ULCÈRES SOUS CHIMIOTHÉRAPIE

Dr Emilie TELLA

Assistante Spécialiste

Service de dermatologie et médecine vasculaire CH Argenteuil

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Cet intervenant :

n’a pas déclaré ses liens d’intérêt

GÉNÉRALITÉS

Cancers : incidence et prévalence

Patients sous CT anti-néoplasique

Nouvelles classes thérapeutiques de chimiothérapie +++

inhibiteurs de tyrosine kinase (thérapies ciblées)

Ulcères de jambe sous Hydroxyurée (Hydréa®) connus.

Quelques cas cliniques dans la littérature rapportent le développement d’UJ avec d’autres chimiothérapies notamment les thérapies ciblées.

ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE

Objectif principal : analyser le développement des

ulcères de jambe associés aux chimiothérapies

antinéoplasiques afin d’en identifier les

caractéristiques et la prise en charge

Objectifs secondaires :

Identifier l’impact de l’ulcère de jambe sur la

stratégie du traitement du cancer et inversement

Analyser en sous groupe les caractéristiques de

l’ulcère en fonction des classes de chimiothérapie.

GÉNÉRALITÉS CHIMIOTHÉRAPIE

CLASSIQUE

ADN

Synthèse de l’ADN

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN

Mitose

Antimétabolites

Agents alkylants

Agents intercalants Poisons du fuseau

TAXANES

HYDROXYUREE

Mécanisme d’action des chimiothérapies

GÉNÉRALITÉS THÉRAPIES CIBLÉESType Molécules Principales cibles

AC monoclonaux Trastuzumab (Herceptin®)

Cetuximab (Erbitux®)

Panitumumab (Vectibix®)

Epratuzumab (idem)

Bevacizumab (Avastin®)

Nivolumab

HER2

EGFR

EGFR

EGFR

VEGFR

PD-1

Inhibiteurs de TK Erlotinib (Tarceva®)

Géfitinib (Iressa®)

Lapatinib (Tyverb®)

Afatinib (Gilotrif®)

Axitinib (Inlyta®)

Sunitinib (Sutent®)

Sorafénib (Nexavar®)

Nilotinib (Tasigna®)

EGFR

EGFR

EGFR / HER2

EGFR / HER2

VEGFR

VEGFR

VEGFR

BCR-ABL

Inhibition par inhibiteur de tyrosine kinase (domaine intracellulaire

du récepteur)Inhibition par anticorps (domaine extracellulaire du récepteur)

ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE

Étude rétrospective multicentrique française

Coordination par le service de dermatologie du

CH Argenteuil

Recrutement de patients via le groupe

d’Angiodermatologie de la SFD

9 services de dermatologie et 1 service

d’hématologie

ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE

Critères d’inclusion :

Sujets âgés de plus de 18 ans,

Vu au moins une fois en consultation ou

hospitalisation dans un service spécialisé,

Présentant un ulcère de jambe ou du pied, défini

comme une plaie de jambe ou du pied évoluant depuis

plus de 1 mois,

Apparu sous chimiothérapie antinéoplasique pour un

cancer solide ou une hémopathie.

ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE

Critères d’exclusion:

Présence d’un UJ avant l’introduction de la

chimiothérapie,

Un ulcère d’origine inflammatoire identifiée

(pyoderma gangrenosum ou vascularite),

Une chimiothérapie prescrite pour une pathologie

non néoplasique,

Un UJ sous radiothérapie seule ou hormonothérapie

seule.

ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE

Recueil de données rendues anonymes sur la

grille de recueil standardisée, puis saisies sur un

fichier informatique

Données démographiques des patients,

Caractéristiques de l’ulcère

Profil vasculaire des patients avec mesures des IPS

et écho-Doppler artériel et veineux si possible,

Type de cancer ou d’hémopathie,

Type de chimiothérapie, ancienneté.

