640 0 9)

Laboratoire PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

DCI ciclopirox

Code ATC (2012) D01AE14 (Antifongiques à usage topiques)

Motif de l’examen Inscription

Liste(s) concernée(s)

Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication(s) concernée(s)

« Traitement de la dermatite séborrhéique du cuir c hevelu ».


SMR Modéré

ASMR

MYCOSTER 10 mg/g , shampooing, n’app orte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres antifongiques topiques (KETODERM 2% sachets-dose, SEBIPROX 1,5%, shampooing) utilisés dans le traitement de la dermatite séborrh éique du cuir chevelu.

Place dans la stratégie thérapeutique

MYCOSTER 10mg/g, shampooing, peut être proposé en première intent ion, en alternative aux autres antifongiques topiques (K ETODERM 2% sachets-dose, SEBIPROX 1,5%, shampooing) utilisés dans le t raitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu.

Recommandations


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM (procédure) Date initiale (procédure d’octroi) : 16 mai 2005 Rectificatif d’AMM : 30 octobre 2013 (remplacement des parabens par du benzoate de sodium).

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Médicament non soumis à prescription médicale.

Classification ATC

2012 D : Médicaments dermatologiques D01 : Antifongiques à usage dermatologique D01A : Antifongiques à usage topiques D01AE : Autres antifongiques à usage topique D01AE14 : ciclopirox

02 CONTEXTE

Il s’agit d’une dune demande d’inscription sécurité sociale et collectivités de la spécialité MYCOSTER 10 mg/g, shampooing, qui dispose d’une AMM depuis le 16 mai 2005 pour le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu. Cette spécialité a fait l’objet d’une modification d’AMM en date du 30 octobre 2013, qui concerne un changement d'agent conservateur, par remplacement des parabens par du benzoate de sodium, et par conséquent des changements analytiques qui ne sont pas susceptibles d'altérer la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit. Un tableau face-face entre l’AMM initiale et le rectificatif du 30 octobre 2013 est joint en annexe.

03 INDICATION(S) THERAPEUTIQUE(S)

« MYCOSTER® 10 mg/g, shampooing est indiqué dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu ».

04 POSOLOGIE

« Pour usage cutané. Pour le traitement initial des symptômes de la dermatite séborrhéique, MYCOSTER® 10 mg/g, shampooing est appliqué sur le cuir chevelu une à deux fois par semaine, selon la sévérité de l'affection, pendant quatre semaines. Puis, à titre prophylactique, le traitement peut être continué pendant 12 semaines supplémentaires. Mouiller les cheveux et appliquer le contenu d'un bouchon (environ 5 ml) de MYCOSTER® 10 mg/g, shampooing, et faire mousser en massant soigneusement le cuir chevelu. Si la longueur des cheveux dépasse les épaules, utiliser jusqu'à 2 bouchons (environ 10 ml). Laisser agir MYCOSTER® 10 mg/g, shampooing pendant 3 minutes puis rincer abondamment à l'eau.


Le produit n'a pas été étudié chez l'enfant. L'utilisation de MYCOSTER® 10 mg/g, shampooing de façon continue est limitée à 16 semaines maximum ».

05 BESOIN THERAPEUTIQUE

La dermite séborrhéique est une affection chronique fréquente et bénigne, touchant le plus souvent le visage et le cuir chevelu. D’évolution chronique, elle peut affecter la qualité de vie par l’inconfort, la gêne esthétique et la fréquence des poussées. Dermatite séborrhéique du cuir chevelu (ou pityrias is capitis) 1 Dans la majorité des formes mineures, le patient ne consulte pas de médecin et utilise des shampooings antipelliculaires en vente libre. Ceux-ci contiennent des molécules à visée antifongique ou anti-inflammatoire, telles que la pyrithione de zinc, la piroctone olamine ou le sulfure de sélénium, plus ou moins associées à des kératolytiques (acide salicylique, ichthyol...). Dans les formes plus sévères nécessitant un traitement médical, le choix peut se faire entre : - le kétoconazole à 2% en gel moussant à raison de deux applications par semaine pendant 4

semaines ; - ou la ciclopiroxolamine en shampooing à raison de deux applications par semaine pendant 4

semaines ; Il est souhaitable de réaliser un traitement d’entretien pour éviter les récidives rapides. Celui-ci repose sur l’application bimensuelle de l’antifongique utilisé en traitement d’attaque. Il existe un besoin thérapeutique à améliorer la pr ise en charge de cette affection en raison de l’efficacité modeste des médicaments disponibles .

1 Quéreux G. La dermatite séborrhéique. In: Bouvenot G, Caulin C. Guide du bon usage du médicament. 2e ed. Médecine Sciences Publications, Paris, 2012, pp. 418-425


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

Médicament de la même classe pharmaco-thérapeutique

NOM (DCI)

Laboratoire Indication Date du

dernier avis SMR ASMR (Libellé)

SEBIPROX (ciclopirox olamine) 1,5 %, shampooing Flacon de 100 ml

Laboratoire STIEFEL

Traitement de la dermatite séborrhéique de l'adulte.

15 mars 2006

modéré Sans objet

KETODERM (kétoconazole) 2 %, gel en sachet-dose (B/8)

et ses génériques Laboratoire JANSSEN CILAG SA

Traitement de la dermatite séborrhéique de l'adulte.

19 mars 2008

modéré Sans objet

Autres médicaments de comparaison Ce sont les dermocorticoïdes et les kératolytiques.

06.2 Autres technologies de santé

Sans objet �� Conclusion Les comparateurs les plus pertinents sont les spéci alités SEBIPROX et KETODERM appartenant à la même classe pharmaco-thérapeutique .


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

AMM obtenues à l’étranger (Union Européenne, Etats-Unis, Australie, Japon, Canada)

Date d’obtention Pays Dosages, formes et

présentations concernées

Indications Conditions de prescription et de délivrance

Commercialisé (oui/non)

22/10/2002 Allemagne 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml

Traitement de la dermatite

séborrhéique du cuir chevelu.

