Autorisation de Mise Autorisation de Mise sur le Marchésur le Marché

Véronique Bouche, Véronique Bouche, pharmacienpharmacien

16/01/0816/01/08

IntroductionIntroduction• Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué

industriellement doit faire l'objet d'une Autorisation de industriellement doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)Mise sur le Marché (AMM)

• AMM délivrée par les autorités compétentes AMM délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont européennes ou nationales que sont – l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

(AFSSAPS)(AFSSAPS)– l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments

(EMEA) (EMEA)

• Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de ces autorités un dossier de demande d'AMM qui sera ces autorités un dossier de demande d'AMM qui sera évalué selon des critères scientifiques de évalué selon des critères scientifiques de – qualitéqualité,,– de de sécuritésécurité – et d'et d'efficacitéefficacité. .

PlanPlan• Présentation de l’AFSSAPSPrésentation de l’AFSSAPS• Etapes du développement du médicament Etapes du développement du médicament • Différents intervenantsDifférents intervenants• Protection des personnes participant aux essais Protection des personnes participant aux essais

cliniquescliniques• Procédures de demande d’AMMProcédures de demande d’AMM• Dossier d’AMMDossier d’AMM• DCIDCI• Documentation disponibleDocumentation disponible• Autorisations Temporaires d’UtilisationAutorisations Temporaires d’Utilisation• BrevetBrevet• Rôle de l’HASRôle de l’HAS• Rôle de la commission de TransparenceRôle de la commission de Transparence• Tarification A l’ActivitéTarification A l’Activité• PharmacovigilancePharmacovigilance• Exemple de retraitExemple de retrait

AFSSAPSAFSSAPS• En charge de la Santé Publique, l'État doit En charge de la Santé Publique, l'État doit

permettre la mise à disposition de médicaments permettre la mise à disposition de médicaments dont la qualité, la sécurité et l'efficacité ont été dont la qualité, la sécurité et l'efficacité ont été reconnues par l’AMM.reconnues par l’AMM.

• Le Ministère de la Santé délègue cette Le Ministère de la Santé délègue cette responsabilité à l'AFSSAPS, établissement public responsabilité à l'AFSSAPS, établissement public créé en remplacement de l'Agence du créé en remplacement de l'Agence du Médicament «Médicament « afin de garantir afin de garantir l'indépendance, la compétence scientifique et l'indépendance, la compétence scientifique et l'efficacité administrative des études et des l'efficacité administrative des études et des contrôles relatifs à la fabrication, aux essais, aux contrôles relatifs à la fabrication, aux essais, aux propriétés thérapeutiques et à l'usage des propriétés thérapeutiques et à l'usage des médicaments »médicaments » (Agence du médicament, loi du (Agence du médicament, loi du 4 janvier 1993 ; AFSSAPS, loi du 1er juillet 1998).4 janvier 1993 ; AFSSAPS, loi du 1er juillet 1998).

AFSSAPSAFSSAPS• L'AFSSAPS L'AFSSAPS a plusieurs missions :a plusieurs missions :

– Donner un Donner un avis scientifiqueavis scientifique aux laboratoires aux laboratoires pour pour le développement de nouvelles le développement de nouvelles moléculesmolécules

– ExpertiserExpertiser le domaine technico-réglementaire le domaine technico-réglementaire du médicament. C'est l'Agence qui se prononce du médicament. C'est l'Agence qui se prononce sur les demandes sur les demandes d’AMMd’AMM

– Contrôler les « Contrôler les « Bonnes Pratiques de Bonnes Pratiques de FabricationFabrication » »

– Participer à la rédaction et à l'évaluation des Participer à la rédaction et à l'évaluation des recommandations européennesrecommandations européennes en matière en matière de développement des médicaments de développement des médicaments

– Suivre la Suivre la pharmacovigilancepharmacovigilance – InformerInformer sur le médicament sur le médicament

Différentes étapes du développement du Différentes étapes du développement du médicament : de la recherche à la médicament : de la recherche à la

commercialisationcommercialisation• Etudes de marché - Besoins médicauxEtudes de marché - Besoins médicaux

>> Filière de recherche interne>> Filière de recherche interne>> Possibilités financières et politiques d'entreprises>> Possibilités financières et politiques d'entreprises>> Programme de recherche>> Programme de recherche>> Recherches documentaires>> Recherches documentaires>> Screening pharmaceutique>> Screening pharmaceutique>> Molécules actives>> Molécules actives   100000 molécules 100000 molécules identifiéesidentifiées     

• Etudes pré-cliniques Etudes pré-cliniques >> Pharmacologie expérimentale   >> Pharmacologie expérimentale   >> Essais sur l'animal>> Essais sur l'animal>> Toxicologie>> Toxicologie>> Pharmacocinétique et métabolisme du médicament>> Pharmacocinétique et métabolisme du médicament>> Mise en forme galénique >> Mise en forme galénique  100 molécules 100 molécules testéestestées    

Différentes étapes du développement du Différentes étapes du développement du médicament : de la recherche à la médicament : de la recherche à la

commercialisationcommercialisation• Etudes cliniquesEtudes cliniques

>> Essais sur l'homme phases I, II et III>> Essais sur l'homme phases I, II et III>> Recherche de process>> Recherche de process 10 candidats médicaments10 candidats médicaments

• Circuit administratif du médicamentCircuit administratif du médicament>> Autorisation de Mise sur le Marché>> Autorisation de Mise sur le Marché>> Avis de la Commission de la Transparence>> Avis de la Commission de la Transparence>> Inscription sur la liste SS ou la liste collectivité (pour les médicaments >> Inscription sur la liste SS ou la liste collectivité (pour les médicaments remboursables)remboursables)>> Inscription sur la liste rétrocession ou T2A (uniquement pour les >> Inscription sur la liste rétrocession ou T2A (uniquement pour les médicaments vendus aux hôpitaux)médicaments vendus aux hôpitaux)>> Prix (négocation avec le CEPS pour les remboursables, déclaration de >> Prix (négocation avec le CEPS pour les remboursables, déclaration de prix pour les médicaments vendus aux hôpitaux)Circuit administratif du prix pour les médicaments vendus aux hôpitaux)Circuit administratif du médicamentmédicament1 médicament1 médicament  

• Essais de phase IV = pharmacovigilanceEssais de phase IV = pharmacovigilance>> Fabrication industrielle>> Fabrication industrielle>> Commercialisation>> Commercialisation>> Améliorations>> Améliorations>> Nouvelles indications  >> Nouvelles indications  

