Asthme non contrôlé -...

LES FEUILLETS DU PNEUMOLOGUE UNE COLLECTION PRATIQUE PROPOSÉE PAR BOEHRINGER INGELHEIM ET PFIZER

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Document réalisé avec le concours de : Pr Philippe Devillier, pharmacologue (Suresnes)Pr Antoine Magnan, pneumologue (Nantes)Dr Jean-Pierre L’Huillier, pneumologue (La Varenne Saint-Hilaire)

Préface :Pr Alain Didier, pneumologue (Toulouse)

Asthme non contrôléLes bonnes questions à se poser

LES FEUILLETS DU PNEUMOLOGUE UNE COLLECTION PRATIQUE PROPOSÉE PAR BOEHRINGER INGELHEIM ET PFIZER

LES FEUILLETS DU PNEUMOLOGUEUNE COLLECTION PRATIQUE PROPOSÉE PAR BOEHRINGER INGELHEIM ET PFIZER

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Document réalisé avec le concours de : Pr Philippe Devillier, pharmacologue (Suresnes)Pr Antoine Magnan, pneumologue (Nantes)Dr Jean-Pierre L’Huillier, pneumologue (La Varenne Saint-Hilaire)

Préface :Pr Alain Didier, pneumologue (Toulouse)

Asthme non contrôléLes bonnes questions à se poser

Sommaire

Préface �� 6

1re partie : mécanismes inflammatoires déterminant l’expression, l’évolution et le contrôle de l’asthme �� 10

Inflammation dans l’asthme : une composante majeure, complexe et hétérogène �� 12

De l’hétérogénéité des mécanismes inflammatoires aux phénotypes d’asthme �� 19

Mesure de l’inflammation et implications cliniques �� 28

ZOOM sur les endotypes �� 32

2e partie : asthme non contrôlé : asthme difficile ou asthme sévère ? �� 36

Tous les asthmes difficiles ne sont pas des asthmes sévères �� 37

Est-ce bien un asthme ? �� 39

ZOOM sur les trois formes étiologiques rares d’asthme sévère difficile à contrôler �� 43

Le patient est-il observant ? �� 44

Les facteurs favorisants et les comorbidités sont-ils maîtrisés ? �� 46

Faut-il proposer un suivi particulier ? �� 49

Quelle doit être la stratégie de prise en charge ? �� 50

En pratique… histoires vécues �� 51

3e partie : asthme non contrôlé : des causes spécifiques des périodes de la vie �� 54

Asthme de l’adolescent : stimuler l’autonomie et l’activité �� 56

Enjeux du contrôle de l’asthme de la femme : de la puberté à la ménopause en passant par la grossesse �� 61

Asthme de l’adulte d’âge avancé : impact des comorbidités ��65

Références �� 70

Reprenez le contrôle ! Préface

Aborder la question de l’asthme non contrôlé en 2015, alors même que sont accessibles des thérapies de plus en plus diverses et que les recommandations de prise en charge sont régulièrement mises à jour, a-t-il un sens ? De toute évidence, oui, et pour au moins trois raisons. Tout d’abord, parce que le problème de l’asthme non parfaitement contrôlé au plan symptomatique concerne une proportion non négligeable des patients que nous suivons et qu’il convient de ne pas sous-estimer. Ensuite, parce qu’il est important de rappeler que tous les asthmes ne sont pas équivalents au plan de leurs caractéristiques inflammatoires et que ceci peut largement influencer la réponse au traitement, en particulier à la corticothérapie inhalée qui reste la base du traitement de fond. Enfin, parce qu’avant de qualifier un asthme non contrôlé de sévère, il faut avoir éliminé les causes classiques du non contrôle de l’asthme comme les difficultés d’observance ou d’utilisation des dispositifs inhalés, les comorbidités, notamment ORL, ou l’exposition environnementale défavorable aux allergènes et irritants non spécifiques. Au quotidien, identifier un asthme non parfaitement contrôlé et en comprendre les raisons reste donc un enjeu majeur de la prise en charge et de son adaptation.

Selon la dernière version du GINA (2014) 1, l’objectif à long terme de la prise en charge de l’asthme est de contrôler les symptômes, de minimiser les risques d’exacerbation et/ou d’obstruction bronchique persistante mais également de limiter les effets secondaires des traitements ; l’adaptation thérapeutique, en termes de « step-up » ou « step-down », reste guidée par le niveau de contrôle. Ce 6e numéro des Feuillets du pneumologue invite donc le lecteur à se poser les bonnes questions face à un asthme non contrôlé en mêlant, selon le principe même de cette collection, données de la littérature et conseils pratiques à travers l’expertise et l’expérience des auteurs, le Pr Philippe Devillier, le Pr Antoine Magnan et le Dr Jean-Pierre L’Huillier.

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La 1re partie de ce feuillet, consacrée aux mécanismes inflammatoires, souligne, de manière didactique et richement documentée, le caractère complexe et hétérogène de l’asthme. Les différents acteurs cellulaires impliqués sont présentés, ce qui permet de rappeler que près de la moitié des asthmatiques ne présentent pas de signes d’inflammation éosinophilique. Un chapitre dédié aux phénotypes cliniques d’asthme met en évidence les possibles discordances entre la symptomatologie et l’inflammation éosinophilique, soulignant ainsi l’intérêt de pouvoir caractériser le type d’inflammation associée à l’asthme.

La 2e partie attire l’attention du lecteur sur les questions à se poser face à un asthme non parfaitement contrôlé avant de pouvoir conclure à un asthme sévère. De même que la physiopathologie de l’asthme apparaît hétérogène, notamment dans sa composante inflammatoire, les causes du mauvais contrôle de l’asthme sous un traitement considéré comme optimal sont multifactorielles : présence de comorbidités interférant avec les symptômes respiratoires, exposition à un élément ou événement intercurrent (agents infectieux ou irritants, allergènes), sans oublier la possibilité d’une mauvaise observance ou d’un mésusage du système d’inhalation qu’il conviendra de savoir apprécier. Les formes étiologiques rares, qui peuvent constituer un piège diagnostique, sont également évoquées.

La 3e partie propose un voyage à travers les différents âges de la vie au cours de laquelle vont se succéder des situations exposant à un contrôle insuffisant des symptômes. Si l’adolescence est une période à risque de mauvaise observance, comme c’est d’ailleurs souvent le cas dans d’autres maladies chroniques, elle coïncide également avec une prévalence croissante de surpoids, deux caractéristiques qui justifient de travailler sur l’éducation et l’autonomisation dans la gestion du contrôle. L’asthme de la femme se distingue par une fréquence plus élevée de manifestations respiratoires, souvent atypiques et de

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survenue tardive, par l’influence du contexte hormonal et bien sûr par l’impact potentiel de la grossesse, bien connue comme période à risque d’exacerbations plus ou moins sévères (souvent du fait d’un arrêt intempestif du traitement de fond). Enfin, le contrôle de l’asthme de l’adulte d’âge plus avancé est susceptible d’être altéré par diverses comorbidités extra-respiratoires, mais aussi de type respiratoire (dont la fameuse intrication asthme – BPCO récemment remise en selle par l’acronyme ACOS).

Nous espérons que ce feuillet s’avèrera utile pour rappeler au lecteur que le mauvais contrôle de l’asthme, qui expose les patients à un risque d’exacerbations, n’est ni une histoire ancienne, ni une fatalité, et que se poser les bonnes questions c’est déjà un peu y répondre. Alors bonne lecture et… reprenez le contrôle !

Pr Alain Didier

PRÉFACE • REPRENEZ LE CONTRÔLE !

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Mécanismes inflammatoires déterminant l’expression, l’évolution et le contrôle de l’asthme

1re partie

Pr Philippe Devillier

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Les recommandations internationales 1 définissent l’asthme comme une maladie inflammatoire chronique des voies aé-riennes à la symptomatologie respiratoire fluctuante. L’asthme se traduit en effet par la survenue d’épisodes symptoma-tiques variables en fréquence, en durée et en intensité, géné-ralement associée à une obstruction bronchique réversible, elle-même de degré variable. Cette inflammation chronique peut impliquer différents mécanismes physiopathologiques et est associée à une hyperréactivité bronchique (HRB) condui-sant à des épisodes d’obstruction bronchique en réponse à de nombreux stimuli 1. La physiopathologie de l’asthme est donc complexe et multifactorielle. Dans tous les cas, elle se caractérise par une inflammation bronchique à l’origine de l’HRB et potentiellement d’un remodelage bronchique d’apparition progressive 2.

Le diagnostic d’asthme s’appuie essentiellement sur l’inter-rogatoire et les signes cliniques, la recherche d’un facteur déclenchant (allergie, virus…). Les signes cliniques et les EFR sont les éléments diagnostiques et de suivi du traitement les plus accessibles en pratique courante. Ces éléments ne sont qu’un reflet partiel de la composante inflammatoire 3 dont l’évaluation directe reste difficile, et le degré d’hyperréactivité bronchique non spécifique comme les paramètres sanguins (éosinophilie, périostine) ne sont que des reflets indirects de l’inflammation bronchique. Comme évoqué plus bas, le phé-notype inflammatoire de l’asthme conditionne la réponse aux thérapies et, par là même, le contrôle de la maladie.

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Inflammation dans l’asthme : une composante majeure, complexe et hétérogène

L’inflammation est une constante de l’asthme. Les mécanismes cellulaires impliqués présentent de nombreuses caractéris-tiques communes avec d’autres pathologies d’origine allergique comme la rhinite allergique ou encore l’eczéma, dont l’expres-sion clinique spécifique dépend des interactions entre les effec-teurs cellulaires de l’inflammation et les cellules de structure (par exemple l’épithélium ou les muscles lisses des bronches) 4, 5, 6. L’inflammation allergique se caractérise par l’activation IgE-dé-pendante des mastocytes, mais aussi d’autres cellules inflam-matoires comme les éosinophiles ou les macrophages, et par un infiltrat inflammatoire polymorphe des voies aériennes, clas-siquement par des éosinophiles et des mastocytes, orchestrée par les lymphocytes T CD4+ Th2 7. Néanmoins, d’autres cellules telles que les neutrophiles, les macrophages, les lymphocytes Th1 et plus récemment décrites les cellules lymphoïdes innées non-T non-B (ILCs, NKs) 8 peuvent également jouer un rôle.

De nombreuses cellules inflammatoires et structurelles sont ainsi impliquées dans l’inflammation bronchique. La compréhension des mécanismes d’activation et d’interaction entre ces cellules ou de ceux impliqués dans la persistance de l’inflammation a fortement progressé ces dernières années mais ils ne sont pas complètement élucidés. Un certain nombre de caractéristiques peuvent être mentionnées pour aider à mieux comprendre la complexité et la diversité des processus inflammatoires de l’asthme 4 (figure 1).

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Les cellules inflammatoires : les asthmes sévères ne sont pas tous à éosinophiles

• Les mastocytes : ils jouent un rôle dans l’initiation de l’inflamma-tion des voies respiratoires. La stimulation des mastocytes (via les IgE dans le cadre d’un asthme allergique) provoque leur dégra-nulation et la libération de nombreux médiateurs pro-inflamma-toires (histamine, leucotriènes, prostaglandines et interleukines) qui vont contribuer à la bronchoconstriction, la vasodilatation et l’apparition des symptômes (sifflement et dyspnée). Ils sont notamment impliqués dans la phase immédiate de l’obstruction bronchique lors d’une provocation bronchique spécifique 4.

1RE PARTIE • MÉCANISMES INFLAMMATOIRES

Figure 1. Mécanismes inflammatoires dans l’allergie (schéma de gauche) et rôle des lymphocytes T (schéma de droite)

IL-5

IL-9

IL-4, IL-13

Th17

Th1

IL-17AIL-17FIL-22

T-reg

IgE

IL-4

IFN-γBε

IgE

ÉosinophileÉosinophile

Cellule dendritique

Cellules épithéliales

Lymphocyte B

Bronchoconstriction

Cellule présentatrice d’antigèneCellule dendritique, macrophage

AllergèneAllergènes inhalés

IL-12IL-18

Pept

ide al

lergè

ne

Mastocyte

IL-5IL-2IFN-γ

IL-4IL-13

IL-10TGF-β

IL-9TGF-β

B7-2CMHII

TCR CD28

CCR3

CCR4

CCL17CCL22

CCL11SCF

Th9

Th0

Th2

MastocyteHistamine

Cys-LTsPGD2

Lymphocyte Th2

TSLP

T-reg

D’après Barnes 2011 4

Bε : cellules B productrices d’IgE, CMHII : complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, cys-LT : cystéinyl-leucotriènes, IFN-γ : interféron γ, IgE : immunoglobuline E, IL : interleukine, PGD

2 : prostaglandine D

2, SCF : facteur des cellules souches, TGF : facteur de croissance transformant, Th0 : cellules

T indifférenciées, Th1/Th2/Th9/Th17 : lymphocytes T auxiliaires de type 1/2/9/17, Treg : cellules T régulatrices, TSLP : lymphopoïétine stromale thymique.

