07/02/2012

1

ASPECTS CLINIQUES DES HEMOGLOBINOPATHIES

MC Receveur, service de médecine interne et des maladies tropicales, hôpital Saint-André, 31-01-2012

DrépanocytoseDrépanocytose

•• Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à la présence dliés à la présence d ’hémoglobine S.’hémoglobine S.

•• SDM : formes homozygotes SS et SDM : formes homozygotes SS et hétérozygotes composites SC et hétérozygotes composites SC et Sßthalassémiques (0 ou +)Sßthalassémiques (0 ou +)

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2

La drépanocytoseLa drépanocytose

Dans la drépanocytose lDans la drépanocytose l ’HbA est remplacée par l’HbS’HbA est remplacée par l’HbS mutation au niveau du gène β de l’hémoglobinemutation au niveau du gène β de l’hémoglobine Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales

GAG GAG GGTTG G ac glutamiqueac glutamique valine HbSvaline HbS

GAG GAG AAAGAGac glutamique ac glutamique lysine HbClysine HbC

L’HbS est apparue de façon indépendante dans au moins 5 régions différentes, dans des environnements chromosomiques distincts appelés « haplotypes »

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3

Résultats partiels d’une étude Résultats partiels d’une étude bordelaisebordelaise

Caractéristiques générales : Caractéristiques générales : 27 patients suivis en pédiatrie (2 mois à 18 ans), moyenne d’âge 8,6 ans.27 patients suivis en pédiatrie (2 mois à 18 ans), moyenne d’âge 8,6 ans. 24 adultes ( 1824 adultes ( 18--47 ans), moyenne d’âge 29,2 ans.47 ans), moyenne d’âge 29,2 ans. Répartition homme femme équilibrée: 26M/25F.Répartition homme femme équilibrée: 26M/25F.

Origine géographique variéeOrigine géographique variée

Données biologiquesDonnées biologiques

Valeurs basalesValeurs basalesmoyenne et moyenne et intervalleintervalle

SDMSDM(n=51)(n=51)

Hb SSHb SS(n=37)(n=37)

Hb SCHb SC(n=7)(n=7)

Hb SHb S(n=7)(n=7)

HémoglobineHémoglobine(g/dl)(g/dl)

8,68,6[6,5[6,5--12,5]12,5]

8,28,2[6,5[6,5--11]11]

10,510,5[9,1[9,1--12,5]12,5]

9,19,1[8[8--11,8]11,8]

LeucocytesLeucocytes(G/l)(G/l)

10,110,1[4,2[4,2--22]22]

10,910,9[5,3[5,3--22]22]

8,98,9[4,2[4,2--13]13]

77[4,5[4,5--9,4]9,4]

PlaquettesPlaquettes(G/l)(G/l)

405405[129[129--869]869]

430430[129[129--869]869]

384384[164[164--550]550]

304304[165[165--550]550]

Hb FHb F(%)(%)

7,77,7[0,8[0,8--29]29]

8,18,1[0,8[0,8--27]27]

2,12,1[1[1--2,6]2,6]

10,510,5[1,7[1,7--29]29]

BilirubinémieBilirubinémie((mol/l)mol/l)

41,741,7[9[9--133]133]

49,249,2[13[13--133]133]

21,221,2[10[10--34]34]

1919[9[9--35]35]

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Fréquence de la drépanocytoseFréquence de la drépanocytose

France: 7000 patientsFrance: 7000 patients240 naissances /an en Ile de France, 240 naissances /an en Ile de France,

300 en France.300 en France. Antilles: 1/8 AS ou ACAntilles: 1/8 AS ou AC

1/260 naissances1/260 naissances

Afrique : 1/4 ASAfrique : 1/4 AS1/100 naissances1/100 naissances

DésoxygénationFièvre Déshydratation

Polymérisation de l’HbS

Anémie hémolytique

Falciformation

Vaso-occlusion StaseAtteintes des organesInfections

HYPOXIE

ACIDOSE

Physiopathologie

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Déshydratationérythrocytaire

Polymérisationde la désoxyHbS

Adhésion excessivedes GR à l’endothélium

Lésionendothélium vasculaire

Vaso-occlusion

Anomalies du tonus vasculaire

Activationdes leucocytes

et des plaquettes

Déshydratationérythrocytaire

Polymérisationde la désoxyHbS

Adhésion excessivedes GR à l’endothélium

Lésionendothélium vasculaire

Vaso-occlusion

Anomalies du tonus vasculaire

Activationdes leucocytes

et des plaquettes

Mg Hydroxyurée

NO

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Histoire naturelle de la maladie(1)Histoire naturelle de la maladie(1)

0 à 2 mois 1/20 à 2 mois 1/2 : : asymptomatique, période mise à profit asymptomatique, période mise à profit pour organiser la prise en charge précoce.pour organiser la prise en charge précoce.