Différentes étapes du Différentes étapes du développement du développement du

médicamentmédicament• Etapes : Etapes :

– Pré-requis = études précliniquesPré-requis = études précliniques– Suite à une évaluation favorable de ces études Suite à une évaluation favorable de ces études

précliniques, et à la mise en évidence d’un intérêt précliniques, et à la mise en évidence d’un intérêt thérapeutique de la nouvelle molécule, la phase de thérapeutique de la nouvelle molécule, la phase de développement clinique du médicament peut développement clinique du médicament peut commencer = essais cliniques.commencer = essais cliniques.Les essais cliniques (ou recherche biomédicale) Les essais cliniques (ou recherche biomédicale) sont les essais systématiques d'un médicament sont les essais systématiques d'un médicament chez l'homme (volontaires malades ou sains) afin chez l'homme (volontaires malades ou sains) afin • d'en vérifier les effets (efficacité)d'en vérifier les effets (efficacité)• d'identifier tout effet indésirable (sécurité d’emploi)d'identifier tout effet indésirable (sécurité d’emploi)• de développer les connaissances biologiques ou médicalesde développer les connaissances biologiques ou médicales

Ils se déroulent en 4 phasesIls se déroulent en 4 phases

Quatre étapes des essais cliniques : Quatre étapes des essais cliniques :

phase Iphase I • Elles se déroulent dans des centres Elles se déroulent dans des centres

dûment agréés et portent sur un dûment agréés et portent sur un petit petit nombre de volontaires sainsnombre de volontaires sains

• Elles incluent :Elles incluent :– des études de des études de tolérancetolérance avec recherche avec recherche

de la dose maximale tolérée,de la dose maximale tolérée,– des études de des études de pharmacocinétiquepharmacocinétique

(comportement dans l’organisme après (comportement dans l’organisme après administration : diffusion, métabolisme, administration : diffusion, métabolisme, excrétion) au cours desquelles sont excrétion) au cours desquelles sont également mesurés des paramètres également mesurés des paramètres pharmacologiques.pharmacologiques.

Quatre étapes des essais cliniques : phase Quatre étapes des essais cliniques : phase IIII

• Elles sont menées sur un petit Elles sont menées sur un petit groupe homogène de groupe homogène de patientspatients

• Objectifs : étudier Objectifs : étudier – l'efficacité du produitl'efficacité du produit – déterminer la déterminer la posologieposologie optimale pour optimale pour

les essais de phase III. les essais de phase III. – des études d'interactions des études d'interactions

médicamenteuses peuvent avoir lieu médicamenteuses peuvent avoir lieu dès cette phase.dès cette phase.

Quatre étapes des essais cliniques : Quatre étapes des essais cliniques : phase IIIphase III

• Des Des essais comparatifsessais comparatifs sont réalisés sur sont réalisés sur plusieurs plusieurs centaines de patientscentaines de patients. Le principe de l'essai . Le principe de l'essai comparatif repose sur l'attribution aléatoire des comparatif repose sur l'attribution aléatoire des traitements et l'utilisation du traitements et l'utilisation du double-aveugledouble-aveugle..

• Le traitement en cours d'évaluation est comparé Le traitement en cours d'évaluation est comparé – soit à un soit à un placeboplacebo, , – soit à un soit à un médicament de référencemédicament de référence dans l'indication dans l'indication

thérapeutique étudiée. thérapeutique étudiée. L'efficacitéL'efficacité du traitement sera du traitement sera mesuréemesurée sur des critères de sur des critères dejugement définis avant le début de l'essai.jugement définis avant le début de l'essai.

• A l'issue de la phase III, la détermination de la tolérance A l'issue de la phase III, la détermination de la tolérance et de l'efficacité du produit permettent d'évaluer son et de l'efficacité du produit permettent d'évaluer son rapport bénéfice/risquerapport bénéfice/risque. .

• A ce stade, le dossier d'Autorisation de Mise sur le A ce stade, le dossier d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est constitué.Marché (AMM) est constitué.

Quatre étapes des essais cliniques : Quatre étapes des essais cliniques : phase IVphase IV

• Ces études sont réaliséesCes études sont réalisées– aprèsaprès la mise sur le marché du la mise sur le marché du

médicament, elles sont réalisées médicament, elles sont réalisées – dans les dans les conditions habituelles conditions habituelles

d'emploid'emploi définies par l'Autorisation de définies par l'Autorisation de Mise sur le Marché du médicament. Mise sur le Marché du médicament.

• Ces essais permettent Ces essais permettent – d'affiner la connaissance du d'affiner la connaissance du

médicament médicament – de mieux évaluer sa place dans la de mieux évaluer sa place dans la

stratégie thérapeutique de la maladie.stratégie thérapeutique de la maladie.

Les différents intervenantsLes différents intervenants• Le promoteur Le promoteur 

Le promoteur prend l’initiative de l'essai clinique. Il peut êtreLe promoteur prend l’initiative de l'essai clinique. Il peut être– un laboratoire pharmaceutique (français ou étranger),un laboratoire pharmaceutique (français ou étranger),– un prestataire de service d’un laboratoire pharmaceutique, un prestataire de service d’un laboratoire pharmaceutique, – une association,une association,– un établissement de soins, un établissement de soins, – une personne physique (par exemple un médecin). une personne physique (par exemple un médecin).

• L’ investigateur  L’ investigateur 

Personne physique qui dirige et surveille la réalisation de l'essai Personne physique qui dirige et surveille la réalisation de l'essai clinique. C’est le plus souvent un médecin.clinique. C’est le plus souvent un médecin.

• Le coordonnateur Le coordonnateur 

Lorsque l'essai est réalisé par plusieurs investigateurs Lorsque l'essai est réalisé par plusieurs investigateurs (recherche multicentrique), l’un d’entre eux est désigné (recherche multicentrique), l’un d’entre eux est désigné investigateur coordonnateur. Sa mission principale est de investigateur coordonnateur. Sa mission principale est de recueillir l’avis du CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des recueillir l’avis du CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale). Personnes dans la Recherche Biomédicale).