14

• Les lymphocytes Th2 et Th1 : dans l’asthme léger à mo-déré, les lymphocytes de type CD4+ et particulièrement de sous-type Th2 sont majoritaires. Ces lymphocytes Th2 libèrent diverses interleukines (IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13) impli-quées dans le développement de l’inflammation éosinophi-lique. À mesure que l’asthme deviendrait plus sévère ou chronique, les lymphocytes Th1 seraient davantage impli-qués et contribueraient à la sévérité des lésions 4,9.

• Les lymphocytes B : ils jouent un rôle important dans l’inflammation allergique en tant que producteurs d’IgE et sont majoritairement présents au niveau des ganglions lym-phatiques 4.

• Les éosinophiles : ils sont recrutés et activés localement, notamment en réponse à l’IL-5 libérée par les cellules Th2 ; leur rôle dans la physiopathologie de l’asthme est médié entre autres par la libération de leucotriènes (bien qu’elle soit inférieure à celle des mastocytes), de cytokines de type Th1 ou Th2 et de nombreuses chimiokines impliquées dans l’activation et le recrutement des cellules inflammatoires. De plus, les éosinophiles présentent une forte expression de facteurs de croissance transformant ß (TGF-ß), impliquée dans le remodelage inflammatoire et notamment la fibrose sous-épithéliale 4. Il est cependant estimé que seule la moitié des asthmes résulteraient d’une inflammation de type Th2 éosinophilique 10,11.

• Les neutrophiles : leur rôle dans les maladies d’origine allergique demeure incertain. En revanche, chez les patients asthmatiques sévères, une infiltration de neutrophiles est constatée sur des biopsies bronchiques et leur nombre est augmenté dans l’expectoration. La présence de neutrophiles

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dans l’expectoration peut également être retrouvée dans le cadre d’un asthme léger, chez les patients asthmatiques fumeurs ou encore lors d’exacerbations induites par un virus. Dans le cadre de cette infiltration, on parle d’asthme « neutrophilique » ou encore « non-éosinophilique » 4,9.

De plus en plus de données montrent qu’en dehors de l’in-flammation à éosinophiles d’autres types d’inflammation sont impliqués dans la physiopathologie de l’asthme, de l’HRB et de l’obstruction bronchique. À la lumière des études publiées, basées notamment sur l’analyse des expectora-tions, des biopsies ou du lavage broncho-alvéolaire, il est désormais admis qu’un déterminisme physiopathologique différent des asthmes allergiques « classiques » de type Th2 est impliqué dans nombre de cas d’asthme 9.

Les asthmes paucigranulocytiques et les asthmes neu-trophiliques correspondraient respectivement à 40 % et 16 % des asthmes (figure 2), et pratiquement la moitié (49 %) des asthmatiques ne présenteraient pas de signes d’inflam-mation éosinophilique 12. Les asthmes non-éosinophiliques, qui incluent aussi bien des asthmes sévères que des asthmes légers ou modérés, sont associés à une inflammation des voies aériennes de type neutrophile, considérée comme peu sensible aux corticoïdes inhalés (CSI) 13 et qui pourrait être la conséquence d’une exposition professionnelle ou environ-nementale aux endotoxines bactériennes, à la pollution, à l’ozone ou encore aux infections virales 10.

Concernant les asthmes sévères, il est important de noter que lors d’exacerbations, la poussée inflammatoire n’est pas toujours associée à une augmentation de l’éosinophilie bron-chique 10,11.


16

Figure 2. Distribution des phénotypes inflammatoires

40 %

41 %

16 %

3 %

Paucigranulocytique

Éosinophilique

Neutrophilique

Mixte granulocytique

D’après Schleich et al. 2013 12

Les cellules de structure : divers types cellulaires impliqués

Différents types cellulaires ont été identifiés comme jouant un rôle majeur dans la physiopathologie de l’asthme et en particu-lier de l’inflammation 4.

• Les cellules épithéliales : si les cellules inflammatoires et immunitaires jouent un rôle important dans la production des médiateurs pro-inflammatoires, il est désormais clairement établi que les cellules épithéliales participent également à cette production ainsi qu’à la persistance de l’inflammation. Les cellules épithéliales expriment divers médiateurs. Il existe à cet égard de nombreuses interactions entre les cellules épithéliales et les cellules dendritiques, notamment dans la réponse aux allergènes, à l’origine de la libération de cyto-kines, et qui orientent la réponse vers le type Th2 4, 5, 6.

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• Le muscle lisse bronchique : il joue un rôle crucial dans le rétrécissement des voies respiratoires observé dans l’asthme. La contraction des muscles lisses est directement provoquée par des médiateurs de l’inflammation (eicosanoïdes : leuco-triènes, PGD2…) 4 ou par la libération d’acétylcholine par les fibres nerveuses cholinergiques 14. La réponse contractile à ces divers stimuli est majorée par l’hyperréactivité musculaire lisse. Outre l’environnement inflammatoire bronchique, l’aug-mentation de la masse du muscle lisse bronchique, liée à la fois à une augmentation du nombre de cellules musculaires lisses (hyperplasie) et à une augmentation de leur volume (hypertrophie), participe à l’épaississement de la paroi, donc à la réduction de la lumière bronchique ainsi qu’à l’augmenta-tion des forces de constriction. Un autre facteur impliqué dans l’HRB est l’augmentation de la vitesse de contraction des fibres musculaires lisses 2,15,16. Cette atteinte est particulière-ment prononcée chez les asthmatiques sévères pour lesquels une augmentation significative de la prolifération a été mise en évidence. Les cellules du muscle lisse bronchique participent à la réaction inflammatoire locale par leur capacité de libéra-tion de médiateurs et notamment de cytokines 2.

• Les fibroblastes : ils sont impliqués dans la fibrose sous-épi-théliale associée à l’asthme, notamment dans les formes les plus sévères. Le TGF-ß et l’IL-13 joueraient un rôle important dans le développement de cette fibrose et ainsi dans l’aug-mentation de l’épaisseur de la membrane basale 4,7.

• Les vaisseaux : l’ensemble des pathologies allergiques se caractérisent par une vasodilatation qui est une composante majeure de l’inflammation. Cette dernière s’accompagne gé-néralement de fuites microvasculaires des veinules post-ca-


18

pillaires, à l’origine d’œdèmes locaux 4. La vasodilatation des vaisseaux bronchiques et l’œdème inflammatoire participent à l’épaississement de la paroi des voies aériennes 9.

• Le mucus : l’hypersécrétion de mucus par les cellules calici-formes et les glandes séromuqueuses est une caractéristique de la réponse inflammatoire allergique avec le risque d’appari-tion de bouchons de mucus dans la lumière bronchique dans les formes les plus sévères 4.

Implication du système cholinergique neuronal et non-neuronal

Si le rôle du système cholinergique dans la physiopathologie de la BPCO est bien reconnu, il n’en est pas de même dans l’asthme. L’arbre bronchique est abondamment innervé par les nerfs afférents et efférents du système nerveux autonome 17. Les structures impliquées dans les pathologies respiratoires, telles que l’épithélium bronchique, les glandes sous-muqueuses, le muscle lisse bronchique, les vaisseaux sanguins et les cel-lules inflammatoires, sont toutes innervées, mais à des degrés divers 18. Ainsi, le système nerveux autonome régule le tonus musculaire bronchique, mais également la sécrétion du mucus par les glandes sous-muqueuses, le flux sanguin et même, en partie, la libération de médiateurs par les cellules inflamma-toires 17. Pour bien comprendre le rôle du système choliner-gique, il faut distinguer les systèmes cholinergiques neuronal et non-neuronal selon que l’acétylcholine (ACh) est synthétisée et libérée par les fibres nerveuses cholinergiques ou par d’autres cellules. Dans tous les cas, l’ACh va agir essentiellement via sa fixation aux récepteurs muscariniques 19.

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• Le système cholinergique neuronal : il existe une interaction particulièrement complexe entre l’inflammation et le système nerveux végétatif. De nombreux médiateurs de l’inflammation peuvent agir sur les fibres cholinergiques et adrénergiques, mais également sur les fibres non-adré-nergiques non-cholinergiques (NANC) et conduire à une dysrégulation du système nerveux autonome bronchique 4. Pour ce qui concerne les fibres cholinergiques post-gan-glionnaires, une altération de la fonction des récepteurs mus-cariniques M2 participerait à l’augmentation de la libération d’ACh et par là même à l’augmentation du tonus choliner-gique constricteur 18.

• Le système cholinergique non-neuronal : la détection d’ACh dans des organismes tels que les bactéries, les al-gues et un certain nombre de cellules non nerveuses repo-sitionne le rôle de l’ACh comme médiateur et non unique-ment comme neuromédiateur 19. L’ACh et/ou son enzyme de synthèse (la choline acétyltransférase) ont été mises en évidence dans les cellules épithéliales bronchiques et dans les glandes à mucus, les macrophages et d’autres cellules inflammatoires. Ces cellules libèrent l’ACh au fur et à mesure de sa synthèse ; l’ACh pourrait ainsi exercer une régulation paracrine de l’activité de ces cellules 14, 19.

De l’hétérogénéité des mécanismes inflammatoires aux phénotypes d’asthme

L’asthme est une pathologie hétérogène incluant un ensemble de symptômes cliniques associé à une obstruction bronchique


20

réversible ou une HRB 20. En dépit de recommandations régu-lièrement actualisées en matière de prise en charge globale, et de l’élargissement des options thérapeutiques 1, un certain nombre de patients asthmatiques restent non contrôlés. Selon une étude européenne réalisée en 2008 incluant 3 619 patients asthmatiques répartis sur 5 pays européens dont la France, 57 % seraient insuffisamment contrôlés (51 % en France) 21. Ce contrôle insuffisant de l’asthme, évalué dans des pays où les systèmes d’accès aux soins autorisent à penser que les patients bénéficient des stratégies thérapeutiques recomman-dées, soulève la question de son imputabilité. L’observance notoirement faible dans l’asthme est probablement un élément essentiel. Il faut cependant souligner, au cours de ces dernières années, la réduction du nombre des décès liés à l’asthme et la réduction du nombre des hospitalisations.Comme cela est évoqué dans les parties suivantes de ce feuil-let, il est important, en pratique, de s’assurer que la difficulté de contrôler les symptômes du patient asthmatique ne soit pas liée, en plus de la mauvaise observance, à une mauvaise technique d’inhalation, à la présence de comorbidités (reflux gastro-œsophagien…), à une obésité, à la persistance d’une exposition à des facteurs déclenchants ou à des facteurs in-tercurrents (allergènes, virus, irritants), voire à des formes ou des contextes particuliers comme la présence d’une maladie systémique confondante (EGPA par exemple) ou d’un ACOS (syndrome d’overlap Asthme-BPCO) 1. Une fois ces éléments pris en compte, il est alors légitime de parler d’asthme sévère, une sévérité qui peut être liée à la nature de la réaction inflam-matoire bronchique. En effet, et comme évoqué plus haut, la physiopathologie de l’asthme intègre des formes de type aller-gique ou non-allergique, des processus inflammatoires de type

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éosinophilique ou non (neutrophilique) avec pour conséquence potentielle des bénéfices thérapeutiques variables selon les classes de traitements considérées.

Optimiser la classification des asthmes d’après les phénotypes

Les données publiées ces 10 dernières années s’accordent sur le fait qu’un nouveau système de classification des pa-tients asthmatiques, basé sur les caractéristiques cliniques et intégrant également les différentes dimensions de la maladie, pourrait permettre une prise en charge plus adaptée 22. Toute-fois, la mise en place d’un tel système de classification s’avère complexe de par la nature multidimensionnelle de la pathologie. Une approche visant à mieux comprendre la « pathobiologie » de l’asthme a récemment donné naissance au concept de phénotypes et d’endotypes d’asthme 23.

