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�Communication

Avancées récentes dans la prise en charge du mésothéliome pleural malin

D’après la communication de R.-A. Stahel

Zürich, Suisse.

© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 2006 - Rev Pneumol Clin 2006; 62 : 2S15-2S19

À côté des pathologies bénignes de la plèvre (pla-ques pleurales) ou du poumon (asbestose pulmonaire),l’exposition à l’amiante peut provoquer le développementd’un mésothéliome pleural malin (MPM). Cette tumeur,longtemps confinée dans un nihilisme thérapeutique, faitdésormais l’objet d’une recherche clinique active qui apermis d’enregistrer récemment plusieurs avancéesencourageantes.

Une meilleure compréhension du lienamiante-carcinogenèse mésothéliale

Les propriétés carcinogènes de l’amiante ont été suggé-rées dès les années 30 dans les milieux ouvriers allemandet anglais. En 1960, le lien entre l’amiante et ce cancerétait clairement établi par les 33 premières observationsde MPM environnemental rapportées à proximité demines de crocidolite en Afrique du Sud. Dans les années80, l’érionite (Turquie), puis la trémolite (Grèce) sont iden-tifiées comme des causes de MPM. En 2006, c’est l’exis-tence d’une susceptibilité génétique modulant le risquede développer un MPM qui a été démontré en Cappa-doce où la moitié des décès sont attribuables à uneexposition géologique à l’érionite [1]. Le caractère carci-nogène des expositions professionnelles et environne-mentales à l’amiante est désormais acquis en Europe etles mesures de santé publique mises en place laissentespérer qu’au-delà des années 2010-2020, l’incidence duMPM sera décroissante. Cette projection ne prend pas encompte les pays en voie de développement qui offrent unenvironnement législatif moins contraignant et propice àla propagation de l’épidémie de MPM.

Les mécanismes qui permettent d’expliquer la transfor-mation des cellules mésothéliales après une expositionancienne à l’amiante ne sont pas clairement identifiés,contrairement aux anomalies bien connues dans le cancerbronchique. L’oncogenèse de l’amiante fait probablementintervenir des mécanismes de toxicité directe des fibreselles-mêmes (production de radicaux libres) et des muta-tions chromosomiques induites par les fibres. Entre autrespropriétés classiques dans les autres affections cancé-reuses, le phénotype tumoral mésothélial acquis sousl’effet de ces différents stimuli associe probablementindépendance en regard des signaux de prolifération,insensibilité aux signaux antiprolifératifs, abolition del’apoptose et potentiel de prolifération illimitée, capacitéangiogénique et pouvoir de progression tumorale. Dansle MPM, les anomalies cytogénétiques responsables dela transformation tumorale des cellules mésothélialescomportent certainement une activation d’oncogènes etune inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.C’est dans ce dernier domaine que les travaux les plusrécents ont identifié plusieurs délétions chromosomiquesimpliquant les gènes suppresseurs de tumeurs. La perted’une copie du chromosome 22 (50 % des MPM) et lesanomalies détectées sur le locus 12 du bras long de cemême chromosome font potentiellement du gène NF2,situé au niveau de ce locus 22q12, un des principauxacteurs dans le développement du MPM. En effet, l’inac-tivation bi-allélique du gène NF2 entraîne une diminutionde la synthèse de son produit, la merline (ou schwanomine),laquelle est impliquée dans l’inhibition de la proliférationtumorale (arrêt en phase G1) et le contrôle du potentielinvasif des cellules mésothéliales. La protéine p16 est le

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produit d’un gène suppresseur de tumeur situé sur unepetite région qui couvre la délétion de 9p21 : le locusCDKN2A. La protéine P16 intervient sur la phosphoryla-tion de Rb et agit sur le contrôle du cycle cellulaire lors dupassage en phase G1-S. L’inhibition de P16 pourraitaussi entrer en compétition avec P53 pour favoriser laprolifération tumorale. La délétion de CDKN2A a été récem-ment identifiée dans une étude portant sur une série de99 pièces opératoires de MPM comme un facteur de mau-vais pronostic, au même titre que des facteurs cliniquesdéjà connus (histologie sarcomatoïde, stade avancé) [2].