Les différents intervenantsLes différents intervenants• Critères de l’essai définis dans un protocole préétabli Critères de l’essai définis dans un protocole préétabli

concernant :concernant :– l’objectif,l’objectif,– les conditions de réalisation et de déroulement de l’essai, les conditions de réalisation et de déroulement de l’essai, – les modalités d’inclusion, d’information, de traitement et de les modalités d’inclusion, d’information, de traitement et de

surveillance des patients par le(s) médecin(s) investigateurssurveillance des patients par le(s) médecin(s) investigateurs– les procédures de recueil des informations sur l’efficacité et la les procédures de recueil des informations sur l’efficacité et la

tolérance des médicamentstolérance des médicaments

• L’AFSSAPS exerce une surveillance de ces essais. Elle L’AFSSAPS exerce une surveillance de ces essais. Elle est tenue informée pendant la durée de l’essai est tenue informée pendant la durée de l’essai – des effets indésirables graves et/ou inattendus pouvant être des effets indésirables graves et/ou inattendus pouvant être

liés à la recherche liés à la recherche – et de tout fait nouveau susceptible de remettre en cause la et de tout fait nouveau susceptible de remettre en cause la

sécurité des personnes ; sécurité des personnes ; Elle peut prendre toute décision concernant ces essais.Elle peut prendre toute décision concernant ces essais.

Protection des personnesProtection des personnes

• Loi Huriet du 20 décembre 1988 => protection des Loi Huriet du 20 décembre 1988 => protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. Cette loi fixe les conditions de réalisation des essais Cette loi fixe les conditions de réalisation des essais cliniques en France.cliniques en France.

• La La loi relative à la politique de santé publique loi relative à la politique de santé publique n°2004-806n°2004-806 comporte un chapitre concernant les comporte un chapitre concernant les études cliniques qui fait évoluer la loi Huriet. Il prévoit études cliniques qui fait évoluer la loi Huriet. Il prévoit notamment que tout projet d'étude clinique soit soumis notamment que tout projet d'étude clinique soit soumis par le laboratoire pharmaceutique non seulement au par le laboratoire pharmaceutique non seulement au CPPRB mais aussi à l’AFSSAPS. Les dispositions de cette CPPRB mais aussi à l’AFSSAPS. Les dispositions de cette loi sont entrées en vigueur à partir du 2e semestre 2006.loi sont entrées en vigueur à partir du 2e semestre 2006.

• Pour débuter, l’essai doit doncPour débuter, l’essai doit donc– être soumis à l’approbation préalable du CCPPRB pour être soumis à l’approbation préalable du CCPPRB pour

vérification de la vérification de la rigueur scientifiquerigueur scientifique et la et la garantie de la garantie de la sécuritésécurité offerte aux personnes impliquées. offerte aux personnes impliquées.

– faire l’objet d’une notification auprès de l’AFSSAPS.faire l’objet d’une notification auprès de l’AFSSAPS.

Protection des personnesProtection des personnes• Les essais cliniques doivent être menés Les essais cliniques doivent être menés

– selon les règles de  « Bonnes Pratiques Cliniques » selon les règles de  « Bonnes Pratiques Cliniques » à toutes les étapesà toutes les étapes

– dans le respect de la réglementation en vigueur sur dans le respect de la réglementation en vigueur sur la protection des personnes qui s’y prêtent = la protection des personnes qui s’y prêtent = • information de la personneinformation de la personne sur laquelle est mené l'essai sur laquelle est mené l'essai

(objectif de l'essai, méthodologie et durée des bénéfices (objectif de l'essai, méthodologie et durée des bénéfices qui peuvent être attendus, des contraintes et des risques qui peuvent être attendus, des contraintes et des risques prévisibles, de l’avis du CCPPRB sur l'essai). prévisibles, de l’avis du CCPPRB sur l'essai).

• consentement éclairéconsentement éclairé. Le patient a le droit de refuser de . Le patient a le droit de refuser de participer à cet essai ou de retirer à tout moment son participer à cet essai ou de retirer à tout moment son consentement sans encourir aucune responsabilité. Les consentement sans encourir aucune responsabilité. Les informations communiquées sont résumées dans un informations communiquées sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité. Le consentement de la personne est donné est sollicité. Le consentement de la personne est donné par écrit.par écrit.

Procédures de demande Procédures de demande d’AMMd’AMM

• Il existe deux types de procédures de Il existe deux types de procédures de demande d'AMM : demande d'AMM : – la procédure nationalela procédure nationale destinée aux destinée aux

médicaments qui ne sont pas médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat commercialisés dans plus d'un Etat membre membre

– les procédures communautairesles procédures communautaires utilisées lorsque le médicament est utilisées lorsque le médicament est destiné à plusieurs Etats membres de la destiné à plusieurs Etats membres de la Communauté européenneCommunauté européenne

Procédures de demande Procédures de demande d’AMMd’AMM

Procédure nationaleProcédure nationale• Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est

établi selon le modèle européen et doit être conforme à la établi selon le modèle européen et doit être conforme à la Directive Européenne 65/65/CEE. Ce dossier est déposé par le Directive Européenne 65/65/CEE. Ce dossier est déposé par le demandeur/laboratoire pharmaceutique à l’AFSSAPS.demandeur/laboratoire pharmaceutique à l’AFSSAPS.

• La Commission technique consultative d'AMM a pour rôle d'évaluer La Commission technique consultative d'AMM a pour rôle d'évaluer le rapport bénéfice/risque du médicament selon trois critères :le rapport bénéfice/risque du médicament selon trois critères :– la qualité la qualité – la sécurité la sécurité – l'efficacité l'efficacité

• En dehors de toute considération économique, la règle veut que le En dehors de toute considération économique, la règle veut que le produit évalué présente un rapport bénéfice/risque au moins produit évalué présente un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui des produits déjà commercialisés.équivalent à celui des produits déjà commercialisés.

Le Directeur de l'Agence signe les autorisations qui sont ensuite Le Directeur de l'Agence signe les autorisations qui sont ensuite publiées au Journal officiel. Un numéro d'enregistrement d'AMM est publiées au Journal officiel. Un numéro d'enregistrement d'AMM est attribué à la spécialité pharmaceutique (reporté sur le attribué à la spécialité pharmaceutique (reporté sur le conditionnement, sous le libellé "Médicament autorisé n° ...").conditionnement, sous le libellé "Médicament autorisé n° ...").

Procédures de demande Procédures de demande d’AMMd’AMM

Procédures communautairesProcédures communautaires • Depuis 1965 : harmonisation des législations Depuis 1965 : harmonisation des législations

pharmaceutiques des pays de la Communauté pharmaceutiques des pays de la Communauté Européenne => élaboration de nouvelles procédures Européenne => élaboration de nouvelles procédures d'octroi d'AMM pour l'enregistrement des médicaments.d'octroi d'AMM pour l'enregistrement des médicaments.

