Avancées La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT ... · Ces nerfs périphériques relient la moelle...

Juin 2019

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) repreacutesente un

groupe de maladies cliniquement et geacuteneacutetiquement

heacuteteacuterogegravenes caracteacuteriseacutees par une atteinte des nerfs

peacuteripheacuteriques des membres supeacuterieurs et infeacuterieurs

Cette atteinte entraicircne principalement un manque de

force musculaire des troubles de la sensibiliteacute des pieds

et des mains et des troubles de leacutequilibre Elle deacutebute la

plupart du temps dans lrsquoenfance ou chez lrsquoadulte jeune

par des difficulteacutes agrave la marche ou des deacuteformations des

pieds

Ce document publieacute agrave lrsquooccasion de lrsquoAssembleacutee

Geacuteneacuterale de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon 2019 preacutesente les actualiteacutes

de la recherche dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

colloques internationaux eacutetudes ou essais cliniques en

cours publications scientifiques et meacutedicales Il est

teacuteleacutechargeable sur le site internet de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ougrave

se trouvent aussi drsquoautres informations concernant les

domaines scientifiques meacutedicaux psychologiques

sociaux ou techniques dans la maladie de Charcot-Marie-

Tooth

WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Avanceacutees dans la

maladie de Charcot-

Marie-Tooth

gt CMT gt Neuropathies sensitivomotrices

heacutereacuteditaires (HSMN) gt Neuropathies motrices heacutereacuteditaires (HMN)

gt Neuropathies de type Charcot-Marie-Tooth

gt Maladie de Dejerine-Sottas

Avanceacutees dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Juin 2018

Savoir amp Comprendre

Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques 6

23egravemes Journeacutees de la SFNP 7 Congregraves national de lrsquoassociation CMT-France 7 Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo 7 Drsquoautres congregraves en Francehellip 8

Reacuteunion de recherche translationnelle sur les neuropathies peacuteripheacuteriques 8 1egraveres Rencontres professionnelles de santeacute et patients dans les neuropathies peacuteripheacuteriques 8 Le congregraves eNMD2019 sur la e-santeacute 8 16egravemes Journeacutees SFM 8

hellip et agrave lrsquointernational 8 Congregraves de la Peripheral Nerve Society 8 Congregraves annuel de lrsquoacadeacutemie ameacutericaine de neurologie 9 Congregraves international de la World Muscle Society 9

En quecircte drsquooutils de mesure fiables et sensibles 10 Lrsquoindex de santeacute CMT (CMTHI) 10 Lrsquoeacutechelle CMT infantile (ou CMTInfS) 10 La CMT-FOM 10 Test de marche pendant 6 minutes qualiteacute de vie et SAM 10

Des bases de donneacutees 12 La base de donneacutees franccedilaise 12 La base de donneacutees INC 12

Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 13 Une eacutetude franccedilaise du suivi de 75 enfants atteints de CMT 13 Une eacutetude internationale du suivi de 50 personnes atteintes de CMT4B 13 Drsquoautres eacutetudes drsquohistoire naturelle en cours 14

Des essais cliniques 15 Le PXT3003 dans la CMT1A 15

Une premiegravere analyse des reacutesultats de lrsquoessai PLEO CMT 15 Vers une demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute 15 De nouveaux reacutesultats dans le rat modegravele 17 La phase drsquoextension de lrsquoessai PLEO-CMT se poursuit 17

LrsquoACE-083 dans la CMT1 ou la CMTX 17 Reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai de phase II 17 Une deacutesignation de meacutedicament orphelin 18

LrsquoIFB-088 dans la CMT1A 18 Une deacutesignation de meacutedicament orphelin 19

Apporter le gegravene de la neurotrophine 3 par theacuterapie geacutenique dans la CMT1A 19 Des essais arrecircteacutes 20

Le FLX-787 20 Lrsquoaceacutetate drsquoulipristal 20

Des avanceacutees en geacuteneacutetique 21 Les techniques de seacutequenccedilage de nouvelle geacuteneacuteration 21 Des nouveaux gegravenes 22 Des gegravenes modificateurs dans la CMT1A 22

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Pr JM Vallat Centre de Reacutefeacuterence laquo Neuropathies peacuteripheacuteriques rares raquo CHU de Limoges Limoges Pr Shahram Attarian Centres de Reacutefeacuterence des Maladies Neuromusculaires PACA- Reacuteunion-Rhocircne-Alpes European Reference Network for Rare Neuromuscular diseases CHU de la Timone Marseille


3 ǀ AFM-Teacuteleacutethon ǀ Juin 2019


Des modegraveles informatiques pour aider agrave interpreacuteter les variants geacuteneacutetiques 23 Une classification proposeacutee 23

La theacuterapie geacutenique agrave lrsquoeacutetude dans la CMT 4C 24 Mieux comprendre le fonctionnement de lrsquoaxone 25

La mitofusine 2 25 Rab-7 permet la fabrication de proteacuteines dans lrsquoaxone au niveau des endosomes 26

Les aminoacyl-ARNt syntheacutetases dans la CMT 26 De nouvelles pistes theacuterapeutiques agrave suivre 27

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladie rare qui concerne entre 30 000 (environ 1 personne sur 2500) agrave 50 000 personnes (environ 1 personne sur 1200) en France Crsquoest une maladie qui touche le nerf peacuteripheacuterique Ces nerfs peacuteripheacuteriques relient la moelle eacutepiniegravere aux muscles et aux organes sensoriels Les informations quils transmettent sont neacutecessaires aux mouvements aux perceptions tactiles et douloureuses ainsi qursquoau maintien de leacutequilibre

La maladie de Charcot-Marie-Tooth est due agrave une atteinte des nerfs peacuteripheacuteriques qui relient la moelle eacutepiniegravere au muscle Lrsquoaxone est un prolongement qui eacutemerge du corps cellulaire du neurone Il conduit lrsquoinflux nerveux sous la forme de signaux eacutelectriques Selon la vitesse de propagation de lrsquoinflux nerveux le long de lrsquoaxone (vitesses de conduction nerveuse ou VCN) les meacutedecins font la distinction entre les formes axonales les formes deacutemyeacutelinisantes et les formes intermeacutediaires de la maladie de Charcot-Marie-Tooth

axone

cellule de Schwann

Formes deacutemyeacutelinisantes atteinte de la myeacuteline Vitesse de conduction

nerveuse (VCN) lt 35 ms

Formes intermeacutediaires atteinte de la myeacuteline et de lrsquoaxone

25 ms lt Vitesse de conduction nerveuse (VCN) lt 45 ms

Formes axonales atteinte de laxone

Vitesse de conduction nerveuse (VCN) gt 40 ms




La maladie de Charcot-Marie-Tooth est une maladie geacuteneacutetique heacutereacuteditaire (il existe toutefois aussi des formes sporadiques) Des anomalies geacuteneacutetiques conduisent geacuteneacuteralement agrave un deacuteficit ou agrave une alteacuteration dune proteacuteine impliqueacutee dans le fonctionnement des nerfs peacuteripheacuteriques Il en reacutesulte une atteinte de la gaine qui entoure les axones du nerf la myeacuteline (formes deacutemyeacutelinisantes ou laquo dysmyeacutelinisantes raquo si lrsquoon prend en compte le fait que les anomalies geacuteneacutetiques induisent une myeacuteline anormale) ou de laxone lui-mecircme (formes axonales) La gaine de myeacuteline est produite par les cellules de Schwann cellules indispensables agrave la survie et agrave la maturation des cellules nerveuses les neurones Il existe un grand nombre de formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth classeacutees selon trois critegraveres - la nature de latteinte du nerf peacuteripheacuterique deacutetermineacutee dapregraves les vitesses de conduction nerveuse agrave leacutelectroneuromyogramme bull axonale avec une vitesse de conduction nerveuse normale ou leacutegegraverement ralentie supeacuterieure agrave 40 ms crsquoest surtout lrsquointensiteacute (lrsquoamplitude) de lrsquoinflux nerveux qui est diminueacutee) bull deacutemyeacutelinisante avec une vitesse de conduction nerveuse ralentie infeacuterieure agrave 35 ms bull mixte avec une vitesse de conduction nerveuse intermeacutediaire entre 25ms et 45ms - le mode de transmission geacuteneacutetique autosomique dominant autosomique reacutecessif ou lieacute agrave lX - lanomalie geacutenique qui induit la maladie (plus de soixante-dix gegravenes en cause sont actuellement identifieacutes) Les deux premiers critegraveres permettent de distinguer 6 grands types de CMT CMT1 CMT2 CMT4 CMTX DI-CMT et RI-CMT (historiquement lappellation CMT3 a eacuteteacute utiliseacutee mais a aujourdhui disparu) Ces 6 grands types sont diviseacutes en sous-types (1A 1B 1C 2A 2B) Chacun de ces sous-types correspond agrave une anomalie geacuteneacutetique touchant la fabrication dune proteacuteine Par exemple la CMT1A correspond agrave la forme deacutemyeacutelinisante autosomique dominante lieacutee au gegravene PMP22 tandis que la CMT1B correspond agrave la forme deacutemyeacutelinisante autosomique dominante lieacutee au gegravene P0

Atteinte nerveuse Mode de transmission Deacutenomination

Deacutemyeacutelinisante Autosomique dominant CMT1 Autosomique reacutecessif CMT4

Axonale Autosomique (dominant ou reacutecessif) CMT2

Intermeacutediaire

Lieacutee au chromosome X (dominant ou reacutecessif) CMTX

Autosomique dominant DI-CMT Autosomique reacutecessif RI-CMT

Chaque anneacutee des chercheurs deacutecouvrent de nouveaux gegravenes enrichissant ainsi la classification qui eacutevolue au fur et agrave mesure des gegravenes identifieacutes Des experts travaillent agrave faire eacutevoluer cette classification afin de la rendre plus laquo accessible aux malades et aux soignants raquo

Une maladie heacutereacuteditaire est transmise sur le mode dominant lorsque la personne malade a une

copie porteuse de lanomalie geacutenique et une copie normale du

gegravene La maladie se manifeste mecircme si lautre copie du gegravene

nest pas alteacutereacutee

Une maladie heacutereacuteditaire est transmise sur le mode reacutecessif

lorsque la personne malade a ses deux copies du gegravene - celle reccedilue

de son pegravere et celle reccedilue de sa megravere - porteuses drsquoune anomalie

geacuteneacutetique La maladie ne se manifeste que lorsque les deux

copies du gegravene sont alteacutereacutees

Les maladies (dorigine) geacuteneacutetiques sont des maladies

dues agrave des anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui

deacutetermine le fonctionnement biologique de notre organisme Cette information est preacutesente

dans nos cellules sous forme de chromosomes Nous lheacuteritons de

nos parents et nos enfants heacuteritent de la nocirctre Cest

pourquoi les maladies geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y avoir plusieurs membres dune mecircme famille

atteint




Les gegravenes alteacutereacutes dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth codent des proteacuteines impliqueacutees dans diffeacuterentes fonctions cellulaires

Synthegravese proteacuteique - GARS (CMT2D) - AARS (CMT2N) - MARS (CMT2U) - HARS (CMT2W) - YARS (DI-CMTC) - KARS (RI-CMTB)