Un phénotype se définit comme l’ensemble des caractères observables d’un individu et résultant d’une part de l’expression des gènes (génotype), d’autre part des effets de l’environne-ment. Différentes approches ont été développées pour classifier l’asthme par groupes phénotypiques 23.

La première d’entre elles était basée sur une approche es-sentiellement clinique, à partir des phénotypes de l’asthme extrinsèque (allergique) et intrinsèque (non-allergique) 20, 24. De ces approches « cliniques » ont été mis en évidence différents phénotypes d’asthme : allergique, induit par l’exercice, associé à l’obésité, sujet aux exacerbations, à limitation irréversible persistante des débits respiratoires, ou encore éosinophile 23.


22

Compte tenu du caractère jugé aléatoire de cette classifica-tion et de l’absence de biomarqueurs cellulaires spécifiques pour les phénotypes, sont apparues d’autres approches de regroupement des patients asthmatiques par des méthodes mathématiques de regroupement de données (« data clus-tering ») 20, 22. Ces méthodes de regroupement ont été ini-tialement développées et appliquées à la taxinomie. Cette dernière a pour objet de décrire les organismes vivants et de les regrouper en entités appelées taxons afin de les identifier puis les nommer et enfin les classer (dimension « systéma-tique » de la taxinomie).

Relation symptômes-inflammation : identification de patients discordants

En 2008, une première étude de type « data clustering » réa-lisée par Haldar et collaborateurs 22 a appliqué ces méthodes de regroupement pour classer les asthmatiques. Cette étude a porté sur 3 cohortes :

• 184 patients présentant majoritairement un asthme léger à modéré pris en charge par un médecin généraliste (« soins primaires ») ;

• 187 patients présentant un asthme réfractaire selon la défi-nition de l’ATS 25, suivis par un spécialiste (« soins secon-daires ») ;

• 68 patients présentant un asthme réfractaire selon la définition de l’ATS 25 (cohorte longitudinale).

723

Patients suivis en médecine générale

Chez les patients suivis en médecine générale, 3 profils/clusters ont été dégagés par analyse des données :

1. l’asthme atopique de survenue précoce, avec altération de la fonction respiratoire, des symptômes et une inflammation à éosinophiles (exacerbations plus fréquentes) ;

2. l’asthme des patients obèses avec des symptômes d’asthme mais sans inflammation à éosinophiles ;

3. l’asthme qualifié de « bénin », c’est-à-dire avec peu de preuves d’une pathologie « active » (symptômes, inflammation, fonc-tion respiratoire souvent dans les valeurs limites ; 58 % des patients de cette cohorte ne présentaient pas d’HRB).

Patients suivis par un spécialiste

Chez les patients suivis par un spécialiste, 4 profils/clusters ont été mis en évidence, dont 2 correspondant sensiblement aux 2 premiers décrits chez les patients suivis en médecine géné-rale (asthme atopique et patients obèses sans inflammation éosinophilique). Les deux autres clusters, spécifiques des asthmes dits réfractaires, se distinguent par la prédominance soit des symptômes, soit de l’inflammation à éosinophiles : le 3e sous-groupe correspond à un asthme d’apparition pré-coce, une expression forte des symptômes et une com-posante éosinophilique peu marquée et le 4e sous-groupe correspond à des patients présentant un asthme d’apparition tardive avec une inflammation éosinophilique prédominante et peu de symptômes.


24

Cohorte longitudinale

L’analyse de la cohorte longitudinale a permis de dégager 3 profils/clusters correspondant à ceux mis en évidence dans la cohorte de patients asthmatiques suivis par un spécialiste. La stratégie thérapeutique appliquée à cette cohorte et guidée par l’analyse de l’éosinophilie dans l’expectoration induite permet de réduire la posologie de corticothérapie, sans compromettre le contrôle de l’asthme, chez les patients présentant l’asthme d’apparition précoce à faible composante éosinophile.

L’ensemble des profils/phénotypes cliniques mis en évidence dans cette étude est illustré dans la figure 3. Les clusters/groupes sont représentés en fonction des deux dimensions cli-niquement pertinentes dans l’évolution de la maladie : le niveau d’expression de symptômes et l’inflammation.

Le graphique met en évidence trois catégories relatives aux phénotypes :

1. Maladie concordante, qui correspond à la corrélation « classique » entre le niveau de symptômes et celui de l’in-flammation éosinophilique.

2. Inflammation discordante, forme d’apparition tardive se traduisant par une faible symptomatologie malgré une inflam-mation éosinophilique active.

3. Symptômes discordants, d’apparition précoce, carac-térisés par des symptômes fortement exprimés alors que l’inflammation éosinophilique est faible ou absente.

725

La mesure et la caractérisation de l’inflammation à éosino-philes s’avèrent donc particulièrement informatives pour ces sous-groupes de patients. Cependant, aucun autre paramètre d’évaluation de l’inflammation n’était introduit dans le modèle mathématique de « data clustering ». Par exemple, le monoxyde d’azote (NO) exhalé et le dosage sanguin de la périostine, même s’ils correspondent eux aussi à un profil Th2, n’ont pas été éva-lués ; il en est de même pour la présence de neutrophiles dans l’expectoration.

Figure 3. Phénotypes cliniques de l’asthme. Synthèse des phénotypes identifiés par l’approche d’analyse de groupes chez les patients asthmatiques suivis en soins primaires ou secondaires

Inflammation éosinophilique

Inflammationdiscordante

ASTHME ATOPIQUE

DE SURVENUE PRÉCOCE

Symptô

mes conc

ordant

s, inflam

mation

et insu

ffissan

ce resp

iratoire

.

Symptômesdiscordants

Maladie concordante

Sym

ptôm

es

INFLAMMATION PRÉDOMINANTE

Apparition tardive, plus grande proportion d’hommes.

Moins de symptômes quotidiens mais inflammation éosinophilique

active.

PRÉCOCE SYMPTÔMES

PRÉDOMINANTSApparition précoce, atopique.

IMC normal.Symptômes fortement exprimés.

OBÈSE NON-EOSINOPHILIQUE

Apparition plus tardive.Prépondérance féminine.Symptômes fortement

exprimés.

ASTHME BÉNINCohorte mixte d’âge moyen.Symptômes et inflammation

bien contrôlés. Pronostic bénin.

La surveillance de l’inflammationpermet un ciblage des corticostéroïdespour diminuer la fréquence des exacerbations

L’adaptation de la thérapie basée sur les symptômes peut être suffisante

La surveillance de l’inflammation permet une diminution de la corticothérapie

Soins Primaires de l’Asthme

Soins Secondaires de l’Asthme

D’après Haldar et al. 2008 22

IMC : indice de masse corporelle


26

À partir de ces données, une approche basée sur les symp-tômes apparaît donc relativement efficace dans le cadre de la classification des asthmes légers à modérés suivis en méde-cine générale (couleur orange sur la figure 3), puisqu’il existe une certaine cohérence entre l’inflammation éosinophilique et les symptômes. En revanche, la discordance entre ces deux aspects est une caractéristique très fréquente dans le cadre des asthmes « réfractaires » et également chez les patients asthmatiques obèses suivis principalement par les pneumo-logues (couleur bleue sur la figure 3). Cette étude plaide donc pour l’identification de phénotypes d’asthme en vue d’adapter le suivi des patients 22.

À cet égard, l’évaluation de l’inflammation éosinophilique chez les patients présentant un asthme chronique par la mesure de la fraction exhalée du monoxyde d’azote (FeNO) permet de guider la stratégie thérapeutique et, le cas échéant, de réduire le recours à la corticothérapie sans compromettre le contrôle de la pathologie 26. Cependant, si l’inflammation peut être évaluée par la mesure du NO exhalé ou la numération des éosinophiles dans l’expectoration induite, la corrélation de ces deux paramètres avec l’éosinophilie sanguine dans l’asthme sévère montre tout l’intérêt de cette dernière en pratique courante 27.

Une autre étude de regroupement de données incluant une cohorte de 726 patients présentant un asthme sévère a mis en évidence 5 phénotypes différents. Cette analyse était basée sur 34 critères discriminants principaux (définis après analyse des 628 variables initiales), qui incluaient également des critères relatifs à la fonction pulmonaire comme le VEMS 28. Cependant, une application prospective « en vraie vie » de cette analyse en

727

clusters des asthmes sévères, réalisée auprès de 112 patients suivis au CHU de Montpellier, n’a pas permis de mettre en évidence de différence sur l’évolution de la maladie (exacerba-tions), suggérant l’intérêt d’études complémentaires dédiées aux asthmes sévères prenant notamment en compte l’évolution des patients 29. En parallèle de ces approches mathématiques, une classification de phénotypes selon une approche molécu-laire a été développée 20, 24.

Approche moléculaire : phénotypes « Th2-High » et « Th2-Low »

En 2009, Woodruff et collaborateurs ont cherché à identifier des phénotypes moléculaires via une approche par signature génétique. Cette approche repose sur l’évaluation des profils d’expression de gènes connus pour être induits par l’IL-13, notamment la périostine, au niveau des cellules épithéliales. Cette signature, nommée signature « Th2 », ou phénotype Th2-High (versus Th2-Low), a été retrouvée chez la moitié des patients et est associée à une inflammation éosinophilique, une expression des cytokines Th2, une atopie et un épaississement de la membrane basale. Cette étude confirme l’intérêt de l’iden-tification des patients à forte ou au contraire faible inflamma-tion éosinophilique pour apprécier les bénéfices attendus de la corticothérapie dont l’impact, évalué par l’amélioration du VEMS, semble limité aux asthmes de phénotype Th2-High 23, 30. Par ailleurs, les asthmes sévères « Th2 » qui ne répondent pas suffisamment à la corticothérapie inhalée à forte posologie seraient des candidats potentiels à des traitements ciblés par anticorps monoclonaux.


28

Les avancées récentes soulignent l’importance de tenir compte de l’ensemble des caractéristiques biologiques, cliniques et physiologiques dans la classification des phénotypes. L’addi-tion de la composante génétique ou de marqueurs sanguins dans la classification a généré l’arrivée d’une classification en « endotypes », permettant de relier les bénéfices attendus d’un type de prise en charge aux caractéristiques biologiques 23 (voir Zoom sur les endotypes).

Mesure de l’inflammation et implications cliniques

Dans la mesure où l’inflammation, selon qu’elle est de type éosinophilique ou non, répond de manière différente à la cor-ticothérapie, sa caractérisation est importante pour le suivi des patients asthmatiques et l’évaluation de la réponse au traitement.

Dans ce contexte, l’arrivée de biomarqueurs inflammatoires pourrait s’avérer déterminante dans la stratégie de prise en charge des patients asthmatiques 31.

La praticité de biomarqueurs tels que le NO exhalé (FeNO) ou encore la proportion d’éosinophiles dans l’expectoration induite a été étudiée dans différents essais cliniques. Récem-ment, l’accent a été mis sur des marqueurs circulants de l’inflammation bronchique de type Th2 (éosinophilie sanguine, périostine) 32,33.

Le rôle des différents marqueurs évoqués ci-dessous a notam-ment fait l’objet d’une revue récente 31.

729

Évaluation des éosinophiles dans l’expectoration induite

Trois essais cliniques ont étudié l’utilité de suivre le taux d’éosi-nophiles dans les expectorations de patients présentant des asthmes modérés à sévères pour guider l’ajustement des doses de la corticothérapie. L’ensemble de ces études a mis en évi-dence une diminution du nombre et de la sévérité des exacer-bations chez ces patients du fait d’une stratégie thérapeutique adaptée. Néanmoins, aucune amélioration au niveau de la fonc-tion pulmonaire n’a été observée. De plus, la valeur de base des éosinophiles dans les expectorations ne permettait pas de prédire l’amélioration du VEMS en réponse au traitement (étude PRICE). L’ensemble de ces données souligne la dichotomie existante entre les exacerbations et la fonction pulmonaire en termes de réponse à la corticothérapie 31.

Mesure du NO exhalé

La mesure du NO exhalé a été proposée comme biomarqueur alternatif et non-invasif de l’inflammation, dans la mesure où il requiert moins d’expertise et paraît ainsi davantage transpo-sable à la pratique médicale. Dans le cadre d’une inflammation des voies respiratoires médiée par les cytokines inflammatoires, plusieurs cellules (comme les éosinophiles et les cellules épithé-liales) peuvent entraîner la production de NO. Le taux de FeNO est généralement augmenté chez les patients asthmatiques, et un taux de FeNO augmenté est associé à la présence d’une inflammation éosinophilique.