• L'accès au marché communautaire est, depuis le 1er L'accès au marché communautaire est, depuis le 1er janvier 1998, soumis janvier 1998, soumis – soit à la soit à la procédure centraliséeprocédure centralisée (définie dans le règlement (définie dans le règlement

(CEE) du Conseil 23/09/93, obligatoire pour les produits issus (CEE) du Conseil 23/09/93, obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, optionnelle pour les nouvelles substances des biotechnologies, optionnelle pour les nouvelles substances actives) : le laboratoire dépose son dossier de demande actives) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement à l'Agence Européenne pour l'Évaluation des d'enregistrement à l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments (EMEA) dont le siège est à Londres.Médicaments (EMEA) dont le siège est à Londres.Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour tous les pays membres de l'Union Européenne. tous les pays membres de l'Union Européenne.

– soit à la soit à la procédure de reconnaissance mutuelleprocédure de reconnaissance mutuelle (prévue (prévue notamment dans la directive 75/319/CEE) : le laboratoire notamment dans la directive 75/319/CEE) : le laboratoire dépose son dossier dans l'un des Etats membres. Si dépose son dossier dans l'un des Etats membres. Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres par une procédure de reconnaissance mutuelle. Etats membres par une procédure de reconnaissance mutuelle.

Procédures d'enregistrement à Procédures d'enregistrement à l'extérieur de l'Union Européennel'extérieur de l'Union Européenne

• Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant commercialiser leurs produits hors Union Européenne commercialiser leurs produits hors Union Européenne doivent à nouveau déposer des dossiers de demande doivent à nouveau déposer des dossiers de demande d'enregistrement auprès des autorités nationales des d'enregistrement auprès des autorités nationales des pays concernés. Pour les États-Unis et le Japon il s'agit pays concernés. Pour les États-Unis et le Japon il s'agit de :de :

- Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis - Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis - Kosheisho pour le Japon - Kosheisho pour le Japon

• Afin de faciliter l'enregistrement dans ces pays (UE, Afin de faciliter l'enregistrement dans ces pays (UE, Etats-Nuis, Japon), un processus d'harmonisation Etats-Nuis, Japon), un processus d'harmonisation mondiale de la réglementation régissant le mondiale de la réglementation régissant le développement et l'enregistrement des médicaments a développement et l'enregistrement des médicaments a été mis en oeuvre : ICH (International Conference on été mis en oeuvre : ICH (International Conference on Harmonization).Harmonization).

Le dossier d’AMMLe dossier d’AMMConstitution des dossiersConstitution des dossiersLa constitution d’un dossier par le futur titulaire de l'AMM La constitution d’un dossier par le futur titulaire de l'AMM représente la première étape. Ce dossier rassemble l’ensemble représente la première étape. Ce dossier rassemble l’ensemble des données expérimentales et analytiques  prouvant la qualité, la des données expérimentales et analytiques  prouvant la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament proposé. Le dossier de sécurité et l’efficacité du médicament proposé. Le dossier de demande d’AMM se compose de quatre parties :demande d’AMM se compose de quatre parties :

• La partie I :La partie I : " résumé du dossier ", comprend les renseignements " résumé du dossier ", comprend les renseignements administratifs, le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), administratifs, le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), l'étiquetage et les rapports d’experts.l'étiquetage et les rapports d’experts.

• La partie II :La partie II : " qualité pharmaceutique ", fournit les informations " qualité pharmaceutique ", fournit les informations sur la composition, la méthode de préparation, le contrôle des sur la composition, la méthode de préparation, le contrôle des matières premières, le contrôle des produits intermédiaires, le matières premières, le contrôle des produits intermédiaires, le contrôle du produit fini et la stabilité.contrôle du produit fini et la stabilité.

• La partie III :La partie III : " sécurité ", se décompose en deux sous-parties. " sécurité ", se décompose en deux sous-parties.– Une sous-partie IIIA :Une sous-partie IIIA : " innocuité ", rassemble les données " innocuité ", rassemble les données

toxicologiques. toxicologiques. – Une sous-partie IIIBUne sous-partie IIIB :" résidus ", présente la pharmacocinétique des :" résidus ", présente la pharmacocinétique des

résidus et leurs méthodes d’analyse.résidus et leurs méthodes d’analyse.• La partie IV :La partie IV : " efficacité ", expose les essais pré-cliniques " efficacité ", expose les essais pré-cliniques

(pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance, résistance) (pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance, résistance) réalisés en laboratoire, et cliniques, réalisés sur le terrain. réalisés en laboratoire, et cliniques, réalisés sur le terrain.

• Les expérimentations doivent être conduites en conformité avec Les expérimentations doivent être conduites en conformité avec des codes de bonnes pratiques (BPL et BPC).des codes de bonnes pratiques (BPL et BPC).

Le dossier d’AMMLe dossier d’AMMÉvaluation des dossiersÉvaluation des dossiers

• Le dossier de demande d’AMM est soumis à l’expertise Le dossier de demande d’AMM est soumis à l’expertise scientifique des différents spécialistes de l’AFSSAPS. scientifique des différents spécialistes de l’AFSSAPS.

• L’AFSSAPS transmet une copie du dossier à un L’AFSSAPS transmet une copie du dossier à un rapporteur associé de la Commission d’AMM nommé rapporteur associé de la Commission d’AMM nommé pour chaque dossier.pour chaque dossier.

• A l’issue de l’évaluation, un rapport conjoint est A l’issue de l’évaluation, un rapport conjoint est présenté à la Commission par un rapporteur de l’ présenté à la Commission par un rapporteur de l’ AFSSAPS. La Commission rend alors un avis : AFSSAPS. La Commission rend alors un avis : – octroi de l’AMM, octroi de l’AMM, – projet de refus projet de refus – ou liste de questions (demande d’informations ou liste de questions (demande d’informations

complémentaires). Dans ce dernier cas, le demandeur doit complémentaires). Dans ce dernier cas, le demandeur doit fournir des réponses à l’AFSSAPS, qui procédera à leur fournir des réponses à l’AFSSAPS, qui procédera à leur évaluation. Un nouveau passage en Commission d'AMM sera évaluation. Un nouveau passage en Commission d'AMM sera nécessaire.nécessaire.

