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S. aureus
Pénicilline1943
1944S. aureus
péni-R
Evolution de la résistance aux AB: S. aureus
Méticilline1958
1961
Vancomycine19581997
S. aureusméti-R(SARM)
S. aureusVISA
(sens. diminuée auxglycopeptides)
S. aureusrésistant
auxglycopeptides
2002
Résistance à la pénicilline chez S. aureus
Pénicillinase plasmidiqueHydrolyse du noyau -lactameGène blaZ
>90% des isolatsEfficacité des inh. de -lactamases
ONERBA, Med Mal Infect 2005
Résistance à la méticilline chez S. aureus
1. Modification de la cible par acquisition d’une nouvelle PLP: 95%Acquisition du gène mecA codant pour la PLP2a sur le chromosomePLP2a affinité diminuée pour les -lactamines
mecA situé sur un ilôt génétique mobile: SCCmec- staphylococcal cassette chromosome mec - gènes de résistance (mecA + gènes régulateurs mecR et mecI)- séquences d’insertion/excision sur le chromosome (ccrA/B)- SCCmec I à VI selon ccr
Nosocomial:Plusieurs clones épidémiques (5 clones prédominants USA, Am du Sud et Europe)Transmission horizontaleRésistance à toutes les -lactamines + souvent d’autres antibiotiques
Peptidoglycane
Protéine liant les Pénicillines (PLP)Protéine liant les Pénicillines (PLP)
Membrane Membrane cytoplasmiquecytoplasmique
Espace Espace périplasmiquepériplasmique
PénicillinasePénicillinase
PLP2aPLP2a
-lactamine-lactamine
Résistance à la méticilline chez S. aureus
2. Modification de la cible par modification des PLP existantesPLP normales mais affinité diminuée vis-à-vis des -lactaminesMODSA: MODified S. aureus
3. Synthèse d’une méticillinaseHydrolyse la méticilline
4. Hyperproduction de -lactamaseSouches BORSA (BORderline S. aureus)Restauration sensibilité si inhibiteur de -lactamase
Résistance à la méticilline chez S. aureus
S. aureus méti-R communautaire: CA-MRSA
• Prisonniers, athlètes, militaires, homosexuels, enfants… autres!
• Infections de la peau et des tissus mous (furonculoses), pneumonies nécrosantes
• mecA le plus souvent situé sur la cassette SCCmecIV
• Quelques clones épidémiques seulement (5 clones prédominants aux USA)
• Souches très virulentes, avantage sélectif pour croissance et survie Souvent sécrétrices de la leucocidine de Panton-Valentine
• Peu de résistances associées
CA-MRSA en France
• Presque toujours PVL+
• 1 clone prédominant, distinct des autres continents
• 1er clone rapporté en 1999 (L’Hériteau, JAMA 1999)
• R kanamycine, fucidine, tétracycline S tobramycine, FQ
• Panaris, furoncles, abcès, pneumonies nécrosantes
• Importance du draînage chirurgical
• Encore marginal en France:0,8% des S. aureus et 2% des SARM isolés de Bicêtre
(Naas, J Hosp Infect. 2005)
Résistance aux glycopeptides chez S. aureus
Mode d’action des glycopeptides:
- Bactéries en cours de division
- Inhibition de synthèse des dernières étapes de synthèse du peptidoglycane
Mode d’action des glycopeptides
Forment un complexe avec le D-Ala-D-Ala terminal de la chaîne pentapeptidique
inhibition detransglycosylation et
transpeptidation
Résistance de type VISA chez S. aureus
1996, Vancomycin Intermediate S. aureus (Hiramatsu, J Antimicrob Chemother, 1997)
Japon, France, Etats-Unis puis partoutTraitement antérieur par vancomycine, matériel étranger, dialyse…
SARM avec sensibilité intermédiaire à la vancomycineHomogènes ou hétérogènes (S. mais sous-populations I)
Mécanisme: ???- Altération de l’expression ou de larégulation de certains gènes?
- Epaississement de paroi:Diminution du coefficient dediffusion de la vancomycine? Vancomycine « trappée » dans les couches extérieures?