Les études visant à utiliser le FeNO comme marqueur de l’in-flammation pour le guidage de la prise en charge thérapeutique ont montré des résultats assez variés. La majorité d’entre elles n’ont pas montré d’amélioration sur la fréquence des exacerba-


30

tions. Les explications de cette mauvaise performance réside-raient dans la faible spécificité du FeNO vis-à-vis de l’inflamma-tion éosinophilique (selon les valeurs de cut-off utilisées dans les études), l’existence d’asthmes non-éosinophiliques ou encore de comorbidités pouvant influencer le FeNO 31.

La signature « Th2 »

L’association entre le phénotype d’asthme moléculaire « Th2-High » et la réponse à la corticothérapie suggère l’intérêt poten-tiel de cette signature pour guider les décisions thérapeutiques.

La découverte de ce phénotype repose sur la comparaison des profils d’expression de certains gènes de cellules épithéliales de patients souffrant d’asthme modéré à ceux de personnes en bonne santé. Trois marqueurs ont été mis en évidence : périostine, CLCA1 (chloride channel accessory 1) et serpine B2. À l’heure actuelle, des tests visant à mettre en évidence les patients « Th2-High » par comparaison des profils d’expres-sion de ces 3 gènes (obtenus par PCR quantitative de cellules épithéliales) se sont avérés concluants. Néanmoins, de nom-breuses études seront nécessaires pour faire de cette signature épithéliale le nouveau biomarqueur « Gold standard ». De plus, le recours à la bronchoscopie invasive reste peu adapté à la pratique clinique.

Dans ce contexte, la mise en évidence de biomarqueurs san-guins permettrait de pallier cette contrainte clinique. Différentes études sont actuellement consacrées à la mise en évidence de profils d’expression génétique des cellules sanguines, et ainsi de biomarqueurs sanguins des phénotypes « Th2 » 31.

731

Les points clés

• L’asthme est une pathologie multifactorielle d’expres-sion clinique variable liée à un processus inflammatoire. Ce processus complexe implique divers effecteurs cel-lulaires et structuraux.

• L’ACh joue un rôle important dans la physiopathologie de l’asthme, en tant que neuromédiateur et médiateur non-neuronal.

• Si le rôle des éosinophiles dans le processus inflam-matoire de l’asthme est connu, il est aujourd’hui établi qu’environ la moitié des asthmes légers, modérés ou sévères, seraient de type « non-éosinophile ». L’infiltra-tion neutrophilique est notamment retrouvée dans les expectorations des patients asthmatiques fumeurs ou lors d’exacerbations induites par un virus.

• Compte tenu du caractère divers et multifactoriel de l’inflammation associée à l’asthme, l’identification de phénotypes basés sur des critères cliniques et biolo-giques a permis de faire notamment apparaître la no-tion de discordance entre l’expression de symptômes et le degré d’inflammation éosinophilique.

• L’existence de biomarqueurs des différents phénotypes inflammatoires pourrait permettre de mieux définir le type de traitement anti-inflammatoire.


32

sur les endotypesLa définition d’un phénotype biologique réel, ou endotype, requiert une histoire naturelle et des caractéristiques cliniques et physiologiques cohérentes, une physiopathologie commune, des facteurs génétiques et biomarqueurs identifiables et une réponse prévisible aux thérapies 20. Ainsi, les facteurs principaux impliqués dans l’identification d’endo-types comprennent :

1. L’identification des phénotypes cliniques par une analyse de groupes ou « clusters ».

2. L’application des approches moléculaires ou « omics » à l’asthme.3. L’appréciation du fait que certaines prises en charge thérapeutiques

sont plus efficaces en relation avec certaines caractéristiques bio-logiques.

En effet, l’arrivée des phénotypes a entraîné le développement de nou-velles approches thérapeutiques, ciblant de manière plus spécifique les voies impliquées dans les caractéristiques de ces groupes. Certaines prises en charge qui se sont avérées peu concluantes sur une large population de patients asthmatiques peuvent présenter une efficacité chez les patients sévères appartenant aux groupes éosinophiliques et/ou « Th2-High », confirmant l’importance de l’identification de ces sous-groupes associés à un endotype mettant en jeu des cytokines ciblées par des anticorps monoclonaux 23 (figure 4).

Les endotypes de l’asthme restent à l’heure actuelle peu caractérisés. Néanmoins, sur la base des phénotypes Th2 ou non-Th2, certains endotypes potentiels ont été décrits 24 :

Asthmes de profil Th2

• Asthme allergique d’apparition précoce : ces patients déve-loppent leur asthme dans l’enfance, généralement avec une histoire allergique, et les symptômes persistent à l’âge adulte. Cet asthme

Zoom

733

peut présenter des formes légères, modérées et sévères. Ces pa-tients ont généralement un asthme d’origine familiale suggérant une composante génétique. Aucune IgE spécifique ne constitue de biomarqueur de cet endotype, l’atopie étant présente chez 50 % des sujets en bonne santé. Des données récentes montrent que les mastocytes jouent un rôle à la fois dans l’allergie et dans l’inflamma-tion Th2. L’expression de la périostine ou encore le FeNO pourraient constituer des candidats en tant que biomarqueurs de cet endotype. Généralement, un traitement par CSI s’avère peu efficace. Une effi-

1RE PARTIE • ZOOM SUR LES ENDOTYPES

Figure 4. Concept d’évolution vers les différents endotypes associés à l’asthme

SIFFLEMENT

ESSOUFFLEMENT

VEMS

ATOPIEINFLAMMATION

EXACERBATIONS HYPERRÉACTIVITÉ

Apparition précoceatopique/allergique

Âge d’apparition

Environnement génétique

« Clustering »clinique/statistique

ÉosinophiliqueInduit

par l’exercice ObésitéPauci-

granulocytaire

Processus immunitaire

« Th2 »

Biologie« non-Th2 »

Voies moléculaires

Asthmeallergique

d’apparitionprécoce (IL-4/13)

Asthmeéosinophiliqued’apparitiontardive (IL-5,leucotriènes,

éotaxine)

Asthme induit par l’exercice, associé aux mastocytes

(IL-9,leucotriènes)

Asthme d’apparition

tardive associé à l’obésité (ADMA ?)

Asthmeléger non-Th2peu sensible

aux CS(non

inflammatoire)

D’après Wenzel 2013 23

ADMA : accumulation de diméthyl-arginine asymétrique ; CS : corticostéroïdes

34

cacité des anti-IgE a été démontrée dans l’asthme allergique. Les anti-IL4Ra et IL-13 se sont montrés efficaces dans des modèles de stimulation par allergène d’asthme léger.

• Asthme éosinophilique persistant d’apparition tardive : ces patients voient leur asthme apparaître à l’âge adulte, avec une impor-tante inflammation éosinophilique (avec persistance des éosinophiles dans les expectorations) mais avec une réponse clinique allergique moins prononcée. Il est souvent associé à des polypes nasaux et/ou une sinusite, et s’avère particulièrement résistant aux corticosté-roïdes. Une éosinophilie pulmonaire est un signe distinctif de cet en-dotype mais ne constitue pas un biomarqueur spécifique. La plupart des patients présentent une élévation du FeNO et de la chimiokine épithéliale éotaxine 2. De hautes doses de corticostéroïdes systé-miques sont généralement nécessaires pour pallier la résistance. Les anti-IL5 s’avèrent les plus efficaces dans la prise en charge des patients de cet endotype.

• Asthme induit par l’exercice : les patients présentent générale-ment un asthme léger et une bronchoconstriction réactive en réponse à l’exercice soutenu. Cet endotype est globalement associé à la présence d’éosinophiles dans les expectorations et les tissus, bien qu’il n’y ait pas de biomarqueur spécifique de cet endotype. Les anti-leucotriènes s’avèrent efficaces ainsi que les thérapies ciblant l’IL-9.

Asthmes de profil non-Th2

• Asthme associé à l’obésité : les patients sont généralement des femmes, obèses, avec un asthme d’apparition tardive peu allergique et des symptômes très fortement exprimés. De par leur obésité, les patients ont des difficultés à respirer et déconditionner, et présentent des reflux gastro-œsophagiens (RGO). Des données soutiennent une association entre l’obésité et l’expression des médiateurs « non-Th2 ». Les patients ne répondent que peu aux CSI. La perte de poids peut s’avérer efficace.

735

• Asthme neutrophilique : les patients présentent une neutrophilie dans les expectorations, un asthme souvent d’apparition tardive avec une obstruction bronchique réversible. L’IL-1 et le TNF-a sont augmentés. Les traitements par CSI sont inefficaces. Les traitements par macrolides peuvent améliorer la qualité de vie sans améliorer la fonction pulmonaire ou encore le contrôle de l’asthme. L’inflammation de type Th17 serait associée à cet endotype d’asthme.

• Asthme du fumeur : il est associé à une neutrophilie pulmonaire et est résistant au traitement par CSI. À l’heure actuelle, il n’est pas encore établi s’il appartient ou non à l’asthme neutrophilique ou s’il s’agit d’un endotype indépendant ou encore d’un overlap.

1RE PARTIE • ZOOM SUR LES ENDOTYPES

36

Asthme non contrôlé : asthme difficile ou asthme sévère ?

2e partie

Pr Antoine Magnan

737

Tous les asthmes difficiles ne sont pas des asthmes sévères…

Avec une estimation selon laquelle plus de 50 % des asthmes traités seraient non contrôlés (score ACT ≤ 19) 21, obtenir et maintenir le contrôle de l’asthme représente le défi actuel de la prise en charge 34.

Selon les recommandations GINA mises à jour en 2014 1, le contrôle de l’asthme comporte deux aspects qu’il est important de prendre en compte :

• Le contrôle des symptômes actuels de l’asthme : minimi-sation des symptômes diurnes et nocturnes, pas de limitation de l’activité, utilisation minimale du traitement de secours par bronchodilatateur et pas d’obstruction bronchique (tableau 1).

Tableau 1. Classification du contrôle des symptômes

* Hors traitements pris avant un exercice D’après les recommandations GINA 20141

Niveau de contrôle des symptômes

Contrôle des symptômes

Bien contrôlé

Partiellement contrôlé

Non contrôlé

Durant les 4 dernières semaines, le patient a-t-il eu :

Réponse = non

à toutes ces questions

Réponse = oui

à 1 ou 2 de ces questions

Réponse = oui

à 3 ou 4 de ces

questions

Symptômes diurnes > 2 fois/semaine ?

Réveils nocturnes liés à l’asthme ?

Prise de médicaments pour traiter des symptômes* > 2 fois/semaine

Limitation des activités liée à l’asthme ?

38

• La minimisation du risque d’évolution défavorable à long terme : perte de contrôle, exacerbations sévères, altération de la fonction respiratoire avec le temps ou effets indésirables des traitements 1,35.

Malgré un traitement considéré comme optimal, certains asthmes restent difficiles à contrôler avec une persis-tance des symptômes et des exacerbations fréquentes 36. On parle alors d’« asthmes difficiles » 37.

L’European Respiratory Society a défini l’asthme difficile par des symptômes persistants, des exacerbations, une obs-truction persistante et variable des voies aériennes et un recours fréquent aux ß2-agonistes d’action rapide malgré un traitement de fond bien conduit 38.

L’asthme difficile n’est pas un diagnostic en soi mais une situation clinique clairement définie nécessitant une évaluation détaillée ayant pour objectif d’éviter une es-calade thérapeutique inappropriée 39. En effet, un asthme difficile n’est pas obligatoirement un asthme sévère. Il convient tout d’abord d’éliminer un diagnostic différentiel, de vérifier la bonne observance au traitement et de s’assurer que les facteurs favorisants et les comorbidités soient bien maîtrisés. Ce n’est qu’après cette réévaluation initiale approfondie et une période de suivi adapté supérieure à 6 mois qu’il est éventuellement possible de conclure à un asthme sévère 34 (figure 5).

739

Est-ce bien un asthme ?L’absence de réponse aux traitements usuels doit amener à s’interroger sur la pertinence du diagnostic. La première étape est donc de confirmer qu’il s’agit bien d’un asthme ou « seulement » d’un asthme (d’autres affections respiratoires pouvant venir s’ajouter et expliquer la persistance des symp-tômes) 41. Cette étape est importante car il semblerait que pour 12 à 50 % des patients considérés comme ayant un asthme sévère, le diagnostic serait erroné 1.