Transport interne agrave la cellule (trafic intracellulaire) - LITAF (CMT1C) - TFG (CMT2) - GAN (CMT2) - KIF1B (CMT2A1) - RAB7 (CMT2B) - NEFL (CMT2E CMT1F DI-CMTG) - HSPB1 (CMT2F) - HSPB8 (CMT2L) - DNM2 (CMT2M DI-CMTB) - DYNC1H1 (CMT2O) - SPG11 (CMT2X) - MTMR2 (CMT4B1) - SBF2 (CMT4B2) - SBF1 (CMT4B3) - NDRG1 (CMT4D) - FGD4 (CMT4H) - FIG4 (CMT4J) - PLEKHG5 (RI-CMTC) - DCNTN2 (CMT intermeacutediaire) - DNAH10 (CMT intermeacutediaire)

Composants de la myeacuteline - PMP22 (CMT1A CMT1E) - MPZ (CMT1B CMT2I CMT2J CMT4E DI-CMTD) - SH3TC2 (CMT4C) - PRX (CMT4F) - GJB1 ou Cx32 (CMTX1) -PMP2 - AHNAK2

Facteur de transcription impliqueacute dans la reacutegulation de gegravenes de la myeacuteline - EGR2 (CMT1D CMT4E CMT2)

Reacutegulation du fonctionnement mitochondrial - MT-ATP6 (CMT2) - CHCHD10 (CMT2) - MFN2 (CMT2A) - GDAP1 (CMT4A CMT2H CMT2K RI-CMTA) - DHTKD1 (CMT2Q) - SURF1 (CMT4K) - AIFM1 (CMTX4) - PDK3 (CMTX6) - COX6A1 (RI-CMTD)

Autres gegravenes - FBLN5 (CMT1) - ARHGEF10 (CMT1) - HINT1 (CMT2) - PNKP (CMT2) - DGTA2 (CMT2) - LMNA (CMT2B1) - TRPV4 (CMT2C) - LRSAM1 (CMT2P) - TRIM2 (CMT2R) - IGHMBP2 (CMT2S) - DNAJB2 (CMT2T) - NAGLU (CMT2V) - VCP (CMT2Y) - MORC2 (CMT2Z) - ATP1A1 (CMT2) - SACS (CMT2) - CTDP1 (CMT4) - HK1 (CMT4G) - PRPS1 (CMTX5) - INF2 (DI-CMTE) - GNB4 (DI-CMTF) - MME (CMT intermeacutediaire) - LRIG3 (CMT intermeacutediaire) - MYO1A (CMT intermeacutediaire) - PNKP




Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques La theacutematique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est reacuteguliegraverement abordeacutee dans les congregraves internationaux consacreacutes aux maladies neuromusculaires ou plus speacutecifiquement aux neuropathies peacuteripheacuteriques Lrsquoannonce des reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai du PXT3003 dan la CMT1A a eacuteteacute un des eacuteveacutenements marquants de ces 12 derniers mois Ils ont eacuteteacute preacutesenteacutes aux meacutedecins et chercheurs dans des congregraves tels que les Journeacutees de la socieacuteteacute franccedilaise du nerf peacuteripheacuterique (SFNP) ou Myology2019 et aux malades eux-mecircmes lors de journeacutees drsquoinformations organiseacutees par lrsquoassociation CMT-France Ces diffeacuterents congregraves ont aussi refleacuteteacute la place de plus en plus importante de la theacuterapie geacutenique dans les maladies neuromusculaires Progressivement les meacutethodes de theacuterapie geacutenique srsquoaffinent et se diversifient avec deacutejagrave des reacutesultats tregraves encourageants mais aussi des essais cliniques agrave venir

La theacuterapie geacutenique dans la CMT Agrave ses deacutebuts la theacuterapie geacutenique classique consistait uniquement agrave remplacer un gegravene deacutefectueux en apportant agrave lrsquoorganisme le gegravene normal Depuis les techniques de theacuterapie geacutenique se sont deacuteveloppeacutees en font partie toutes les techniques qui introduisent dans lrsquoorganisme du mateacuteriel geacuteneacutetique sous forme drsquoADN ou drsquoARN (gegravene meacutedicament oligonucleacuteotides antisenshellip) agrave des fins theacuterapeutiques Plusieurs approches de theacuterapie geacutenique sont en cours de deacuteveloppement dans la CMT avec pour objectif de - remplacer le gegravene deacutefectueux des travaux de recherche fondamentale sont en cours dans la CMT X1 et dans la CMT 4C par lrsquoeacutequipe de Dr Kleopa Les premiegraveres eacutetudes chez des souris modegraveles montrent que cette approche pourrait ecirctre efficace dans ces deux formes de CMT - apporter un laquo gegravene meacutedicament raquo cette approche fait lrsquoobjet drsquoun essai clinique aupregraves de 9 personnes atteintes CMT1A en utilisant le gegravene de la neurotrophine 3 comme laquo gegravene-meacutedicament raquo - apporter un laquo ARN meacutedicament raquo (ou oligonucleacuteotides antisens) pour diminuer la fabrication de proteacuteines toxiques Cette approche est deacuteveloppeacutee dans la CMT1A par Nicolas Tricaud en France ainsi que par une eacutequipe ameacutericaine en collaboration avec le laboratoire Ionis Pharmaceuticals Les premiers reacutesultats chez le rat modegravele sont positifs Une approche tregraves proche repose sur lrsquoARN interfeacuterent Lrsquoassociation ameacutericaine CMTA a annonceacute au printemps 2019 dans son magazine CMTA Report que le Dr Jerry Mendell speacutecialiste de la theacuterapie geacutenique dans les maladies neuromusculaires preacuteparait une eacutetude pilote reposant sur lrsquoARN interfeacuterent

M yology 2019 La 6egraveme eacutedition du congregraves de Myology a eu lieu du 25 au 28 mars 2019 agrave Bordeaux Organiseacute par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ce grand rendez-vous international de la myologie a rassembleacute pregraves de 800 experts (meacutedecins chercheurs cliniciens) Myology2019 a montreacute que les maladies neuromusculaires entraient dans lrsquoegravere des theacuterapeutiques qursquoil srsquoagisse des theacuterapies innovantes issues de la geacuteneacutetique ou du repositionnement de moleacutecules Dans la CMT ce sont les travaux de Nicolas Tricaud de lrsquoInstitut des neurosciences de Montpellier qui ont eacuteteacute mis en avant son eacutequipe a mis




au point un laquo ARN-meacutedicament raquo qui cible PMP22 cette proteacuteine indispensable agrave la myeacuteline produite en excegraves en cas de CMT1A Lrsquoobjectif est de diminuer la production de PMP22 tout en en conservant suffisamment pour le bon fonctionnement de la myeacuteline (ni trop ni trop peu) Chez le rat CMT 1A des micro-injections de ce produit de theacuterapie geacutenique agrave lrsquointeacuterieur des nerfs ont permis de diminuer la quantiteacute de PMP22 drsquoaugmenter la quantiteacute de myeacuteline et drsquoameacuteliorer lrsquoagiliteacute la force musculaire et la conduction nerveuse des rats traiteacutes Drsquoautres travaux sont neacutecessaires avant de pouvoir appliquer cette technique agrave lrsquohomme (perfectionner le mode drsquoinjection ameacuteliorer la diffusion du produit le long du nerf trouver la bonne dose du produit pour obtenir un niveau correct de PMP22hellip) WEB httpswwwyoutubecomwatchtime_continue=8ampv=-uExoHtrW6I

23egravemes Journeacutees de la SFNP Les 23egravemes journeacutees de la Socieacuteteacute Francophone du Nerf Peacuteripheacuterique (SFNP) se sont deacuterouleacutees le 8 et 9 feacutevrier 2019 agrave Paris Elles ont reacuteuni plus de 300 participants professionnels de santeacute et chercheurs travaillant dans le domaine des neuropathies peacuteripheacuteriques qursquoelles soient drsquoorigine geacuteneacutetique immunitaires ou toxiques La maladie de Charcot-Marie-Tooth a eacuteteacute au cœur de ces journeacutees Le Pr Shahram Attarian coordinateur de lrsquoessai de phase III du PXT 3003 dans la CMT1A a preacutesenteacute pour la premiegravere fois dans le cadre drsquoun congregraves meacutedical les reacutesultats preacuteliminaires de cet essai Drsquoautres experts travaillant sur diffeacuterentes formes de CMT ont exposeacute les reacutesultats de travaux publieacutes la theacuterapie geacutenique dans la CMT1A le KN-93 dans la CMTX1 et les inhibiteurs de HDAC6 (inhibiteurs de lrsquohistone deacuteaceacutetylase HDAC6) dans les CMT2D et CMT2F

Congregraves national de lrsquoassociation CMT-France Le 29egraveme congregraves annuel de CMT-France srsquoest deacuterouleacute le 30 mars 2019 agrave Montpellier Il a reacuteuni neurologues geacuteneacuteticiens chercheurs associatifs fabricants drsquoaides techniques Les preacutesentations du Pr Shahram Attarian sur le PXT3003 et de Nicolas Tricaud sur la theacuterapie geacutenique ont montreacute que de nouvelles pistes theacuterapeutiques eacutemergeaient Les intervenants agrave ce congregraves ont aussi teacutemoigneacute de lrsquoeacutevolution de la prise en charge et du diagnostic des personnes atteintes de CMT gracircce entre autres agrave une meilleure connaissance des symptocircmes acquise lors des essais cliniques et aux nouvelles techniques drsquoanalyses geacuteneacutetiques

Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo Le plan laquo Un diagnostic pour chacun raquo conccedilu en collaboration avec lrsquoAFM-Teacuteleacutethon et Filnemus a eacuteteacute lanceacute en 2017 pour lutter contre lrsquoerrance diagnostique des patients atteints de maladies neuromusculaires et favoriser lrsquoaccegraves agrave un diagnostic preacutecis de leur maladie laquo Un diagnostic pour chacun raquo srsquoinscrit dans le cadre du 3egraveme Plan national maladies rares lrsquoaccegraves au diagnostic pour toutes les maladies rares y est un des enjeux majeurs Il srsquoappuie aussi sur le plan laquo Meacutedecine France

La Filiegravere de santeacute maladies rares neuromusculaires FILNEMUS anime coordonne et favorise les eacutechanges entre les acteurs participant au diagnostic agrave la prise en charge et agrave la recherche dans les maladies neuromusculaires (centres de reacutefeacuterences et centres de compeacutetences laboratoires de diagnostic eacutequipes de recherche associations de personnes concerneacuteeshellip) Elle a eacuteteacute creacuteeacutee en feacutevrier 2014 dans le cadre du deuxiegraveme Plan National Maladies Rares 2011-2014 WEB wwwfilnemusfr Organisation des soins et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




geacutenomique 2025 raquo qui finance le deacuteploiement en France des plateformes de seacutequenccedilage agrave haut deacutebit (NGS) Le 5 novembre 2018 la journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo a eacuteteacute lrsquooccasion de faire un eacutetat des lieux des outils et moyens existant ou en cours de construction pour lrsquoaccegraves au diagnostic dans les maladies neuromusculaires outils de repeacuterages et drsquoaccompagnement des personnes en attente de diagnostic au sein de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon banques de donneacutees meacutedicales et listes consensuelles de gegravenes pour le deacutepistage geacuteneacutetique des maladies neuromusculaire circuit drsquoaccegraves au diagnostichellip WEB wwwfilnemusfrmenu-filiereevenementsles-journees-thematiques-de-filnemusreunion-filnemus-un-diagnostic-pour-chacun WEB wwwafm-telethonfractualitesstrategie-nationale-diagnostic-genetique-maladies-neuromusculaires-127176