Le dossier d’AMMLe dossier d’AMMConséquencesConséquences• L’AMM précise L’AMM précise

– la posologie,la posologie,– les indications, les indications, – les contre-indications et les précautions d’emploi,les contre-indications et les précautions d’emploi,– le temps d’attente et les conditions de conservation du médicament, le temps d’attente et les conditions de conservation du médicament, – ainsi que les mentions de la notice et de l'étiquetage.ainsi que les mentions de la notice et de l'étiquetage.Toutes ces informations sont synthétisées dans le RCP.Toutes ces informations sont synthétisées dans le RCP.

• L'AMM est octroyée pour une période de L'AMM est octroyée pour une période de cinq anscinq ans. Toute . Toute modification des données présentées dans le dossier doit être modification des données présentées dans le dossier doit être déclarée et évaluée. Elle se concrétise par une modification de déclarée et évaluée. Elle se concrétise par une modification de l'AMM.l'AMM.

• La demande de renouvellementLa demande de renouvellement est l'occasion de faire un point sur la est l'occasion de faire un point sur la sécurité du médicament grâce aux données de pharmacovigilance : sécurité du médicament grâce aux données de pharmacovigilance : la compilation de l'ensemble des effets secondaires déclarés depuis la compilation de l'ensemble des effets secondaires déclarés depuis le début de la commercialisation du médicament est fournie aux le début de la commercialisation du médicament est fournie aux autorités. autorités.

• Au vu des données de pharmacovigilance, les autorités de santé Au vu des données de pharmacovigilance, les autorités de santé peuvent décider peuvent décider – de retirer le médicament, de retirer le médicament, – de modifier l'information médicale (RCP, notice) de modifier l'information médicale (RCP, notice) – ou de ne rien faire si les données ne montrent aucun effet grave ou de ne rien faire si les données ne montrent aucun effet grave

nouveau.nouveau.

Dénomination Commune Dénomination Commune InternationaleInternationale• L’AMM est octroyée pour une L’AMM est octroyée pour une spécialitéspécialité

• Parfois plusieurs spécialités pour une DCIParfois plusieurs spécialités pour une DCI• La DCI permet d’identifier la substance active dans les La DCI permet d’identifier la substance active dans les

médicaments. Il s’agit donc d’un nom scientifique qui médicaments. Il s’agit donc d’un nom scientifique qui permet de permet de désigner une moléculedésigner une molécule. .

• Exemple : une DCI : paracétamol => plusieurs Exemple : une DCI : paracétamol => plusieurs spécialités : DOLIPRANE, EFFERALGAN, PERFALGAN …spécialités : DOLIPRANE, EFFERALGAN, PERFALGAN …

• Association de DCI : paracétamol + Association de DCI : paracétamol + dextropropoxyphène => DI ANTALVICdextropropoxyphène => DI ANTALVIC

• La liste des DCI est établie par l’Organisation Mondiale La liste des DCI est établie par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et permet à l’ensemble de la de la Santé (OMS) et permet à l’ensemble de la communauté scientifique d’utiliser le même langage. communauté scientifique d’utiliser le même langage. Les DCI ne doivent pas prêter à confusion avec d’autres Les DCI ne doivent pas prêter à confusion avec d’autres noms. noms.

• Les textes réglementaires n’obligent pas les praticiens Les textes réglementaires n’obligent pas les praticiens à à prescrire en DCIprescrire en DCI, mais prévoient simplement depuis , mais prévoient simplement depuis 2002 cette possibilité. Ainsi, et dans les limites fixées 2002 cette possibilité. Ainsi, et dans les limites fixées par la loi, le médecin est donc libre de ses prescriptions par la loi, le médecin est donc libre de ses prescriptions et de ce qu’il estime, après diagnostic, convenir à son et de ce qu’il estime, après diagnostic, convenir à son patient. patient.

Documentation disponible Documentation disponible • Dictionnaire Dictionnaire VidalVidal®® (subvention par les laboratoires (subvention par les laboratoires

pharmaceutiques)pharmaceutiques)– Plus de 5000 médicaments et 4900 produits de parapharmacie Plus de 5000 médicaments et 4900 produits de parapharmacie

référencés.référencés.– La monographie reprend l'information officielle des Résumés La monographie reprend l'information officielle des Résumés

des Caractéristiques du Produit (RCP)des Caractéristiques du Produit (RCP)

– Différentes sections Différentes sections • Section ROUGESection ROUGE : index général alphabétique des spécialités : index général alphabétique des spécialités

pharmaceutiques.pharmaceutiques.• Section BLEUE Section BLEUE : classement alphabétique des médicaments par : classement alphabétique des médicaments par

principe actif (DCI).principe actif (DCI).• Section JAUNE : Section JAUNE : classification des médicaments par famille classification des médicaments par famille

pharmacothérapeutique.pharmacothérapeutique.• Section BLANCHE : Section BLANCHE : Classement alphabétique des monographies Classement alphabétique des monographies

de médicaments (RCP)de médicaments (RCP)• Section SAUMON : Section SAUMON : index général alphabétique des monographies index général alphabétique des monographies

des produits de parapharmacie classés par ordre alphabétique des produits de parapharmacie classés par ordre alphabétique dans 6 catégories spécifiques(accessoires, désinfection, diététique, dans 6 catégories spécifiques(accessoires, désinfection, diététique, hygiène et cosmétologie, réactifs et tests, thermalisme)hygiène et cosmétologie, réactifs et tests, thermalisme)

• Section VERTESection VERTERépertoire alphabétique des laboratoires pharmaceutiques Répertoire alphabétique des laboratoires pharmaceutiques

Documentation disponibleDocumentation disponible• DorozsDorozs®®

– Dans un format de poche, ce « guide du bon usage des Dans un format de poche, ce « guide du bon usage des médicaments » offre une information indépendante, médicaments » offre une information indépendante, exhaustive, comparative, claire et rigoureuse sur plus de 7 exhaustive, comparative, claire et rigoureuse sur plus de 7 000 médicaments, classés par spécialités médicales et par 000 médicaments, classés par spécialités médicales et par familles thérapeutiques. familles thérapeutiques.

– Tableaux schématiques des indications sur les stratégies de Tableaux schématiques des indications sur les stratégies de soins utilisables dans plus d'un millier d'affections.soins utilisables dans plus d'un millier d'affections.