Sous prescription médicale

oui

27/06/2006 Autriche 10 mg/g, shampoing, 30 ml,

60 ml et 2x60 ml

id Sans prescription

médicale

oui

31/08/2005 Chypre 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml

id Sous prescription médicale

oui

24/08/2005 République tchèque 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml id Sous prescription

médicale

non

16/02/2006 Espagne 10 mg/g, shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml


non

04/05/2005 Hongrie 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml id Sans prescription

médicale

non

28/04/2008 Italie 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml


oui

10/05/2005 Pays Bas 10 mg/g shampoing, 30 ml,

60 ml et 2x60 ml id Sous prescription

médicale

non

29/04/2005 Pologne 10 mg/g shampoing, 30 ml, 60 ml et 2x60 ml


non

12/05/2005 Slovaquie 10 mg/g shampoing, 30 ml,

60 ml et 2x60 ml id Sans prescription

médicale

non

Prise en charge dans l’Union Européenne

- Allemagne : 10% du prix de vente en ville.


08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

Le développement clinique de MYCOSTER 10 mg/g dans la dermatite séborrhéique comprend 2 études de phase III : - une étude qui évalue ciclopirox 1% versus excipient (Etude 301)2. - une étude de non-infériorité qui évalue ciclopirox 1% versus kétoconazole 2% (Etude 302)3. Dans ces études, les signes cliniques et les symptômes de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu ont été évalués à l’aide d’échelles (ou scores) ordinales (de 0 à 5) suivantes : - Evaluation globale de l’état de la dermatite séborrhéique ; 0 : rien ; absence complète de signes ou de symptômes 1 : légère ; faible présence de signes ou de symptômes 2 : légère plus ; légère mais évidente 3 : modérée ; facilement observable 4 : prononcée ; manifeste 5 : sévère ; extrême - Evaluation globale concernant le changement de la dermatite séborrhéique (0 à 5) ; - Score de démangeaison (de 0 à 5) ; - Score de desquamation (de 0 à 5) ; - Score de l’inflammation (de 0 à 5) ; - Somme des scores de démangeaison, desquamation et inflammation (de 0 à 15).

8.1.1 Etude 301: Etude d’efficacité et de sécurité de cic lopirox 1% shampooing dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu et dans la prévention des rechutes 4

� Méthodologie de l’étude Objectif L’objectif de l’étude était de démontrer l’efficacité, la sécurité et la tolérance de ciclopirox 1% shampooing dans le traitement (traitement d’attaque) et la prévention (traitement d’entretien) de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu. Schéma de l’étude Il s’agit d’une étude contrôlée versus shampooing placebo (excipient sans principe actif), randomisée, en double-aveugle, comportant une phase de traitement d’attaque par ciclopirox 1% shampooing ou par placebo (une à deux fois par semaine) pendant 4 semaines (Segment A de l’étude), suivie par une phase de traitement d’entretien (prophylaxie) de 12 semaines pour les patients répondeurs (Segment B de l’étude). Après la sélection, les patients ont subi 2 semaines de pré-inclusion avec un traitement par un shampooing doux (shampooing Prell) au moins deux fois par semaine.

2 Sam Shuster, Jean Meynadie, Helmut Kerl et Siegfried Nolting. A randomized, double blind, multinational, multi-center study of the efficacy and safety of ciclopirox shampoo in the treatment and prophylaxis of seborrhoeic dermatitis dandruff of the scalp. Arch Dermatol. 2005;141:47-52 3 Etude non publiée 4 L’étude s’est déroulée du 23 avril 1997 au 22 juin 1998 dans 45 centres : en Autriche (n=3), en France (n=15), en Allemagne (n=19) et au Royaume-Uni (n=8).


Critères d’inclusion et de non-inclusion Patients hommes ou femmes, âgés de 18 à 88 ans et ayant une dermatite séborrhéique du cuir chevelu stable ou exacerbée, avec un score supérieur ou égal à 3 dans la majorité des cas (70% et plus) sur les échelles « état de la dermatite séborrhéique » ; « inflammation » ; « desquamation ». Les patients ayant un psoriasis, un asthme ou un diabète ne pouvaient être inclus dans l’étude.

Population et traitements : Segment A Au total, 1 000 patients ont été sélectionnés et 949 randomisés (ratio 2 :2 :1) pour recevoir pendant 4 semaines (traitement d’attaque), soit 1 ou 2 applications par semaine de ciclopirox 1% shampooing (5 à 10 ml en fonction de la longueur des cheveux), soit 1 application par semaine de l’excipient shampooing. Segment B Les patients traités avec succès dans le segment A (patients répondeurs, N=428) ont été randomisés (ratio 1:1:1) pour recevoir à titre prophylactique, un traitement d’entretien de 12 semaines soit par ciclopirox 1% shampooing (1 fois/semaine ou 1 fois toutes les 2 semaines) ou l’excipient shampooing en 1 application par semaine.

L’étude complète a duré environ 5 mois pour chaque patient (6 semaines pour les patients du Segment A et 12 semaines pour ceux du Segment B). Critères de jugement de l’efficacité Segment A Critère principal de jugement : patients « effectivement traités », définis par le score 0 (ou 1 si à l’inclusion le score était ≥ 3) concernant les symptômes de la maladie (« état de la dermatite séborrhéique », « desquamation » et « inflammation »). Critère secondaire : patients « asymptomatiques », définis par un score de 0 concernant les symptômes : « état de la dermatite séborrhéique », « desquamation, inflammation » et « démangeaison ». Segment B Critère principal de jugement : rechute, définie par une augmentation du score de 2 points ou plus par rapport à l’inclusion (début de l’étude Segment B) concernant l’ « état de la dermatite séborrhéique ».

� Résultats de l’étude Segment A Les patients randomisés avaient un âge médian de 38 ans (entre 18 et 88 ans). La majorité des patients inclus (environ 80%) avait une dermatite séborrhéique « modérée » ou « prononcée » (Tableau 1). Tableau 1 : Répartition de la sévérité de la dermatite séborrhéique à l’inclusion :

Evaluation

Ciclopirox 1% 2 fois/sem

(n=376)

Ciclopirox 1% 1 fois/sem

(n=376)

Excipient (n=190)

Légère 46 (12%) 56 (15%) 28 (15%) Modérée 195 (52%) 195 (52%) 86 (45%) Prononcée 121 (32%) 113 (30%) 63 (33%) Sévère 14 (4%) 12 (3%) 13 (7%)

Sur le critère principal de jugement (patients « effectivement traités »), le ciclopirox 1% a été supérieur à l’excipient. Dans l’analyse ITT, les pourcentages de patients «effectivement traités » dans les groupes ciclopirox 1% ont été de 45,5% (en application une fois par semaine) et de 58,5% (en application deux fois par semaine) versus 31,6% dans le groupe shampooing excipient (Tableau 2).


