Message d’Isabelle Bertin-Jung, Ingénieure d’étude en biologie, rémunérée depuis mai 2017 par l’Association UNSED.

« Comme vous avez pu le lire dans le précédent post de Valérie, je m’appelle Isabelle Bertin-Jung, je suis employée par l’association depuis le 1 mai 2017 et ceci pour quelques mois. Je suis actuellement détachée au sein de l’équipe MolCelTEG (Ingénierie Moléculaire Cellulaire et Thérapeutique des Glycosyltransférases) de l’UMR 7365 CNRS-Université de Lorraine auprès du Dr. Sylvie Fournel-Gigleux avec qui je collabore depuis maintenant 4 ans.

Je suis passionnée par mon travail, mais le financement de la recherche publique en

France est de plus en plus contraint et les dotations publiques des laboratoires de recherche de plus en plus restreintes, ce qui fait que je ne suis toujours pas en poste permanent au laboratoire mais sous contrat à durée déterminée. Il faut donc perpétuellement rechercher des sources de financements additionnelles pour de nouveaux contrats afin de pouvoir poursuivre les travaux de recherche que je mène au sein de l’équipe MolCelTEG à Nancy. C’est dans ce contexte que Valérie et l’assocation UNSED ont eu la gentillesse et la générosité d’accepter cette charge. Je tiens donc à commencer ce message par la remercier et à travers elle, vous tous qui soutenez cette association et ses initiatives pour faire progresser la recherche.

Je vous écris aussi aujourd’hui pour vous expliquer mes recherches au service de l’association et surtout mes avancées vers une meilleure compréhension et prise en charge des syndromes d’Ehlers-Danlos (SED).

Mes travaux portent plus spécifiquement sur les formes de SED dues à des défauts de fabrication de constituants majeurs des tissus conjonctifs, les protéoglycanes. En effet, l’équipe MolCelTEG est spécialiste des mécanismes moléculaires mis en jeu dans leur synthèse et plus précisément celle des glycosaminoglycanes (que nous appelons GAG) qui les composent. Les GAG sont de grandes chaines linéaires formées d’un assemblage de sucres. Ils ont la capacité d’interagir avec un nombre très important d’autres composants des tissus conjonctifs (comme le collagène) et d’effecteurs moléculaires (tels que les facteurs de croissance). Les GAG sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques comme la migration, la prolifération cellulaire ou encore la communication intercellulaire ou la cicatrisation des tissus. Ils sont responsables de propriétés mécaniques des tissus conjonctifs tels que l’hydratation, la solidité ou la résistance aux chocs. On comprend donc que lorsque ces molécules sont défectueuses, cela ait de graves conséquences sur la structure et le fonctionnement des tissus conjonctifs. Les études réalisées par l’équipe MolCelTEG visent essentiellement à caractériser la structure, la fonction et la régulation des enzymes (petites machines intracellulaires impliquées dans la biosynthèse des GAG) en particulier les glycosyltransférases qui sont mutées dans un nombre croissant de formes de SED.

Les glycosyltransférases appartiennent à l’une des plus importantes familles d’enzymes présentes au sein des organismes vivants. Elles catalysent le transfert d’un groupement sucré sur une molécule acceptrice et assemblent ainsi les grandes chaines de sucres, les GAG. Leur caractère ubiquitaire, leur rôle déterminant dans le contrôle de multiples processus biologiques, confèrent à ces enzymes un rôle crucial en physiopathologie et en font des cibles pharmacologiques très intéressantes pour développer des stratégies thérapeutiques visant à s’opposer au déficit en GAG. De nombreuses mutations dans les gènes des glycosyltransférases dans des maladies héréditaires sévères

conduisant à des syndromes d’Ehlers-Danlos ont été récemment décrits, et notre équipe a contribué à l’identification de ces gènes. Sont au centre de mes recherches une formes de glycosyltransférases, appelées galactosyltransférases (la bêta1-4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7))

J’ai ainsi été recrutée afin de rechercher des molécules qui puissent devenir des médicaments dans le soin des SED. Pour ce faire, je développe des méthodes de criblage et des essais en tube à essai (in vitro) et dans les cellules en culture (in cellulo) pour tester l’efficacité de ces molécules vis-à-vis de nos deux enzymes d’intérêt.

La β4GalT7 est une glycosyltransférase catalysant une étape clé au début de la fabrication des chaines de GAG. Comme cette enzyme possède la particularité de démarrer la polymérisation des chaînes de GAG in vitro et in cellulo à partir de petites molécules, on espère qu’elle pourra ainsi fabriquer des GAG qui pourront compenser la synthèse déficiente dans les SED. Mes connaissances techniques et mon savoir-faire ont permis de développer un système de production efficace de cette enzyme dans la bactérie puis de la purifier dans le but de disposer d’enzyme active pour le criblage de grosses banques de molécules. Ce criblage vise à d’optimiser nos chances de découvrir un médicament efficace. J’ai ainsi pu, depuis mai, développer et mettre au point une méthode de criblage qui permettra, après transfert de la technologie à une plateforme dédiée au criblage intensif, de tester toute une banque de molécules (plus de 10,000 composés). Nous fondons beaucoup d’espoir sur cette approche pour développer des médicaments qui soient efficaces dans le traitement des maladies génétiques rares liées à un défaut du métabolisme des GAG, notamment les SED.

J’espère vous avoir un peu éclairé sur le travail que j’effectue et j’espère de tout

cœur que mon travail contribuera à découvrir, le plus rapidement possible, des traitements dans le SED et à soulager les malades. »