ETUDE-RÉSULTATS

45 patients inclus

3 sous-groupes

Hydroxyurée : 23 patients

12 thrombocytémie essentielles, 6 Maladies de Vaquez

5 Syndromes myéloprolifératifs autres

Taxanes : 5 patients

2 cancers du sein, 2 cancers de l’ovaire

1 cancer du poumon, 1 cancer de la prostate

Inh des TK : 10 patients

7 cancers du rein, 1 CHC, 1 Cholangiocarcinome

1 LMC

Autres : 7 patients : 3 Ac monoclonaux et 4

Chimiothérapies classiques

ETUDE-RÉSULTATS

Type de CT Nb Détail

Hydroxyurée 23

Taxanes (Agent du fuseau) 5 Docetaxel 5

Inhibiteurs TK 10 Sunitinib 6

Axitinib 2

Nilotinib 1

Sorafenib 1

Ac Monoclonaux 3 Trastuzumab 1

Bévacizumab 1

Nivolumab 1

Autres CT Classiques 4 Gemcitabine 1 (antimétabolite)

Bortézomib 1 (Inh du

protéasome)

Capécitabine 1 (antimétabolite)

Anagrélide 1 (autre CT

antinéoplasique)

RÉSULTATS –

CARACTÉRISTIQUES

GÉNÉRALES

Tous

N=45

Patient

Sexe, H (%) /F 17 (37,8) / 28

Age, moy +/- ET 75,2 ± 9,1

Diabète 10 (22,2)

Hypertension 29 (64,4)

Accident vasculaire ischémique 2 (4,4)

Cardiopathie ischémique 5 (11,1)

Insuffisance cardiaque 2 (4,4)

Tabac 8 (17.8)

Alcool 6 (13.6)

Obésité 8 (21,1)

Dénutrition 18 (40)

Traitement en cours

Anticoagulant 4 (8.9)

Antiagrégant plaquettaire 30 (66.7)

Statine 11 (24,4)

Inhibiteur enzyme de conversion 12 (26,7)

Corticothérapie générale 1 (2,2)

Maladie vasculaire

Insuffisance veineuse

I veineuse superficielle 22 (48,9)

I veineuse profonde 8 (18,6)

I veineuse sup et/ou pfde 23 (51,1)

Lymphœdème 3 (7,0)

AOMI 15 (33.3)

Revascularisation avant 8 (17.8)

Contention 23 (51,1)

RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES

GÉNÉRALES

Tous

N=45

Plaie

Nombre 2,2 ± 2,1

Taille + grande 32,4 ± 53,0

Délai / chimio, moy +/- ET 40,6 ± 57,8

Facteur déclenchant

Traumatisme

Chirurgie

Œdème

15 (33,3)

9

1

2

Douleur 37 (82,2)

Evolution

Arrêt de chimio 37 (88,1)*

Cicatrisation après arrêt 32 (91.4)**

Traitements associés

Compression

Greffe

Thérapie à pression négative

Amputation

Antiagrégant plaquettaire

Revascularisation

34 (53,3)

25

11

4

1

3

3

* 3 données manquantes

** 10 données manquantes

RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES

GÉNÉRALES

Traitements

P* (traitements

comparés)

Hydroxyurée

N=23

Taxanes

N=5

Inh Tyr kin

N=10

Patient

Sexe, H (%) /F 7 (30,4) 2 (40,0) 6 (60,0) NS

Age, moy +/- ET 77,1 ± 10,2 77,2 ± 4,3 69,7 ± 6,15 0,02 (H/I ; T/I)

Diabète 2 (8,7) 3 (60,0) 2 (20,0) 0,03 (H/T)

Hypertension artérielle 16 (69,6) 2 (40,0) 7 (70,0) NS

Accident vasculaire ischémique 1 (4,3) 0 0 NS

Cardiopathie. ischémique 2 (8,7) 1 (20,0) 1 (10,0) NS

Insuffisance. cardiaque 1 (4,3) 1 (20,0) 0 NS

Tabac 4 (17.4) 1 (20.0) 3 (30.0) NS

Alcool 2 (9,1) 1 (20.0) 2 (20.0) NS

Obésité 3 (16,7) 0 3 (30,0) NS

Dénutrition 8 (50,0) 2 (40,0) 5 (62,5) NS

Traitement en cours

Anticoagulant 2 (8,7) 1 (20,0) 0 NS

Antiagrégant plaquettaire 21 (91,3) 3 (60,0) 4 (40,0) 0,004 (H/I)