Tableau 2 : Résultats du critère principal de jugement (« effectivement traité »)

Population Critère principal Ciclopirox 1% 2x par semaine

Ciclopirox 1% 1x par semaine

Shampooing excipient

Tous les patients randomisés (LOCF)

Répondeurs : % (n/N) OR [IC 95 %]** p value**

57,9 (220/380)

3,025 [2,096 ; 4,366] < 0,0001

45,4 (171/377)

1,826 [1,266 ; 2,634] 0,0007

31,3 (60/192) - -

ITT*

Répondeurs : % (n/N) OR [IC 95 %]** p value

58,5 (220/376)

3,056 [2,114 ; 4,416] < 0,0001

45,5 (171/376)

1,807 [1,252 ; 2,609] 0,0008

31,6 (60/190) - -

PP*

Répondeurs : % (n/N) OR [IC 95 %]** p value**

58,3 (189/324)

2,937 [1,969 ; 4,382] < 0,0001

46,4 (149/321)

1,817 [1,219 ; 2,709] 0,0031

31,3 (51/158) - -

*La population en ITT (Intent To Treat) : patients randomisés ayant au moins une évaluation de l’efficacité post-inclusion (les abandons en raison de l’inefficacité ont été inclus dans la population ITT). *La population VC ou PP (Valid Cases ou Per Protocole) : patients en ITT ayant eu une évaluation du critère principal et sans violation majeure du protocole. **comparaison versus excipient Les pourcentages de patients «asymptomatiques » ont été également plus élevés dans les groupes ciclopirox 1% que dans le groupe shampooing excipient :

- Ciclopirox 1% 2x par semaine : 23,1% ; - Ciclopirox 1% 1x par semaine : 17,0% ; - Excipient : 10,0%.

Segment B Dans la population ITT (Tableau 3), l’incidence des rechutes a été dans les groupes ciclopirox 1% de 14,7% (en application 2 fois par semaine) et 22,1% (en application 1 fois par semaine) versus 35,5% dans le groupe excipient, avec une différence significative en faveur des groupes ciclopirox 1%. Tableau 3 : Résultats du critère principal de jugement (pourcentage de rechute définie par une augmentation du score de 2 points ou plus par rapport à l’inclusion concernant l’état de la dermatite séborrhéique)

Ciclopirox 1% 1x /semaine

Ciclopirox 1% 1x /2 semaine

Excipient 1x /semaine

Tous les patients randomisés (LOCF)

Rechute : % (n/N) OR [IC 95 %]* p value*

15,9 (22/138)

0,345 [0,195 ; 0,611] < 0,0001

24,2 (36/149)

0,580 [0,348 ; 0,965] 0,0326

35,5 (50/141) - -

ITT Rechute : % (n/N) OR [IC 95 %] * p value*

14,7 (20/136)

0,32 [0,178 ; 0,577] < 0,0001

22,1 (32/145)

0,526 [0,311 ; 0,888] 0,0149

35,0 (49/140) - -

PP Rechute : % (n/N) OR [IC 95 %] * p value*

14,4 (14/97)

0,296 [0,146 ; 0,603] 0,0003

21,4 (22/103)

0,477 [0,253 ; 0,903] 0,0196

36,3 (33/91) - -

* comparaison versus excipient


8.1.2 Etude 302 : Etude comparant l’efficacité de ciclopi rox 1 % shampooing à celle du kétoconazole 2% shampooing (étude non publiée) 5

� Méthodologie de l’étude

Objectif Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était de démontrer la non-infériorité (seuil delta = 10%) de l’efficacité de ciclopirox 1% shampooing par rapport à kétoconazole 2% shampooing dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu.

La non-infériorité de ciclopirox 1 % shampooing par rapport à kétoconazole 2 % shampooing était établie si la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95% (test unilatéral) de la différence entre les pourcentages de réponse était supérieure à - 10% (analyse per protocole). Critères d’inclusion et de non inclusion Patients hommes ou femmes, âgés de 18 à 75 ans et ayant une dermatite séborrhéique du cuir chevelu stable ou exacerbée, avec un score ≥ 2 sur les échelles « état de la dermatite » ; « inflammation » ; « desquamation ». Les patients ayant un psoriasis, un asthme ou un diabète ne pouvaient être inclus dans l’étude.

Population et traitement Parmi les 781 patients sélectionnés, 737 ont été randomisés (ratio 1 :1) pour recevoir une application (5 à 10 ml) deux fois par semaine de ciclopirox 1% shampooing ou kétoconazole 2% shampooing. La durée de traitement était de 4 semaines.

Critère de jugement Critère principal d’efficacité : réponse basée sur le score « état de la dermatite séborrhéique » au moment de l’évaluation individuelle avec :

Réponse = score ≤ 1 ou Amélioration par rapport à l’inclusion de ≥ 3 points

Critères secondaires : réponse concernant les symptômes « inflammation », « desquamation » et « démangeaison ».

� Résultats de l’étude Les patients randomisés avaient un âge médian de 36 ans (entre 15 et 75 ans). La répartition des patients en fonction de la sévérité de la dermatite séborrhéique à l’inclusion, montre une légère différence entre les groupes en particulier dans la population PP, avec un peu plus de patients ayant une dermite séborrhéique prononcée ou sévère dans le groupe ciclopirox que dans le groupe kétoconazole (PP, 27% versus 20% ; ITT 26% versus 22%) (Tableau 4). Tableau 4 : Répartition de la sévérité de la dermatite séborrhéique à l’inclusion

Evaluation du score à l’inclusion ITT PP

Ciclopirox 1% Kétoconazole 2% Ciclopirox 1% Kétoconazole 2% Légère 91 (24,5%) 83 (23,3%) 77 (24,7%) 72 (24,3%) Modérée 186 (50%) 195 (54,8%) 151 (48,4%) 165 (55,7%) Prononcée 88 (23,7%) 74 (20,8%) 77 (24,7%) 57 (19,3%) Sévère 7 (1,9%) 4 (1,1%) 7 (2,2%) 2 (0,7%) Total 372 (100%) 356 (100%) 312 (100%) 296 (100%)

5 L’étude s’est déroulée du 1er mai 1996 au 25 décembre 1996 dans 75 centres situés en France (n=23), en Allemagne (n=33) et au Royaume-Uni (n=19).


Résultat du critère principal (pourcentage de réponse) Dans l’analyse per protocole (PP), le pourcentage de réponse a été de 74,0% (231/312) dans le groupe ciclopirox 1% versus 78,7% (233/296) dans le groupe kétoconazole 2%. La borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral de la différence entre les deux groupes a été de -10,3%. L’hypothèse de non infériorité n’est pas validée puisque la borne inférieure de l’intervalle de confiance est inférieure à la limite de -10% fixée pour la non infériorité. L’analyse en intention de traiter (ITT) a donné des pourcentages de réponse de 74,2% (276/372) versus 78,9% (281/356), borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral de la différence = - 9,9% (Tableau 5).