Impact de la résistance de type VISA chez S. aureus
Echecs de la vancomycine en monothérapie rapportés
Conduite à tenir:
Retrait des matériels étrangers, draînage des collections…
Eviter l’utilisation des glycopeptides
Prévention: dosage glycopeptides pour éviter doses suboptimales
Modalités pratiques d’utilisation
Vancomycine:Dose de charge de 15 mg/kg en 1 heurePuis 30 mg/kg/j en continu
Ou 15 mgx2/j en perfusions lentes (en 1 à 2h)
Dosages: -Si continu: vancomycinémie: 20-30 µg/ml-Si discontinu: pic 30-40 µg/ml (1h après la fin de la perfusion),
résiduelle 10-20 µg/ml
Teicoplanine:-6 mg/kgx2/j pendant 48h voire plus -Puis 6 mg/kg/j
Dosages: pic: 30-40 µg/ml (1h après la fin de la perfusion)résiduelle: 10-20 µg/ml
Résistance de haut niveau aux glycopeptides chez
S. aureus2002
5 isolats aux Etats-Unis
SARM avec résistance élevée ou modérée à vancomycine et teicoplanine
Mécanisme:
- Acquisition des gènesde résistance vanA(Enterococcus faecalis)
- Modification de la cibledes glycopeptides :précurseurs du peptidoglycane,de faible affinité
Nouveaux antibiotiques actifs vis-à-vis du SARM
Linézolide
Quinupristine / Dalfopristine
Daptomycine
Tigécycline
Linézolide (Zyvoxid*)Nouvelle famille: oxazolidinones
Inhibition de la synthèse protéique, très en amont des autres AB Pas de résistance croisée
Linézolide (Zyvoxid*): spectre, pharmacologie
Surtout bactéries à Gram positif (y compris Listeria, anaérobies)Alternative à la vancomycine existant par voie IV et oraleBiodisponibilité 100%
Bactéricide vis-à-vis du pneumocoque et du streptocoqueBactériostatique vis-à-vis des staphylocoques et des entérocoques
Fréquence faible (10-9) de résistances (mutation ARN ribosomal)Quelques isolats cliniques résistants, surtout entérocoque
Antibiotique temps-dépendant
Pas d’interaction avec le CytP450, CI avec IRS
Pas d’adaptation si I. rénale ou hépatique légère
Diffusion semble bonne, y compris dans le LCR (70%)
- Troubles digestifs
- Céphalées
- Rash cutanés
- Neuropathies périphériques, névrites optiques
- Toxicité hématologique: thrombopénie +++ (surtout > 15j) Anémie, pancytopénie Réversibles à l’arrêt du traitement
Linézolide (Zyvoxid*): effets secondaires
600 mgx2/j IV ou PO
Surveillance NFS / semaine
Traitement maximum 28 jours (AMM)
A débuter en milieu hospitalier après avis d’un spécialiste
Association? rifampicine? imipénème?
Linézolide (Zyvoxid*): modalités de prescription
Dans le cadre de l’AMM :- Pneumopathies nosocomiales documentées ou suspectées àbactéries à Gram+ sensibles,
- Infections compliquées de la peau et des tissus mous documentées oususpectées à bactéries à Gram positif sensibles.