2 mois 1/2 à 5 ans2 mois 1/2 à 5 ans :: complications potentiellement létales :complications potentiellement létales :

-- séquestration splénique aiguëséquestration splénique aiguë-- septicémie à pneumocoquesepticémie à pneumocoque

crise douloureuse = Syndrome piedcrise douloureuse = Syndrome pied--main (dactylitemain (dactylite)) Risque d’AVC à partir de 3 ans (concerne 10% des enfants)Risque d’AVC à partir de 3 ans (concerne 10% des enfants) 5 ans à 15 ans5 ans à 15 ans ::

-- augmentation de la fréquence des crises douloureuses augmentation de la fréquence des crises douloureuses (CVO)(CVO)

-- syndrome thoracique syndrome thoracique -- diminution des risques infectieuxdiminution des risques infectieux

Histoire naturelle de la maladie (2)Histoire naturelle de la maladie (2)

Age adulteAge adulte ::

crises douloureuses moins fréquentes mais crises douloureuses moins fréquentes mais première cause d’hospitalisationpremière cause d’hospitalisation

syndrome thoracique première cause de syndrome thoracique première cause de mortalité mortalité

diminution des risques infectieuxdiminution des risques infectieux Complications chroniques dégénératives: Complications chroniques dégénératives:

mettant en jeu le pronostic vital ou mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnelfonctionnel

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Survie comparée SS et SCSurvie comparée SS et SC

42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM 1994

Dépistage prénatalDépistage prénatal Mère homo ou hétérozygote Mère homo ou hétérozygote →→ dépistage du dépistage du

conjoint conjoint →→ si luisi lui--même hétérozygote même hétérozygote →→conseil génétiqueconseil génétique

Dépistage à faire entre la 12ème et la 15ème Dépistage à faire entre la 12ème et la 15ème semaine : ADN fœtal obtenu par ponction de semaine : ADN fœtal obtenu par ponction de liquide amniotique ou biopsie placentaire : liquide amniotique ou biopsie placentaire : n’est licite que si les parents envisagent une n’est licite que si les parents envisagent une IMG : c’est à eux que revient le choix, après IMG : c’est à eux que revient le choix, après information la + honnête possible par le information la + honnête possible par le médecinmédecin

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8

Le dépistage néonatal :Le dépistage néonatal : La prévention des infections à pneumocoqueLa prévention des infections à pneumocoque L’éducation des parentsL’éducation des parents L’organisation des circuits de soinsL’organisation des circuits de soins

Le doppler transLe doppler trans--crâniencrânien

Les bilans annuelsLes bilans annuels

PRISE EN CHARGE DE L’ENFANT DREPANOCYTAIRE

À partir du sang de cordon ou d’un prélèvement au talon

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9

100

98

96

94

92

90

88

860 10 20 30 40 10

Months Years

Survival(%)

Hemoglobin SSdiagnosed in newborn period

Hemoglobin SSdiagnosed after newborn period

Vichinsky et al. Pediatrics 1998

un traitement préventif précoce réduit la mortalité de la maladieun traitement préventif précoce réduit la mortalité de la maladie

Causes de décès des enfants drépanocytairesCauses de décès des enfants drépanocytaires

Mc GillMc Gill 19781978--9898 USAUSA 1.1 per 100 pt1.1 per 100 pt--anan 11 infections (9 11 infections (9 pneumo), 2 SSA, 1 AVCpneumo), 2 SSA, 1 AVC

ThomasThomas 19851985--9292 IdFIdF 0.29% /an0.29% /an 15 infections (8 15 infections (8 pneumo), 3 SSA, 3 AVCpneumo), 3 SSA, 3 AVC

BenkerrouBenkerrou 19951995--0202 FranceFrance 1.9%1.9% 5 infections (pneumo),5 infections (pneumo),3 SSA3 SSA

QuinnQuinn 19831983--0404 TexasTexas 0.59 per 100 pt0.59 per 100 pt--an 5 infections (4 an 5 infections (4 pneumo), 3 STA, 2 pneumo), 3 STA, 2 défaillances multidéfaillances multi--visc., visc., 1 AVC, 1 IDM1 AVC, 1 IDM

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Recommandations (1)Recommandations (1)

VaccinerVacciner Antibioprophylaxie par OracillineAntibioprophylaxie par Oracilline

Posologie : Posologie : 100 000 UI/kg/j si 100 000 UI/kg/j si 10 kg10 kg 50 000 UI/kg/j si > 10 kg50 000 UI/kg/j si > 10 kg 2 à 3 fois par jour, quotidiennement2 à 3 fois par jour, quotidiennement

DuréeDurée Jusqu’à l’âge de 10 ans, Jusqu’à l’âge de 10 ans, Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou

ORL ou bronchiques récidivantesORL ou bronchiques récidivantes si splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suiventsi splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suivent

Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque,pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque, l’étude de la sensibilité aux bêtal’étude de la sensibilité aux bêta--lactamines lactamines la détermination du sérotypela détermination du sérotype

L’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxoneL’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxone

Recommandations (2)Recommandations (2)VaccinerVacciner

Age de la 1ère Age de la 1ère injectioninjection

PrimovaccinationPrimovaccination RappelRappel

2 à 6 mois2 à 6 moisPrévenarPrévenar®® 3 inj à 1 mois 3 inj à 1 mois

d’intervalle minimum d’intervalle minimum (habituellement 2è,3è,4ème (habituellement 2è,3è,4ème

mois)mois)

1 inj à 161 inj à 16--18* mois18* mois

7 à 11 mois7 à 11 moisPrévenarPrévenar®® 2 inj à 1 mois 2 inj à 1 mois

d’intervalle minimum d’intervalle minimum 1 inj à 161 inj à 16--18 mois18 mois

12 à 23 mois12 à 23 moisPrévenarPrévenar®® 2 inj2 inj

à 2 mois d’intervalle minimumà 2 mois d’intervalle minimum 1 inj à 161 inj à 16--18 mois18 mois