Tableau 5 : Résultat du critère principal (pourcentage de réponse)

ITT % (n/N)

PP % (n/N)

Taux de réponse

Ciclopirox 1% (p2) 74,2 (276/372) 74,0 (231/312) Kétoconazole 2% (p1) 78,9 (281/356) 78,7 (233/296)

Odds ratio 0,767 0,771 [IC 95%] [0,544 ; 1,083] [0,529 ; 1 ,123] Test de non-infériorité (test unilatéral)

Borne inférieure de l’IC 95% de la différence p2-p1

-9,9 -10,3

p-value 0,047 0,061 Résultats des critères secondaires La proportion de patients « asymptomatiques » a été également plus élevée dans le groupe kétoconazole 2% (38%) que dans le groupe ciclopirox 1% (30%) dans l’analyse PP (tableau 6). Tableau 6 : Résultats des critères secondaires

Taux de réponse secondaire ITT % (n/N)

PP % (n/N)

Asymptomatique

Score=0 pour les symptômes « état DS* », « inflammation », « desquamation », « démangeaison »

Ciclopirox 1% 29,3 (109/372) 30,1 (94/312) Kétoconazole 2% 35,7 (127/356) 38,2 (113/296) OR [IC95%] 0,75 [0,55-1,02] 0,70 [0,50-0,98]

Effectivement traité

Amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 2 points pour les symptômes « état DS », « inflammation »


Critère primaire de l’étude 301

Score=0 ou 1 pour les symptômes « état DS », « inflammation », « desquamation »


Inflammation Score « inflammation » = 0 ou 1 Ciclopirox 1% 73,9 (275/372) 74,7 (233/312) Kétoconazole 2% 78,7 (280/356) 77,4 (229/296) OR [IC95%] 0,77 [0,55-1,09] 0,86 [0,59-1,25]

Desquamation Score « desquamation » = 0 ou 1 Ciclopirox 1% 65,1 (242/372) 65,4 (204/312) Kétoconazole 2% 71,3 (254/356) 70,9 (210/296) OR [IC95%] 0,75 [0,55-1,02] 0,77 [0,55-1,09]

Démangeaison Score « démangeaison » = 0 ou 1 Ciclopirox 1% 66,9 (249/372) 66,7 (208/312) Kétoconazole 2% 72,5 (258/356) 73,6 (218/296) OR [IC95%] 0,77 [0,56-,106] 0,72 [0,50-1,02]

*DS = Dermite Séborrhéique

Résultats stratifiés sur la sévérité à l’inclusion (Analyse post hoc)6 Une analyse post hoc réalisée en fonction de la sévérité à l’inclusion montre une diminution de la réponse en fonction de la sévérité de la dermatite séborrhéique et suggère une efficacité similaire entre les deux groupes (tableau 7).

6 Versée au rapport d’étude


Tableau 7 : Résultats du critère principal (% de réponse), analyse post hoc stratifiée sur la sévérité Etat du score à l’inclusion

ITT PP Ciclopirox 1% Kétoconazole 2% Ciclopirox 1% Kétoconazole 2%

Leger 90,1% (82/91) 86,7% (72/83) 88,3% (68/77) 87,5% (63/72) Modéré 75,3% (140/186) 82,6% (161/195) 77,5% (117/151) 82,4%(136/165) Prononcée ou Sévère 56,8% (54/95) 61,5% (48/78) 54,8% (46/84) 57,6% (34/59) Total 74,2% (276/372) 78,9% (281/356) 74,0% (231/312) 78,7% (233/296) Test non-infériorité p=0,020 p=0,016

08.2 Tolérance/Effets indésirables

8.2.1 Etude 301: Etude d’efficacité et de sécurité de cic lopirox 1% shampooing dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu et dans la prévention des rechutes

Au cours du traitement d’attaque pendant 4 semaines : Parmi les patients randomisés (N=949, randomisation 2 :2 :1), des événements indésirables ont été rapportés chez 43 patients (11%) dans le groupe ciclopirox 1% 2x/semaine, 54 patients (14%) dans le groupe ciclopirox 1% 1x/semaine versus 23 patients (12%) dans le groupe excipient. Les événements indésirables ont étaient essentiellement de nature dermatologique et les plus fréquents ont été la séborrhée (n=12) et la rhinite (n=9). Seuls 12 (1%) patients ont arrêté le traitement à cause d’événements indésirables.

Des événements indésirables considérés comme possiblement liés aux traitements à l’étude ont été rapportés chez 19 (2%) patients. La plupart ont été de nature dermatologique, et aucun n’a été jugé comme grave. La répartition de ces événements indésirables a été similaire dans les trois groupes de traitement. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 3 patients (choc, angoisse et ulcère de la peau). Des changements anormaux de valeurs biologiques ont été rapportés dans 41 cas (dont augmentation du taux des enzymes hépatiques dans 33 cas). Aucun de ces événements n'a été considéré comme lié au médicament étudié. Au cours du traitement d’entretien (prophylaxie) pendant 12 semaines : Parmi les patients randomisés (N=428), des événements indésirables ont été rapportés chez 16 patients (12%) dans le groupe ciclopirox 1% 1x/semaine, 31 patients (21%) dans le groupe ciclopirox 1% 1x/2 semaine versus 25 patients (18%) dans le groupe excipient. La plupart ont été de nature dermatologique et les plus fréquents ont été la séborrhée (n=7) et l'eczéma (n=6). Aucune différence entre les groupes n’a été observée. Seuls 10 patients (2,3%) ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, avec une fréquence plus élevée dans le groupe de shampooing une fois toutes les 2 semaines (4%). Des événements indésirables considérés comme possiblement liés à l’application du médicament à l’étude ont été rapportés chez 15 patients (3,5%). La plupart ont été de nature dermatologique et aucun n’a été jugé comme grave. La répartition de ces événements indésirables a été similaire dans les trois groupes de traitement Des changements anormaux de valeurs biologiques ont été rapportés chez 16 patients (dont augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans 11 cas) et n’ont pas été considérés comme liés au traitement.

L'acceptabilité cosmétique et la tolérance locale du shampooing ont été jugées bonnes par la majorité des patients.