Devant l’aggravation d’une dyspnée chez un asthmatique, il est parfois difficile de faire la part de l’asthme de celle d’une patho-logie associée (tableau 2) (liste non exhaustive) 41 :

• Une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou une tumeur bronchopulmonaire sont des diagnostics à évoquer, d’autant plus qu’un asthmatique sur trois est fumeur. Ces pathologies peuvent facilement être confondues avec un asthme ou une aggravation de l’asthme : certains patients atteints de BPCO ont un trouble ventilatoire

2E PARTIE • ASTHME DIFFICILE OU SÉVÈRE ?

Figure 5. Asthme difficile versus asthme sévère

ASTHME DIFFICILE (non contrôlé malgré un traitement optimal)

ASTHMESÉVÈRE

Diagnosticdifférentiel

Évaluation de l’observance

Maîtrise des facteurs

favorisantset comorbidités

Jours Semaines Mois

D’après Chanez et al. 2011 34 et Bourdin et al. 2012 40

40

obstructif réversible sous bronchodilatateurs, et une tumeur bronchique peut provoquer des sifflements intermittents dans la poitrine, paroxystiques, voire calmés transitoirement par une corticothérapie qui, en réduisant l’inflammation péribron-chique entraîne un retard au diagnostic. Une tumeur limitée à une bronche de gros calibre ou à la trachée peut entraîner un syndrome obstructif et ne pas être détectable sur une radio-graphie standard. Ce syndrome obstructif n’est cependant pas réversible 37,41,42. Dans le cas d’une BPCO, l’exploration fonctionnelle respiratoire montre l’existence d’une distension parenchymateuse avec augmentation de la capacité pulmo-naire totale et diminution du transfert liminal de l’oxyde de carbone 41. L’intrication des deux pathologies représente le syndrome récemment ré-identifié d’asthme intriqué à la BPCO (ACOS pour asthma-COPD overlap syndrom) 1.

• Une insuffisance cardiaque gauche peut se manifester par un bronchospasme et une hyperréactivité bronchique. Ce diagnostic est parfois compliqué, surtout chez la personne âgée. Des antécédents cardiovasculaires, une aggravation en décubitus et la présence de râles crépitants associés aux sibilants constituent des éléments d’orientation 37.

• Une dysfonction des cordes vocales peut être liée à une anxiété et passer pour une aggravation de l’asthme, avec des symptômes sévères, parfois asphyxiques. Le diagnostic re-pose sur l’identification d’une obstruction des voies aériennes supérieures par adduction des 2/3 antérieurs des cordes vocales 37,41.

• Un syndrome d’hyperventilation est également lié à l’anxiété et peut être source d’une angoisse majeure avec une réelle sensa-tion d’asphyxie. À la phase aiguë, le diagnostic est généralement

741

aisé : absence de sifflements, auscultation libre et gazométrie sans équivoque (hypocapnie parfois profonde et hyperoxémie). Il est plus difficile lorsque les manifestations, vécues comme de véritables gênes, sont rapportées à l’interrogatoire 42.

• Une maladie de Churg et Strauss, une pneumopathie chro-nique à éosinophiles ou une aspergillose broncho-pulmo-naire allergique peuvent se cacher derrière un asthme difficile. Bien que rares, ces trois formes étiologiques doivent être recher-chées en cas de signes extra-respiratoires (éruption, purpura, arthralgies, paresthésies), d’épisodes d’« infections broncho-pulmonaires » à répétition avec fièvre, crachats hémoptoïques et d’une éosinophilie sanguine franche (> 1 000 éléments/mm3) 37, 41.

Le diagnostic différentiel nécessite la réalisation d’explorations fonc-tionnelles respiratoires, incluant au minimum une courbe débit-volume et un test de réversibilité du trouble ventilatoire obstructif, ainsi qu’une radiographie de thorax 37. Une tomodensitométrie thoracique, une endoscopie bronchique et, chez le sujet de plus de 60 ans, une échographie cardiaque peuvent se justifier 41.

Les éléments cliniques d’orientation incluent un début tardif de la maladie, l’absence de réversibilité du trouble ventilatoire obstructif documentée dans les antécédents, l’absence de variabilité du débit expiratoire de pointe ou du VEMS, une atypie auscultatoire (asymétrie auscultatoire, cornage…), le caractère positionnel des gênes respiratoires et l’absence d’amélioration sous traitement. Des aspects atypiques de la courbe débit-volume, en plateau ou associant une atteinte inspiratoire et expiratoire, doivent faire recher-cher une anomalie mécanique des voies aériennes proximales (sténose trachéale, malacie…) 37.


42

Âge Conditions Symptômes

6-11

ans

• Toux chronique d’origine ORL

• Corps étranger inhalé

• Bronchectasie• Dyskinésie ciliaire primitive

• Cardiopathie congénitale• Dysplasie broncho-pulmonaire

• Mucoviscidose

• Éternuements, démangeaisons, nez bouché, raclements de gorge

• Apparition soudaine de symptômes, sifflement unilatéral

• Infections récurrentes, toux productive• Infections récurrentes, toux productive,

sinusites• Murmures cardiaques• Accouchement prématuré, symptômes depuis

la naissance• Toux excessive et production de mucus,

symptômes gastro-intestinaux

12-3

9 an

s

• Toux chronique d’origine ORL

• Dysfonctionnement des cordes vocales

• Hyperventilation, respiration dysfonctionnelle

• Bronchectasie• Mucoviscidose• Cardiopathie congénitale• Déficit en alpha1-antitrypsine

• Corps étranger inhalé

• Éternuements, démangeaisons, nez bouché, raclements de gorge

• Dyspnée, sifflements inspiratoires (stridor)

• Vertiges, paresthésie, soupirs

• Toux productive, infections récurrentes• Toux excessive et production de mucus• Murmures cardiaques• Essoufflement, antécédents familiaux

d’emphysème précoce• Apparition soudaine de symptômes

+ d

e 40

ans

• Dysfonctionnement des cordes vocales

• Hyperventilation, respiration dysfonctionnelle

• BPCO

• Bronchectasie• Insuffisance cardiaque• Toux médicamenteuse

• Maladie pulmonaire parenchymateuse

• Embolie pulmonaire

• Obstruction des voies aériennes centrales

• Dyspnée, sifflements inspiratoires (stridor)

• Vertiges, paresthésie, soupirs

• Toux, expectorations, dyspnée à l’effort, à la fumée et aux expositions nocives

• Toux productive, infections récurrentes• Dyspnée à l’effort, symptômes nocturnes• Traitement avec inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA)• Dyspnée à l’effort, toux non productive,

hippocratisme digital• Apparition soudaine de dyspnée, douleur à

la poitrine• Dyspnée, insensible aux bronchodilatateurs

Tableau 2. Diagnostics différentiels de l’asthme pouvant également contribuer aux symptômes respiratoires chez un patient avec asthme confirmé

D’après les recommandations GINA 2014 1

743

2E PARTIE • ZOOM SUR LES TROIS FORMES ÉTIOLOGIQUES RARES

sur les trois formes étiologiques rares d’asthme sévère difficile à contrôler • Syndrome de Churg et Strauss : vascularite systémique à éosino-

philes (éosinophilie sanguine > 1 000/mm3) dont le tableau clinique comprend l’asthme sévère et un état général altéré. Le diagnostic est essentiellement posé sur la base des atteintes systémiques (ORL, neu-rologiques, cardiaques). Le traitement nécessite une corticothérapie par voie générale, dans le cadre d’une prise en charge spécialisée 41.

• Pneumopathie chronique à éosinophiles : affection se présentant rarement sous la forme d’un asthme isolé. La dyspnée est liée à l’atteinte alvéolaire retrouvée en tomodensitométrie (images en verre dépoli bilaté-rales, symétriques, à prédominance sous-pleurale). Le diagnostic peut être confirmé par le lavage alvéolaire mettant en évidence une alvéolite à éosinophiles. L’éosinophilie sanguine est importante et la corticothérapie par voie générale nécessaire 41.

• Aspergillose bronchopulmonaire allergique : réponse allergique et immune aux antigènes d’Aspergillus fumigatus présents dans les voies aériennes (parfois aussi à d’autres espèces d’Aspergillus voire à d’autres moisissures). Le diagnostic est suspecté devant l’installation d’un asthme sévère chez un asthmatique peu sévère, atopique, caractérisée par une expectoration abondante avec moules bronchiques. Il est confirmé par l’existence d’une hyperéosinophilie sanguine avec présence d’IgE et IgG spécifiques d’Aspergillus dans le sérum, accompagnée par des signes radiologiques (infiltrats pulmonaires et bronchectasies proximales). Le traitement repose sur la corticothérapie par voie générale associée au traitement antifongique 41,43.

Devant un asthme sévère mal contrôlé, ces trois formes étiologiques rares doivent être recherchées par un dosage des éosinophiles sanguins et, s’ils sont supérieurs à 1 000/mm3, par une tomodensitométrie thoracique, des tests cutanés immédiats et retardés à Aspergillus fumigatus, une recherche d’IgE totales, d’IgE et d’IgG spécifiques d’Aspergillus 41.

Zoom

44

Le patient est-il observant ?

Une faible réponse clinique et/ou fonctionnelle respiratoire malgré un traitement adapté doit faire discuter une mauvaise technique d’inhalation ou une non-observance, avant de pro-poser une escalade thérapeutique 37. En effet, une étude chez 182 adultes ayant un asthme difficile a démontré que plus d’1 patient sur 3 prenait moins de 50 % de la dose de corticoïdes inhalés prescrite et que 88 % admettaient avoir une faible obser-vance au traitement 36. L’évaluation de l’observance ou de l’adhé-sion au traitement est un prérequis avant d’établir un phénotype d’asthme sévère et, le cas échéant, l’identification des causes de mauvaise observance est une étape majeure dans la décision thé-rapeutique et le choix du traitement le mieux adapté 40.

Une mauvaise observance doit être suspectée devant la persis-tance d’une réversibilité importante du VEMS malgré un traite-ment bronchodilatateur important et/ou devant la persistance d’une mesure de FeNO ou d’une éosinophilie de l’expectoration induite élevées 41.

Les causes de mauvaise observance sont diverses et il est important d’en discuter avec le patient (tableau 3). L’une d’elle peut être la crainte des effets indésirables du traitement à long terme. Il est alors important d’expliquer aux patients qu’un asthme non contrôlé a davantage d’effets néfastes que le trai-tement lui-même s’il est pris aux posologies recommandées 35.

La motivation du patient et le partenariat avec le médecin sont des points essentiels. Le patient doit être déculpabilisé vis-à-vis de l’inobservance, de façon à lui permettre de l’exprimer dans une relation médecin-patient franche et claire 42.

745

Il est indispensable de s’assurer de l’utilisation correcte des dispositifs d’inhalation, même lorsque le patient utilise le même type d’inhalateur depuis longtemps 41. En effet, plus de 80 % des asthmatiques ont une mauvaise technique d’inhala-tion. Il est alors important de regarder le patient utiliser son inha-lateur, lui montrer la méthode correcte et revérifier plusieurs fois

Facteurs contribuant à la mauvaise observance

Comment détecter une mauvaise observance en pratique clinique

Facteurs liés au traitement/régime posologique

• Difficultés d’utilisation du dispositif d’inhalation (ex : arthrite)

• Schéma thérapeutique contraignant (ex : plusieurs fois par jour)

• Plusieurs inhalateurs différents

Mauvaise adhésion involontaire• Mauvaise compréhension des instructions• Oubli• Absence de routine quotidienne• Prix

Mauvaise adhésion intentionnelle• Sentiment que le traitement n’est pas

nécessaire• Déni ou colère contre l’asthme et ses

traitements• Attentes inappropriées• Préoccupations à propos des effets

secondaires (perçus ou supposés)• Insatisfaction par rapport aux fournisseurs

de soins de santé• Stigmatisation• Questions culturelles ou religieuses• Prix

Poser une question empathique• Reconnaître la possibilité d’observance

incomplète et encourager une discussion ouverte et sans jugement.Exemples :• De nombreux patients n’utilisent

pas leur inhalateur conformément à la prescription. Au cours des 4 dernières semaines, combien de jours par semaine l’avez-vous utilisé – pas du tout, 1, 2, 3 ou plus de jours par semaine ?