Drsquoautres congregraves en Francehellip

Reacuteunion de recherche translationnelle sur les neuropathies peacuteripheacuteriques La 7egraveme Reacuteunion de recherche translationnelle sur les neuropathies peacuteripheacuteriques organiseacutee par le centre de reacutefeacuterence de Limoges se deacuteroulera le 13 juin 2019 agrave Paris

1egraveres Rencontres professionnelles de santeacute et patients dans les neuropathies peacuteripheacuteriques Ces Rencontres se sont deacuterouleacutees pour la premiegravere fois le 14 septembre 2018 agrave Paris Elles ont reacuteuni professionnels de santeacute impliqueacutes dans la prise en charge des neuropathies peacuteripheacuteriques les Centres de Reacutefeacuterence des neuropathies et maladies neuromusculaires rares de la filiegravere nationale FILNEMUS la SFNP ainsi que les associations de patients Association Franccedilaise Contre lrsquoAmylose Association CMT-France et Association des Neuropathies Peacuteripheacuteriques

Le congregraves eNMD2019 sur la e-santeacute Organiseacute 2019 par le CHU de Nice en partenariat avec lAFM Teacuteleacutethon et le reacuteseau des centres de reacutefeacuterences neuromusculaires europeacuteen ERN EURO-NMD le congregraves eNMD2019 eacutetait le premier grand rassemblement europeacuteen de speacutecialistes de la e-santeacute travaillant dans le domaine des maladies neuromusculaires Il a reacuteuni les 22 et 23 mars 2019 professionnels de santeacute acteurs publiques associations de malades et start-up priveacutees WEB wwwafm-telethonfractualitescongres-europeen-sur-e-sante-dans-maladies-neuromusculaires-127197

16egravemes Journeacutees SFM Les Journeacutees annuelles de la Socieacuteteacute Franccedilaise de Myologie se sont tenues agrave Brest du 21 au 23 novembre 2018 Elles ont reacuteuni pregraves de 300 meacutedecins et chercheurs europeacuteens pour discuter des aspects de la myologie tant clinique que fondamentale en session pleacuteniegravere ou autour de posters

hellip et agrave lrsquointernational

Congregraves de la Peripheral Nerve Society Le congregraves annuel de la laquo Peripheral Nerve Society raquo se deacuteroulera du 22 au 26 juin 2019 agrave Gecircnes en Italie Une session entiegravere sera consacreacutee agrave la CMT




Congregraves annuel de lrsquoacadeacutemie ameacutericaine de neurologie Ce congregraves srsquoest deacuterouleacute en mai 2019 agrave Philadelphie Il a rassembleacute plus de 14 000 participants Quelques interventions et posters ont porteacute sur la CMT (inteacuterecirct des panels de gegravenes pour le diagnostic de CMT theacuterapie geacutenique dans la CMTX1hellip)

Congregraves international de la World Muscle Society Le Congregraves international de la World Muscle Society (WMS) est un congregraves annuel de reacutefeacuterence sur les maladies neuromusculaires Au cours de lrsquoeacutedition 2018 de la WMS qui srsquoest deacuterouleacutee du 2 au 6 octobre 2018 agrave Mendoza en Argentine une preacutesentation a eacuteteacute consacreacutee aux neuropathies heacutereacuteditaires dont fait partie la maladie de Charcot-Marie-Tooth

0

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Nombre de publications meacutedico-scientifiques sur la CMT enregistreacutees dans Pubmed chaque anneacutee depuis 1989 Au cours des 12 derniers mois plus de 230 articles sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth ont eacuteteacute enregistreacutee dans Pubmed la base bibliographique de reacutefeacuterence dans le domaine de la meacutedecine et de la biologie La tendance agrave la hausse du nombre de publications sur la CMT se confirme ces derniegraveres anneacutees




En quecircte drsquooutils de mesure fiables et sensibles Connaicirctre preacuteciseacutement lrsquoeacutevolution de la maladie de Charcot-Marie-Tooth chez les personnes qui en sont atteintes est indispensable pour pouvoir envisager des essais cliniques Mieux la maladie est deacutecrite plus il sera facile de conclure de maniegravere sucircre agrave lrsquoissue drsquoun essai drsquoun candidat-meacutedicament si celui-ci est efficace ou non Cela demande de disposer drsquooutils performants pour suivre cette eacutevolution

Lrsquoindex de santeacute CMT (CMTHI) Lrsquoindex de santeacute CMT (ou Charcot-Marie-Tooth health index en anglais abreacutegeacute en CMTHI) a eacuteteacute mis au point agrave partir des reacuteponses de plus de 400 personnes atteintes de CMT agrave un questionnaire eacutevaluant comment la maladie retentissait sur leur vie quotidienne difficulteacutes pour se deacuteplacer troubles de lrsquoeacutequilibre diminution de la sensibiliteacute tactile fatiguehellip En tout 18 aspects diffeacuterents sont abordeacutes Elle a eacuteteacute conccedilue speacutecifiquement pour ecirctre utiliseacutee lors des essais cliniques Avant cela drsquoautres eacutetudes sont neacutecessaires pour tester cette eacutechelle sur le long terme The Charcot Marie Tooth Health Index Evaluation of a Patient Reported Outcome Johnson NE Heatwole C Creigh P McDermott MP Dilek N Hung M Bounsanga J Tang W Shy ME Herrmann DN Ann Neurol 2018 (Jul)

Lrsquoeacutechelle CMT infantile (ou CMTInfS) La CMTInfS (pour CMT Infant scale) est une eacutechelle fonctionnelle adapteacutee aux tout petits (jusqursquoagrave 4 ans) mise au point par un consortium international coordonneacute par une eacutequipe australienne Cette eacutechelle est compleacutementaire de la CMTPedS (pour CMT Pediatric scale) qui srsquoadresse aux enfants agrave partir de 3 agrave 4 ans Lrsquoeacutechelle a eacuteteacute testeacutee chez 128 enfants acircgeacutes de moins de 4 ans dont 26 avaient un diagnostic prouveacute de CMT Elle a eacuteteacute conccedilue agrave la fois pour le suivi ordinaire des enfants atteints de CMT que comme un outil drsquoeacutevaluation pour de futurs essais cliniques Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant Scale Mandarakas MR Menezes MP Rose KJ Shy R Eichinger K Foscan M Estilow T Kennedy R Herbert K Bray P Refshauge K Ryan MM Yiu EM Farrar M Sampaio H Moroni I Pagliano E Pareyson D Yum SW Herrmann DN Acsadi G Shy ME Burns J Sanmaneechai O Brain 2018 (Dec)

La CMT-FOM La CMT-FOM (pour CMT-Functional Outcome Measure) est une nouvelle eacutechelle deacutecrite dans un article publieacute en octobre 2018 Testeacutee seulement chez les 43 adultes atteints de CMT1A plusieurs tests compleacutementaires de validiteacute sont en cours The Charcot-Marie-Tooth Functional Outcome Measure (CMT-FOM) Eichinger K Burns J Cornett K Bacon C Shepherd ML Mountain J Sowden J Shy R Shy ME Herrmann DN Neurology 2018 (Oct)

Test de marche pendant 6 minutes qualiteacute de vie et SAM Une eacutequipe italienne srsquoest inteacuteresseacutee aux paramegravetres utiliseacutes lors des essais cliniques en particulier le test de marche pendant 6 minutes le score de

Lrsquoeacutechelle de mesure peacutediatrique CMT Pediatric

Scale (CMTPedS) explore sept domaines (force dexteacuteriteacute

sensation marche eacutequilibre puissance et endurance) et est

baseacutee sur 11 items Elle est destineacutee agrave suivre lrsquoeacutevolution et agrave

servir de critegravere de jugement pour les essais cliniques Elle est facile agrave passer (en 25 minutes) et peut

ecirctre utiliseacutee degraves lrsquoacircge de 3 ans Elle a deacutejagrave eacuteteacute valideacutee chez 172

personnes atteintes de CMT agrave travers le monde Cette eacutechelle a

eacuteteacute reacutecemment traduite en franccedilais




neuropathie-CMT (CMT neuropathy score) lrsquoeacutechelle de qualiteacute de vie SF-36 et un bracelet connecteacute SAM pour StepWatchTM activity monitor Son objectif eacutetait de deacuteterminer les meilleurs critegraveres de jugement de lrsquoefficaciteacute drsquoun candidat-meacutedicament lors drsquoun essai clinique Le passage de ces diffeacuterents tests par 149 atteintes de CMT agrave un an drsquointervalle a montreacute que - le score de neuropathie-CMT (CMTNS-v2) permet de mettre en eacutevidence une leacutegegravere aggravation de la maladie sur 1 an (ce reacutesultat eacutetait deacutejagrave connu on considegravere que le CMTNS-v2 diminue de 017 agrave 068 pointan en moyenne) il pourrait donc permettre de montrer qursquoun candidat-meacutedicament stabilise ou ameacuteliore lrsquoeacutetat de santeacute des personnes atteintes de CMT au bout drsquoun an ce qui en fait un bon critegravere de jugement pour un essai clinique - lrsquoeacutevolution au bout drsquoun an du test de marche pendant 6 minutes outil tregraves utiliseacute lors drsquoessais dans une maladie neuromusculaire nrsquoa pas montreacute de diffeacuterence de mecircme lrsquoeacutechelle de qualiteacute de vie SF-36 est resteacutee stable sur un an ces deux outils drsquoeacutevaluation ne pourront donc pas ecirctre utiles comme critegraveres de jugement au cours drsquoun essai se deacuteroulant sur un an - le bracelet connecteacute StepWatchTM activity monitor (SAM) un capteur drsquoactiviteacute qui se place agrave la cheville et utiliseacute pendant 5 jours drsquoaffileacute a permis de suivre efficacement lrsquoeacutevolution de la maladie au bout drsquoun an Utiliseacute lors drsquoessais cliniques il permettrait drsquoeacutevaluer plus fidegravelement lrsquoeacutevolution de la mobiliteacute de la personne et de son activiteacute physique par rapport aux tests fonctionnels reacutealiseacutes seulement lors de visites de suivi plus espaceacutees Are novel outcome measures for Charcot-Marie-Tooth disease sensitive to change The 6-minute walk test and StepWatchtrade Activity Monitor in a 12-month longitudinal study Pazzaglia C Padua L Pareyson D Schenone A Aiello A Fabrizi GM Cavallaro T Santoro L Manganelli F Coraci D Gemignani F Vitetta F Quattrone A Mazzeo A Russo M Vita G CMT-TRIAAL Group Neuromuscul Disord 2019 (Feacutev)