• Base informatique Base informatique ThériaqueThériaque®® éditée par le CNHIM éditée par le CNHIM (Centre National Hospitalier d'Information sur le (Centre National Hospitalier d'Information sur le Médicament), qui permet de diffuser des informations Médicament), qui permet de diffuser des informations indépendantes, scientifiques, validées, mises à jour indépendantes, scientifiques, validées, mises à jour quotidiennement, sur tous les médicaments quotidiennement, sur tous les médicaments disponibles en France disponibles en France viavia différents supports différents supports informatiques et télématiques, adaptés aux besoins informatiques et télématiques, adaptés aux besoins des praticiens de santé.des praticiens de santé.

Autorisations Temporaires d’UtilisationAutorisations Temporaires d’Utilisation

• Conformément à l'article L.5121-12 du code de la Conformément à l'article L.5121-12 du code de la santé publique, l’AFSSAPS délivre, à titre santé publique, l’AFSSAPS délivre, à titre exceptionnel, des Autorisations Temporaires exceptionnel, des Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) d'Utilisation (ATU) – pour des spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas pour des spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas

d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France. Il d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France. Il s'agit de spécialités autorisées à l'étranger ou encore en s'agit de spécialités autorisées à l'étranger ou encore en cours de développementcours de développement

– pour une durée limitée de un an (renouvelable) pour une durée limitée de un an (renouvelable)

• Les ATU sont délivrées dans les conditions suivantes Les ATU sont délivrées dans les conditions suivantes : : – les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou

diagnostiquer des maladies graves ou rares,diagnostiquer des maladies graves ou rares,– il n'existe pas de traitement approprié, il n'existe pas de traitement approprié, – leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en

l'état des connaissances scientifiques.l'état des connaissances scientifiques.– Elles sont prescrites par des spécialistes en milieu Elles sont prescrites par des spécialistes en milieu

hospitalierhospitalier

Autorisations Temporaires Autorisations Temporaires d’Utilisationd’Utilisation

• En pratique, il existe deux types d’ATU :  En pratique, il existe deux types d’ATU :  – l'ATU dite nominativel'ATU dite nominative : : délivrée pour un seul malade délivrée pour un seul malade

nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur. du médecin prescripteur. 

– l'ATU dite de cohortel'ATU dite de cohorte : : qui concerne un groupe ou sous-qui concerne un groupe ou sous-groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d'utilisation parfaitement définis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations. thérapeutique et de recueil d'informations. L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai fixé.d'AMM dans un délai fixé.

• Ce dispositif, mis en place en France depuis 1994, Ce dispositif, mis en place en France depuis 1994, concerne plusieurs centaines de spécialités concerne plusieurs centaines de spécialités pharmaceutiques et a permis notamment le pharmaceutiques et a permis notamment le traitement par de nouveaux médicaments, de traitement par de nouveaux médicaments, de plusieurs dizaines de milliers de patients en situation plusieurs dizaines de milliers de patients en situation d'échec thérapeutique, et ceci, plusieurs mois avant d'échec thérapeutique, et ceci, plusieurs mois avant leur AMM. leur AMM.

• En 2004, plus de 24 000 ATU nominatives de plus de En 2004, plus de 24 000 ATU nominatives de plus de 180 spécialités ont été octroyées par l‘AFSSAPS.180 spécialités ont été octroyées par l‘AFSSAPS.

BrevetBrevet• Dans le secteur du médicament, la propriété Dans le secteur du médicament, la propriété

intellectuelle est un des éléments fondamentaux du intellectuelle est un des éléments fondamentaux du développement de l’innovation. Parce que les développement de l’innovation. Parce que les entreprises de recherche investissent dans de longs et entreprises de recherche investissent dans de longs et coûteux programmes scientifiques, elles doivent coûteux programmes scientifiques, elles doivent pouvoir compter sur la protection que leur confèrent pouvoir compter sur la protection que leur confèrent ces droits (en 10 ans les coûts ont plus que doublé). ces droits (en 10 ans les coûts ont plus que doublé).

• L'amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu'au L'amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu'au plan mondial, et ceci est encore plus vrai compte tenu plan mondial, et ceci est encore plus vrai compte tenu – de l'arrivée tardive des médicaments sur les marchés (délais de mise de l'arrivée tardive des médicaments sur les marchés (délais de mise

sur le marché des produits pharmaceutiques, inhérents aux études sur le marché des produits pharmaceutiques, inhérents aux études pré-cliniques et cliniques)pré-cliniques et cliniques)

– et de la concurrence précoce des génériques. et de la concurrence précoce des génériques. • Le brevet débute dès que la molécule est identifiéeLe brevet débute dès que la molécule est identifiée. Celle-ci . Celle-ci

va ensuite subir des séries de tests pré-cliniques et cliniques qui va ensuite subir des séries de tests pré-cliniques et cliniques qui s'étendent sur une dizaine d'années avant de passer s'étendent sur une dizaine d'années avant de passer – l'étape de l’AMM, l'étape de l’AMM, – l'évaluation par la Commission de la Transparence l'évaluation par la Commission de la Transparence – et la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le et la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le

CEPS (Comité Économique des Produits de Santé).CEPS (Comité Économique des Produits de Santé).

BrevetBrevet• Le brevet a une durée limitée à Le brevet a une durée limitée à 20 ans20 ans à compter du jour de dépôt de à compter du jour de dépôt de

la demande. la demande.

• Cependant, une nouvelle molécule, dont le brevet vient d’être déposé, Cependant, une nouvelle molécule, dont le brevet vient d’être déposé, fera encore l’objet de recherches, de mises au point et d’essais fera encore l’objet de recherches, de mises au point et d’essais pendant une dizaine d’années avant que les autorités sanitaires pendant une dizaine d’années avant que les autorités sanitaires n’autorisent sa mise à disposition pour les malades. Le médicament ne n’autorisent sa mise à disposition pour les malades. Le médicament ne serait donc en réalité serait donc en réalité protégé par le brevet qu’une protégé par le brevet qu’une dizaine d’annéesdizaine d’années. .

• Afin de compenser la durée exceptionnellement longue de sa Afin de compenser la durée exceptionnellement longue de sa recherche, le médicament bénéficie d’un « Certificat Complémentaire recherche, le médicament bénéficie d’un « Certificat Complémentaire de Protection » (CCP) qui prolonge la durée du brevet, au maximum de Protection » (CCP) qui prolonge la durée du brevet, au maximum pour pour 5 ans5 ans complémentaires. complémentaires.

• En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement pendant environ une pendant environ une quinzaine d’annéesquinzaine d’années (durée de validité du (durée de validité du brevet au moment de la mise sur le marché prolongée du CCP). brevet au moment de la mise sur le marché prolongée du CCP).

• Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont expiré, on dit que Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont expiré, on dit que l’invention « tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le l’invention « tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicaments génériquesmédicaments génériques. .

Rôle de l’HASRôle de l’HAS• La Haute autorité de santé (HAS), dont les missions ont été La Haute autorité de santé (HAS), dont les missions ont été

définies par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance définies par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie, a été créée par un décret du 26 octobre 2005. maladie, a été créée par un décret du 26 octobre 2005.

• Elle a repris les missions Elle a repris les missions – de l‘Agence Nationale d‘Accréditation et d‘Evaluation en Santé de l‘Agence Nationale d‘Accréditation et d‘Evaluation en Santé

(ANAES), (ANAES), – celles de la Commission de Transparence, celles de la Commission de Transparence, – celles de la commission d'évaluation des produits et  prestations de celles de la commission d'évaluation des produits et  prestations de

santé et du Fond de promotion de l'information médicale et médico-santé et du Fond de promotion de l'information médicale et médico-économique (FOPIM).économique (FOPIM).

• Elle est chargée Elle est chargée – d'évaluer l'utilité médicale de l'ensemble des actes, prestations et d'évaluer l'utilité médicale de l'ensemble des actes, prestations et

produits de santé pris en charge par l'assurance maladie, produits de santé pris en charge par l'assurance maladie, – de mettre en oeuvre la certification des établissements de santé,de mettre en oeuvre la certification des établissements de santé,– d'évaluer les pratiques des professionnels de santé d'évaluer les pratiques des professionnels de santé – et de promouvoir le bon usage des soins auprès des professionnels et de promouvoir le bon usage des soins auprès des professionnels

de santé et du grand-public.de santé et du grand-public.

Rôle de la commission de la Rôle de la commission de la TransparenceTransparence

• Si une entreprise du médicament souhaite qu'une spécialité soit Si une entreprise du médicament souhaite qu'une spécialité soit remboursable par la Sécurité Sociale ou disponible à l'hôpitalremboursable par la Sécurité Sociale ou disponible à l'hôpital, elle , elle dépose une demande à la Haute autorité de santé en vue d'un dépose une demande à la Haute autorité de santé en vue d'un examen par la Commission de la Transparence.examen par la Commission de la Transparence.

• Celle-ci prononce un avis scientifique sur le service médical rendu Celle-ci prononce un avis scientifique sur le service médical rendu par ce médicament et sur son intérêt par rapport à la par ce médicament et sur son intérêt par rapport à la thérapeutique déjà sur le marché. On parle thérapeutique déjà sur le marché. On parle d‘Amélioration du d‘Amélioration du Service Médical RenduService Médical Rendu (ASMR), classé en 6 niveaux (I = progrès (ASMR), classé en 6 niveaux (I = progrès thérapeutique majeur => VI = avis défavorable au thérapeutique majeur => VI = avis défavorable au remboursement).remboursement).

• En fonction de l’ASMR, la Commission propose aux Ministres En fonction de l’ASMR, la Commission propose aux Ministres chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale, un avis favorable ou chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale, un avis favorable ou non sur :non sur :– l'inscription sur la liste des l'inscription sur la liste des spécialités agréées aux collectivités spécialités agréées aux collectivités

publiquespubliques dans le cadre d'un médicament devant être commercialisé dans le cadre d'un médicament devant être commercialisé à l'hôpital,à l'hôpital,

– l'inscription sur la liste des l'inscription sur la liste des spécialités remboursablesspécialités remboursables aux assurés aux assurés sociaux et un taux de remboursement de 35 %, 65 % ou 100 % dans le sociaux et un taux de remboursement de 35 %, 65 % ou 100 % dans le cadre d'un médicament commercialisé à l'officine.cadre d'un médicament commercialisé à l'officine.

• L'avis de la Commission de la Transparence est par ailleurs L'avis de la Commission de la Transparence est par ailleurs transmis au Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) qui transmis au Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) qui négociera avec le laboratoire pharmaceutique un niveau de prix.négociera avec le laboratoire pharmaceutique un niveau de prix.

Tarification A l’activité ou Tarification A l’activité ou T2AT2A

• Dans un établissement hospitalier, le Dans un établissement hospitalier, le remboursement par les tutelles des remboursement par les tutelles des médicaments inclus dans la liste T2A se fait au médicaments inclus dans la liste T2A se fait au prorata des consommations, sous réserve que prorata des consommations, sous réserve que l’établissement justifie l’établissement justifie – d’une prescription rationnelle d’une prescription rationnelle – et d’un suivi individuel permettant le contrôle de la et d’un suivi individuel permettant le contrôle de la

prescription. prescription. • Ceci implique :Ceci implique :

– La mise en place d’un suivi nominatif des La mise en place d’un suivi nominatif des prescriptionsprescriptions

– La sécurisation du circuit du médicament : La sécurisation du circuit du médicament : prescription nominative (informatisée si possible)prescription nominative (informatisée si possible)

– La conformité de la prescription à des indications La conformité de la prescription à des indications relevant de l’AMM, ou à minima à des indications relevant de l’AMM, ou à minima à des indications scientifiquement reconnuesscientifiquement reconnues

Tarification A l’activité ou Tarification A l’activité ou T2AT2A

• Recommandations au niveau de l’APHP Recommandations au niveau de l’APHP établies par le Comité de la Juste établies par le Comité de la Juste Prescription et réparties en 3 groupes :Prescription et réparties en 3 groupes :– Groupe 1 : indications reconnues (AMM)Groupe 1 : indications reconnues (AMM)– Groupe 2 : indications pertinentes Groupe 2 : indications pertinentes

(publications)(publications)– Groupe 3 : indications non reconnues (pas Groupe 3 : indications non reconnues (pas

de remboursement)de remboursement)

PharmacovigilancePharmacovigilance

• La pharmacovigilance a pour objectif de prévenir et La pharmacovigilance a pour objectif de prévenir et de réduire les risques liés aux médicaments.de réduire les risques liés aux médicaments.

Lorsqu'un médicament est mis sur le marché, ses Lorsqu'un médicament est mis sur le marché, ses effets ont été observés sur une population restreinte effets ont été observés sur une population restreinte et homogène. Les risques encourus lors d'une et homogène. Les risques encourus lors d'une utilisation à plus large échelle ne peuvent être utilisation à plus large échelle ne peuvent être entièrement connus. Il est donc de l'intérêt de tous entièrement connus. Il est donc de l'intérêt de tous d'avoir un système de suivi efficace au service du d'avoir un système de suivi efficace au service du malade.malade.