• Trouvez-vous qu’il est plus facile de penser à votre inhalateur le matin ou le soir ?

Vérifier l’usage du médicament• Vérifier la date de la dernière prescription

du traitement symptomatique• Vérifier la date et le compteur de dose

de l’inhalateur• Dans certains systèmes de santé, les

prescriptions et la délivrance peuvent être surveillées électroniquement par les cliniciens ou/et les pharmaciens

• Voir articles de la littérature pour plus de détails (GINA 2014 1)

Tableau 3. Facteurs contribuant à une mauvaise observance

D’après les recommandations GINA 2014 1


46

avec lui, puis à chaque visite 1. L’intervention de professionnels de santé différents du médecin généraliste et du pneumologue dans une démarche d’éducation thérapeutique faisant inter-venir des infirmiers, des ingénieurs d’éducation et l’utilisation d’outils éducatifs spécifiques dans le cadre de séances indivi-duelles ou collectives est recommandée 42.

Les facteurs favorisants et les comorbidités sont-ils maîtrisés ?

Identifier et éviter les facteurs favorisants

Les facteurs favorisant les symptômes sont nombreux et, même s’ils sont rarement complètement évitables, leur connaissance peut permettre soit de réduire l’exposition, soit d’augmenter systématiquement le traitement lorsque l’exposition est prévi-sible : contact avec des animaux, période de stress… 41

L’interrogatoire doit porter sur les circonstances de survenue des gênes respiratoires, l’environnement professionnel et domestique, le tabagisme ou la consommation de drogues illicites 37,41:

• Le tabagisme majore les symptômes, diminue la réponse aux corticoïdes inhalés, accélère le déclin du VEMS et majore le risque de décès en cas d’asthme aigu grave.

• La prise de cocaïne majore le risque d’intubation au cours d’un asthme aigu.

• L’exposition professionnelle à des irritants ou à des substances allergisantes est associée au risque d’asthme sévère.

747

• Le diagnostic d’asthme induit par l’aspirine et les anti-inflam-matoires non stéroïdiens (AINS) doit être fait pour réaliser l’éviction de ces médicaments : il s’agit d’un asthme volontiers sévère, avec une fonction respiratoire altérée et un risque accru d’intubation. La recherche d’une intolérance aux AINS doit être systématique à l’interrogatoire. C’est sur ce terrain que l’on recherchera une intolérance aux sulfites, éventuel-lement par un test de provocation réalisé en hôpital de jour.

• La persistance d’allergènes au domicile peut également participer au mauvais contrôle de l’asthme, et l’interrogatoire doit toujours être renouvelé à ce sujet.

• L’existence d’une allergie alimentaire représente un facteur de risque d’asthme aigu grave et doit toujours être recherchée.

• L’état psychique peut être influencé par l’asthme mais l’in-verse est également vrai 35 ; l’existence de dépression, de fatigue, de stress, de conflits familiaux, d’une personnalité psychiatrique ou d’un déni de la maladie favorise le risque d’asthme aigu grave.

• Les infections, notamment des voies aériennes supérieures, sont souvent responsables des exacerbations 35 ; leur risque peut être réduit grâce à la vaccination, antigrippale et anti-pneumococcique 43.

• Les évènements climatiques (vent, orage…) peuvent éga-lement jouer un rôle.

Prendre en compte et traiter les comorbidités

Les comorbidités pouvant influer sur le contrôle de l’asthme doivent être recherchées afin de mettre en place un traitement spécifique :


48

• L’atteinte naso-sinusienne est quasiment systématique et représente un facteur de mauvais contrôle de l’asthme. Dans le cadre de l’asthme sévère, il s’agit souvent d’une polypose qui doit être recherchée par une rhinoscopie antérieure, com-plétée par une tomodensitométrie des sinus si une chirurgie est envisagée 41.

• Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est plus fréquent chez les asthmatiques que dans la population générale (prévalence de 60 % versus 38 %) 42. Il peut être dû, en partie, à la toux liée à l’asthme et à certains traitements comme les agonistes ß2 et les dérivés xanthiques qui peuvent entraîner une relaxation du sphincter œsophagien inférieur 1. Bien qu’il ne soit pas prouvé que le RGO soit en lui-même un facteur de mauvais contrôle, il peut être à l’origine d’une toux invalidante qui se surajoute 41.

• L’obésité est fréquente chez l’asthmatique et souvent asso-ciée à un faible contrôle de l’asthme. L’obésité peut être une conséquence du mauvais contrôle de la maladie limitant l’acti-vité physique ou nécessitant une corticothérapie systémique mais, d’autre part, l’obésité semble diminuer le contrôle de la maladie 35, 41. L’asthme de l’obèse constitue une entité particu-lière : il est difficile à contrôler et volontiers corticorésistant. Ces caractéristiques peuvent être liées à un type différent d’inflam-mation des voies aériennes, à des comorbidités associées telles qu’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil ou un RGO, à des facteurs mécaniques ou à d’autres facteurs non encore identifiés. De plus, le manque d’activité physique et la réduction du volume pulmonaire liée à la graisse abdomi-nale peuvent contribuer à la dyspnée 1, 41.

749

En synthèseFace à un asthme difficile à contrôler malgré un traitement adapté, avant d’envisager une escalade thérapeutique, il est indispensable de :

• Repenser systématiquement le diagnostic d’asthme • Évaluer l’observance• Rechercher les facteurs aggravants (facteurs favorisants

et comorbidités).

Faut-il proposer un suivi particulier ?

Face à un asthme difficile à traiter, un bilan initial peut être proposé :

• Les EFR précisent le niveau de sévérité du trouble ventilatoire obstructif, la notion de réversibilité et l’aspect de la boucle dé-bit-volume (inspiratoire et expiratoire). Un test à la métacholine est réalisé en cas de doute sur un asthme et d’absence d’obs-truction. Une réévaluation est possible après un traitement par corticoïdes. La pléthysmographie et la mesure du transfert de l’oxyde de carbone permettent de faire la part d’une BPCO ou de faire le diagnostic d’ACOS.

• Une radiographie du thorax plus ou moins associée à une tomodensitométrie recherche des bronchectasies, une tu-meur, une bronchiolite, un syndrome interstitiel, des infiltrats… qui sont importants pour le diagnostic différentiel.

• Un électrocardiogramme complété d’une échographie car-diaque et d’un dosage du BNP (peptide natriurétique de type B) permet d’éliminer une insuffisance cardiaque éventuelle.


50

• Les prick-tests permettent de rechercher une sensibilisation allergénique.

• Un examen ORL (y compris des cordes vocales) est impor-tant avec ou sans tomodensitométrie des sinus.

• La recherche d’un reflux gastro-œsophagien repose sur la clinique, un test thérapeutique, parfois une pH-métrie accompagnée d’une impédancemétrie.

• Une analyse du retentissement osseux d’une corticothé-rapie orale prolongée par une ostéodensitométrie est parfois nécessaire 37.

• Certains centres spécialisés peuvent proposer un diagnostic inflammatoire par la réalisation d’une mesure du NO expiré et/ou une expectoration induite.

Le suivi de ces patients doit ensuite être plus fréquent, avec une réévaluation du niveau de contrôle et du débit expi-ratoire de pointe (ou du VEMS). Il est essentiel de reconsidérer régulièrement l’observance et les facteurs aggravants, notam-ment le tabagisme 37.

Quelle doit être la stratégie de prise en charge ?

La prise en charge de l’asthme difficile est complexe et relève d’une démarche spécifique reposant sur une collaboration étroite entre médecin traitant et pneumologue, et faisant éga-lement intervenir d’autres praticiens (ORL, gastroentérologues, allergologues…) 42, 43. Un plan d’action individualisé doit être mis en place. Il nécessite de prendre le temps d’analyser les circonstances de survenue des exacerbations antérieures et re-pose sur l’identification précise des symptômes qui témoignent

751

de l’obstruction bronchique et annoncent l’exacerbation 41. L’éducation thérapeutique est alors primordiale pour que le patient puisse adhérer à son traitement et réaliser une autoges-tion de son asthme en suivant les adaptations thérapeutiques prescrites dans le plan d’action mis en place 43.

Lorsque le diagnostic est certain, lorsque l’observance et la technique d’inhalation sont adéquates, lorsque les facteurs favorisants et les comorbidités sont pris en compte, chez un patient déjà sous corticoïdes inhalés et bronchodilatateurs ß2 adrénergiques de longue durée d’action, et que l’asthme reste mal contrôlé, il s’agit d’un asthme sévère. Il est alors nécessaire d’envisager un traitement supplémentaire en s’assurant que toutes les options thérapeutiques ont été proposées et sont adaptées au phénotype de l’asthme 37, 41. En effet, il faut garder à l’esprit qu’il existe une hétérogénéité importante concer-nant les caractéristiques cliniques et inflammatoires de l’asthme sévère1. La faible réponse de certains asthmes sé-vères aux corticoïdes pourrait notamment être liée à un proces-sus inflammatoire différent de celui observé dans les asthmes légers et les asthmes sévères sensibles aux corticoïdes 25.

En pratique… histoires vécues

À propos de l’inobservance Marc, 17 ans, a de l’asthme depuis l’enfance, traité par corticoïdes inhalés à dose moyenne. Il consulte pour une aggravation récente de son asthme néces-sitant la prise de bronchodilatateur bêta 2 mimétique de courte durée d’action plusieurs fois par jour et même la nuit. Il dit bien prendre son traitement de fond tous les jours.L’auscultation est normale.


52

La spirométrie montre un syndrome obstructif net avec 25 % de réversibilité du VEMS après bronchodilatateurs.Il y a un mois, son asthme était parfaitement contrôlé. Les symptômes sont réapparus progressivement au cours des dernières semaines.La technique de prise de l’inhalateur est correcte.Marc ne fume pas. La rhinite est présente mais peu symptomatique. Il est allergique aux chats et aux acariens, mais aucune modification n’est intervenue récemment.C’est bien de l’asthme ; les facteurs déclenchants et les comorbidités sont contrôlés, l’observance semble bonne. Mais le dernier renouvellement de traitement a eu lieu il y a… 6 mois ! L’inhalation d’un dispositif vide est une cause d’inobservance classique chez l’adolescent.

À propos des facteurs déclenchants non contrôlésFranck a 22 ans. Il est porteur d’une rhinite allergique aux chats, aux graminées et aux acariens depuis l’enfance, mais n’a pas d’exposition au chat à son domicile. Les symptômes sont facilement contrôlés par un anti-H1.Depuis quelques temps, il se plaint de difficultés respiratoires la nuit, sponta-nées, sifflantes, qui font évoquer un asthme.La spirométrie est normale.Le test à la métacholine est positif permettant de conclure à l’existence d’un asthme qui va être traité par corticoïdes inhalés à la dose recommandée.Un mois plus tard, les gênes persistent. À l’interrogatoire, il ressort que les crises ne surviennent que lorsque Franck dort chez son amie qui possède… deux chats.

À propos des comorbidités Geneviève a 70 ans. Elle est suivie pour un asthme depuis l’âge de 40 ans. Il s’agit d’un asthme non atopique qui retentit sur sa vie quotidienne. La poly-pose naso-sinusienne est souvent au premier plan, nécessitant des cures de corticoïdes plusieurs fois par an. L’asthme est traité par une association fixe inhalée corticoïde (forte dose)/bronchodilatateur bêta-2 mimétique de longue durée d’action depuis de nombreuses années. Il n’y a jamais eu d’hospitali-sation pour asthme.