Statine 7 (30,4) 1 (20,0) 1 (10,0) NS

Inhibiteur Enzyme Conversion 6 (26,1) 2 (40,0) 1 (10,0) NS

Corticothérapie générale 0 0 0 NS

RÉSULTATS – PROFIL VASCULAIRE

Traitements

P*

(traitements

comparés)

Hydroxyurée

N=23

Taxanes

N=5

Inh Tyr kin

N=10

Maladie vasculaire

Insuffisance veineuse

I veineuse superficielle 9 (40,9) 4 (80,0) 4 (40,0) NS

I veineuse profonde 5 (22,7) 0 1 (10,0) NS

I veineuse sup et/ou pfde 10 (43,5) 4 (80,0) 4 (40,0) NS

Lymphœdème 0 2 (40,0) 0 NS

AOMI 9 (39.1) 1 (20.0) 2 (20.0) NS

Revascularisation. avant 6 (26.1) 0 2 (20.0) NS

Contention 7 (30,4) 5 (100) 7 (70,0) 0,008 (H/T)

RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES DES

ULCÈRES

Traitements P*

(traitements

comparés)

Hydroxyurée

N=23

Taxanes

N=5

Inh Tyr kin

N=10

Plaie

Nombre 1,8 ± 1,2 2,2 ± 1,1 3,2 ± 3,6 NS

Taille + grande 43,6 ± 67,2 37,6 ± 46,7 16,2 ± 29,5 NS

Délai (mois) / chimio, moy +/- ET 71,9 ± 66,7 4,8 ± 2,1 12,6 ± 16,2 0,004 (H/I),

< 0,0001 (H/T)

Facteur déclenchant

Traumatisme

Chirurgie

Œdème

8 (34,8)

6

0

2

3 (60,0)

1

0

0

2 (20,0)

1

0

0

NS

Douleur 20 (87,0) 4 (80,0) 7 (70,0) NS

Evolution

Arrêt de chimio 21 (91,3) 5 (100) 9 (100,0)* NS

Cicatrisation après arrêt 17 (94,4)*** 4 (80,0) 8 (100)**

Traitements associés

Compression

Greffe

Thérapie pression négative

Amputation

Antiagrégant plaquettaire

Revascularisation

15 (65,2)

11

8

1

0

1

2

4 (80.0)

4

0

0

0

0

0

8 (80,0)

6

1

3

0

1

1

NS

*1 patient : donnée manquante

** 2 patients : donnée manquante

*** 5 patients : donnée manquante

ULCÈRES SOUS TAXANES

Ulcère sous Docetaxel ( Taxotere®)

Photographie Dr Senet, CH Tenon

ULCÈRES SOUS INHIBITEUR TK - 1

Ulcères sous Sunitinib(Sutent®)

Photographie Dr Senet, CH Tenon

ULCÈRES SOUS INHIBITEUR TK - 1

Ulcère sous Sunitinib(Sutent®)

Photographie CH Argenteuil

Ulcères et nécrose d’orteil sous Nilotinib (Tasigna®)

Photographie CH Argenteuil

ULCÈRES SOUS AC MONOCLONAL

Ulcère sous Trastuzumab (Herceptin®)Photographie CH Argenteuil

DISCUSSION – ULCÈRES ET HYDREA

Données similaires à la littérature

Revue de la littérature 2013, 407 ulcères sous hydrea

Prédominance féminine

âge moyen 62,7 ans

Ttt associé : AAP +++

Profil vasculaire moins souvent retrouvé : AOMI 7% - Insveineuse 9 %

Apparition plusieurs années après l’intro : médiane 51 mois

Délai de cicatrisation en 5 mois après arrêt du ttt

Caractère douloureux +++

≠ces cliniques : décrits comme multiples et bilatéraux

Quattrone F, Dini V, Barbanera S, Zerbinati N, Romanelli M. Cutaneous ulcersassociated with hydroxyurea therapy. J Tissue Viability. 2013 Nov;22(4):112-21