8.2.2 Etude 302 : Etude comparant l’efficacité de ciclopi rox 1 % shampooing à celle du kétoconazole 2% shampooing (étude non publiée)

Au cours du traitement actif, un total de 119 événements indésirables a été rapporté chez 91 patients (12,3%), avec une répartition similaire dans les deux groupes de traitement (48 patients dans le groupe ciclopirox 1% et 43 patients dans le groupe kétoconazole 2%). Environ la moitié des événements indésirables était de nature dermatologique, incluant le prurit (11 patients) et le rash (10 patients).

Les événements indésirables considérés comme liés au traitement à l’étude ont été rapportés chez 15 (4%) patients dans le groupe ciclopirox 1% versus 6 (1,6%) patients dans le groupe kétoconazole 2%. La plupart étaient de nature dermatologique et aucun n’a été considéré comme sévère.

Cinq patients (ciclopirox 1% : 3 patients ; kétoconazole 2% : 2 patients) ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables d’intensité modérée à sévère. Trois de ces événements indésirables, rapportés sur 2 patients (les deux dans le groupe ciclopirox 1%), ont été considérés comme probablement liés à l’application du médicament (séborrhée, prurit, rash). Des changements anormaux des paramètres biologiques (enzymes hépatiques) ont été rapportés chez 12 patients du groupe kétoconazole 2% et 3 patients du groupe ciclopirox 1%.

8.2.3 Tolérance (extrait du RCP)

« Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

• Troubles cutanés et sous-cutanés Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : réactions cutanées au point d’application telles que irritation et eczéma, inconfort tel que brûlures et démangeaisons, atteintes capillaires telles que chutes légère des cheveux ou légère décoloration, cheveux ternes et emmêlés, cheveux légèrement secs.

• Troubles du système immunitaire Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) : une dermatite de contact allergique peut survenir ».

08.3 Autres données issues de la recherche bibliographiq ue

Le laboratoire a présenté quatre publications7,8,9,10 d’études cliniques contrôlées versus placebo (excipient) qui confortent l’efficacité et la tolérance de ciclopirox 1% shampooing.

7 Vardy DA, Zvulunov A, Rchetov T, Biton A and Rosenman D. A double-blind, placebo-controlled trial of a ciclopirox olamine 1% shampoo for the treatment of scalp seborrheic dermatitis. J Dermatol Treatment 2000, 11, 73-11. 8 Abeck D. Rationale of frequency of use of ciclopirox 1% shampoo in the treatment of seborrheic dermatitis: results of a double-blind, placebo-controlled study comparing the efficacy of once, twice, and three times weekly usage. Internat J Dermatol 2004, 43, 13-16. 9 Lebwohl M, Plott T. “Safety and efficacy of ciclopirox 1% shampoo for the treatment of seborrheic dermatitis of the scalp in the US population: Results of a double-blind, vehicule-controlled trial”. Internat J Dermatol 2004, 43, 17-20. 10 Altmeyer P and Hoffmann K. Efficacy of different concentrations of ciclopirox shampoo for the treatment of seborrheic dermatitis of the scalp: results of a randomized, double-blind, vehicule-controlled trial. Internat J Dermatol 2004, 43, 9-12.


08.4 Résumé & discussion

Le développement clinique de ciclopirox 1% (MYCOSTER 10 mg/g) dans la dermatite séborrhéique comprend 2 études contrôlées de phase III (Etude 301 et Etude 302), utilisant les quatre symptômes de la maladie (état de la dermite séborrhéique, desquamation, inflammation, démangeaison) comme critères d'évaluation de l'efficacité, combinés à deux autres critères dérivés : patients « effectivement traités » et « asymptomatiques». Dans l’étude 301, après 4 semaines de traitement, ciclopirox 1% shampooing (en 1 ou 2 applications par semaine) a été supérieur à l’excipient (shampooing sans principe actif), avec des pourcentages de réponse (patients «effectivement traités»)11 dans le groupe ciclopirox 1% de 45,5% (en application 1x/semaine) et de 58,5% (en application 2x/semaine) versus 31,6% dans le groupe shampooing sans principe actif. Les pourcentages de patients «asymptomatiques» ont été, dans les groupes ciclopirox 1%, de 23,1% (en application 2x /semaine) et 17,0% (en application 1 fois/semaine) versus 10% dans le groupe shampooing sans principe actif (différence statistiquement significative en faveur de ciclopirox 1%). Par ailleurs, la poursuite du traitement pendant 12 semaines supplémentaires, à titre prophylactique (traitement d'entretien), a entraîné une réduction des rechutes : pourcentage de rechutes dans le groupe ciclopirox 1% de 14,7% (en application 1x /2 semaine) et 22,1% (en application 1 x/ semaine) versus 35,5% (50/141) en cas d'utilisation d'un shampooing sans principe actif (différence statistiquement significative en faveur des groupes ciclopirox 1%).

L’étude 302 est une étude de non-infériorité (marge de non-infériorité définie à - 10%), ayant comparé l'efficacité d'une application deux fois par semaine pendant quatre semaines de ciclopirox 1% à celle d'un autre shampooing à base de kétoconazole 2% en utilisant des critères d'évaluation analogues. Dans l’analyse per protocole (PP), les pourcentages de réponse (patients « effectivement traités »)12 ont été de 74,0% (231/312) dans le groupe ciclopirox 1% versus 78,7% (233/296) dans le groupe kétoconazole 2%. La borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral de la différence entre les deux groupes a été de -10,3%. L’hypothèse de non infériorité n’est pas validée puisque la borne inférieure de l’intervalle de confiance est inférieure à la limite de -10% fixée pour la non-infériorité. L’analyse en intention de traiter (ITT) a donné des pourcentages de réponse de 74,2% (276/372) versus 78,9% (281/356), borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral de la différence = - 9,9%. La proportion de patients « asymptomatiques » (critère secondaire) a été également plus élevée dans le groupe kétoconazole que dans le groupe ciclopirox 1% (30% versus 38%) dans l’analyse PP. Sur le critère secondaire patients « effectivement traités », défini par le score 0 (ou 1 si à l’inclusion le score était ≥ 3) (critère principal de l’étude 301), les pourcentages de réponse ont été de 56,5% (210/372) dans le groupe ciclopirox 1% versus 61,0% (217/356) dans le groupe kétoconazole 2%, du même ordre que la quantité d’effet observée avec ciclopirox 1% (en application 2 fois / semaine) dans l’étude 301. Globalement le traitement a été bien toléré. Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ont été essentiellement dermatologiques (incluant prurit et rash) et d’intensité légère à modérée. Dans les 2 études comparatives, l’incidence des effets indésirables a été faible (de 2 à 4 %).