• La pharmacovigilance a pour butLa pharmacovigilance a pour but – d'actualiser en permanence l'évaluation des risques d'actualiser en permanence l'évaluation des risques – d'identifier les effets éventuels inattendusd'identifier les effets éventuels inattendus. .

Elle répond ainsi à un objectif de prévention et de réduction Elle répond ainsi à un objectif de prévention et de réduction des risques liés aux médicaments.des risques liés aux médicaments.

PharmacovigilancePharmacovigilance• 31 centres régionaux, 31 centres régionaux, activité coordonnée par l’AFSSAPS. activité coordonnée par l’AFSSAPS. • Centres chargés de recueillir les effets indésirables des médicaments Centres chargés de recueillir les effets indésirables des médicaments

notifiés par les professionnels de santé. Ces informations sont notifiés par les professionnels de santé. Ces informations sont évaluées, analysées et, si besoin, font l'objet d'enquêtes évaluées, analysées et, si besoin, font l'objet d'enquêtes complémentaires.complémentaires.

• Imputabilité d’un ou plusieurs médicaments en fonction 3 points Imputabilité d’un ou plusieurs médicaments en fonction 3 points clefs :clefs :– chronologiechronologie– séméiologieséméiologie– bibliographiebibliographie

• Résultats des enquêtes présentés à la Résultats des enquêtes présentés à la Commission Nationale de Commission Nationale de PharmacovigilancePharmacovigilance qui est chargée de proposer au Directeur général qui est chargée de proposer au Directeur général de l'AFSSAPS les mesures appropriés. Celles-ci peuvent aller de la de l'AFSSAPS les mesures appropriés. Celles-ci peuvent aller de la modification des informations délivrées sur le médicament en cause à modification des informations délivrées sur le médicament en cause à la suspension de sa commercialisation, en fonction de la gravité des la suspension de sa commercialisation, en fonction de la gravité des effets signalés et de l'estimation de son rapport bénéfice/risque.effets signalés et de l'estimation de son rapport bénéfice/risque.

• Le décret n° 95. 278 du 13 mars 1995 établit les dispositions Le décret n° 95. 278 du 13 mars 1995 établit les dispositions générales réglementaires de la pharmacovigilance. Il définit générales réglementaires de la pharmacovigilance. Il définit notamment les notamment les obligations de déclaration desobligations de déclaration des professionnels de professionnels de santésanté qui sont tenus de déclarer tout effet indésirable grave qui sont tenus de déclarer tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicamentou inattendu susceptible d'être dû à un médicament , qu'ils , qu'ils auraient constaté ou dont ils auraient eu connaissance (fiche de auraient constaté ou dont ils auraient eu connaissance (fiche de notification spécifique CERFA).notification spécifique CERFA).

PharmacovigilancePharmacovigilance• Les entreprisesLes entreprises exploitant des médicaments sont exploitant des médicaments sont

également soumises à des obligations réglementaires également soumises à des obligations réglementaires en pharmacovigilance. en pharmacovigilance. – Elles doivent ainsi se doter d'un Elles doivent ainsi se doter d'un département de département de

pharmacovigilancepharmacovigilance et déclarer aux autorités compétentes les et déclarer aux autorités compétentes les effets indésirables graves qui leur sont signalés par des effets indésirables graves qui leur sont signalés par des professionnels ou dont elles auraient eu connaissance. professionnels ou dont elles auraient eu connaissance. 

– Elles doivent également fournir des Elles doivent également fournir des rapports actualisésrapports actualisés de de pharmacovigilance.pharmacovigilance.

• Les Les bonnes pratiques de pharmacovigilancebonnes pratiques de pharmacovigilance officialisées par arrêté du 28 avril 2005, définissent la officialisées par arrêté du 28 avril 2005, définissent la manière dont les professionnels de santé, les autorités manière dont les professionnels de santé, les autorités sanitaires et les entreprises du médicament doivent sanitaires et les entreprises du médicament doivent remplir les obligations qui leur sont fixées par décret.remplir les obligations qui leur sont fixées par décret.Ces bonnes pratiques précisent notamment que les Ces bonnes pratiques précisent notamment que les informations fournies directement par les patients informations fournies directement par les patients doivent être documentées par un professionnel avant doivent être documentées par un professionnel avant d'être transmises aux autorités compétentes.d'être transmises aux autorités compétentes.

Exemple de retraitExemple de retrait• VioxxVioxx® (rofecoxib)® (rofecoxib)• Il a été introduit en 1999 par la multinationale Il a été introduit en 1999 par la multinationale

MERCK (cachet et suspension buvable).MERCK (cachet et suspension buvable).• Le rofécoxib est un anti-inflammatoire non-stéroïdien Le rofécoxib est un anti-inflammatoire non-stéroïdien

(AINS) de la famille des coxibs (inhibiteur sélectif de (AINS) de la famille des coxibs (inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2) utilisé essentiellement dans le la cyclo-oxygénase-2) utilisé essentiellement dans le traitement symptomatique d'affections traitement symptomatique d'affections rhumatismales (arthrose et polyarthrite rhumatoïde).rhumatismales (arthrose et polyarthrite rhumatoïde).

• 30/09/04 : retrait volontaire du marché de tous les 30/09/04 : retrait volontaire du marché de tous les lots de VIOXX, comprimé à 12,5 mg et à 25 mg. lots de VIOXX, comprimé à 12,5 mg et à 25 mg. Décision fondée sur l'analyse des résultats Décision fondée sur l'analyse des résultats intermédiaires d'un essai clinique ayant mis en intermédiaires d'un essai clinique ayant mis en évidence, au delà de 18 mois de traitement continu évidence, au delà de 18 mois de traitement continu une augmentation du risque relatif d'évènements une augmentation du risque relatif d'évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux).accidents vasculaires cérébraux).

ConclusionConclusion

• La mise sur le marché du médicament La mise sur le marché du médicament est donc un processus long qui répond à est donc un processus long qui répond à un certain nombre d’exigences.un certain nombre d’exigences.

• Mais la période de mise en place d’un Mais la période de mise en place d’un nouveau médicament doit être suivie nouveau médicament doit être suivie d’une réévaluation régulière par les d’une réévaluation régulière par les autorités compétentes, et par une autorités compétentes, et par une vigilance impliquant tous les acteurs de vigilance impliquant tous les acteurs de santésanté