Les objets connecteacutes pour mesurer son activiteacute physique De nombreux objets connecteacutes et applications mobiles sont deacutejagrave disponibles sur le marcheacute pour mesurer son activiteacute physique au quotidien Ils peuvent ecirctre utiliseacutes pour adapter ses efforts et nrsquoen faire ni trop ni trop peu Cet eacutequilibre vous est propre Si vous souhaitez utiliser ces objets connecteacutes parlez-en avec votre meacutedecin reacutefeacuterent pour voir ensemble comment les utiliser au mieux Ces objets connecteacutes de mesure drsquoactiviteacute physique ne sont pas tous homologueacutes laquo dispositif meacutedical raquo et tregraves peu ont eacuteteacute eacutevalueacutes et eacutetalonneacutes pour les maladies neuromusculaires Mal utiliseacutes ils pourraient preacutesenter un danger incitation agrave une sur-utilisation de ses capaciteacutes mauvaise protection de ses informations personnelleshellip




Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement des personnes atteintes drsquoune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci drsquoeacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques

La base de donneacutees franccedilaise Deacutemarreacutee en 2015 par la Socieacuteteacute francophone du nerf peacuteripheacuterique cette base de donneacutees des neuropathies peacuteripheacuteriques nest pour le moment opeacuterationnelle que dans 2 centres en France au CHU de Saint-Eacutetienne et agrave lhocircpital Henri Mondor agrave Creacuteteil ainsi quun centre en Suisse (CHUV de Lausanne)

Base de donneacutees neuropathies peacuteripheacuteriques Recueillir les donneacutees geacuteneacutetiques et cliniques de toutes les formes

de neuropathies peacuteripheacuteriques (Promoteur Socieacuteteacute Francophone du Nerf Peacuteripheacuterique)

Statut Pays Date de creacuteation

Recrutement en cours France 2015

En avril 2018 plus de 400 patients atteints de neuropathie peacuteripheacuterique ont eacuteteacute inclus

WEB wwwafm-telethonfrbase-donnees-neuropathies-peripheriques-100538

La base de donneacutees INC La base du Consortium des Neuropathies heacutereacuteditaires (Inherited Neuropathies Consortium INC) est particuliegraverement importante Elle a pour objectif de colliger les donneacutees meacutedicales (cliniques et geacuteneacutetiques) de pregraves de 5000 personnes atteintes de maladie de Charcot-Marie-Tooth entre avril 2010 et deacutecembre 2019 Lrsquoanalyse des donneacutees recueillies dans cette base a permis de mettre au point et de valider deux eacutechelles de suivi de la CMT chez les enfants une eacutechelle infantile chez les moins de 4 ans et une eacutechelle peacutediatrique chez les plus de 4 ans Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant Scale Mandarakas MR Menezes MP Rose KJ Shy R Eichinger K Foscan M Estilow T Kennedy R Herbert K Bray P Refshauge K Ryan MM Yiu EM Farrar M Sampaio H Moroni I Pagliano E Pareyson D Yum SW Herrmann DN Acsadi G Shy ME Burns J Sanmaneechai O Brain 2018 Dec 1141(12)3319-3330

Drsquoautres eacutetudes se poursuivent pour deacuteterminer lrsquoeacutevolution propre drsquoautres formes de CMT (1B 2A 4A 4Chellip) et trouver des gegravenes modificateurs dans la CMT 1A

Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype

recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques

geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype

(taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux

manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une

relation plus ou moins eacutetroite entre la preacutesence dune anomalie

geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique




Base de donneacutees CMT 1B 2A 4A 4C et autres CMT Deacuteterminer lrsquohistoire naturelle des diffeacuterentes formes de CMT

Rechercher des correacutelations pheacutenotype-geacutenotype [NCT01193075] (Promoteur University of Iowa)


Recrutement en cours Australie Eacutetats-Unis Italie Royaume-Uni

Avril 2010

Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution de la maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques

Une eacutetude franccedilaise du suivi de 75 enfants atteints de CMT Les eacutequipes des Pr Shahram Attarian et Brigitte Chabrol ont publieacute les donneacutees meacutedicales de 75 enfants atteints de CMT suivis par le Centre de reacutefeacuterence du CHU de La Timone (Marseille) entre 1992 et 2016 Cette eacutetude montre de grandes diffeacuterences dans lrsquoeacutevolution de la CMT chez les enfants (11 gegravenes diffeacuterents eacutetaient impliqueacutes dans cette eacutetude reacutetrospective) Chez les jeunes atteints de CMT1A la maladie eacutevolue geacuteneacuteralement plus lentement que chez les autres alors qursquoelle eacutevolue plus seacutevegraverement chez ceux atteints de CMT 2A2 Quel que soit le rythme drsquoeacutevolution de la maladie lrsquoeacutetude a montreacute les beacuteneacutefices drsquoune prise en charge preacutecoce dans un centre de reacutefeacuterence multidisciplinaire Retrospective study of 75 children with peripheral inherited neuropathy Genotype-phenotype correlations C Hoebeke N Bonello-Palot F Audic C Boulay D Tufod S Attarian B Chabrol Arch Pediatr 2018 Nov25(8)452-458

Une eacutetude internationale du suivi de 50 personnes atteintes de CMT4B Dix-huit centres experts ont rassembleacute leurs donneacutees de suivi de 50 personnes atteints de CMT 4B1 (26 personnes) CMT 4B2 (19 personnes) et CMT 4B3 (5 personnes) Il srsquoagit de la plus grande eacutetude sur ces formes rares de CMT En partie financeacutee par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon elle a permis de documenter plus preacuteciseacutement le rythme drsquoeacutevolution des CMT 4B ainsi que la preacutesence symptocircmes rares dans la CMT comme une atteinte des cordes vocales qui srsquoavegravere freacutequente dans les CMT 4B1 et 4B2 ou un glaucome freacutequent dans la CMT 4B2 A multicenter retrospective study of Charcot-Marie-Tooth disease type 4B (CMT4B) associated with mutations in myotubularin-related proteins (MTMRs) Pareyson D Stojkovic T Reilly MM Leonard-Louis S Lauragrave M Blake J Parman Y Battaloglu E Tazir M Bellatache M Bonello-Palot N Leacutevy N Sacconi S Guimaratildees-Costa R Attarian S Latour P Soleacute G Megarbane A Horvath R Ricci G Choi BO Schenone A Gemelli C Geroldi A Sabatelli M Luigetti M Santoro L Manganelli F Quattrone A Valentino P Murakami T Scherer SS Dankwa L Shy ME Bacon CJ Herrmann DN Zambon A Tramacere I Pisciotta C Magri S Previtali SC Bolino A Ann Neurol 2019 (Mai)

Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement




Drsquoautres eacutetudes drsquohistoire naturelle en cours

Impacts de la CMT dans la vie quotidienne Eacutevaluer lrsquoimpact de la CMT dans le monde reacuteel via lrsquoapplication mobile

CMTampMe [NCT03782883] (Promoteur Vitaccess Ltd)

Statut Nombre de participants

(acircge)

Pays Dureacutee du suivi

Deacutebut - Fin

Recrutement en cours

2000 (18 ans et

plus)

Royaume-Uni 30 mois Octobre 2018 - Avril 2021

Histoire naturelle de la CMT4J Eacutetude prospective de lrsquohistoire naturelle de la CMT4J [NCT03810508]

(Promoteur Neurogene Inc)


(acircge)


Deacutebut - Fin


20 (Tous acircges)

Eacutetats-Unis 5 ans Juin 2019 - Aoucirct 2024

Recherches theacuterapeutiques dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

CMT 1 CMT X

CMT 1A




Des essais cliniques Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) afin de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) afin de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie

Le PXT3003 dans la CMT1A En annonccedilant des reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai de phase 3 du PXT 3003 dans la CMT 1A en octobre 2018 Pharnext a franchi une nouvelle eacutetape dans le deacuteveloppement du PXT 3003

Le PXT 3003 un candidat meacutedicament issu de 10 ans de recherche Le PXT 3003 est composeacute dune association agrave faibles doses de moleacutecules deacutejagrave disponibles dans le commerce (baclofegravene naltrexone et sorbitol) On parle de pleacuteo-meacutedicament Les premiers travaux sur ce composeacute remontent agrave 2009-2010 En partie financeacutes par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ils avaient mis en eacutevidence les effets prometteurs du PXT 3003 chez un rat atteint de CTM1A Depuis 2014 le PXT 3003 beacuteneacuteficie du statut de laquo meacutedicament orphelin raquo pour la CMT1A en Europe et aux Eacutetats-Unis Cette deacutesignation alors que le produit nrsquoa pas encore fait les preuves de son efficaciteacute et de sa seacutecuriteacute drsquoutilisation garantit agrave la socieacuteteacute qui le deacuteveloppe des mesures eacuteconomiques et meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes de deacuteveloppement du candidat meacutedicament

Ce candidat-meacutedicament a eacuteteacute eacutevalueacute aupregraves de 235 personnes atteintes de maladie de Charcot-Marie-Toth de type 1A (CMT1A) pendant 15 mois Cet essai de phase III appeleacute PLEO-CMT a deacutemarreacute en deacutecembre 2015 en France en Europe au Canada et aux Eacutetats-Unis

Une premiegravere analyse des reacutesultats de lrsquoessai PLEO CMT Les reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai annonceacutes par communiqueacute de presse montrent une diminution moyenne statistiquement significative du score ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) de 04 point chez les personnes traiteacutees avec la dose la plus eacuteleveacutee par rapport agrave celles sous placebo une reacuteduction statistiquement significative de 05 seconde au test chronomeacutetreacute de marche sur 10 megravetres pour les personnes ayant reccedilu la dose la plus eacuteleveacutee par rapport agrave celles sous placebo une bonne toleacuterance au traitement Les reacutesultats de cet essai seront publieacutes dans une revue scientifique afin drsquoen informer la communauteacute scientifique et meacutedicale laquo Pharnext annonce les reacutesultats positifs de lrsquoessai pivot de Phase 3 de PXT3003 pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A raquo Pharnext Communiqueacute de presse du16 octobre 2018

Vers une demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute Srsquoappuyant sur ces reacutesultats la socieacuteteacute Pharnext annonce son intention de deacuteposer un dossier de demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis et en Europe Elle devra soumettre aux agences deacutevaluation des meacutedicaments toutes les informations issues des recherches preacutecliniques meneacutees en laboratoire et des essais cliniques reacutealiseacutes chez des personnes atteintes de CMT1A proceacutedures de fabrication et de veacuterification

Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination des patients atteints de maladies rares gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt Meacutedicaments orphelins

Le score ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) eacutevalue le retentissement de lrsquoatteinte des muscles des bras et des jambes sur la reacutealisation de gestes du quotidien (difficulteacutes pour tourner une cleacute dans une serrure pour monter des escaliers) plus il est eacuteleveacute et plus les conseacutequences de lrsquoatteinte musculaire sont seacutevegraveres Ainsi une diminution drsquoun point du score ONLS peut correspondre au passage drsquoune marche sans aide agrave lrsquoutilisation de cannes pour se deacuteplacer




de la qualiteacute du produit effets indeacutesirables preacutecautions demploi critegraveres defficaciteacute eacutevalueacutes au cours des essais cliniques reacutesultats des essais cliniques eacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisquehellip Le PXT 3003 deacutejagrave reconnu comme laquo meacutedicament orphelin raquo en Europe et aux Eacutetats-Unis beacuteneacuteficie depuis cette anneacutee drsquoune proceacutedure acceacuteleacutereacutee (laquofast track designationraquo) aupregraves des autoriteacutes de santeacute ameacutericaines Pharnext annonce la deacutesignation laquo Fast Track raquo de la FDA pour sa PLEODRUGtrade PXT3003 dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A Pharnext Communiqueacute de presse du 4 feacutevrier 2019