Traitement médical : toujours pas de guérison, mais des bénéfices désormais réels

Dans un passé encore récent, les résultats de la chimio-thérapie dans le MPM n’étaient pas encourageants. Laplupart des données provenaient d’études de phase IIavec des effectifs ne dépassant pas 40 patients et mon-traient que : la doxorubicine était la meilleure des anthra-cyclines avec un taux de réponse variant entre 5 % et15 %, que l’efficacité du cisplatine était supérieure à celledu carboplatine (entre 7 % et 16 % de taux de réponse),que les antifolates et leur chef de file le méthotrexatedonnaient les meilleurs résultats en monothérapie avecdes taux de réponse entre 12 % et 37 %, et enfin que lameilleure des combinaisons était l’association anthracy-cline-cisplatine (avec 14 à 22 % de taux de réponse). Lesavancées marquantes dans le traitement médical duMPM sont le fait d’études plus récentes qui ont démontréun bénéfice en termes de contrôle des symptômes (MVPet pemetrexed-cisplatine) et/ou en termes de gain desurvie (pemetrexed-cisplatine). Dans l’étude de phase IIIEmphacis, l’association pemetrexed-cisplatine était compa-rée au cisplatine en monothérapie, après randomisationen simple insu [3]. Le critère de jugement principal était lasurvie globale. Les critères de jugement secondairesétaient le délai jusqu’à progression, le délai avant échecdu traitement, la durée de la réponse. Les patients rece-vaient soit du pemetrexed (500 mg/m2) suivi d’une injec-tion de cisplatine (75 mg/m2), soit du cisplatine en mono-thérapie (75 mg/m2), toutes les trois semaines, enassociation avec une supplémentation vitaminiqueinstaurée en cours de protocole (vitamine B12 et acidefolique). En deux ans, 448 patients ont été traités : 226dans le bras pemetrexed-cisplatine et 222 dans le brascisplatine seul, avec une répartition stratifiée pour garan-tir une répartition équilibrée des facteurs pronostiquesindépendants que sont le sous-type histologique, lestade de la maladie, le sexe, le performance status. Lesrésultats montrent une efficacité supérieure de l’associa-

tion pemetrexed-cisplatine par rapport au cisplatine seul.Sur l’ensemble des patients (sans tenir compte desmodalités de la supplémentation vitaminique), la médianede survie est significativement augmentée (12,1 mois ver-sus 9,3 mois, p = 0,020). Le temps médian jusqu’à pro-gression (p = 0,008) et le temps jusqu’à échec du traite-ment (p = 0,001) sont augmentés, en faveur du braspemetrexed (fig. 1). Le bénéfice du pemetrexed est encoresignificatif en termes de contrôle des symptômes commeles douleurs (intensité consommation d’antalgiques) et ladyspnée attestée par une amélioration de la fonctionrespiratoire au bout de quatre cycles (fig. 2). La qualité devie évaluée selon l’échelle Lung Cancer Symptoms Scaleest significativement améliorée chez les patients après sixcycles contenant du pemetrexed. Le profil de tolérance dudoublet est acceptable et la supplémentation vitaminiquediminue d’un facteur 2 les toxicités hématologiques degrade 3-4. Ces résultats ont permis de faire de l’associa-tion pemetrexed-cisplatine avec supplémentation vitami-nique le traitement de première ligne du MPM. La réactua-lisation des résultats présentée en 2005 montre que la

%

All Eligible FA/B2 Partially and no FA/B12

Tumor Response Rates

Survival: All Eligible Patients

50

40

30

20

10

0

p <0.001

p <0.001

p =0.005

n=225 n=222 n=167 n=163 n=58 n=59

(CI 48-24)

(CI 22-12) (CI 27-14)

(CI 19-3)

(CI 53-38)

(CI 43-18)

Pem/Cis

Cis

% A

live

100

75

50

25

00 5 10 15 20 25 30

Months

MST = 9.3 mosMST = 12.1 mos

Pemetrexed + Cisplatin (n=226)

Cisplatin (n=222)

HR 0.77Logrank p-value 0.020

Figure 1. - Taux de réponse et survie de l’association pemetrexed-cisplatine versus cisplatine.