à partir de 2 ansà partir de 2 ans Pneumo23Pneumo23®®Revacciner Revacciner

tous les 3 anstous les 3 ans

* Voire entre 12 et 15 mois

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Apprendre les urgences vitalesApprendre les urgences vitales

les reconnaître Consulter en urgence

fièvre > 38°5

anémie aiguëpâleur (SSA)

douleursévère

Un centre hospitalier de référence, avec :-Un site transfusionnel- Un service de réanimation-Une unité de génétique : conseil génétique, diagnostic prénatal

Un médecin de proximité

-soins préventifs

- traite urgences infectieuses (ceftriaxone), peut transfuser (séquestrations spléniques)

-discerne les situations à transférer

Organiser les circuits de soins

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Les transfusions érythrocytaires mensuelles Les transfusions érythrocytaires mensuelles préviennent très efficacement le risque préviennent très efficacement le risque

d’AVCd’AVCchez les enfants ayant un DTC pathologiquechez les enfants ayant un DTC pathologique

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Bilans annuelsBilans annuels

Radio thorax + bassin faceRadio thorax + bassin face Echo cœurEcho cœur Echo hépatiqueEcho hépatique Examen ophtalmo Examen ophtalmo ±± angiographie angiographie

rétiniennerétinienne Iono sang, NFSIono sang, NFS--plaquettesplaquettes--

réticulocytes, Bilan hépatique, réticulocytes, Bilan hépatique, sérologies viralessérologies virales

Recherche de facteurs prédictifs d’une Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave drépanocytose grave (Miller NEJM 2000)(Miller NEJM 2000)

Définition d’une drépanocytose grave :Définition d’une drépanocytose grave :

Décès (0.29% personne/année en France en 96)Décès (0.29% personne/année en France en 96)

AVCAVC

> 3 CVO hospitalisées par an> 3 CVO hospitalisées par an

STA à répétitionSTA à répétition

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Recherche de facteurs prédictifs d’une Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave drépanocytose grave (Miller NEJM 2000)(Miller NEJM 2000)

RR (95% CI)RR (95% CI) PP

Dactylite < 1 anDactylite < 1 an 2.55 (1.42.55 (1.4--4.7)4.7) 0.0020.002

Leuco >Leuco >13 000/mm313 000/mm3

1.8 (1.051.8 (1.05--3.1)3.1) 0.030.03

Hb < 7 g/dlHb < 7 g/dl 2.47 ( 1.12.47 ( 1.1--5.3)5.3) 0.020.02

Causes de décès adulte (n = 61)Causes de décès adulte (n = 61)

1) Accidents vasoAccidents vaso--occlusifs : 27 occlusifs : 27 (44 %)(44 %)

2) Infection documentée : 10 (16 %)

3) Complication chronique : 10 (16 %)

4) Autres causes : 6 (10 %)

5) Causes inconnues : 8 (13 %)Perronne V et al, Haematol J, 2002

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Principales complications Principales complications vasovaso--occlusivesocclusives

CVO osseuseCVO osseuse Sd thoraciqueSd thoracique PriapismePriapisme Accidents neurologiquesAccidents neurologiques Nécrose médullaireNécrose médullaire Infarctus musculaireInfarctus musculaire

Fréquence, gravité

La douleur

90% des causes d’hospitalisation

Identifiée à la maladie;Ou l’inverse.Elle tend à faire partie de la représentation identitaire du patient lui-même, de façonparfois assez profondedans les formes sévères

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Les différents types de douleursLes différents types de douleurs

1. douleurs aiguës de la vaso1. douleurs aiguës de la vaso--occlusionocclusion crise vasocrise vaso--occlusive (CVO)occlusive (CVO) syndrome thoraciquesyndrome thoracique priapismepriapisme

2. douleurs chroniques: 2. douleurs chroniques: ostéonécrose ( hanche, épaule...)ostéonécrose ( hanche, épaule...) ulcère de jambeulcère de jambe

Crise vaso-occlusive : physiopathologie

HypoxieAcidoseDéshydratationFièvre

Polymérisation HbS

falciformation

Ischémie

Inflammation

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La crise vasoLa crise vaso--occlusiveocclusive

Survenue inopinéeSurvenue inopinée facteurs déclenchants à rechercherfacteurs déclenchants à rechercher localisée ou diffuselocalisée ou diffuse intensité très variableintensité très variable

Nbr de crise/an 0 2 >3

homozygote SS 30% 60% 10%

hétérozygote SC 50% 48% 2%

Les facteurs déclenchants des CVOLes facteurs déclenchants des CVO

l’hypoxie (avion, voyage en altitude, l’hypoxie (avion, voyage en altitude, ronflement, hypertrophie amygdalienne…)ronflement, hypertrophie amygdalienne…)

la déshydratation (la chaleur, la fièvre, la déshydratation (la chaleur, la fièvre, ll ’alcool )’alcool )

les changements de températureles changements de température les infections (favorisent lles infections (favorisent l ’acidose et la ’acidose et la

fièvre)fièvre) les efforts physiques les efforts physiques le stressle stress la fièvrela fièvre

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Caractéristiques de la CVO de l’adulte66 malades consécutifs

Age : 27 ± 7 ans

Durée crise avant hospi : 30 ± 14 h

EVA : 72 EVA : 72 ±± 16 mm16 mm T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas

Caractéristiques de la CVO de l’adulte66 malades consécutifs

Répartition des sites douloureux

Crâne, mandibule: 3 %

Membres supérieurs: 45 %

Gril costal: 14 %

Rachis: 55 %

Membres inférieurs: 68 %

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Caractéristiques de la CVO de l’adulte

66 malades consécutifsCaractéristiques biologiques

Leucocytes (x10Leucocytes (x1099/L)/L) 15 15 ±± 4 (5 à 25)4 (5 à 25)

Hémoglobine (g/dL)Hémoglobine (g/dL) 9,4 9,4 ±± 1,2 (6,7 à 12,4)1,2 (6,7 à 12,4)

LDH (UI) (VN < 250)LDH (UI) (VN < 250) 384 384 ±± 162 (90 à 1080)162 (90 à 1080)

CRP (mg/L) (VN < 5)CRP (mg/L) (VN < 5) 64 64 ±± 59 (5 à 236)59 (5 à 236)

Valeurpronostique?