AMM

+- 18 mois+- 1 an

Avis favorabledAMM

Service meacutedical rendu

(SMR)

Ameacutelioration du service meacutedical

rendu (ASMR)

Essaiscliniques

Eacutelaborationdu dossier de

demande dAMM

Eacutevaluationet avisde

lEMA

Eacutevaluationde la Haute autoriteacute de

santeacute

Fixation duprixComiteacute

eacuteconomique des produitsde santeacute-Ministegraverede laSanteacute

Mise agrave disposition

enroutinedutraitement

EUROPE FRANCE

Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute ou AMM est une homologation deacutelivreacutee par les autoriteacutes compeacutetentes europeacuteennes (Commission europeacuteenne apregraves avis de lrsquoEMA) ou nationales (ANSM) autorisant un meacutedicament agrave ecirctre mis sur le marcheacute

Le service meacutedical rendu (SMR) eacutevalue si le meacutedicament a suffisamment drsquointeacuterecirct pour ecirctre pris en charge par la solidariteacute nationale Il prend en compte la graviteacute de la maladie lrsquoefficaciteacute du traitement les effets indeacutesirableshellip

Lrsquoameacutelioration du service meacutedical rendu (ASMR) eacutevalue si le meacutedicament apporte un progregraves par rapport au(x) traitements(s) disponible(s) Il contribue agrave lrsquoacceptation au remboursement et agrave la fixation du prix

+- 1 an 2 agrave 3 mois

Deacutecisionde mise sur lemarcheacutede la Commission europeacuteenne

Deacutesignation meacutedicament orphelin

La deacutesignation de meacutedicament orphelin consiste agrave attribuer le statut de laquo meacutedicament orphelin raquo agrave un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute pour soigner une maladie rare Lrsquoentreprise pharmaceutique beacuteneacuteficie alors de conditions facilitatrices aux diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement

Les diffeacuterentes eacutetapes avant la mise sur le marcheacute Avant drsquoecirctre prescrit tout meacutedicament doit passer une succession drsquoeacutetapes - les essais cliniques montrant son efficaciteacute et sa seacutecuriteacute drsquoutilisation - lrsquoobtention de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) Elle est deacutelivreacutee en France par lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute des produits de Santeacute (ANSM) ou agrave lrsquoeacutechelle de lrsquoEurope par la Commission europeacuteenne - et la fixation de son prix




De nouveaux reacutesultats dans le rat modegravele Des eacutetudes du PXT 3003 chez le rat modegravele de CMT 1A montrent qursquoun traitement transitoire et preacutecoce (les rats acircgeacutes de 6 jours ont eacuteteacute traiteacutes pendant 13 jours) pouvait preacutevenir en partie les symptocircmes de la maladie Early short-term PXT3003 combinational therapy delays disease onset in a transgenic rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1A (CMT1A) Prukop T Stenzel J Wernick S Kungl T Mroczek M Adam J Ewers D Nabirotchkin S Nave KA Hajj R Cohen D Sereda MW PLoS One 2019 (Jan)

La phase drsquoextension de lrsquoessai PLEO-CMT se poursuit

Extension de lrsquoessai PLEO-CMT Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du PXT3003 [NCT03023540]

(Promoteur Pharnext)


(acircge)


Deacutebut - Fin


323 (16 agrave 65 ans)

France Allemagne Belgique Canada Espagne

Eacutetats-Unis Pays-Bas

Royaume-Uni

9 ou 24 mois Mars 2017 ndash Octobre 2019

WEB wwwafm-telethonfressai-pleo-cmt-pxt3003-dans-cmt-1a-6378

LrsquoACE-083 dans la CMT1 ou la CMTX LrsquoACE-083 est un inhibiteur de facteurs de croissance Il se lie agrave la myostatine et agrave lrsquoactivine deux inhibiteurs naturels de la croissance musculaire Drsquoapregraves Acceleron lrsquoACE-083 a eacuteteacute conccedilu de faccedilon agrave favoriser la croissance musculaire speacutecifiquement dans les muscles dans lesquels la moleacutecule aura eacuteteacute injecteacutee Il pourrait ainsi augmenter le volume et potentiellement la force musculaire dans des maladies ougrave la perte musculaire est restreinte agrave un groupe de muscles speacutecifiques comme dans la CMT Des reacutesultats preacuteliminaires drsquoun essai de lrsquoACE-083 chez des volontaires sains ont montreacute une bonne toleacuterance du produit et une augmentation du volume musculaire proportionnelle agrave la dose

Reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai de phase II Des reacutesultats preacuteliminaires encourageants de la premiegravere partie de lrsquoessai de phase II de lrsquoACE-083 dans la CMT1 et la CMTX en cours ont eacuteteacute ont eacuteteacute preacutesenteacutes au Congregraves annuel de la Peripheral Nerve Society Cette premiegravere partie a concerneacute 18 participants qui ont reccedilu une injection drsquoACE-083 (une escalade de dose - 150 mg 200 mg ou 240 mg - en ouvert) dans les muscles tibiaux anteacuterieurs toutes les 3 semaines pendant 3 mois LrsquoACE-083 a permis drsquoaugmenter le volume musculaire et de diminuer la quantiteacute de graisse dans le muscle Ces reacutesultats positifs vont permettre le deacutemarrage de la deuxiegraveme partie de lrsquoessai pour tester contre placebo chez 40 participants pendant 6 mois la dose deacutetermineacutee gracircce agrave la 1egravere partie de lrsquoessai




laquo Acceleron Announces Preliminary Results from Part 1 of the ACE-083 Phase 2 Trial in Patients with Charcot-Marie-Tooth Disease at the 2018 Annual Meeting of the Peripheral Nerve Society raquo Acceleron Communiqueacute de presse du 23 juillet 2018

Essai de phase II Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme

(pharmacocineacutetique) de lrsquoACE-083 dans la CMT1 ou la CMTX [NCT03124459] (Promoteur Acceleron Pharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

ans)

Eacutetats-Unis 141 jours Juillet 2017 ndash Feacutevrier 2020

Agrave lrsquoissue de leur participation agrave lrsquoessai clinique de phase II les participants se voient proposer une phase drsquoextension en ouvert dont lrsquoobjectif est drsquoeacutevaluer les effets agrave long terme de lrsquoACE-083 en injection bilateacuterale (dans les deux tibiaux anteacuterieurs ou les deux biceps brachiaux) toutes les 4 ou toutes les 8 semaines

Essai de phase II Eacutetude drsquoextension pour eacutevaluer les effets agrave long terme de lrsquoACE-083

dans la FSH et la CMT type 1 ou X [NCT03943290] (Promoteur Acceleron Pharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)

Eacutetats-Unis Canada Espagne

26 agrave 33 mois Mai 2019 ndash Aoucirct 2022

Une deacutesignation de meacutedicament orphelin LrsquoACE-083 beacuteneacuteficie drsquoune proceacutedure acceacuteleacutereacutee et du statut de meacutedicament orphelin aupregraves des autoriteacutes de santeacute ameacutericaines Ces deacutesignations srsquoappliquent agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans les maladies rares dans le but de faciliter les diffeacuterentes eacutetapes de leur deacuteveloppement Acceleron Receives FDA Fast Track Designation for ACE-083 in Charcot-Marie-Tooth Disease Acceleron Communiqueacute de presse du 28 novembre 2018

LrsquoIFB-088 dans la CMT1A Les reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoeacutevaluation de lrsquoIFB-088 chez des volontaires montrent que celui-ci est bien toleacutereacute LrsquoIFB-088(ou sephine 1) est deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute InFlectis BioScience avec le soutien de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon Il agit sur le processus de myeacutelinisation des cellules de Schwann il intervient dans le controcircle du bon repliement de certaines proteacuteines de la myeacuteline lorsqursquoun stress (meacutecanique thermique oxydatif) entraine le mauvais repliement de ces proteacuteines Des travaux preacutecliniques ont montreacute que lrsquoadministration de lrsquoIFB-088 agrave des souris modegraveles de CMT1A ou de CMT1B restaure leurs fonctions motrices




Un essai de phase I sur des volontaires sains est en cours agrave Marseille En mai dernier InFlectis BioScience en a annonceacute par communiqueacute de presse les reacutesultats preacuteliminaires montrant que le produit est bien toleacutereacute Les 48 participants avaient reccedilu une dose drsquoIFB-088 allant de 25mg agrave 60 mg par jour Lrsquoessai de phase I peut donc continuer pour eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de 3 doses drsquoIFB-088 pendant 14 jours chez des volontaires sains Agrave lrsquoissue de la phase I InFlectis BioScience envisage de mettre en place un essai de phase II pour eacutevaluer lrsquoIFB-088 chez des personnes atteintes de CMT1A et CMT1B InFlectis BioScience announces favorable results for IFB-088 Phase 1 Single Ascending Dose clinical trial InFlectis BioScienc Communiqueacute de presse du 15 mai 2019

Une deacutesignation de meacutedicament orphelin Le candidat-meacutedicament IFB-088 deacuteveloppeacute par Inflectis Bioscience est reconnu comme meacutedicament orphelin par les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) et europeacuteennes (Agence europeacuteenne des meacutedicaments ou EMA) Cela permet de faciliter la mise en place drsquoessais cliniques pour deacuteterminer ou non du candidat-meacutedicament et drsquoacceacuteleacuterer sa mise sur le marcheacute srsquoil srsquoavegravere dans la CMT

Apporter le gegravene de la neurotrophine 3 par theacuterapie geacutenique dans la CMT1A La neurotrophine 3 joue un rocircle dans la croissance et la survie des cellules de Schwann Un essai de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la neurotrophine devrait deacutemarrer en juillet 2019 Dans des souris modegraveles de CMT1A lrsquoadministration de neurotrophine 3 augmente la reacutegeacuteneacuteration des axones Chez lrsquohomme elle srsquoest montreacutee moins efficace du fait de sa deacutegradation rapide dans le sang Pour contourner cette difficulteacute une piste consiste agrave apporter le gegravene de la neurotrophine 3 par theacuterapie geacutenique agrave lrsquoaide drsquoun vecteur virus adeacuteno-associeacute (AAV) afin quelle soit secreacuteteacutee plus durablement dans lorganisme Lrsquoefficaciteacute de cette meacutethode agrave long terme (au moins 40 semaines) a eacuteteacute deacutemontreacutee dans une souris modegravele de CMT1A Le taux sanguin de neurotrophine 3 obtenu a eacuteteacute suffisant pour ameacuteliorer la fonction tissulaire des nerfs peacuteripheacuteriques ainsi que la fonction motrice des souris Ces ameacuteliorations ont concerneacute aussi bien la patte ougrave a eu lieu lrsquoinjection que le membre opposeacute qui nrsquoa pas reccedilu drsquoinjection Un essai de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la neurotrophine devrait deacutemarrer aux Eacutetats-Unis en juillet 2019 chez 9 personnes atteintes de CMT1A

Essai de phase III dans la CMT1A Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoinjection intramusculaire du

produit scAAV1tMCKNTF3 [NCT03520751] (Promoteur Nationwide Childrens Hospital)



Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35

ans) Eacutetats-Unis 2 ans Juillet 2019 ndash

Avril 2020

Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un petit virus agrave ADN qui peut infecter lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et nentraine quune reacuteponse immunitaire de deacutefense modeacutereacutee Il est utiliseacute en geacutenie geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique

Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Des essais arrecircteacutes Si les essais dans la CMT sont de plus en plus nombreux tous ne vont pas jusqursquoau bout problegravemes de toleacuterance manque drsquoefficaciteacute Ce pheacutenomegravene existe aussi plus largement dans les maladies neuromusculaires Une session du dernier congregraves Myology 2019 a eacuteteacute consacreacutee aux leccedilons agrave tirer des essais theacuterapeutiques laquo neacutegatifs raquo Mecircme srsquoil ne permet pas de conclure sur lrsquoefficaciteacute drsquoun candidat-meacutedicament ou si celui-ci srsquoavegravere inefficace mal toleacutereacute lors de lrsquoessaihellip un essai clinique apporte de nombreuses connaissances agrave la fois sur la maladie elle-mecircme (comment eacutevolue-t-elle quels critegraveres de suivi sont plus pertinents ) et sur lrsquoorganisation pratique drsquoun essai clinique Lors du dernier congregraves annuel de lrsquoassociation CMT-France le Pr Shahram Attarian est revenu sur lrsquoessai franccedilais de la vitamine C dans la CMT1A Financeacute par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon cet essai a eacuteteacute un des premiers essais au monde drsquoune telle ampleur dans la CMT1A (pregraves de 180 personnes suivies pendant 2 ans) Il a permis de mieux documenter lrsquoeacutevolution de la CMT 1A Gracircce agrave lrsquoexpertise acquise lors de cet essai crsquoest en France que srsquoest deacuterouleacute le premier essai de phase II du PXT3003 dans la CMT1A suivi drsquoun essai international de phase III chez 235 personnes atteintes de CMT1A

Le FLX-787 En juin 2018 la biotech ameacutericaine Flex Pharma a annonceacute arrecircter le deacuteveloppement du FLX-787 dans la CMT en raison de problegravemes de toleacuterance observeacutes chez certains patients Ce composeacute visait agrave reacuteduire la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des crampes musculaires dans les maladies neurologiques (il eacutetait eacutegalement testeacute dans la scleacuterose lateacuterale amyotrophique) Flex Pharma Announces Corporate Update FLEXPharma Communiqueacute de presse du 13 juin 2018

Lrsquoaceacutetate drsquoulipristal En novembre 2017 crsquoest lrsquoessai de lrsquoaceacutetate dulipristal qui a eacuteteacute arrecircteacute preacutematureacutement suite agrave la survenue en-dehors de lrsquoessai en cours dans la CMT 1A (essai UPACOMT) de quatre signalements europeacuteens drsquoatteintes heacutepatiques graves chez des patientes traiteacutees par aceacutetate drsquoulipristal Agrave noter la publication de lrsquoeacutequipe du Centre de reacutefeacuterence neuropathies peacuteripheacuteriques rares de Limoges sur les modegraveles animaux dans la CMT 1A Ces modegraveles ont permis drsquoeacutetudier les conseacutequences des anomalies de PMP22 de mieux comprendre le rocircle de cette proteacuteine dans le systegraveme nerveux pendant la mise en place de la myeacuteline et de tester des candidat-meacutedicament Toutefois ces modegraveles ne reproduisent pas parfaitement les atteintes observeacutees chez les personnes atteintes de CMT tant au niveau des gegravenes que des symptocircmes Ces diffeacuterences pourraient expliquer pourquoi des moleacutecules qui semblaient prometteuses chez lrsquoanimal nrsquoont pas eacuteteacute efficaces lors des essais cliniques chez lrsquohomme Rodent models with expression of PMP22 Relevance to dysmyelinating CMT and HNPP Jouaud M Mathis S Richard L Lia AS Magy L Vallat JM J Neurol Sci 2019 (Jan)




Des avanceacutees en geacuteneacutetique Les techniques de seacutequenccedilage de nouvelle geacuteneacuteration Il est encore tregraves difficile drsquoidentifier lrsquoanomalie geacuteneacutetique (ou des anomalies geacuteneacutetiques) agrave lrsquoorigine de la maladie de Charcot-Marie-Tooth chez les personnes qui en sont atteintes Si quatre gegravenes (PMP22 GJB1 MFN2 et MPZ) repreacutesentent agrave eux-seuls 60 agrave 80 des diagnostics geacuteneacutetiquement confirmeacutes de CMT de nombreuses personnes ne disposent pas de diagnostic geacuteneacutetique preacutecis

Des techniques drsquoanalyse geacuteneacutetique agrave plus grande eacutechelle dont les reacutesultats sont agrave interpreacuteter avec discernement par des experts Ces derniegraveres anneacutees de nouvelles techniques de diagnostic geacuteneacutetique ont eacuteteacute mises au point Ces techniques de seacutequenccedilage dites de nouvelle geacuteneacuteration permettent de seacutequencer simultaneacutement des dizaines voire des centaines de gegravenes La grande difficulteacute de lrsquoutilisation de ces techniques de seacutequenccedilage agrave haut deacutebit est qursquoelles augmentent le risque de trouver des variations au niveau de la seacutequence de lrsquoADN appeleacutees variants geacuteneacutetiques qui ne sont pas pour autant pathologiques Certaines variations sont sans conseacutequence pour lrsquoorganisme alors que drsquoautres suffisent agrave entrainer lrsquoapparition drsquoune maladie geacuteneacutetique (on parle alors plutocirct drsquoanomalies geacuteneacutetiques) Pour faire la diffeacuterence entre les deux les geacuteneacuteticiens doivent regarder si parmi les membres drsquoune famille toutes les personnes qui sont atteintes de la maladie preacutesentent le mecircme variant Ils se reacutefegraverent aussi agrave la litteacuterature meacutedicale et aux bases de donneacutees geacuteneacutetiques (de nombreuses anomalies geacuteneacutetiques y sont deacutecrites) et eacutetudient le gegravene suspecteacute en laboratoire (sur des modegraveles cellulaires ou animaux) pour confirmer si le variant est pathologique ou non

Plusieurs eacutetudes ont rapporteacute lrsquoutilisation de ces nouvelles techniques de seacutequenccedilage dans la CMT Une eacutequipe japonaise a analyseacute plus de 60 gegravenes chez 1005 patients chez qui le diagnostic de CMT eacutetait suspecteacute (hors CMT1A) Ils ont pu eacutetablir un diagnostic geacuteneacutetique chez 46 des cas de CMT deacutemyeacutelinisantes (CMT1) et chez 23 des cas de CMT axonales (CMT2) Ils ont identifieacute 301 variants pathologiques ou suspecteacutes pathologiques sur 40 gegravenes Genetic profile and onset features of 1005 patients with Charcot-Marie-Tooth disease in Japan Yoshimura A Yuan JH Hashiguchi A Ando M Higuchi Y Nakamura T Okamoto Y Nakagawa M Takashima H J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018 (Sep)

Dans un article publieacute en octobre 2018 des chercheurs et biologistes de Marseille associeacutes agrave des cliniciens de la filiegravere de santeacute maladies rares FILNEMUS ont compareacute les avantages et inconveacutenients des nouvelles techniques de seacutequenccedilage agrave haut deacutebit agrave ceux des techniques classiques (meacutethode dite de Sanger qui ne permet de seacutequencer qursquoun gegravene agrave la fois) Mecircme si lrsquointerpreacutetation des nombreux variants reste encore une difficulteacute les auteurs reconnaissent aux nouvelles techniques de seacutequenccedilage une meilleure performance en termes de temps de traitement et de preacutecision des donneacutees Ceci est particuliegraverement vrai dans les formes de CMT deacutemyeacutelinisantes (CMT 1) ougrave 80 des cas sont deacutesormais reacutesolus agrave la diffeacuterence des cas de CMT axonales (CMT 2) ougrave ce pourcentage nrsquoatteint pas la moitieacute




Molecular diagnosis of inherited peripheral neuropathies by targeted next-generation sequencing molecular spectrum delineation Bacquet J Stojkovic T Boyer A Martini N Audic F Chabrol B Salort-Campana E Delmont E Desvignes JP Verschueren A Attarian S Chaussenot A Delague V Levy N Bonello-Palot N BMJ Open 2018 (Oct)

Des nouveaux gegravenes Drsquoapregraves des analyses reacutealiseacutees sur plusieurs membres drsquoune famille atteints de CMT le gegravene PMP 2 serait impliqueacute dans la CMT Ce gegravene code une proteacuteine de la myeacuteline appeleacutee laquo peripheral myelin protein 2 raquo Identification of a pathogenic PMP2 variant in a multi-generational family with CMT type 1 Clinical gene panels versus genome-wide approaches to molecular diagnosis Punetha J Mackay-Loder L Harel T Coban-Akdemir Z Jhangiani SN Gibbs RA Lee I Terespolsky D Lupski JR Posey JE Mol Genet Metab 2018 (Aout)

Le gegravene MED25 avait eacuteteacute preacuteceacutedemment impliqueacute dans la CMT 2B2 apregraves des analyses reacutealiseacutees chez une famille Aucun autre cas de CMT lieacute agrave MED25 nrsquoayant eacuteteacute trouveacute depuis les chercheurs ont reacute-analyseacutes les membres de cette famille Ils ont trouveacute des anomalies au niveau du gegravene PNKP codant une proteacuteine impliqueacutee dans la maintenance et la reacuteparation de lrsquoADN Ce gegravene eacutetant deacutejagrave impliqueacute dans une maladie neurologique confirmant son inteacuterecirct physiopathologique Selon la nature de lrsquoanomalie celle-ci pourrait entrainer lrsquoune ou lrsquoautre des maladies The polynucleotide kinase 3-phosphatase gene (PNKP) is involved in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2B2) previously related to MED25 Leal A Bogantes-Ledezma S Ekici AB Uebe S Thiel CT Sticht H Berghoff M Berghoff C Morera B Meisterernst M Reis A Neurogenetics 2018 (Juil)

Des analyses geacuteneacutetiques reacutealiseacutees chez une famille dont plusieurs membres sont atteints de CMT ont montreacute un rocircle possible du gegravene AHNAK2 La proteacuteine AHNAK2 interagit avec la peacuteriaxine (PRX) une proteacuteine connue de la myeacuteline La CMT 4F est lieacutee agrave la peacuteriaxine Cela confirme donc lrsquoimplication drsquoAHNAK2 dans la CMT Lorsque celle-ci est muteacutee elle nrsquointeragit plus avec la peacuteriaxine et cela va perturber la mise-en-place de la myeacuteline Linkage analysis and whole exome sequencing reveals AHNAK2 as a novel genetic cause for autosomal recessive CMT in a Malaysian family Tey S Shahrizaila N Drew AP Samulong S Goh KJ Battaloglu E Atkinson D Parman Y Jordanova A Chung KW Choi BO Li YC Auer-Grumbach M Nicholson GA Kennerson ML Ahmad-Annuar A Neurogenetics 2019 (Avr)