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D’autres travaux encore ouvrent des perspectives sédui-santes, malgré des résultats non significatifs, commel’étude de phase III randomisée menée conjointementsous l’égide de l’EORTC et du NCIC et qui a comparél’association raltitrexed (3 mg/m2) – cisplatine (80 mg/m2)au cisplatine seul, chez 250 patients n’ayant pas reçu detraitement préalable. Le taux de réponse est de 23 % avecl’association versus 14 % avec le cisplatine en mono-thérapie. La médiane de survie est supérieure dans le brasraltitrexed-cisplatine, soit 11,2 mois versus 8,8 mois avecle cisplatine seul, mais la différence entre les deux brasn’est pas significative. L’intérêt de l’association peme-trexed-carboplatine a été souligné avec un taux deréponse de 19 % et une médiane de survie de 12,7 moisdans un effectif de 102 patients traités en première ligne[5]. Le choix du meilleur moment pour initier une chimio-thérapie est une problématique intéressante dans unetumeur qui présente des facteurs pronostiques indépen-dants de toute intervention thérapeutique (type histolo-gique, stade, sexe et PS du patient) expliquant des sur-vies spontanées prolongées et dont le caractère incurablejustifie une orientation de soins prioritairement tournéevers la qualité de la vie. Une équipe anglaise a abordécette question dans une étude randomisant des patientsentre traitement immédiat par MVP ou le même traite-ment en cas de progression tumorale clinique et/ou radio-logique [6]. Le traitement immédiat amène un bénéfice entermes de contrôle des symptômes et plus modestementen termes de survie globale. Malgré un effectif limité à 43patients et une chimiothérapie par MVP qui n’est pas lestandard en 2006, ce travail reste intéressant. La placed’un traitement de maintenance dans le MPM a été éva-luée dans une récente étude de faisabilité montrant quela poursuite du pemetrexed en maintenance chez despatients considérés en stabilité après pemetrexed-cispla-tine pouvait entraîner des réponses partielles supplémen-taires [7]. D’autres avancées enregistrées dans la prise encharge du MPM ne sont pas le fait de la thérapeutique,mais des progrès réalisés par l’imagerie. Dans le domai-ne de l’évaluation de la réponse après une chimiothérapieoù les critères scanographiques restent insatisfaisants, latomographie par émission de positons est prometteuse.

Un espoir de survie prolongée : le traitement multimodal centre sur lapleuropneumonectomie extrapleurale

Parce qu’aucune modalité thérapeutique n’a pu isolé-ment infléchir l’évolution fatalement inéluctable du MPM,le concept d’une attitude maximaliste associant chimio-thérapie, chirurgie et radiothérapie s’est développé, dansl’espoir d’apporter une chance de survie prolongée en

Lung Cancer Symptom Scale: Pain

Lung Cancer Symptom Scale: Dyspnea

35

30

25

200 2 4 6

0 2 4 6

mm

40

35

30

25

mm

Cycle

Cycle

n.s.

p =0.064 p =0.017

p =0.017

Pem/Cis

Cis

n.s.

p =0.476

p =0.344

p =0.04

Figure 2. - Amélioration de la symptomatologie (douleurs, dyspnée).

survie à 18 mois reste significativement supérieure dans lebras comportant du pemetrexed (tableau I). Il n’est toutefoispas possible de déterminer si la réduction du risque dedécès observée est liée directement au maintien d’un trai-tement administré au-delà de la période de l’étude ou si ellereflète le fait que les « meilleurs » patients sont ceux sus-ceptibles de pouvoir supporter des traitements prolongés.

Tableau I. - Mises à jour des données de survie.