DISCUSSION – ULCÈRES ET HYDREA

Physiopathologie : hypothèses proposées dans la

littérature :

Anoxie microcirculatoire liée à la modification de

déformabilité des GR

Toxicité directe sur les kératinocytes basaux en voie

de réplication et sur la synthèse du collagène =>

atrophie cutanée => Ulcères pour trauma mineurs

DISCUSSION – ULCÈRES ET TAXANES

Pas de cas rapportés dans la littérature

Profil vasculaire à type d’ins veino-lymphatique Cancers gynéco et prostate => compression et obstacle au

retour veino-lymphatique

Traitement pro-thrombogène concomittant(hormonothérapie)

Physiopathologie : Toxicité cutanée directe sur les kératinocytes ? Syndrome

main-pied

Docetaxel => OMI

1 cas de toxicité cutanée généralisée avec multiples plaques et ulcérations nécrotiques

Beri R, Rosen FR, Pacini MJ, Desai SR. Severe dermatologic reactions at multiple sites afterpaclitaxel administration. Ann Pharmacother. 2004 Feb;38(2):238-41.

DISCUSSION – ULCÈRES ET INHIBITEUR TK

Qq cas rapportés dans la littérature d’UJ sous

inh de TK, données similaires aux nôtres

Développement rapide de l’UJ après introduction de

la CT : 1 à 3 mois

Ulcères multiples, douloureux, apparus sans facteur

déclenchant évident

Cicatrisation rapide en qq mois après arrêt du

traitement

Roger A, Sigal ML, Bagan P, Sin C, Bilan P, Dakhil B, Fargeas C, Couffinhal JC, Mahé E. [Leg ulcers occurring under

tyrosine kinase inhibitor therapy (sunitinib, nilotinib)]. Ann Dermatol Venereol. 2017 Jan;144(1):49-54.

Guyot-Caquelin P, Granel-Brocard F, Cuny JF, Trechot P, Spaeth D, Marchal A, Barbaud A, Schmutz JL. [Leg ulcerations

and sunitinib]. Ann Dermatol Venereol. 2010 Oct;137(10):626-9.

Richetta AG, Maiani E, Carboni V, Carlomagno V, Cimillo M, Mattozzi C,Calvieri S. Sorafenib: atypical cutaneous side

effects. Eur J Dermatol. 2007 Nov-Dec;17(6):549-50.

DISCUSSION – ULCÈRES ET INHIBITEUR TK

Physiopathologie :

Forte expression de l’EGFR par kératinocytes => arrêt de la prolifération des kératinocytes et augmentation des cytokines pro-inflammatoires

Effet antiangiogénique (VEGFR) => anoxie cutanée

Autres effets possibles :

Effet pro-athéromateux avec aggravation d’une AOMI existante (ex:nilotinib, imatinib)

Thromboses veineuses ou artérielles des gros ou petits vx (ex:sunitinib)

Elice F, Rodeghiero F, Falanga A, Rickles FR. Thrombosis associated with angiogenesis inhibitors. Best Pract Res Clin Haematol. 2009 Mar;22(1):115-28

Kim TD, Rea D, Schwarz M, Grille P, Nicolini FE, Rosti G, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia2013;27:1316–21.

CONCLUSION

Ces résultats confirment l’association connue des

UJ et Hydroxyurée.

Autres chimiothérapies notamment les thérapies

ciblées et les taxanes semblent impliquées.

Sensibiliser les prescripteurs sur les effets

secondaires cutanés.

Une surveillance accrue est nécessaire chez les

patients recevant ce type de chimiothérapie,

d’autant plus s’ils présentent un terrain

vasculaire favorisant. Contrôle des facteurs de

risque associés +++.

Merci pour votre attention