Des gegravenes modificateurs dans la CMT1A Des recherches reacutealiseacutees gracircce aux donneacutees issues de la base de donneacutees de lrsquoInherited Neuropathies Consortium (INC) laissent penser qursquoil pourrait exister des gegravenes modificateurs dans la CMT 1A la preacutesence de variants geacuteneacutetiques sur ces gegravenes ne serait pas suffisante pour entrainer lrsquoapparition de la CMT mais associeacutee agrave lrsquoanomalie en cause dans la CMT 1A elle pourrait aggraver ou atteacutenuer les manifestations de la maladie Leurs reacutesultats restent agrave confirmer




Les gegravenes suspecteacutes pourraient jouer un rocircle dans les meacutecanismes lieacutes agrave la CMT 1A et constituer de futures cibles theacuterapeutiques inteacuteressantes Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A A Case-Only Genome-Wide Association Study Tao F Beecham GW Rebelo AP Blanton SH Moran JJ Lopez-Anido C Svaren J Abreu L Rizzo D Kirk CA Wu X Feely S Verhamme C Saporta MA Herrmann DN Day JW Sumner CJ Lloyd TE Li J Yum SW Taroni F Baas F Choi BO Pareyson D Scherer SS Reilly MM Shy ME Zuumlchner S Inherited Neuropathy Consortium J Neuromuscul Dis 2019 (Avr)] Variation in SIPA1L2 is Correlated with Phenotype Modification in CMT Type 1A Tao F Beecham GW Rebelo AP Blanton SH Moran JJ Lopez-Anido C Svaren J Morrow JM Abreu L Rizzo D Kirk CA Wu X Feely S Verhamme C Saporta MA Herrmann DN Day JW Sumner CJ Lloyd TE Li J Yum SW Taroni F Baas F Choi BO Pareyson D Scherer SS Reilly MM Shy ME Zuumlchner S Inherited Neuropathy Consortium Ann Neurol 2019 (Jan)

Des modegraveles informatiques pour aider agrave interpreacuteter les variants geacuteneacutetiques Une eacutequipe ameacutericaine a analyseacute lrsquoensemble des gegravenes impliqueacutes dans les formes axonales de CMT et les a compareacutes aux gegravenes impliqueacutes dans une autre maladie de lrsquoaxone la parapleacutegie spastique familiale (ou maladie de Struumlmpell-Lorrain) Cette approche globale (systeacutemique) permet de comprendre et de modeacuteliser les relations entre tous ces gegravenes Elle pourra ecirctre utile pour trouver de nouveaux gegravenes impliqueacutes dans la CMT valider ou non lrsquoimplication drsquoun gegravene suspecteacute et guider la recherche de nouvelles pistes theacuterapeutiques en identifiant des proteacuteines-cleacutes sur lesquelles agir pour cibler lrsquoensemble du reacuteseau A network biology approach to unraveling inherited axonopathies Bis-Brewer DM Danzi MC Wuchty S Zuumlchner S Sci Rep 2019 (feacutev)

Une autre eacutequipe srsquoest appliqueacutee agrave modeacuteliser speacutecifiquement le gegravene de la mitofusine 2 MFN2 afin de pouvoir preacutedire quelles anomalies risquent drsquoentrainer des formes plus graves de la maladie La CMT2A lieacutee agrave MFN2 peut donner lieu agrave des formes seacutevegraveres de la maladie deacutebutant degraves la petite enfance ou des formes plus classiques ne commenccedilant qursquoagrave lrsquoacircge adulte Molecular modelling of mitofusin 2 for a prediction for Charcot-Marie-Tooth 2A clinical severity Beręsewicz M Charzewski Ł Krzyśko KA Kochański A Zabłocka B Sci Rep 2018 (Nov)

Une classification proposeacutee Plus les connaissances geacuteneacutetiques dans la CMT augmentent plus la classification des diffeacuterentes formes de CMT devient complexe Une nouvelle classification a eacuteteacute proposeacutee agrave la communauteacute scientifique en 2016 lors du 6egraveme congregraves international de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et des neuropathies associeacutes (8-10 septembre 2016 Venise) Elle repose sur 3 paramegravetres 1) le mode de transmission de la forme de CMT autosomique dominant (AD) autosomique reacutecessif (AR) lieacute agrave lrsquoX (XL) sporadique (Spo) 2) lrsquoatteinte nerveuse laquo De raquo pour deacutemyeacutelinisante laquo Ax raquo pour axonale et laquo In raquo pour intermeacutediaire




3) le nom du gegravene en cause (avec lrsquointituleacute laquo inconnu raquo pour un gegravene encore inconnu) Ainsi la CMT 1A deviendrait laquo AD-CMT(De)-PMP22 raquo Afin de connaitre lrsquoavis de la communauteacute scientifique sur cette proposition de classification un questionnaire a eacuteteacute envoyeacute agrave 300 experts de la CMT du monde entier Sur les 107 qui ont reacutepondu 65 considegraverent qursquoune simplification de la classification actuelle est neacutecessaire Updating the classification of inherited neuropathies Results of an international survey Magy L Mathis S Le Masson G Goizet C Tazir M Vallat JM Neurology 2018 (Mars)

Les discussions autour de cette nouvelle classification continuent dans la litteacuterature meacutedicale et en congregraves The classification of Charcot-Marie-Tooth diseases a never-ending story CMT4 Vallat JM Tazir M Magy L Le Masson G Mathis S Brain 2018 (Sep) Reply The classification of Charcot-Marie-Tooth diseases a never-ending story CMT4 Shy ME Brain 2018 (Sep)

La theacuterapie geacutenique agrave lrsquoeacutetude dans la CMT 4C La CMT4C est lieacutee au gegravene SH3TC2 en lrsquoabsence de la proteacuteine SH3TC2 la gaine de myeacuteline produite par les cellules de Schwann est moins eacutepaisse et de moins bonne qualiteacute Des chercheurs de lrsquoInstitut de Neurologie et de Geacuteneacutetique de Chypre deacutejagrave impliqueacutes dans les travaux de theacuterapie geacutenique dans la CMTX1 ont mis au point une nouvelle approche de theacuterapie geacutenique dans la CMT4C Ils ont construit un produit de theacuterapie geacutenique dont le but est de reacuteintroduire dans les cellules de Schwann le gegravene SH3TC2 afin que ces cellules fabriquent la proteacuteine SH3TC2 Lrsquoadministration de ce produit agrave des souris atteintes de CMT4C a entraineacute la fabrication de la proteacuteine SH3TC2 par les cellules de Schwann qui srsquoaccompagne drsquoune diminution de la deacutemyeacutelinisation des cellules nerveuses une augmentation des vitesses de conductions nerveuses ainsi qursquoune ameacutelioration des capaciteacutes motrices des souris (agiliteacute endurance et force musculaire) Ces travaux publieacutes en mars 2019 prouvent lrsquointeacuterecirct de la theacuterapie geacutenique dans la CMT4C Drsquoautres recherches sont cependant neacutecessaires pour ameacuteliorer lrsquoefficaciteacute de ce produit de theacuterapie geacutenique et en veacuterifier la seacutecuriteacute drsquoutilisation Gene replacement therapy in a model of Charcot-Marie-Tooth 4C neuropathy Schiza N Georgiou E Kagiava A Meacutedard JJ Richter J Tryfonos C Sargiannidou I Heslegrave AJ Rossor AM Zetterberg H Reilly MM Christodoulou C Chrast R Kleopa KA Brain 2019 (Mar)




Mieux comprendre le fonctionnement de lrsquoaxone Pour pouvoir bien fonctionner lrsquoaxone a besoin - drsquoeacutenergie elle est fournie par les mitochondries - de proteacuteines elles sont fabriqueacutees au niveau des endosomes en lien avec le reacuteticulum endoplasmique Mitochondries endosomes et reacuteticulum endoplasmique se deacuteplacent le long du cytosquelette de lrsquoaxone pour que lrsquoeacutenergie et les proteacuteines soient fabriqueacutees lagrave ougrave elles vont ecirctre utiliseacutees

La mitofusine 2 Tout au long du fonctionnement dun neurone les mitochondries acircgeacutees ou endommageacutees sont recycleacutees soit par fusion et fission des mitochondries entre elles soit par deacutegradation (processus appeleacute mitophagie) La mitofusine 2 est preacutesente sur la membrane des mitochondries et participe au processus de fusion des mitochondries entre elles On sait que reacutetablir un bon niveau de fusion de mitochondrie gracircce agrave une moleacutecule eacutetudieacutee par des chercheurs ameacutericains permet corriger les anomalies des mitochondries observeacutees dans des souris modegraveles de CMT 2A MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A Rocha AG Franco A Krezel AM Rumsey JM Alberti JM Knight WC Biris N Zacharioudakis E Janetka JW Baloh RH Kitsis RN Mochly-Rosen D Townsend RR Gavathiotis E Dorn GW 2nd Science 2018 (Avr)

Deux nouvelles eacutetudes ont montreacute que la mitofusine 2 est aussi preacutesente au niveau de la membrane du reacuteticulum endoplasmique dans des zones speacutecifiques en contact avec les mitochondries Ces zones sont appeleacutees laquo mitochondria-associated membranes raquo (MAM)

Les laquo mitochondria-associated membranes raquo (MAP) Les laquo MAP raquo sont des zones de contact et drsquoeacutechange entre le reacuteticulum endoplasmique et les mitochondries Elles ont notamment comme rocircle la reacutegulation de la morphologie des mitochondries de leur fusion ou de leur deacutegradation (mitophagie) Les MAP sont de plus en plus eacutetudieacutees dans des maladies neurodeacutegeacuteneacuteratives telles que la maladie drsquoAlzheimer la maladie de Parkinson ou la scleacuterose lateacuterale amyotrophique

Lorsque la mitofusine 2 est muteacutee ces zones de contact sont perturbeacutees elles aussi Cela entraine une reacuteponse de stress du reacuteticulum endoplasmique des alteacuterations de la morphologie et du transport des mitochondries et la deacutegeacuteneacuterescence des axones En diminuant la reacuteponse de stress du reacuteticulum endoplasmique par des moleacutecules pharmacologiques des chercheurs ont pu reacutetablir la bonne morphologie des mitochondries et diminuer la deacutegeacuteneacuterescence des axones Ces recherches sont en partie financeacutees par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon Altered interplay between endoplasmic reticulum and mitochondria in Charcot-Marie-Tooth type 2A neuropathy Bernard-Marissal N van Hameren G Juneja M Pellegrino C Louhivuori L Bartesaghi L Rochat C El Mansour O Meacutedard JJ Croisier M Maclachlan C Poirot O Uhleacuten P Timmerman V Tricaud N Schneider BL Chrast R Proc Natl Acad Sci U S A 2019 (Jan)




MFN2 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease alter mitochondria-associated ER membrane function but do not impair bioenergetics Larrea D Pera M Gonelli A Cabrera RQ Akman HO Guardia-Laguarta C Velasco KR Area-Gomez E Dal Bello F De Stefani D Horvath R Shy ME Schon EA Giacomello M Hum Mol Genet 2019 (Jan)