Elle consulte pour une aggravation de son asthme. Elle est étonnée car elle sort d’une cure de corticoïdes pour sa polypose, ce qui en général améliore plutôt son asthme. Mais là, au contraire, elle trouve qu’elle est encore plus

753

gênée pour respirer, surtout à l’effort où elle ressent nettement des sifflements dans la poitrine, et également que le bronchodilatateur bêta 2 mimétique de courte durée d’action est sans effet.L’auscultation révèle des sibilants bilatéraux. La pression artérielle est à 160 / 100.La radiographie du thorax montre un comblement des 2 culs de sac pleuraux ; la silhouette cardiaque est un peu élargie.L’électrocardiogramme montre des signes d’hypertrophie cardiaque gauche et un bloc de branche gauche. Le pro-BNP est à 1 000 ng/L.Il s’agit d’une insuffisance cardiaque gauche chez cette malade pour qui gêne respiratoire = asthme, d’autant qu’il y a des sifflements. Les corticoïdes jouent le rôle de facteur aggravant du fait de la rétention hydro-sodée qu’ils occasionnent…

Les points clésFace à un asthme difficile à traiter, quelles sont les ques-tions à se poser avant toute escalade thérapeutique ? • Le patient a-t-il un asthme ?• S’agit-il d’une forme rare ?• Tous les symptômes sont-ils liés à l’asthme ?• Le patient est-il observant et utilise-t-il correctement son inhalateur ?• Existe-t-il des facteurs aggravants sur lesquels il est possible

d’agir ?- Tabagisme- Autre pathologie respiratoire (BPCO, tumeur bronchopulmo-

naire…)- Exposition à des allergènes (domicile, milieu professionnel,

alimentaire)- Infections- Facteurs psychologiques (stress, dépression…)- RGO- Obésité- Traitements (AINS, bêta-bloquants…)- Syndrome d’apnées obstructives du sommeil…


54

Asthme non contrôlé : des causes spécifiques des périodes de la vie

3e partie

Avec le concours du Dr Jean-Pierre L’Huillier

755

L’asthme non contrôlé est une problématique multifactorielle à laquelle nous sommes souvent confrontés dans le suivi de nos malades. Comme cela est exposé dans les 2 premières parties de ce feuillet, cette situation peut trouver ses causes dans la physiopathologie de la maladie et la notion phénoty-pique d’asthme sévère, mais également renvoyer à un contexte particulier, défavorable ou confondant. Dès lors qu’un problème d’inobservance du traitement prescrit et/ou de mésusage de l’inhalateur associé a été objectivement écarté, il reste la ques-tion des contextes et situations à risque qu’il est important d’avoir à l’esprit pour gérer de manière adaptée ce contrôle insatisfaisant de la maladie.

Ces situations sont évoquées dans la deuxième partie de ce document dans laquelle est bien illustrée la conduite à tenir face à un asthme non contrôlé, laquelle doit permettre d’identifier des asthmes difficiles qui ne sont pas pour autant systémati-quement sévères. Certains de ces contextes sont susceptibles d’apparaître à tous les âges ; d’autres sont spécifiques de cer-taines périodes de la vie. Selon l’enquête européenne publiée en 2012, concluant qu’environ 1 asthmatique sur 2 serait insuf-fisamment contrôlé 44, certains critères liés au patient, comme un niveau élevé de non-adhésion au traitement (4 sur l’échelle MMAS*) ressortent comme étant significativement associés à un contrôle insuffisant de la maladie. Les autres paramètres incluent le sexe féminin, l’âge plus élevé (> 55 ans dans l’en-quête), l’absence d’emploi, l’obésité ou, de manière importante, l’anxiété et la dépression. Il nous est apparu important, dans ce feuillet dédié aux asthmes difficiles, d’attirer l’attention sur ces facteurs peut-être moins connus mais pourtant susceptibles d’altérer le contrôle de l’asthme et justifiant une prévention ou une adaptation thérapeutique.

*Morisky Medication Adherence Scale

56

Asthme de l’adolescent : stimuler l’autonomie et l’activité

L’adolescence est une période charnière de la vie qui prend une dimension particulièrement singulière chez les enfants atteints de pathologie chronique dans la mesure où celle-ci implique, comme dans le cas de l’asthme, des traitements prolongés dont le respect scrupuleux des indications doit conditionner la prévention des risques et de l’aggravation de la maladie. Il est globalement admis que l’asthme, a fortiori s’il est mal contrôlé, a un impact significatif sur la scolarité et l’apprentissage, ou encore que les épisodes de dépression ou d’anxiété sont plus fréquents chez les enfants dont l’asthme est insuffisamment contrôlé 35. En outre, il a été montré que le contrôle de l’asthme est associé à une amélioration des performances physiques et que l’amélioration des activités quotidiennes est inversement corrélée au niveau initial du contrôle. Cette notion est importante lorsque l’on sait que l’obésité, dont la prévalence chez l’enfant a doublé en 10 ans 45, est associée aux asthmes non contrôlés, sans que soit vraiment établi si elle en est la cause ou la consé-quence du fait d’une baisse des activités 35.

Exploiter la maîtrise du digital à des fins d’autogestion

L’adolescence est la période de transition de l’enfance vers l’âge adulte au moment de laquelle doit se développer une certaine autonomie générale et particulièrement en matière de prise en charge de la maladie 1. Plusieurs composantes peuvent interférer avec cette autonomisation, comme le degré de maturité, l’état psychologique ou encore le contexte social, scolaire ou familial. Cette autonomisation repose sur la compréhension de la maladie et de ses enjeux, et doit ainsi favoriser l’adhésion au traitement.

757

3E PARTIE • ASTHMES NON CONTRÔLÉS AUX PÉRIODES DE LA VIE

Une étude américaine menée chez des adolescents (12-15 ans) a montré que l’oubli était la cause principale de non-adhésion alors même que le bénéfice du respect des prises de médicaments sur l’absence de symptômes était perçu 46.

Dans un objectif de mise en place d’outils adaptés à cette tranche d’âge spécifique, les recours à Internet ou à des applications pour smartphones ont été évalués. Une étude allemande prospective menée auprès d’environ 350 enfants et adolescents (8 à 16 ans) sur une période d’un an a montré l’intérêt d’une éducation par Internet complémentaire aux programmes classiques de forma-tion sur la maladie. Ainsi, l’accès en ligne à des modules éducatifs incluant un jeu d’aventure confrontant l’internaute à des situations en rapport avec l’asthme, ainsi que des quiz, a permis de réduire la morbidité en rapport avec le non contrôle de l’asthme et les coûts associés 47. Une étude hollandaise s’est quant à elle intéressée à l’impact d’une auto-évaluation par un site Internet dédié chez 35 adolescents de 14 ans d’âge moyen dont l’asthme était contrô-lé (n = 18) ou non (n = 17) 48. Les participants étaient munis d’un débit-mètre de pointe et d’un spiromètre permettant la mesure du VEMS dont les mesures devaient être indiquées quotidiennement pendant 1 mois, soit directement sur le site Internet, soit par SMS. En outre, un questionnaire de contrôle de l’asthme (ACQ) devait être rempli en ligne une fois par semaine. L’indication de la valeur mesu-rée du débit expiratoire de pointe (DEP) et du VEMS entraînait, par retour instantané, la communication au patient du pourcentage par rapport aux valeurs théoriques, sans interprétation ni préconisation sur une éventuelle adaptation du traitement. Au début de l’étude, les valeurs des questionnaires de contrôle (ACQ) et d’évaluation du traitement (ATAQ) de l’asthme étaient significativement plus élevées pour les patients les moins bien contrôlés. Globalement, les participants ont estimé qu’ils n’avaient pas obtenu beaucoup

58

d’informations sur leur asthme. Les différences significatives entre les patients dont l’asthme était bien ou non contrôlé incluaient les limites de la capacité à gérer son asthme (17 % vs. 65 %, p < 0,01). Concernant le recours au programme d’action via Internet, la dis-position et la capacité à y recourir étaient significativement plus fré-quentes dans le groupe des patients non contrôlés (65 % vs. 11 %, p < 0,01), alors que plus des trois quarts des patients bien contrôlés n’en éprouvaient pas le besoin (78 % vs. 18 %, p < 0,01).

Dans la lignée de ces résultats, une étude américaine réalisée chez des adolescents de 15 à 17 ans a montré que l’accès à un plan personnalisé de l’asthme par l’intermédiaire des smartphones, non seulement remportait un grand succès (93 % de satisfaction, recours à l’application plus de 4 jours/semaine), mais permettait d’améliorer les scores de contrôle de l’asthme (ACT) et de préven-tion des crises 49.

Prendre en charge le surpoids pour améliorer le contrôle… et vice versa

Ces expériences mettant à profit l’usage des applications pour smartphones ou Internet par les adolescents dans le but d’opti-miser les moyens éducatifs vis-à-vis de l’asthme, renvoient égale-ment à un fait de société caractéristique de cette tranche d’âge : le recours de plus en plus répandu et la maîtrise des jeux interactifs. Si ces pratiques ne sont bien sûr pas incompatibles avec des loisirs davantage physiques et notamment la pratique du sport, force est de constater que la prévalence des enfants en surpoids, voire souffrant d’obésité, est devenue une préoccupation et que l’excès de sédentarité n’y est pas étranger. En 2006, la proportion des enfants âgés de 3 à 17 ans en surpoids ou obèses en France

759

était de 18 %, la prévalence de l’obésité étant estimée à 3 % chez les garçons et 4 % chez les filles 45. En 2011, la Haute Autorité de Santé rappelait aux professionnels de santé l’importance d’un suivi de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la courbe de poids chez l’enfant et l’adolescent, ainsi que l’importance de prévenir une prise de poids supplémentaire 50.

Il est aujourd’hui fortement suggéré que le surpoids et l’obésité de l’adolescent sont associés à l’asthme, certains signes étant com-muns aux deux situations (dyspnée, sifflement) 1, 35 ; si la sédentarité induite par les symptômes de l’asthme expose à un risque d’obésité, certaines études longitudinales ont en effet également suggéré que l’obésité peut précéder l’asthme et donc représenter un facteur de risque 35. De plus, l’asthme non contrôlé est plus fréquent chez les enfants en surpoids ou obèses. Or, l’amélioration du contrôle de l’asthme est associée à une augmentation de l’activité physique, laquelle permet d’améliorer les performances cardiovasculaires, un bénéfice d’autant plus important que le contrôle initial de l’asthme est mauvais 51.

Figure 6. Évolution de l’activité journalière (légère ou intense) après contrôle de l’asthme chez des enfants asthmatiques par rapport à des sujets sains du même âge

4 semainesÉvo

lutio

n d

u ni

veau

d’a

ctiv

ité(m

in/J

)

AsthmatiquesContrôles

6 semaines 12 semaines

30.00

25.00

20.00

15.00

10.00

5.00

0.00

- 5.00

D’après Vahlkvist et al. 2010 51

*p = 0,006


60

La difficulté de statuer sur un lien de cause à effet entre l’obé-sité et l’asthme est sans doute à chercher au niveau de cer-tains facteurs pouvant influer sur cette relation, notamment l’âge et le sexe. À cet égard, des auteurs américains se sont intéressés à une cohorte de 490 patients âgés de 6 à 76 ans, atteints d’un asthme persistant léger, inclus dans une étude lon-gitudinale d’évaluation d’une stratégie thérapeutique en step-down. L’intérêt de cette analyse ad hoc était d’évaluer l’impact de l’obésité sur les symptômes et la fonction pulmonaire en stratifiant la population en fonction de l’âge et du sexe 52. La cohorte comprenait 97 enfants dont 43 âgés de 12 à 17 ans, majoritairement des garçons (32 vs. 11). Presque la moitié des adolescents de l’étude étaient en surpoids (18,6 %) ou obèses (27,9 %). Les résultats sur 4 mois montrent une tendance à une fonction respiratoire et des symptômes associés moins bons chez les adolescents obèses par rapport aux asthmatiques du même âge non obèses, ce qui plaide pour un asthme plus diffi-cilement contrôlable dans cette tranche d’âge. En effet, l’impact de l’obésité sur la fonction pulmonaire des asthmatiques plus jeunes (6-11 ans) ne semble pas modifier les symptômes. Dans cette étude, il est intéressant de noter que dans la population adulte globale, l’obésité ne semblait pas influer sur l’asthme. En revanche, en considérant spécifiquement les femmes, un impact significatif sur le contrôle (ACQ) était mis en évidence. Bien que potentiellement limitée par la taille des sous-groupes évalués, cette analyse suggère qu’il n’existe pas de phénotype « asthme obèse » universel mais que l’âge, notamment l’ado-lescence, et le sexe féminin, représentent des variables impor-tantes à prendre en considération.

761

Enjeux du contrôle de l’asthme de la femme : de la puberté à la ménopause en passant par la grossesse

Tout au long de la vie, l’asthme de la femme se différencie de l’asthme de l’homme 53. Ces différences, dont les principales causes potentielles sont rapportées dans l’article de Taillé et collaborateurs publié en 2014 dans la Revue des Maladies Respiratoires 53, sont notamment liées à l’évolution du statut hormonal aux différentes périodes de la vie, entre la puberté et la ménopause, et également, pour une majorité de femmes, au contexte de la grossesse. Néanmoins, si le statut hormonal joue un rôle pour expliquer les différences entre l’asthme de la femme et celui de l’homme, d’autres facteurs, anatomiques et environnementaux, sont vraisemblablement impliqués.