Crise vaso-occlusive

Traitement

1) Calmer la douleur

2) Hydrater

3) Apporter des folates

4) Oxygène ?

5) Transfusion ?????

6) AINS ?????

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Caractéristiques de la CVO de l’adulte

66 malades consécutifsEvolution

Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures

Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)

Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)

Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

% d

e su

ccès

Kétoprofène versus Placébo en double insu au cours de la CVO de l’adulte

Pourcentage de succès dans chaque groupe

Pas de différence significative entre les 2 Pas de différence significative entre les 2 groupesgroupes

Non significatif

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PCAPCA

patient control analgesiapatient control analgesia pompe à morphine autopompe à morphine auto--injectable par les injectable par les

patientspatients surtout utilisée en postsurtout utilisée en post--opératoire opératoire les patients s’administrent des petites doses les patients s’administrent des petites doses

de morphine avec un intervalle de sécuritéde morphine avec un intervalle de sécurité Dans notre expérience dose continue Dans notre expérience dose continue

nécessairenécessaire

Syndrome thoracique aiguSyndrome thoracique aigu

DéfinitionDéfinition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire. infiltrat pulmonaire.

1ère cause de mortalité adulte jeune.1ère cause de mortalité adulte jeune. Physiopathologie :Physiopathologie : hypoventilation +++hypoventilation +++ * * Atteinte costaleAtteinte costale : infarctus: infarctus * Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie * Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie

abdominale +++abdominale +++ * * InfectionInfection 10 %10 % * * Embolie graisseuseEmbolie graisseuse (>5 % macrophages avec (>5 % macrophages avec

graisse) : 78% (LBA) ; crachats induitsgraisse) : 78% (LBA) ; crachats induits * * VasoVaso--occlusion in situocclusion in situ

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Syndrome thoracique aiguPhysiopathologie complexe et non univoque

Thrombose in situInfection

Hypoventilation(atélectasie)

Embolie graisseuse

TraitementTraitement

Diagnostic différentiel : embolie pulmonaireDiagnostic différentiel : embolie pulmonaire Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques : Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques :

Amoxycilline 100mg/kgAmoxycilline 100mg/kg-- Echange transfusionnel si critères de gravité Echange transfusionnel si critères de gravité

(PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h. (PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h. Ventilation non invasive limiter atélectasie, Ventilation non invasive limiter atélectasie,

hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel. hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel. Utilité dans les infarctus costaux pour éviter le STAUtilité dans les infarctus costaux pour éviter le STA

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PriapismePriapisme

complication fréquente: 6% des enfants complication fréquente: 6% des enfants 42% des adultes42% des adultes

deux modes ; deux modes ; --les priapismes les priapismes intermittentsintermittents,spontanément ,spontanément résolutifs en moins de trois heures résolutifs en moins de trois heures

--les priapismes aigus sourceles priapismes aigus sourced’ impuissance par sclérose des corps caverneux. d’ impuissance par sclérose des corps caverneux. Protocole de prise en charge du priapismeProtocole de prise en charge du priapisme ::--commencer un traitement per os par Effortilcommencer un traitement per os par Effortil

(étiléfrine) dès que les épisodes intermittents (étiléfrine) dès que les épisodes intermittents apparaissentapparaissent

PosologiePosologie :: Enfant < 12 ans 0.25 mg/kgEnfant < 12 ans 0.25 mg/kgAdulte 30mg/j Adulte 30mg/j

Traitement du priapisme aiguTraitement du priapisme aigu

L’évaluation du temps écoulé depuis le L’évaluation du temps écoulé depuis le début du priapisme:début du priapisme:

si < à 3 heuressi < à 3 heures :injection en intracaverneux, 0.6 :injection en intracaverneux, 0.6 ml d’une amp. d’Etiléfrineml d’une amp. d’Etiléfrine à répéter 20 min à répéter 20 min plus tard si la détumescence ne se produit pas.plus tard si la détumescence ne se produit pas.

si > à 3 heuressi > à 3 heures il faut d’abord drainer les corps il faut d’abord drainer les corps caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang, sang, sans aspirer ni laversans aspirer ni laver, puis d’injecter , puis d’injecter l’Etiléfrinel’Etiléfrine..

