Approche num erique pour d eterminer la possibilit e …Approche num erique pour d eterminer la...

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Approche num´ erique pour d´ eterminer la possibilit´ e d’invasion de populations mutantes dans un bior´ eacteur Coralie Fritsch IECL & CMAP Fabien Campillo Inria Otso Ovaskainen Universit´ e de Helsinki eseau ModStatSAP AgroParisTech, Paris 14 mars 2017 1/10

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  • Approche numérique pour déterminer la possibilitéd’invasion de populations mutantes

    dans un bioréacteur

    Coralie FritschIECL & CMAP

    Fabien CampilloInria

    Otso OvaskainenUniversité de Helsinki

    Réseau ModStatSAPAgroParisTech, Paris

    14 mars 2017

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  • Le modèle

    Une bactérie est caractérisée par

    • un paramètre c du noyau de division• sa masse x

    et est soumise aux mécanismes suivants :

    substrat substrat + biomasse

    I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , où α ∼ q(c, α) dα

    x

    ↵x

    (1 � ↵) x

    1 � �

    norrate b(y, x)

    0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    q(α)

    I soutirage au taux D

    I croissance en masse des individus

    ẋ it = g(St , xit )

    I dynamique du substrat

    Ṡt = D(sin − St)−k

    V

    Nt∑i=1

    g(St , xit )

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  • Hypothèses

    I Population initiale monomorphique de trait cRI Grande population : la population résidente est approchée par sa limite

    déterministe.

    I Mutations rares : le chemostat est dans un voisinage de son équilibre(S∗(cR), p

    ∗(cR , .)) avant la mutation

    ?

    bio

    mas

    se

    population résidente (S⇤(cR), p⇤(cR, ·))

    population mutante c1M

    population mutante c2M

    temps

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  • Modèle de croissance-fragmentation-soutirageModèle simplifié de la population mutante

    I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , oùα ∼ q(cM , α) dα

    x

    ↵x

    (1 � ↵) x

    taux b(s, x)

    I soutirage au taux D

    I croissance en masse des individus

    d

    dtx it = g

    ∗(x it )déf= g(S∗res, x

    it )

    Modèle stochastique individu-centré :

    ηt = δAt (x0)−

    x

    [0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xju− )

    N2(du, dj)

    +

    ∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2

    1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b̄}[−δ

    At−u (Xju− )+ δ

    At−u (α Xju− )+ δ

    At−u ((1−α) Xju− )]N1(du, dj, dα, dθ)

    Modèle déterministe intégro-différentiel :

    ∂tmt(x) = −

    ∂x

    (g∗(x)mt(x)

    )−(b(x) + D

    )mt(x) + 2

    ∫ Mx

    b(z)

    zq(cM ,

    x

    z

    )mt(z) dz

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  • Modèle de croissance-fragmentation-soutirageModèle simplifié de la population mutante

    I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , oùα ∼ q(cM , α) dα

    x

    ↵x

    (1 � ↵) x

    taux b(s, x)

    I soutirage au taux D

    I croissance en masse des individus

    d

    dtx it = g

    ∗(x it )déf= g(S∗res, x

    it )

    Modèle stochastique individu-centré :

    ηt = δAt (x0)−

    x

    [0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xju− )

    N2(du, dj)

    +

    ∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2

    1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b̄}[−δ

    At−u (Xju− )+ δ

    At−u (α Xju− )+ δ

    At−u ((1−α) Xju− )]N1(du, dj, dα, dθ)

    Modèle déterministe intégro-différentiel :

    ∂tmt(x) = −

    ∂x

    (g∗(x)mt(x)

    )−(b(x) + D

    )mt(x) + 2

    ∫ Mx

    b(z)

    zq(cM ,

    x

    z

    )mt(z) dz

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  • Modèle (déterministe) de chemostat vs modèle (déterministe) réduit

    0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    biom

    asse

    résidentmutantmodèle réduit

    0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps

    0.00

    0.01

    0.02

    0.03

    0.04

    0.05

    0.06

    biom

    asse

    mutantmodèle réduit

    Modèle réduit stochastique

    0 200 400 600 800 1000temps (h)

    0

    50

    100

    150

    200

    nom

    bre

    d'in

    div

    idus

    0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)

    0

    2000

    4000

    6000

    8000

    10000

    12000

    14000

    16000

    nom

    bre

    d'in

    div

    idus

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  • Modèle (déterministe) de chemostat vs modèle (déterministe) réduit

    0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    biom

    asse

    résidentmutantmodèle réduit

    0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps

    0.00

    0.01

    0.02

    0.03

    0.04

    0.05

    0.06

    biom

    asse

    mutantmodèle réduit

    Modèle réduit stochastique

    0 200 400 600 800 1000temps (h)

    0

    50

    100

    150

    200

    nom

    bre

    d'in

    div

    idus

    0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)

    0

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    4000

    6000

    8000

    10000

    12000

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    16000

    nom

    bre

    d'in

    div

    idus

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  • Fitness d’invasionModèle individu-centré : Probabilité de survie de la population

    I PS∗res

    x0 (survie) > 0 : la population peut envahir

    I PS∗res

    x0 (survie) = 0 : la population s’éteint p.s.