Alors que l’asthme semble plus fréquent chez les garçons que chez les filles avant l’adolescence, le ratio tend à s’inverser après la puberté, comme le suggèrent les études transversales conduites en Europe et en Amérique du Nord 53. Cette augmentation relative de la prévalence est couplée à une rémission moins fréquente. Ainsi, une étude canadienne basée sur environ 9,5 millions d’hos-pitalisations (toutes causes confondues) entre 1994 et 1997, dont 3 % relatives à l’asthme (durée de séjour moyenne d’environ 4 jours), avait montré une prévalence plus élevée chez les garçons que chez les filles dans l’enfance avec un rapport qui s’inversait à partir de l’adolescence. À partir de l’âge de 15 ans, le rapport des hospitalisations des femmes par rapport aux hommes était de plus de 2, atteignant 2,8 dans la tranche d’âge 25 à 34 ans 54. Ces données suggèrent que les spécificités de l’asthme de la femme soient associées à une sévérité particulière 53.


62

À l’âge adulte, l’asthme de la femme correspond souvent à un asthme non atopique, de début tardif 53. Une cohorte américaine de plus de 5000 patients catégorisés selon l’âge, le sexe, l’ato-pie, l’obésité et le tabagisme a montré qu’à l’âge de 25 ans, la proportion d’asthmes d’apparition tardive était presque 2 fois plus importante chez les femmes que chez les hommes (27,6% vs. 14,7 %, p < 0,001) 55. Selon cette même étude, il apparaît que le phénotype d’asthme tardif devient prédominant chez la femme à partir de 40 ans, voire plus précocement en cas d’obésité, d’asthme non atopique ou de tabagisme.

Figure 7. Fréquence et caractéristiques de l’asthme survenant à l’âge adulte chez la femme en comparaison à l’homme (A) et selon le phénotype (B)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

80

70

60

50

40

30

20

10

025 30 35 40 45 50

25 30 35 40 45 50

Ast

hme

d’ap

parit

ion

tard

ive

(%)

Temps exprimé en âge moyen (années)

FemmesHommes

Toutes femmesObèses

FumeusesRace blanche

Non-atopiques

A

B

D’après Sood et al. 2013 55

763

Une influence potentielle du contexte hormonal sur le contrôle de l’asthme

Un des points majeurs de différences entre la femme et l’homme d’une part, entre les différents stades de la vie des femmes d’autre part, concerne le contexte hormonal. Comme évoqué plus haut, il serait restrictif d’attribuer les différences de survenue et d’évolution de l’asthme entre les hommes et les femmes au seul statut hormo-nal. Toutefois, il a été montré que les hormones sexuelles influent sur différentes composantes de la fonction respiratoire, comme la contractilité bronchique, l’inflammation des voies aériennes ou les structures cellulaires (régulation du battement ciliaire ou prolifération du muscle lisse par exemple) 53. À cet égard, les modèles animaux (mâles castrés ou femelles ovariectomisées) plaident fortement pour l’influence des hormones sexuelles, comme par exemple le rôle protecteur des androgènes sur le développement de l’inflam-mation allergique et, à l’inverse, le rôle pro-inflammatoire des estro-gènes. Si ces données peuvent expliquer l’évolution de l’épidémio-logie de l’asthme de la femme en fonction de celle de la balance progestérone/estrogènes, elles posent également la question de l’impact potentiel des contraceptifs oraux. Mais selon une enquête anglaise auprès de 461 femmes âgées de 20 à 30 ans suivies en médecine générale pour un asthme léger, dont 39 % déclaraient prendre des contraceptifs hormonaux, seules 6 % estimaient que ces contraceptifs influaient sur la sévérité de leur asthme en mal (4 %) ou en bien (2 %) 56.

Asthme et grossesse : le risque majeur est le mauvais contrôle

La grossesse de la femme asthmatique représente un contexte particulier dans lequel doivent être pris en compte à la fois


64

le risque potentiel des traitements et les risques associés à un mauvais contrôle de l’asthme. Selon les données de la littérature, les exacerbations justifiant une intervention médi-cale surviennent chez 20 % des femmes enceintes (6 % en considérant les exacerbations ayant nécessité une hospitalisa-tion); ces exacerbations surviennent principalement à la fin du 2e trimestre et ont pour causes principales les infections virales et également la mauvaise adhésion au traitement 57. Concer-nant ce dernier point, beaucoup de femmes estiment que les traitements de l’asthme représentent le risque majeur pour leur enfant alors même qu’il est établi que le plus gros risque pro-vient du non-contrôle de l’asthme 35. Une méta-analyse basée sur 33 études a montré que l’asthme augmentait le risque de poids et taille réduits du nouveau-né, de naissance prématurée et de pré-éclampsie. Néanmoins, le risque vis-à-vis de cer-taines de ces complications induites par l’asthme, notamment les naissances prématurées, n’était plus significatif dans les groupes de patientes faisant l’objet d’un traitement actif de la maladie caractérisé par un suivi rapproché dans le cadre de l’étude, notamment en termes de spirométrie et vis-à-vis du risque d’exacerbations 58. En synthèse, si le mauvais contrôle de l’asthme et les exacerbations constituent un facteur de risque à la fois pour le bébé et pour la mère (pré-éclampsie), il semble établi qu’à l’inverse, le maintien d’un bon contrôle tout au long de la grossesse permet d’éviter ces risques 1.

En avançant dans les âges de la vie, peut se poser la question de l’impact éventuel des traitements hormonaux substitutifs (THS). À cet égard, une étude américaine incluant 20 femmes asthmatiques ménopausées a montré que ni l’interruption du THS pendant 1 mois, ni sa réintroduction n’impactaient la fonc-tion respiratoire, que ce soit au niveau du VEMS ou du DEP 59.

765

En revanche, chez les femmes non asthmatiques au moment de la ménopause, les données de la cohorte française E3N incluant près de 100 000 femmes nées entre 1925 et 1950 montrent un risque accru de survenue d’un asthme. Ce risque était signifi-catif chez les femmes prenant un estrogène seul (HR : 1,54, IC 95 % 1,13 à 2,09) et était majoré chez les femmes n’ayant jamais fumé (HR : 1,80, IC 95 % 1,15 à 2,80) ou présentant une maladie allergique antérieure (HR : 1,86, IC 95 % 1,18 à 2,93) 60.

Asthme de l’adulte d’âge avancé : impact des comorbidités

Avec l’âge, deux paramètres sont susceptibles d’interférer avec la symptomatologie exclusivement liée à l’asthme : le vieillisse-ment naturel et les comorbidités. Le vieillissement naturel de l’appareil respiratoire va se traduire par une diminution de la fonction respiratoire associée à une rigidité de la cage thora-cique, une réduction de la fonction des muscles respiratoires, une perte de la rétraction élastique (entraînant une augmen-tation du volume résiduel) ; au plan immunitaire, la fonction éosinophile est inchangée mais le nombre de polynucléaires neutrophiles augmente 61. La prise d’âge est également asso-ciée à la survenue de comorbidités 1. Concernant ce dernier point, il serait trop long d’aborder ici l’impact sur l’asthme des nombreuses comorbidités susceptibles de survenir avec l’âge et qui peuvent conduire les patients concernés à minimiser des symptômes d’asthme, comme la dyspnée ou la réduction des capacités à l’exercice qu’ils peuvent avoir tendance à attribuer au vieillissement ou à une autre pathologie, cardiovasculaire par exemple.


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Il est toutefois difficile de ne pas évoquer ici les comorbidités et spécificités respiratoires associées à l’âge. Les caractéristiques de l’obstruction bronchique chez les sujets de plus de 65 ans (selon le registre de la Mayo Clinic) 61 montrent une grande variabilité dans la sévérité et la durée de l’asthme. Par ailleurs, une obstruction irréversible est retrouvée chez de nombreux patients, sans lien avec le tabagisme, suggérant qu’une obs-truction irréversible chez des patients asthmatiques puisse être liée à d’autres causes qu’une BPCO, par exemple à un remo-delage des voies respiratoires 61.

Asthme de l’adulte : ne pas surestimer les ACOS

Le syndrome d’overlap asthme-BPCO ou ACOS concernerait en fait 15 à 20 % des patients, une prévalence parfois surestimée dans les études cliniques du fait de critères d’inclusion flous 1,62. L’ACOS est défini par la persistance d’une limitation respiratoire avec dif-férentes caractéristiques habituellement associées à l’asthme et différentes caractéristiques habituellement associées à la BPCO1. L’ACOS est ainsi associé à des caractéristiques communes aux deux entités, par exemple au plan inflammatoire. En effet, certaines formes d’asthme (comme vu dans la 1re partie de ce feuillet) sont de type non-ésosinophilique/neutrophilique cortico-résistant, et certains fumeurs asthmatiques ont des taux de neutrophiles au niveau des voies aériennes comparables à ceux retrouvés dans la BPCO 61. Ainsi, si certains facteurs de risque d’ACOS ont été mis en évidence, comme l’âge, le tabagisme, l’hyperréactivité bron-chique, l’inflammation, le remodelage et les exacerbations, il est important de considérer l’ACOS comme une entité à part entière, de ne pas surestimer sa fréquence mais de savoir l’identifier afin de proposer une prise en charge adaptée. À cet égard, les recom-mandations conjointes GINA-GOLD 2014 1 proposent un tableau

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permettant de distinguer les caractéristiques usuelles de l’asthme, de la BPCO et de l’ACOS. Les caractéristiques comparées de l’asthme et de l’ACOS sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4. Caractéristiques comparées de l’asthme et de l’ACOS

Critères Asthme ACOS

Âged’apparition

Habituellement dans l’enfance mais possible à tout âge.

Habituellement ≥ 40 ans, mais possibilité de symptômes dans l’enfance ou chez l’adulte jeune.

Symptômes respiratoires

Varient en fonction du temps (au jour le jour ou sur des durées plus longues), limitant souvent l’activité. Souvent favorisés par l’effort, les émotions (y compris le rire), la poussière ou les allergènes.

Symptômes persistants incluant une dyspnée à l’effort mais grande variabilité.

Fonction pulmonaire

Obstruction actuelle ou passée variable, par exemple réversibilité sous bronchodilatateurs, hyperréactivité bronchique.

Obstruction non complètement réversible, avec variabilité actuelle ou antérieure.

Fonction pulmonaire entre les symptômes

Peut être normale entre les symptômes. Obstruction persistante.

Antécédents personnels ou familiaux

Beaucoup de patients ont des allergies et des antécédents d’asthme dans l’enfance et/ou des antécédents familiaux d’asthme.

Antécédents fréquents de diagnostic d’asthme, d’allergies, et antécédents familiaux d’asthme et/ou d’exposition nocive.

Évolution Amélioration fréquente, spontanée ou sous traitement, mais peut se traduire par une obstruction fixe.

Symptômes partiellement mais significativement réduits par les traitements. Progression classique et besoins thérapeutiques importants.

Radiographie pulmonaire

Habituellement normale. Similaire à celle de la BPCO.

Exacerbations Risque réel mais qui peut être considérablement réduit par les traitements.

Plus habituelles que dans la BPCO mais réduites par les traitements. Impact délétère des comorbidités.

Inflammation typique des voies aériennes

Éosinophiles et/ou neutrophiles. Éosinophiles et/ou neutrophiles dans les expectorations.

D’après les recommandations du GINA et du GOLD 2014 1


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Les points clés

• Les facteurs influant sur le contrôle de l’asthme varient aux différents âges de la vie.

• Chez l’adolescent, le mauvais contrôle peut résulter d’une autonomie insuffisante vis-à-vis de la maladie, justifiant des programmes d’éducation adaptés.

• L’obésité et le surpoids sont associés à un mauvais contrôle de l’asthme. La prise en compte de l’IMC et la stimulation des activités physiques doivent faire partie du suivi global.

• Le risque pour la femme asthmatique enceinte et pour son enfant est avant tout associé au mauvais contrôle de la maladie.

• Le contrôle de l’asthme de l’adulte d’âge avancé est in-fluencé par le vieillissement naturel et la survenue poten-tielle de comorbidités qu’il convient de prendre en charge conjointement. L’ACOS est une entité spécifique qu’il convient de savoir identifier et de ne pas surestimer.

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