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INFERTILITE MASCULINE ET INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSEDREPANOCYTOSE

Auteurs Nb patients Diminution vol oligospermie asthénospermie tératospermie

Nahoum & coll (1980) 12 16% 16% 100% 91%

Friedman & coll.(1974)

4 100%normal 3/4 NP NP

Agbaraji & coll(1988)

25 68% 44% 56% 100%

Osegbe & coll.(1981)

23 NS 16/23 19/23 19/23

Modebe & coll,(1995)

22 NS 57% 67% 42%

NP: non précisé NS : non significatif

Les septicémiesLes septicémies

Un risque permanent même chez l’adulteUn risque permanent même chez l’adulte Le problème des infections nosocomiales est Le problème des infections nosocomiales est

croissantcroissant Profil très différent comparé à celui des Profil très différent comparé à celui des

enfants: peu de Strepto. pneum.enfants: peu de Strepto. pneum. Reste une cause notable de décèsReste une cause notable de décès De fréquents foyers secondaires ostéoDe fréquents foyers secondaires ostéo--

articulairesarticulaires

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25

131377112233

151510 10 (32%)(32%)

550000

28 28 (50%)(50%)

17 17 (30%)(30%)

6 6 (10.7%)(10.7%)

2233

Bacilles Gram Bacilles Gram ––EntérobactériesEntérobactériesSalmonellesSalmonellesPseudomonasPseudomonasAcinétobacterAcinétobacter

12120011 11 (44%)(44%)

1100

16166 6 (19%)(19%)

7 7 (22.5%)(22.5%)

0033

28 28 (50%)(50%)

66 (10.7%)(10.7%)

18 18 (32%)(32%)

1133

Cocci Gram +Cocci Gram +PneumocoquePneumocoqueStaph; MSStaph; MSStaph.MRStaph.MRStreptocoqueStreptocoque

25 (45%)25 (45%)31 (55%)31 (55%)5656N de souchesN de souches

NosocomialeNosocomialeCommunautaireCommunautaireTotalTotal

Bactériologie

Evolution de la septicémieEvolution de la septicémie

Décès: 6%Décès: 6% Foyer secondaire: 28%Foyer secondaire: 28%

Initial, ou + rarement retardéInitial, ou + rarement retardé

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PREPARATION A LA CHIRURGIE(CHOLECYSTECTOMIE/ORTHOPEDIE/

ORL)

RECOURS A L’ECHANGE TRANSFUSIONNEL PERSONNALISE SELON ANTECEDENTS VASO OCCLUSIFS (STA)

CONDITIONS D’INTERVENTION (DUREE, SAIGNEMENT…)

KINE RESPIRATOIRE AVANT INTERVENTION (CHOLECYSTECTOMIE)

SURVEILLANCE POST OPERATOIRE

LES INCONVENIENTS DES PTHCHEZ LES SUJETS TRES JEUNES

multiples révisions

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27

ForageForageOstéotomieOstéotomieLa cimentoplastieLa cimentoplastieAutogreffe de moelle Autogreffe de moelle osseuseosseuseFacteurs de croissanceFacteurs de croissance

LES TRAITEMENTSLES TRAITEMENTSCHIRURGICAUX CHIRURGICAUX

CONSERVATEURSCONSERVATEURS

AUTOGREFFEDE MOELLE

OSSEUSE

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AUTOGREFFE DE AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSEMOELLE OSSEUSE

1. ASPIRATION1. ASPIRATION

2. 2.

CENTRIFUGATIOCENTRIFUGATIO

Complications chroniquesComplications chroniques

Nécroses osseusesNécroses osseuses

Ulcères chroniques de Ulcères chroniques de jambejambe

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GROSSESSE ET

SYNDROME DREPANOCYTAIRE MAJEUR

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE

Augmentation de la morbidité maternelle

Anémie (CVO,STA) Infections

Augmentation de la morbidité foetale

Hypotrophie, prématurité, MFIU

Décès maternel 1à 2%

CVO : crise vaso-occlusive osseuseSTA : syndrome thoracique aigu

MFIU : mort fœtale in utero

Vasoocclusion

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GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE

• Bilan avant et traitement des complications éventuelles (cholécystectomie, rétinopathie…), arrêt des médicaments tératogènes(DesféralR, HydreaR, DépakineR). • Grossesse programmée et désirée…

• Détermination personnalisée des axes de surveillance (cœur, rein…),mise à jour dossier transfusionnel• Information éclairée des risques• Conseil génétique (analyse du conjoint et recours au DPN si risqueet selon désir du couple)

• Suivi conjoint obstétricien-spécialiste de la drépanocytose avec échange régulier d’informations.

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSEGROSSESSE ET DREPANOCYTOSE

Données générales Données générales

une épidémiologie «une épidémiologie « croissantecroissante »»

un risque a priori équivalent entre les différentes un risque a priori équivalent entre les différentes formes génétiques... formes génétiques...

l’absence de progrès majeur depuis 10 ans l’absence de progrès majeur depuis 10 ans environ environ

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ETAT DES LIEUXETAT DES LIEUX

Exemple représentatif et Exemple représentatif et dernière expérience publiée :dernière expérience publiée :

la Guadeloupe la Guadeloupe

Grossesse en Guadeloupe

• de 1993 à 1997 68 grossesses

• 58 femmes(33SS, 30SC, 3Sß+thal, 2 S ß°thal)

• pas de transfusion systématique

• prise en charge coordonnée multidisciplinaire

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Complications maternelles(Guadeloupe2)

• Crise vaso-occlusive: 88% des SS, 27% des SC

• Syndrome thoracique: 21% des SS,3.3% des SC

• En post-partum :18% des SS, 7% des SC

• Anémie aiguë : 42% des SS, 10% des SC

• Infection urinaire : 36% des SS, 23% des SC

• Décès: 1/68 (1.47%) ; Sß+thal. de 16 ans

Complications foetales

• mort fœtale: 5 ( 4 SS, 1 SC )

• total des décès : 12% SS 10% SC

• retard de croissance intra -utérin: 5 SS 1 SC

• accouchement prématuré: 3 SS 9 SC

• hypotrophie (PN<2500g): 48% des SS 10% des SC

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Décès par accident vaso-occlusif (n = 27)

* Causes :

- défaillance multiviscérale : 13

- syndrome thoracique : 9

- AVC : 5

* 4 femmes enceintes

* 10/27 malades : SDM “peu sévère”

Quand transfuser ?Quand transfuser ? Complications vasoComplications vaso--occlusives occlusives gravesgraves

-- Crise vasoCrise vaso--occlusive osseuse occlusive osseuse qui se prolongequi se prolonge

-- Syndrome thoracique grave, AVC, priapismeSyndrome thoracique grave, AVC, priapisme

Anémie uniquement si Anémie uniquement si mal toléréemal tolérée

Infection sévèreInfection sévère

Mise en jeu du pronostic vitalMise en jeu du pronostic vital

Grossesse Grossesse PréPré--opératoire opératoire ?