08.5 Programme d’études

Sans objet

11 Critère principal de jugement : patients « effectivement traités », défini par le score 0 (ou 1 si à l’inclusion le score était ≥ 3) concernant les symptômes de la maladie (« phase d’état de la dermatite séborrhéique », « desquamation » et « inflammation »). 12 Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de réponse basé sur le score « état de la dermatite séborrhéique » au moment de l’évaluation individuelle avec : Réponse = score ≤ 1 ou amélioration par rapport à l’inclusion de ≥ 3 points.


09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

MYCOSTER 10mg/g, Shampooing, peut être proposé en première intention, en alternative aux autres antifongiques topiques (KETODERM 2% sachets-dose, SEBIPROX 1,5%, shampooing) utilisés dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu.

010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� La dermite séborrhéique est une affection chronique fréquente et bénigne, touchant le plus souvent le visage et le cuir chevelu. D’évolution chronique, elle peut affecter la qualité de vie par l’inconfort, la gêne esthétique et la fréquence des poussées. �� Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique de la dermite séborrhéique du cuir chevelu. �� Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité dans cette indication est modeste. �� Cette spécialité est un médicament de première intention. �� Il existe des alternatives médicamenteuses.

�� Intérêt de santé publique : En termes de santé publique, bien que ce soit une affection assez fréquente, le fardeau induit par la dermite séborrhéique du cuir chevelu est faible.

Il existe un besoin thérapeutique à améliorer la prise en charge de cette affection en raison de l’efficacité modeste des médicaments disponibles, notamment dans les formes plus sévères nécessitant un traitement médical, mais qui ne constitue pas un besoin de santé publique.

Compte tenu de l’existence sur le marché d’une autre spécialité à base de ciclopirox et au vu des résultats de l’essai de non-infériorité versus le kétoconazole 2% présenté, il n’est pas attendu de cette spécialité d’impact en termes de morbidité. De plus, en l’absence de données, il n’est pas possible de présumer d’un impact de la spécialité MYCOSTER sur la qualité de vie des patients traités.

En conséquence, au vu de ces différents éléments, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique de la spécialité MYCOSTER 10 mg/g, shampooing.

En conséquence, la Commission considère que le serv ice médical rendu par MYCOSTER 10 mg/g, shampooing, est modéré dans l’indication de l ’AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les dans l’indication et aux pos ologies de l’AMM. �� Taux de remboursement proposé : 30%

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

MYCOSTER 10 mg/g, shampooing, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres antifongiques topiques (KETODERM 2% sachets-dose, SEBIPROX 1,5%, shampooing) utilisés dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu.


010.3 Population cible

La population cible est représentée par les patients atteints de dermatite séborrhéique du cuir chevelu. La dermatite séborrhéique est une dermatose fréquente (1 à 3% de la population française, soit 600 000 à 1 800 000 patients), rencontrée essentiellement chez l’adulte jeune, le plus souvent chez l’homme. L’évolution est chronique, émaillée de poussées et de rémissions spontanées ou après traitement13.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

�� Conditionnements Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.

13 Avis de la Commission de la transparence du 18 décembre 2002 relatif à la spécialité SEBIPROX.


Annexe 1 : MYCOSTER ® 10 mg/g, shampooing (Principale modifications d’AM M du 30/10/2013)

Ancien RCP en date du 22.03.2012

AMM initiale du 16.06.2005

Nouveau RCP

Ampliation d’AMM du 30.10.2013

1. DENOMINATION MYCOSTER 10 mg/g, shampooing

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciclopirox ........................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 g de shampooing.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Shampooing.

Solution translucide, presque incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques MYCOSTER 10 mg/g, shampooing est indiqué dans le traitement de la dermatite séborrhéique du cuir chevelu.

1. DENOMINATION Non modifié 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un gramme de shampooing contient 10 mg de ciclopirox

Excipients à effet notoire : L’acide benzoïque (E210) et le benzoate de sodium (E211)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Non modifié

4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Non modifié

4.2. Posologie et mode d'administration Pour usage cutané.

Pour le traitement initial des symptômes de la dermite séborrhéique, MYCOSTER 10 mg/g, shampooing est appliqué sur le cuir chevelu une à deux fois par semaine, selon la sévérité de l'affection, pendant quatre semaines.

4.2. Posologie et mode d'administration Non modifié


Puis, à titre prophylactique, le traitement peut être continué pendant 12 semaines supplémentaires.

Mouiller les cheveux et appliquer le contenu d'un bouchon (environ 5 ml) de MYCOSTER 10 mg/g, shampooing, et faire mousser en massant soigneusement le cuir chevelu. Si la longueur des cheveux dépasse les épaules, utiliser jusqu'à 2 bouchons (environ 10 ml). Laisser agir MYCOSTER 10 mg/g, shampooing pendant 3 minutes puis rincer abondamment à l'eau.

Le produit n'a pas été étudié chez l'enfant.

L'utilisation de MYCOSTER 10 mg/g, shampooing de façon continue est limitée à 16 semaines maximum.

4.3. Contre-indications MYCOSTER 10 mg/g, shampooing ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité connue au ciclopirox, à la ciclopirox-olamine, aux parabens ou à l'un des excipients.

4.3. Contre-indications MYCOSTER 10 mg/g, shampooing ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité connue au ciclopirox, à la ciclopirox-olamine aux parabens ou à l'un des excipients ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi Eviter le contact avec les yeux lors de l'utilisation de MYCOSTER 10 mg/g, shampooing. En cas de contact accidentel, les yeux doivent être rincés abondamment à l'eau.

Ce médicament contient des parabens et leurs esters et peuvent donc provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiates ou retardées.

L'acide benzoïque peut être à l’origine d’une légère irritation de la peau, des yeux et des muqueuses. En cas d'irritation ou sensibilisation après une utilisation prolongée, le médicament doit être arrêté et un autre traitement initié.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi Eviter le contact avec les yeux lors de l'utilisation de MYCOSTER 10 mg/g, shampooing. En cas de contact accidentel, les yeux doivent être rincés abondamment à l'eau.

Ce médicament contient des parabens et leurs esters et peuvent donc provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiates ou retardées.

L'acide benzoïque peut être à l’origine d’une légère irritation de la peau, des yeux et des muqueuses.