Hors AMM :
Relais oral d’infections chroniques à SARM (notamment endocardites,infections osseuses ou du système nerveux central).Mais surveillance +++ NFS et traitement 28 jours
Coût:
Remboursement 65% (sauf prise en charge à 100%), 126 euros /j
Linézolide (Zyvoxid*): indications
50 S
30 SARNm
Protéine
quinupristinestreptogramine B
dalfopristinestreptogramine A
Ribosome
Quinupristine / dalfopristine (Synercid*)2 composants agissent par fixation sur la sous-unité ribosomale 50S
Liaison à 2 sitesdifférents
Résistance par méthylation ribosomale (résistance MLSB) chez les staphylocoques:
impact in vitro
Phénotype Ery linco- Q DQ-D
clinda
Inductible R S S S S
Constitutif R R R S S
Synergie de bactériostase maintenue in vitroMais diminution de bactéricidie si MLSB constitutif
Pour prédire l’activité in vivo de la Q-D sur le staphylocoque: analyser l’antibiogramme
Ery S Q-D bactéricide
Ery R regarder linco ou clinda
SMLSB inductible
Q-D bactéricide
RMLSB constitutif
Diminution de l’activité bactéricide Q-D
Raisonnement identique pour la pristinamycine
Effets secondaires du Synercid*
- Toxicité veineuse imposant la voie centrale
- Troubles digestifs (nausées, vomissements)
- Myalgies, arthralgies
- Rash, prurit
- Interactions médicamenteuses (CytP450, dérivés ergot de
seigle…)
Indications du Synercid*
Infections documentées à bactéries Gram+ sensibles en l’absence d’alternative, notamment:
- pneumopathies nosocomiales,- infections compliquées de la peau et des tissus mous- infections à Enterococcus faecium VmR
Lipopeptide cyclique
Insertion calcium-dépendante dans lamb cytoplasmique des Gram+(ne franchit pas la mb ext des Gram-)
Dépolarisation mbnaire, efflux de K+
Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines
Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires
Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance
Daptomycine
Actif (bactéricide) sur les bactéries à Gram+:
- S. aureus (y compris SARM),
- Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae subsp. equisimilis,
- E. faecalis VmS
Mais:Emergence de mutants résistants rapportée en clinique sous Ttt
Daptomycine: spectre
Non absorbée, forme IV uniquement
Demi-vie d’élimination 8-9h, 1 seule administration par jour
Liaison aux protéines 92%
Elimination surtout rénale, 2/3 sous forme inchangée
Adaptation posologies si I. rénale
Daptomycine: pharmacocinétique
Bactéricide
Concentration-dépendant
Effet post-antibiotique prolongé (1 adm./j)
Daptomycine: pharmacodynamique
- Myalgies, CPK (fortes doses)- Troubles digestifs, réactions au site d’injection, céphalées- Anémie
Surveillance CPK / semaineArrêt si CPK > 1000 U/l ou x10
Daptomycine: effets secondaires
Indications reconnues USA:
- Infections peau et tissus mous compliquées à Gram+ sensibles (4 mg/kg/j)
- Bactériémies et endocardites du cœur droit à S. aureus (6 mg/kg/j) (Fowler et al., NEJM, Aôut 2006)
- Pas pneumopathie bactérienne (mauvaise diffusion)
Indications Europe:
-Infections compliquées de la peau et des tissus mous à Gram+ sensibles
Daptomycine
NEJM, Aôut 2006, Fowler et al.
Etude ouverte randomiséeBactériémies +/- endocardites à S. aureus
124 patients daptomycine122 patients pénicilline antistaph ou vancomycine, + gentamicineEvaluation à J42 (après arrêt Ttt)
Durée médiane Ttt 14j daptomycine, 15j comparateurPas d’infériorité de la daptomycine (efficacité, effets 2aires)Emergence de R. à la daptomycine chez 6 patients en échec
Biais:- Population très hétérogène (EI, SASM, SARM,…..)- Etude ouverte- Peu de patients évaluables à la fin de l’étude- Pas de dosages
Daptomycine / bactériémies et EI droites à S. aureus
Tigécycline
Tigacyl*, glycylcyclineVoie IV uniquement, 2 administrations par jourContourne les principaux mécanismes de R. aux tétracyclines:Mutation ribosomale et efflux
Spectre très large, intérêt dans les infections polymicrobiennesActif sur le SARMR. naturelle de Pseudomonas aeruginosa (efflux)
Limites:BactériostatiqueConcentrations sériques peu élevées
Peu d’effets secondaires:- Troubles digestifs (nausées vomissements fréquents)- Hépatites- Peu d’interactions médicamenteuses- Pas d’ajustement de posologie chez l’insuffisant hépatique ou rénal
TigécyclineIndications USA (efficacité phase III en monothérapie):
- Infections compliquées de la peau et des tissus mous
- Infections intra-abdominales compliquées
Mais:
- Evaluation insuffisante vis-à-vis des infections graves ou à germes multirésistants
- Manque de données chez le patient diabétique
Avis de la commission de transparence (04/10/2006):
A utiliser seulement comme traitement de recours dans des
situations exceptionnelles