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Comment transfuser ?Comment transfuser ? Taux d’hémoglobine voisin du taux Taux d’hémoglobine voisin du taux

d’hémoglobine à l’état basald’hémoglobine à l’état basal

Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg)Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg) AnémieAnémie

Transfusion simpleTransfusion simple

Sang phénotypé, Rh, KellNi trop, ni trop peu

Indications chez l’adulte des Indications chez l’adulte des programmes transfusionnels >6 moisprogrammes transfusionnels >6 mois

ATCD d’AVC ou vasculopathie cérébrale (idem enfant)ATCD d’AVC ou vasculopathie cérébrale (idem enfant)-- CVO, STA avec refus,échec ou complication de l’HydreaCVO, STA avec refus,échec ou complication de l’HydreaRR

(exemple ulcère de jambe)(exemple ulcère de jambe) insuffisance organiqueinsuffisance organique : :

cardiaque (HTAP,myocardiopathie,IVD…)cardiaque (HTAP,myocardiopathie,IVD…)respiratoirerespiratoirerénale,… rénale,…

greffe d’organe ( hépatique, rénale…)greffe d’organe ( hépatique, rénale…) troubles psychiatriques sévères source de CVO répétéestroubles psychiatriques sévères source de CVO répétées priapismes invalidants par leur répétition et résistant à priapismes invalidants par leur répétition et résistant à l’étiléfrinel’étiléfrine

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Modalités des échanges Modalités des échanges transfusionnelstransfusionnels

ECHANGE MANUELECHANGE MANUEL ActeActe transfusionneltransfusionnel associantassociant uneune saignéesaignée (sang(sang total)total) etet

uneune transfusiontransfusion .. IlIl peutpeut êtreêtre réaliséréalisé sursur

uneune seuleseule voievoie d’abordd’abord IlIl nene nécessitenécessite paspas

d’équipementd’équipement sophistiquésophistiqué InconvénientInconvénient majeurmajeur ::

l’hémochromatosel’hémochromatosesecondairesecondaire

ERYTHRAPHERESEERYTHRAPHERESE Soustraction élective de globules Soustraction élective de globules

rouges, compensée par des CGR à rouges, compensée par des CGR à l’aide d’un séparateur de cellules l’aide d’un séparateur de cellules

Nécessité de 2 bonnes voies d’abordNécessité de 2 bonnes voies d’abord Possibilité de traiter des volumes Possibilité de traiter des volumes

sanguins importants sans risquesanguins importants sans risqued’hypovolémied’hypovolémie..

Permet de travailler à hématocrite Permet de travailler à hématocrite constant et d’éviterconstant et d’éviter l’hyperviscosité l’hyperviscosité et l’hémosidéroseet l’hémosidérose

L’érythraphérèseL’érythraphérèseLes avantagesLes avantagesIsovolémieIsovolémiePrélèvement sélectif et rapide (60 à Prélèvement sélectif et rapide (60 à 90mn)90mn)Manipulation automatiséeManipulation automatiséeBonne tolérance cliniqueBonne tolérance cliniquePas d’hyperviscositéPas d’hyperviscosité ni de ni de surcharge martiale (Hte constant)surcharge martiale (Hte constant)

Les contraintesLes contraintesLa qualité des abords veineuxLa qualité des abords veineuxLa disponibilité du séparateur de La disponibilité du séparateur de cellulescellulesLe coûtLe coût

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ECHANGE MANUELECHANGE MANUELSaignée Transfusion

Traitements des formes gravesTraitements des formes graves

HydroxyuréeHydroxyurée Transfusions mensuellesTransfusions mensuelles Greffe de moelleGreffe de moelle

Aucune étude randomiséeAucune étude randomiséeChoix fonction de : relatifs consensus professionnelsChoix fonction de : relatifs consensus professionnels

craintes réelles ou théoriquescraintes réelles ou théoriquesdes effets secondairesdes effets secondaires

Et des thérapeutiques disponibles !

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SURVIE ET % Hb F (NEJM 1994)

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE

-Information loyale: surveillance clinique et biologique, incertitudes sur les risques à long terme en particulier oncogène

-Chez l’adulte : Induction d’ulcère de jambe , azoospermieCryopréservation de sperme systématiquement

proposéeNécessité d’une contraception efficace

-Adjuvants au traitement : folates, alcalinisation si acidose; graissage de la peau, prévention des ulcères de jambe; saignées si Hb élevée et/ou hémochromatose antérieure

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HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (1)

INDICATIONS RECONNUES- Crises (CVO) itératives> 3 hospitalisations/an- Syndrome thoracique aigu(STA) >2/an-Sevrage transfusionnel pour CVO ou STA

INDICATIONS A CONSENSUS FORT-Priapisme invalidant- Insuffisance organique : coeur -poumon ,rein( HU+/-