En raison de la présence d’acide benzoïque et de benzoate de sodium, ce médicament peut provoquer une irritation de la peau, des yeux et des muqueuses. En cas d'irritation ou sensibilisation après une utilisation prolongée, le médicament doit être arrêté et un autre traitement initié.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autr es formes d'interactions

A ce jour il n’a pas été rapporté d'interaction entre le ciclopirox et d'autres médicaments.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autr es formes d'interactions Non modifié

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique relative à l'utilisation du ciclopirox chez la femme enceinte n'est

4.6. Grossesse et allaitement Non modifié


disponible. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et la parturition. Cependant, il n'y a pas de données suffisantes concernant les éventuels effets à long terme sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution MYCOSTER 10 mg/g, shampooing ne doit pas être utilisé en cas de grossesse.

Allaitement

Le passage du ciclopirox dans le lait maternel n'est pas connu. En conséquence, MYCOSTER 10 mg/g, shampooing ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement. 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Non modifié

4.8. Effets indésirables • Troubles du système immunitaire

Rare (> 1/10 000 et <1/1 000) : une dermatite de contact allergique peut survenir. • Troubles cutanés et sous-cutanés

Peu fréquent (> 1/1 000; < 1/100) : atteintes capillaires telles que cheveux ternes et emmêlés, cheveux légèrement secs, chute légère des cheveux, légère décoloration et des réactions cutanées lors de l'utilisation telles que irritation et eczéma ainsi qu'un inconfort tel que brûlure et démangeaison. Les parabens peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

4.8. Effets indésirables Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité • Troubles cutanés et sous-cutanés

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : réactions cutanées au point d’application telles que irritation et eczéma, inconfort tel que brûlures et démangeaisons, atteintes capillaires telles que chutes légère des cheveux ou légère décoloration, cheveux ternes et emmêlés, cheveux légèrement secs. atteintes capillaires telles que cheveux ternes et emmêlés, cheveux légèrement secs, chute légère des cheveux, légère décoloration et des réactions cutanées lors de l'utilisation telles que irritation et eczéma ainsi qu'un inconfort tel que brûlure et démangeaison. Les parabens peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

• Troubles du système immunitaire

Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) : une dermatite de contact allergique peut survenir. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr


4.9. Surdosage Aucune donnée relative à un surdosage par des préparations contenant du ciclopirox n'est disponible. Cependant, il n'est pas attendu d'effets systémiques importants après une utilisation trop fréquente de MYCOSTER 10 mg/g, shampooing. En cas d'ingestion accidentelle, un traitement approprié doit être entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique: ANTIFONGIQUE,

Code ATC: D01AE14 (autres antifongiques à usage local ).

Le ciclopirox est un antifongique N-hydroxypyridone à large spectre avec une action fongicide sur les dermatophytes pathogènes, les moisissures et les levures, y compris Pityrosporum ovale qui est considéré comme la principale cause de la dermite séborrhéique.

Les études précliniques ont montré une courbe dose-réponse avec une pente très marquée, indiquant non seulement une activité fongistatique mais également fongicide, un pH-optimum favorable, une longue durée d'action, une faible influence des protéines sur les concentrations inhibitrices, une bonne pénétration dans les couches profondes de l'épiderme ainsi qu'une activité additionnelle antibactérienne sur les bactéries aérobies Gram + et Gram -.

L'impact d'un shampooing médicinal à base de ciclopirox sur la viabilité du Pityrosporum ovale a été étudié sur un modèle de peau dorsale excisée de porc, montrant que le shampooing est actif même après de courtes périodes de traitement. Les expériences de pénétration dans les couches cornées de peau dorsale excisée de porc, ont montré qu'un court contact d'un shampooing médicinal à base de ciclopirox suffit pour atteindre les concentrations actives en produit même dans les parties profondes de la couche cornée.

Les études in vivo ont confirmé l'efficacité du ciclopirox sur des dermatophytoses du cobaye. Le ciclopirox a démontré une efficacité nettement dose-dépendante contre les infections à microsporum canis et trichophyton mentagrophytes.

Un rapide début d'action a été observé.

Le mode d'action est très complexe visant divers processus métaboliques dans la cellule fongique. Contrairement à la plupart des agents antifongiques, le ciclopirox n'affecte pas la biosynthèse des stérols. La base du mécanisme d'action principal au niveau de la cellule fongique est la haute affinité du ciclopirox pour les cations métalliques trivalents tels que Fe3+. La capture de ce co-facteur enzymatique essentiel provoque un effet inhibiteur sur des enzymes telles que les cytochromes, qui sont impliquées au niveau des mitochondries dans le transport des électrons intervenant pour la production d'énergie. De plus, l'activité des catalases et peroxydases,

4.9. Surdosage Non modifié

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Non modifié


responsables de la dégradation intracellulaire des peroxydes toxiques, est fortement réduite par le principe actif. En conséquence, le ciclopirox altère le métabolisme fongique en affectant les mécanismes de transport, localisés dans la membrane de la cellule fongique. Ce mode d'action particulier du ciclopirox suggère qu'il y a un faible risque de développement de résistance et minimise le risque de résistance croisée avec d'autres agents antimycosiques tels que azolés et allylamines.

Le ciclopirox a des propriétés anti-inflammatoires. Les études in vitro ont montré que le ciclopirox inhibe la production des médiateurs de l'inflammation de la cyclo-oxygénase et de la 5-lipoxygénase. Le ciclopirox a également montré in vivo un effet anti-inflammatoire chez l'animal, confirmé sur des érythèmes provoqués par des ultra-violets chez des volontaires humains. Cet effet anti-inflammatoire peut favoriser la guérison de certaines infections fongiques cutanées, comme la dermatite séborrhéique.