    Modèle intégro-différentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗res de la populationI si ΛS∗res > 0 alors la population peut envahirI si ΛS∗res ≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

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  • Fitness d’invasionModèle individu-centré : Probabilité de survie de la population

    I PS∗res

    x0 (survie) > 0 : la population peut envahir

    I PS∗res

    x0 (survie) = 0 : la population s’éteint p.s.

    Modèle intégro-différentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗res de la populationI si ΛS∗res > 0 alors la population peut envahirI si ΛS∗res ≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

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  • Fitness d’invasionModèle individu-centré : Probabilité de survie de la population

    I PS∗res

    x0 (survie) > 0 : la population peut envahir

    I PS∗res

    x0 (survie) = 0 : la population s’éteint p.s.

    PS∗res

    x0 (survie) = 1− p(x0) où

    p(x0) =

    ∫ ∞0

    D e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t dt

    +

    ∫ ∞0

    b(At(x0)) e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

    0

    q(α) p(αAt(x0)

    )p(

    (1− α) At(x0))dα dt

    Modèle intégro-différentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗res de la populationI si ΛS∗res > 0 alors la population peut envahirI si ΛS∗res ≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

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  • Fitness d’invasionModèle individu-centré : Probabilité de survie de la population

    I PS∗res

    x0 (survie) > 0 : la population peut envahir

    I PS∗res

    x0 (survie) = 0 : la population s’éteint p.s.

    PS∗res

    x0 (survie) = 1− p(x0) où

    p(x0) =

    ∫ ∞0

    D e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t dt

    +

    ∫ ∞0

    b(At(x0)) e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

    0

    q(α) p(αAt(x0)

    )p(

    (1− α) At(x0))dα dt

    Modèle intégro-différentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗res de la populationI si ΛS∗res > 0 alors la population peut envahirI si ΛS∗res ≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

    Gû(x) = ΛS∗res û(x)

    G?v̂(x) = ΛS∗res v̂(x)

    Gmt(x) = −∂

    ∂x

    (g∗(x) mt(x)

    )−(b(x) + D

    )mt(x)

    + 2

    ∫ Mx

    b(z)

    zq

    (x

    z

    )mt(z) dz

    Théorème (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)

    ∀x0, PS∗resx0 (survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res > 0

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  • Fitness d’invasionModèle individu-centré : Probabilité de survie de la population

    I PS∗res

    x0 (survie) > 0 : la population peut envahir

    I PS∗res

    x0 (survie) = 0 : la population s’éteint p.s.

    PS∗res

    x0 (survie) = 1− p(x0) où

    p(x0) =

    ∫ ∞0

    D e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t dt

    +

    ∫ ∞0

    b(At(x0)) e−∫ t

    0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

    0

    q(α) p(αAt(x0)

    )p(

    (1− α) At(x0))dα dt

    Modèle intégro-différentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗res de la populationI si ΛS∗res > 0 alors la population peut envahirI si ΛS∗res ≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

    Gû(x) = ΛS∗res û(x)

    G?v̂(x) = ΛS∗res v̂(x)

    Gmt(x) = −∂

    ∂x

    (g∗(x) mt(x)

    )−(b(x) + D

    )mt(x)

    + 2

    ∫ Mx

    b(z)

    zq

    (x

    z

    )mt(z) dz

    Théorème (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)