DroguesSurvival ALTIMA + Cisplatin Difference p-valueTime Cisplatin6 months 76.8 70.3 6.5 0.111

9 months 62.7 49.9 12.8 0.005

12 months 51.8 37.8 13.9 0.003

15 months 39.6 27.1 12.5 0.005

18 months 32.7 23.4 9.3 0.030

21 months 26.2 21.1 5.1 0.213

24 months 22.1 17.2 4.8 0.209

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réduisant au maximum la masse tumorale. De nombreu-ses combinaisons thérapeutiques ont été évaluées etcelle qui semble se dégager est l’association chimiothé-rapie néoadjuvante-pleuropneumonectomie extrapleurale(PPE) – radiothérapie externe adjuvante. Dès 1980, l’équipede Sugarbaker a étudié la séquence PPE-chimiothérapieadjuvante-radiothérapie adjuvante dans une populationsélectionnée en fonction de critères rigoureux d’opérabi-lité et de résécabilité [8]. Au prix d’une mortalité de 3,8 %dans un effectif de 183 patients, la survie globale atteint38 % à deux ans et 15 % à cinq ans. Dans un sous-groupecaractérisé par une histologie épithélioïde et un stade I,cette approche multimodale offre des résultats spectacu-laires dans une affection aussi péjorative que le MPM avecun taux de survie à deux ans et cinq ans respectivementde 68 % et 46 %. D’autres équipes ont développé uneapproche néoadjuvante de la chimiothérapie systémiqueen espérant proposer la PPE dans des stades localementplus avancés que ceux opérés avec chimiothérapie adju-vante. L’équipe de Rusch a évalué la faisabilité de la PPEaprès deux à quatre cycles de chimiothérapie d’inductionpar l’association gemcitabine-cisplatine, et suivie d’uneradiothérapie postopératoire. Sur les 19 patients inclusdans cette étude, neuf ont été opérés et irradiés [9]. Letaux de survie à 18 mois est mesuré à 75 % chez les opé-rés et il est nul dans le sous-groupe des non-opérés.Weder et al. ont également réalisé une étude monocen-trique de faisabilité avec un schéma similaire (trois cyclesde gemcitabine-cisplatine, puis PPE et radiothérapie declôture) dans un effectif de 19 sujets [10]. Le taux deréponse à la chimiothérapie est de 32 %. La PPE n’a étéeffectuée que chez 16 patients, dont trois d’entre euxn’ont pas bénéficié de la radiothérapie programmée. Lasurvie à un an est de 77 %. La même équipe suisse aévalué secondairement ce protocole de manière multi-centrique dans un effectif de 61 patients (article soumispour publication). Le taux de mortalité opératoire estmesuré à de 2 % et la survie à un an atteint 78 %. Cesrésultats plaident en faveur de la faisabilité d’une straté-gie maximaliste, mais la nature et la place de chacunedes modalités thérapeutiques restent imprécises. C’estpourquoi d’autres études sont nécessaires comme l’essaisuisse récemment mis en route pour comparer un brasradiothérapie adjuvante et un bras observationnel aprèsune séquence chimiothérapie-PPE.

L’émergence des traitements cibles : beaucoup d’appelés, peu d’élus

De nombreux facteurs de croissance favorisent le déve-loppement de la tumeur : vascular endothelial growthfactor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), platelet-

derived growth factor (PDGF). Dans le MPM, l’inhibitionde ces voies de signalisation tumorale est en coursd’évaluation clinique, mais les premiers résultats nesemblent pas à hauteur des espoirs suscités par lesrationnels précliniques. Même si les concentrations duVEGF sont élevées dans le MPM, plusieurs moléculesantiangiogéniques (thalidomide) se sont avérées inactiveset d’autres sont encore en évaluation comme le bévaci-zumab. Le récepteur à l’EGF est surexprimé dans denombreuses tumeurs et notamment dans 70 % desMPM, mais le géfinitib ou l’erlotinib sont sans intérêt thé-rapeutique. L’imatinib n’a pas fait mieux. Malgré ces pre-miers résultats, il reste encore de nombreux agents à éva-luer parmi le bortezomib, les traitements multicibles (PTK,sorafinib) et le SAHA [11]. La compréhension des méca-nismes moléculaires de la transformation maligne descellules mésothéliales s’améliore chaque année et laisseespérer l’identification prochaine d’une voie thérapeu-tique novatrice et enfin efficace.

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