EPO)- Connectivite (PR, LEAD) associée- Patients >50 ans : manifestations cliniques

d’intolérance (+/- EPO)

idem enfant

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (2)

INDICATIONS DISCUTEES

-Ulcère de jambe chronique-AVC hémorragique après embolisation d’anévrysme

INDICATIONS PARTICULIERES -Patients SC avec CVO invalidantes ou STA (échec des saignées ou atteinte neuro-sensorielle sévère sans vasculopathie diffuse -Patients S Thal après splénectomie si CVO ou STA

CONTRE-INDICATION : AVC ischémique avec vasculopathie diffuse

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Hydréa chez lHydréa chez l ’enfant au long ’enfant au long courscours

Kinney de Montalembert Ferster

Patients 84 101 93

Age moyen à l’inclusion

9,8 3,2 9,8 0,4 7

N > 2 ans 35 45 61

N > 3 ans ND 36 44

Néoplasie 0 1(non imputable à l’HU)

0

Options thérapeutiques chez les patients souffrant de drépanocytose sévère

Hydroxyurée transfusion chronique GMO (<20a)

Efficace le + svt Efficace constante sur douleur guérisontrès probable sur STA

Inefficacité I ou II non rare Surcharge en fer donneur ?Tolérance long terme ? Accès veineux ? mortalité ~ 10%

Efficace > 90% des cas guérisonSurcharge en fer donneur ?

Accès veineux ? mortalité ~ 10%

DOULEUR et STADOULEUR et STA

AVCAVC

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HYDREA : CAUSES D’ ECHEC

•Mauvaise observance+++ (suspectée sur la non

du VGM)

•Facteurs d’inefficacité biologique : carence en fer, anémie inflammatoire, insuffisance rénale.

•Perte secondaire d’efficacité: se voit surtout chez l’enfant sans explication claire; adapter dose au poids

Greffe de moelle et drépanocytose : critères d’éligibilitéGreffe de moelle et drépanocytose : critères d’éligibilité

Walters, NEJM, 1996Walters, NEJM, 1996 < 16 a et donneur intrafamilial HLA compatible< 16 a et donneur intrafamilial HLA compatible AVCAVC STA à répétitionsSTA à répétitions > 2 CVO/an plusieurs années ou priapisme récidivant> 2 CVO/an plusieurs années ou priapisme récidivant IRM anormale et anomalies neuroIRM anormale et anomalies neuro--psychopsycho Att.respiratoire ou rénale débutanteAtt.respiratoire ou rénale débutante Rétinopathie évoluéeRétinopathie évoluée > 2 allo> 2 allo--anticorpsanticorps

Bernaudin : de plus,Bernaudin : de plus, DTC ou angioDTC ou angio--IRM pathologiqueIRM pathologique Lésion ischémique à l’IRM et Hb < 7 gdlLésion ischémique à l’IRM et Hb < 7 gdl

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GMO chez des enfants drépanocytaires en GMO chez des enfants drépanocytaires en France (données de Fr. Bernaudin)France (données de Fr. Bernaudin)

79 GMO79 GMO78 prises, 1 rejet 78 prises, 1 rejet 6 décès (GVH +++) (aucun décès sur les 40 6 décès (GVH +++) (aucun décès sur les 40

dernières greffes)dernières greffes)

Ethique médicaleEthique médicale

Diagnostic préDiagnostic pré--implantatoireimplantatoire

Diagnostic prénatalDiagnostic prénatal

Greffes de CSH intraGreffes de CSH intra--familialesfamiliales

L’importance d’une information éclairée par les L’importance d’une information éclairée par les professionnels de santé : la décision revient professionnels de santé : la décision revient aux parentsaux parents

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Les partenaires particuliersLes partenaires particuliersPsychologues : accès facilité, quels réseaux?Psychologues : accès facilité, quels réseaux?École AES= instituteur référent,SAPAD…École AES= instituteur référent,SAPAD…MDPH : contacts ++ évaluation de l’handicap, grille MDPH : contacts ++ évaluation de l’handicap, grille

adaptée adaptée Assistantes socialesAssistantes socialesKinésithérapie,Kinésithérapie,Médecine scolaire,universitaire,du travail,C.douleurMédecine scolaire,universitaire,du travail,C.douleurSoins d’ulcèreSoins d’ulcèreLe patient au centre du projet de suivi Le patient au centre du projet de suivi

et thérapeutique, adhésion au parcours et thérapeutique, adhésion au parcours de soins, patient «de soins, patient « avertiaverti »»

THALASSEMIESTHALASSEMIES Les thalassémies sont dues à un déficit de Les thalassémies sont dues à un déficit de

synthèse des chaines synthèse des chaines a a ((aa--thalassémies) ou thalassémies) ou des chaines ß (ßdes chaines ß (ß--thalassémies), et sont des thalassémies), et sont des affections autosomales recessives.affections autosomales recessives.