Un total de 1 189 patients atteints de dermatite séborrhéique a été traité pendant 4 semaines au cours de 3 études contrôlées, double-aveugle, utilisant les quatre symptômes de la maladie (phase d'état, desquamation, inflammation, démangeaison) comme critères d'évaluation de l'efficacité, combinés à deux autres critères dérivés: « effectivement traités » et « asymptomatiques». Après utilisation du shampooing, 17,2% (application une fois par semaine) et 21,3% (application deux fois par semaine) des patients sont devenus complètement asymptomatiques. Les pourcentages des patients «effectivement traités » ou « asymptomatiques » ont été de 44,2% (application une fois par semaine) et de 52,5% (application deux fois par semaine). En complément des résultats présentés ci-dessus pour le traitement d'attaque de la maladie, une étude clinique a montré qu'un traitement d'entretien une fois par semaine conduit à la résurgence de la maladie pour seulement 16% des patients comparé à 36% en cas d'utilisation d'un shampooing sans principe actif.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, un total de 737 sujets a été randomisé pour comparer l'efficacité d'une application deux fois par semaine du shampooing à base de ciclopirox 1% et d'un autre shampooing à base de kétoconazole 2% en utilisant des critères d'évaluation analogues. Après quatre semaines de traitement, environ 74% du groupe ciclopirox et 78,7% du groupe kétoconazole ont répondu (analyse statistique de non-infériorité: population ITT, p = 0,047; population per protocole (PP), p = 0,061). Lorsque l'on prend en compte le plus grand nombre de cas plus sévères à l'inclusion dans le groupe ciclopirox 1%, l'analyse statistique de non-infériorité donne: p = 0,014 (PP) et p=0,021 (ITT).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Lors des 3 essais cliniques de la formulation à 1%, les concentrations urinaire et sérique en ciclopirox ont été mesurées chez des patients atteints de dermatite séborrhéique du cuir chevelu. Dans la première étude, les patients ont été traités deux fois par semaine pendant 4 semaines. Dans la seconde étude, les patients ont été

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Non modifié


traités dans des conditions d'usage intensif, par exemple, les patients se lavaient les cheveux avec le shampooing à base de ciclopirox tous les jours pendant 29 jours, augmentant le temps de contact de 3 min à 6 min après 15 jours.

Dans un essai de phase III, les taux sérique et urinaire de ciclopirox ont été mesurés après 4 semaines de traitement une ou deux fois par semaine puis après un traitement prophylactique complémentaire de 12 semaines à raison d'une application une fois par semaine ou d'une fois toutes les deux semaines. Après 4 semaines de traitement, des taux sériques ont été détectés chez 21 patients sur 293, avec des taux sériques maximum situés entre 13,2 et 39,0 µg/l. Après 12 autres semaines de traitement prophylactique, des taux de ciclopirox ont été détectés chez 2 patients sur 94 (max. 14,4 µg/l).

Dans les études de toxicité chronique par voie orale, les doses sans effet toxique du ciclopirox et de ses métabolites ont été de 2 210 - 2 790 µg/l chez le rat et de 1 500 - 3 500 µg/l chez le chien, révélateur d'une haute marge de sécurité.

Lors de la mesure de l'élimination urinaire du ciclopirox, les pics d'excrétion ont été obtenus dans les quatre premières heures suivant l'administration et ont rapidement baissé ensuite. Etant donné que l'élimination du ciclopirox absorbé se fait à plus de 98% par les reins, l'excrétion urinaire est un paramètre fiable de mesure de la quantité de produit absorbé au cours d'un shampooing. Dans ces études, l'élimination urinaire médiane s'est située entre 0,42 et 1,36% de la dose administrée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Sur la base d'études conventionnelles de toxicité en dose répétée, les études précliniques n'ont pas révélé de toxicité jusqu'à la dose orale de 10 mg/kg, ni de génotoxicité et de carcinogénicité. Un index de fertilité réduite a été trouvé chez le rat à la dose de 5 mg/kg de ciclopirox. Aucune embryo/fœtotoxicité ou tératogénicité n'a été observée chez le rat et le lapin. Il n'a pas été mis en évidence de toxicité péri/postnatale, cependant les éventuels effets à long terme sur la descendance n'ont pas été étudiés.

Dans une étude de tolérance cutanée chez le lapin, MYCOSTER 10 mg/g, shampooing n'a pas montré d'effet irritant. Dans une étude de tolérance des muqueuses chez le lapin, le shampooing a provoqué une irritation oculaire. Il n'a pas été mené à ce jour d'étude sur le pouvoir irritant après utilisation locale répétée ou sur la sensibilisation.

5.3 Données de sécurité préclinique Non modifié

6. DONNES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients • Solution* à 27% de dodécyl-di (oxyéthylène) sulfate de sodium. • Solution** à 33% de dodécyl-poly (oxyéthylène) - 3 - 2 sulfosuccinate disodique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Solution* à 27 % de dodécyl-di (oxyéthylène) sulfate de sodium, Solution** à 33 % de dodécyl-poly (oxyéthylène) - 3 - 2 sulfosuccinate disodique, Ether laurique de macrogol, Chlorure de sodium,


• Ether laurique de macrogol. • Chlorure de sodium. • Eau purifiée. *Composé de: Dodécyl-di (oxyéthylène) sulfate de sodium; eau purifiée; acide benzoïque (E210). **Composé de: Dodécyl-poly(oxyéthylène) - 3 - 2 sulfosuccinate disodique; phénoxyéthanol; parahydroxybenzoate d'isobutyle; parahydroxybenzoate de butyle; eau purifiée; parahydroxybenzoate de méthyle (E218); parahydroxybenzoate d'éthyle (E214); parahydroxybenzoate de propyle (E216).

6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 2 ans.

Après première ouverture du flacon, le shampooing doit être conservé maximum 8 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est disponible en flacon polyéthylène basse densité (LDPE) avec bouchon polypropylène (PP) à vis:

• boîte de 1 flacon de 30 ml • boîte de 1 ou 2 flacons de 60 ml. Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de m anipulation Pas d'exigences particulières.

Eau purifiée. *Composé de : Dodécyl-di (oxyéthylène) sulfate de sodium ; eau purifiée ; acide benzoïque (E210).

**Composé de : Dodécyl-poly (oxyéthylène) - 3 - 2 sulfosuccinate disodique ; phénoxyéthanol; parahydroxybenzoate d'isobutyle; parahydroxybenzoate de butyle; benzoate de sodium (E 211) eau purifiée; parahydroxybenzoate de méthyle (E218); parahydroxybenzoate d'éthyle (E214); parahydroxybenzoate de propyle (E216).

6.2 Incompatibilités Non modifié 6.3 Durée de conservation 2 ans.

Après première ouverture du flacon, le shampooing doit peut être conservé maximum utilisé pendant 8 semaines au maximum.

6.4 Précautions particulières de conservation Non modifié 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Ce médicament est disponible en flacon polyéthylène basse densité (LDPE) avec bouchon polypropylène (PP) à vis:

• boîte de 1 flacon de 30 ml • boîte de 1 ou 2 flacons de 60 ml. Toutes les tailles de conditionnement présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de m anipulation Pas d'exigences particulières. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avis 18 décembre 2013 MYCOSTER 10 mg/g, … · Date d’obtention Pays ... de pré-inclusion avec...

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