Rab-7 permet la fabrication de proteacuteines dans lrsquoaxone au niveau des endosomes En geacuteneacuteral la fabrication de proteacuteines a lieu pregraves du noyau de la cellule car celui-ci contient lrsquoinformation geacuteneacutetique sous forme drsquoADN neacutecessaire agrave cette synthegravese Lrsquoinformation est laquo copieacutee raquo sous forme drsquoARN messager puis transporteacutee hors du noyau pour ecirctre utiliseacutee Dans les neurones certaines reacutegions de lrsquoaxone sont tregraves eacuteloigneacutees du noyau Il est donc neacutecessaire de pouvoir fabriquer localement les proteacuteines requises par le fonctionnement de lrsquoaxone Une eacutetude sur des cellules nerveuses a montreacute que de lrsquoARN messager est transporteacute sous forme des granules associeacutes agrave des endosomes agrave lrsquointeacuterieur desquels se deacuteroule une synthegravese proteacuteique Des proteacuteines des mitochondries de lrsquoaxone sont fabriqueacutees de cette maniegravere

Les endosomes Les endosomes sont des veacutesicules agrave lrsquointeacuterieur de la cellule Ils peuvent se deacuteplacer et transporter le mateacuteriel qursquoils contiennent vers la membrane de la cellule et lrsquoexteacuterieur vers les proteacuteasomes (ougrave le mateacuteriel est recycleacute) vers le reacuteticulum endosplasmiquehellip

Les chercheurs ont aussi montreacute que la proteacuteine Rab7a est preacutesente au niveau de ces endosomes Dans la CMT 2B les anomalies de la proteacuteine Rab7a entrainent la diminution de la synthegravese proteacuteique dans lrsquoaxone des perturbations du fonctionnement des mitochondries et la deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoaxone Late Endosomes Act as mRNA Translation Platforms and Sustain Mitochondria in Axons Cioni JM Lin JQ Holtermann AV Koppers M Jakobs MAH Azizi A Turner-Bridger B Shigeoka T Franze K Harris WA Holt CE Cell 2019 (Jan)

Les aminoacyl-ARNt syntheacutetases dans la CMT Deux revues font le point sur les aminoacyl-ARNt syntheacutetases dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth Il srsquoagit drsquoun groupe de proteacuteines intervenant dans une eacutetape preacuteparatoire de la synthegravese proteacuteique Plusieurs drsquoentre elles ont eacuteteacute impliqueacutees dans des formes de CMT Toutefois au vue des connaissances actuelles sur la CMT srsquoil y a sans doute un meacutecanisme pathologique commun dans les CMT lieacutees aminoacyl-ARNt syntheacutetases celui-ci ne passerait pas par leur fonction classique dans la synthegravese proteacuteique mais plutocirct par un (ou plusieurs) autre rocircle encore agrave deacutecouvrir Neurodegenerative Charcot-Marie-Tooth disease as a case study to decipher novel functions of aminoacyl-tRNA synthetases Wei N Zhang Q Yang XL J Biol Chem 2019 (Jan)] tRNAs and Aminoacyl-tRNA Synthetases in Human Disease an introduction to the JBC Reviews thematic series Musier-Forsyth K J Biol Chem 2019 (Feacutev)

Les amino-acyl-ARNt syntheacutetases sont des enzymes

qui permettent drsquoattacher un acide amineacute (constituant des

proteacuteines) agrave lrsquoARN de transfert correspondant Cela permet lors

de la synthegravese des proteacuteines drsquoenchainer les acides amineacutes dans lrsquoordre qui convient pour

fabriquer une proteacuteine donneacutee




De nouvelles pistes theacuterapeutiques agrave suivre Apregraves avoir creacuteeacute un nouveau modegravele de souris CMT 2A atteint drsquoune forme seacutevegravere de la maladie des chercheurs ont montreacute qursquoaugmenter la quantiteacute de la mitofusine 1 (MFN1) par theacuterapie geacutenique ameacuteliorait les symptocircmes de la maladie La mitofusine 1 est situeacutee sur la membrane externe des mitochondries comme la mitofusine 2 Elles ont une structure assez semblable lrsquoune de lrsquoautre mecircme si elles possegravedent des proprieacuteteacutes et fonctions distinctes dans les mitochondries et les cellules Restoring mitofusin balance prevents axonal degeneration in a Charcot-Marie-Tooth type 2A model Zhou Y Carmona S Muhammad AKMG Bell S Landeros J Vazquez M Ho R Franco A Lu B Dorn GW 2nd Wang S Lutz CM Baloh RH J Clin Invest 2019 (Mar)

La greffe de cellules souches diffeacuterencieacutees en cellules de Schwann au niveau de muscles des souris modegravele de CMT1A ameacuteliore les capaciteacutes agrave courir de ces souris traiteacutees Differentiation of Human Tonsil-Derived Mesenchymal Stem Cells into Schwann-Like Cells Improves Neuromuscular Function in a Mouse Model of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A Park S Jung N Myung S Choi Y Chung KW Choi BO Jung SC Int J Mol Sci 2018 (Aout)

Un reacutegime alimentaire enrichi en phospholipides ameacuteliore la force et le volume musculaire de rats atteints de CMT 1A Les phospholipides permettent de fabriquer des composants de la myeacuteline Targeting myelin lipid metabolism as a potential therapeutic strategy in a model of CMT1A neuropathy Fledrich R Abdelaal T Rasch L Bansal V Schuumltza V Bruumlgger B Luumlchtenborg C Prukop T Stenzel J Rahman RU Hermes D Ewers D Moumlbius W Ruhwedel T Katona I Weis J Klein D Martini R Bruumlck W Muumlller WC Bonn S Bechmann I Nave KA Stassart RM Sereda MW Nat Commun 2018 (Aout)

Pour en savoir plus sur la recherche dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth vous pouvez consulter le Zoom surhellip la recherche dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth qui preacutesente une synthegravese des connaissances meacutedico-scientifiques dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth Agrave quoi est-elle due Que sait-on des meacutecanismes en jeu Quelles sont les pistes theacuterapeutiques exploreacutees Y a-t-il des essais cliniques Comment est organiseacutee la recherche Comment participer agrave la recherche Zoom surhellip la recherche dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies


2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Juin 2018


Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques 6

23egravemes Journeacutees de la SFNP 7 Congregraves national de lrsquoassociation CMT-France 7 Journeacutee Filnemus laquo Un diagnostic pour chacun raquo 7 Drsquoautres congregraves en Francehellip 8

Reacuteunion de recherche translationnelle sur les neuropathies peacuteripheacuteriques 8 1egraveres Rencontres professionnelles de santeacute et patients dans les neuropathies peacuteripheacuteriques 8 Le congregraves eNMD2019 sur la e-santeacute 8 16egravemes Journeacutees SFM 8

hellip et agrave lrsquointernational 8 Congregraves de la Peripheral Nerve Society 8 Congregraves annuel de lrsquoacadeacutemie ameacutericaine de neurologie 9 Congregraves international de la World Muscle Society 9

En quecircte drsquooutils de mesure fiables et sensibles 10 Lrsquoindex de santeacute CMT (CMTHI) 10 Lrsquoeacutechelle CMT infantile (ou CMTInfS) 10 La CMT-FOM 10 Test de marche pendant 6 minutes qualiteacute de vie et SAM 10

Des bases de donneacutees 12 La base de donneacutees franccedilaise 12 La base de donneacutees INC 12

Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 13 Une eacutetude franccedilaise du suivi de 75 enfants atteints de CMT 13 Une eacutetude internationale du suivi de 50 personnes atteintes de CMT4B 13 Drsquoautres eacutetudes drsquohistoire naturelle en cours 14

Des essais cliniques 15 Le PXT3003 dans la CMT1A 15

Une premiegravere analyse des reacutesultats de lrsquoessai PLEO CMT 15 Vers une demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute 15 De nouveaux reacutesultats dans le rat modegravele 17 La phase drsquoextension de lrsquoessai PLEO-CMT se poursuit 17

LrsquoACE-083 dans la CMT1 ou la CMTX 17 Reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai de phase II 17 Une deacutesignation de meacutedicament orphelin 18

LrsquoIFB-088 dans la CMT1A 18 Une deacutesignation de meacutedicament orphelin 19

Apporter le gegravene de la neurotrophine 3 par theacuterapie geacutenique dans la CMT1A 19 Des essais arrecircteacutes 20

Le FLX-787 20 Lrsquoaceacutetate drsquoulipristal 20

Des avanceacutees en geacuteneacutetique 21 Les techniques de seacutequenccedilage de nouvelle geacuteneacuteration 21 Des nouveaux gegravenes 22 Des gegravenes modificateurs dans la CMT1A 22

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Pr JM Vallat Centre de Reacutefeacuterence laquo Neuropathies peacuteripheacuteriques rares raquo CHU de Limoges Limoges Pr Shahram Attarian Centres de Reacutefeacuterence des Maladies Neuromusculaires PACA- Reacuteunion-Rhocircne-Alpes European Reference Network for Rare Neuromuscular diseases CHU de la Timone Marseille










axone

cellule de Schwann














Intermeacutediaire



















atteint









































0

50

100

150

200

250

300


















































Avril 2010












(acircge)


Deacutebut - Fin


2000 (18 ans et

plus)





(acircge)


Deacutebut - Fin


20 (Tous acircges)



CMT 1 CMT X

CMT 1A
















AMM

+- 18 mois+- 1 an

Avis favorabledAMM


(SMR)


rendu (ASMR)

Essaiscliniques


demande dAMM


lEMA


santeacute





EUROPE FRANCE

















(acircge)


Deacutebut - Fin





Royaume-Uni












(acircge)


Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)















Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35


Avril 2020










































































axone

cellule de Schwann














Intermeacutediaire



















atteint









































0

50

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150

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250

300


















































Avril 2010












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plus)





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CMT 1 CMT X

CMT 1A
















AMM

+- 18 mois+- 1 an

Avis favorabledAMM


(SMR)


rendu (ASMR)

Essaiscliniques


demande dAMM


lEMA


santeacute





EUROPE FRANCE

















(acircge)


Deacutebut - Fin





Royaume-Uni












(acircge)


Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)















Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35


Avril 2020








































































Intermeacutediaire



















atteint









































0

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150

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Avril 2010












(acircge)


Deacutebut - Fin


2000 (18 ans et

plus)





(acircge)


Deacutebut - Fin


20 (Tous acircges)



CMT 1 CMT X

CMT 1A
















AMM

+- 18 mois+- 1 an

Avis favorabledAMM


(SMR)


rendu (ASMR)

Essaiscliniques


demande dAMM


lEMA


santeacute





EUROPE FRANCE

















(acircge)


Deacutebut - Fin





Royaume-Uni












(acircge)


Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)















Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35


Avril 2020









































































































0

50

100

150

200

250

300


















































Avril 2010












(acircge)


Deacutebut - Fin


2000 (18 ans et

plus)





(acircge)


Deacutebut - Fin


20 (Tous acircges)



CMT 1 CMT X

CMT 1A
















AMM

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EUROPE FRANCE

















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Deacutebut - Fin





Royaume-Uni












(acircge)


Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

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(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)















Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35


Avril 2020

















































































































Avril 2010












(acircge)


Deacutebut - Fin


2000 (18 ans et

plus)





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Deacutebut - Fin





Royaume-Uni












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Deacutebut - Fin


42 (plus de 18

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


150 (plus de 18

ans)















Deacutebut - Fin

En preacuteparation

9 (de 15 agrave 35


Avril 2020








































































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Deacutebut - Fin


2000 (18 ans et

plus)





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Deacutebut - Fin

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9 (de 15 agrave 35


Avril 2020

































































Avancées La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT ... · Ces nerfs périphériques relient la moelle...

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