2 genes a (a1 and a2) sur le chr 16 et 1 gene ß sur le chr 11Expression de a2 ~ 3x plus élevée que a1

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ONTOGENESE DES HEMOGLOBINES

Les a thalassémies s’expriment dès la vie foetale et les b après 3-4 mois post-natals

MUTATIONS ß THALASSEMIQUES

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FREQUENCE DES THALASSEMIES

En FranceEn France

En 2009 : 410 patients En 2009 : 410 patients ββ thal recensés sur thal recensés sur registre nationalregistre national

Si programme transfusionnel et de Si programme transfusionnel et de transfusion correcte : espérance de vie peut transfusion correcte : espérance de vie peut atteindre 40 ansatteindre 40 ans

Plus de 100 ont bénéficié d’une greffe de Plus de 100 ont bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiquescellules souches hématopoïétiques

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Olivieri, N. NEJM

PHYSIOPATHOLOGIE BIOLOGIQUE DE LA ß THALASSEMIE MAJEURE

Déficit chaînes ß

Excès de chaînes

Hémolyse périphérique

Altérations cellulaireset membranaires Erythroblastes moelle osseuse

Dysérythropoièse Transfusions

Anomalies Hyperabsorptionsquelettiques de fer

(Ostéopénie,déformations)

Hémochromatose secondaire

Splénomégalie

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HISTOIRE NATURELLE THALASSEMIE MAJEURE

En l’absence de traitement Décès <5ans (anémie, infections, cachexie)

Transfusions épisodiques Survie 2ème décade de vie

Transfusions agressives Décès à 20ans d ’hémochromatose cardiaque

Transfusions agressives + chélation Espérance de vie (f) de la qualité de la chélation

THALASSEMIES INTERMEDIAIRES

-Expression très variable

-Transfusions occasionnelles (grossesse, infections, durant adolescence, si déformations)

Complications : cirrhose, hépatite C,hémochromatose

- Splénectomie souvent indiquée à l ’âge adulte

- Prophylaxie thrombose ++

- EPO +/- Hydréa à discuter

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HEMOCHROMATOSE

Foie transaminases

Cœur paramètres tardifs: Echographie (FE), IRM, SQUIDD

Endocrinopathies : HypothyroïdieHypogonadismeAménorrhée HypoparathyroïdieDiabète ID

EvaluationEvaluationde la surcharge en fer (1/2)de la surcharge en fer (1/2)

AvantagesAvantages InconvénientsInconvénients

FerritinémieFerritinémie Examen biologique de Examen biologique de routineroutineNon invasifNon invasifPeu onéreuxPeu onéreux

Mesure indirecte de la Mesure indirecte de la surcharge en fersurcharge en ferRésultats perturbés par de Résultats perturbés par de nombreux facteurs nombreux facteurs (inflammation…)(inflammation…)

Biopsie Biopsie hépatique hépatique (1,2)(1,2)

Méthode de référenceMéthode de référenceQuantitative, Quantitative, qualitative, spécifique qualitative, spécifique et sensibleet sensible

Examen invasif, Examen invasif, douloureux, douloureux, source d’éventuelles source d’éventuelles complicationscomplications

1-Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001 Nov;115(2):239-522-Jensen PD. Evaluation of iron overload. Br J Haematol. 2004;124(6):697-711

•• Coefficient saturation de la transferrine / transferrineCoefficient saturation de la transferrine / transferrine

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EvaluationEvaluationde la surcharge en fer (2/2)de la surcharge en fer (2/2)

1-Gandon Y et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363(9406):357-622-Mavrogeni SI et al. A comparison of magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of

heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J Haematol 2005;75(3):241-7

L’IRML’IRMNon invasive Non invasive (1,2)(1,2)

Surcharge hépatique Surcharge hépatique (1)(1) ::

évaluation de tout le évaluation de tout le parenchyme hépatiqueparenchyme hépatique

Surcharge myocardique Surcharge myocardique (2)(2) ::

la seule méthode d’évaluation de la surcharge la seule méthode d’évaluation de la surcharge myocardiquemyocardique

Traitement ChélateurTraitement Chélateur Traitement de référenceTraitement de référence-- Déferoxamine (DFO): 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6 Déferoxamine (DFO): 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6

jours par semaine en injection sous cutanée jours par semaine en injection sous cutanée continue sur 8 à 12hcontinue sur 8 à 12h

-- Pompe portablePompe portable-- InfuseurInfuseur

Hoffbrand AV. Lancet. 1979;1:947-949

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TRAITEMENTS COMBINES OU ALTERNES DFO + DFP

Desféral (2-3j) + Ferriprox (4j -5j /semaine) : utile dans les surcharges importantes ou mauvaise observance,

EFFET SYNERGIQUE

Déférasirox (Exjade)Déférasirox (Exjade)

Traitement chélateur qui devient le plus Traitement chélateur qui devient le plus prescritprescrit

Effets secondaires fréquents : céphalées, Effets secondaires fréquents : céphalées, insuffisance rénale, tr dig, éruption cutanée, insuffisance rénale, tr dig, éruption cutanée, augmentation des transaaugmentation des transa

CI : IRCI : IR Dose initiale à envisager : de 10 à 30 mg/kg/j Dose initiale à envisager : de 10 à 30 mg/kg/j

selon surcharge en ferselon surcharge en fer

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HEPATITE C

Prévalence >70 % chez patients > 25ansrisque de cirrhose, hépatocarcinome

IFN + ribavirine 40 % réponse

Ribavirine consommation culots de 30 %

Moindre surcharge favorise meilleure réponse

Greffes de CSHGreffes de CSH

Envisageable à partir de l’âge de 2 ansEnvisageable à partir de l’âge de 2 ans

Greffes HLAGreffes HLA--identiques intraidentiques intra--familialesfamiliales

OuOu

Greffes phénoGreffes phéno--identiques, à partir de identiques, à partir de donneurs non apparentés: survie moins donneurs non apparentés: survie moins bonnebonne

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THERAPIE GENIQUE

Démarrage ?

Autogreffe de cellules manipulées après conditionnement Busuflex

Souris thalassémique ou drépanocytaire, expression durable dans 20 % cellules

du transgène (super HbA)