    ∀x0, PS∗resx0 (survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res > 0

    6/10

  • 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00032

    0.00024

    0.00016

    0.00008

    0.00000

    0.00008

    0.00016

    0.00024

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.0004

    0.0003

    0.0002

    0.0001

    0.0000

    0.0001

    0.0002

    0.0003

    0.0004

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00045

    0.00030

    0.00015

    0.00000

    0.00015

    0.00030

    0.00045

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.82

    0.84

    0.86

    0.88

    0.90

    0.92

    0.94

    0.96

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    4.8

    5.0

    5.2

    5.4

    5.6

    5.8

    6.0

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    0.920

    0.925

    0.930

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.02

    5.03

    5.04

    5.05

    5.06

    5.07

    5.08

    5.09

    5.10

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.885

    0.890

    0.895

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.14

    5.16

    5.18

    5.20

    5.22

    5.24

    5.26

    5.28

    5.30

    S∗ c

    7/10

  • 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00032

    0.00024

    0.00016

    0.00008

    0.00000

    0.00008

    0.00016

    0.00024

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.0004

    0.0003

    0.0002

    0.0001

    0.0000

    0.0001

    0.0002

    0.0003

    0.0004

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00045

    0.00030

    0.00015

    0.00000

    0.00015

    0.00030

    0.00045

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.82

    0.84

    0.86

    0.88

    0.90

    0.92

    0.94

    0.96

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    4.8

    5.0

    5.2

    5.4

    5.6

    5.8

    6.0

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    0.920

    0.925

    0.930

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.02

    5.03

    5.04

    5.05

    5.06

    5.07

    5.08

    5.09

    5.10

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.885

    0.890

    0.895

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.14

    5.16

    5.18

    5.20

    5.22

    5.24

    5.26

    5.28

    5.30

    S∗ c

    7/10

  • 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00032

    0.00024

    0.00016

    0.00008

    0.00000

    0.00008

    0.00016

    0.00024

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.0004

    0.0003

    0.0002

    0.0001

    0.0000

    0.0001

    0.0002

    0.0003

    0.0004

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    cR

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    0.5

    c M

    0.00045

    0.00030

    0.00015

    0.00000

    0.00015

    0.00030

    0.00045

    Λ(S

    ∗ c R,cM

    )

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.82

    0.84

    0.86

    0.88

    0.90

    0.92

    0.94

    0.96

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    4.8

    5.0

    5.2

    5.4

    5.6

    5.8

    6.0

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    0.920

    0.925

    0.930

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.02

    5.03

    5.04

    5.05

    5.06

    5.07

    5.08

    5.09

    5.10

    S∗ c

    0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

    c

    0.885

    0.890

    0.895

    0.900

    0.905

    0.910

    0.915

    ∫ g̃(x)uc(x

    )dx

    5.14

    5.16

    5.18

    5.20

    5.22

    5.24

    5.26

    5.28

    5.30

    S∗ c

    7/10

  • Théorème (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

    1. x 7→ b(x) croissant2. g(S , x) = µ(S) g̃(x)

    alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.

    invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant

    Théorème (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

    1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant

    3. S 7→ b(S,x)g(S,x)

    décroissant

    alors S 7→ ΛS est croissant.

    8/10

  • Théorème (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

    1. x 7→ b(x) croissant2. g(S , x) = µ(S) g̃(x)

    alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.

    invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant

    Théorème (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

    1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant

    3. S 7→ b(S,x)g(S,x)

    décroissant

    alors S 7→ ΛS est croissant.

    8/10

  • Le modèle

    Une bactérie est caractérisée par

    • un paramètre c du noyau de division• sa masse x

    et est soumise aux mécanismes suivants :

    substrat substrat + biomasse

    I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , oùα ∼ q(c, α) dα

    x

    ↵x

    (1 � ↵) x

    1 � �

    norrate b(y, x)

    0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    q(α)

    I soutirage au taux D

    I croissance en masse des individus

    ẋ it = g(St , xit )

    I dynamique du substrat

    Ṡt = D(sin − St)−k

    V

    Nt∑i=1

    g(St , xit )

    9/10

  • Le modèle

    Une bactérie est caractérisée par

    • un paramètre c du noyau de division• sa masse x• un paramètre xdiv du taux de division

    et est soumise aux mécanismes suivants :

    substrat substrat + biomasse

    I division au taux b(xdiv, x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , oùα ∼ q(c, α) dα

    x

    ↵x

    (1 � ↵) x

    1 � �

    norrate b(y, x)

    0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    q(α)

    I soutirage au taux D

    I croissance en masse des individus

    ẋ it = g(St , xit )

    I dynamique du substrat

    Ṡt = D(sin − St)−k

    V

    Nt∑i=1

    g(St , xit )

    9/10

  • Évolution du mécanisme de division (proportion + masse de division)

    On étudie l’évolution de (c, xdiv) oùc : la proportion moyenne de la pluspetite bactérie fillexdiv : masse minimale de division.

    0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    q(α)

    b(x) = 20 1{x≥xdiv}

    xdiv

    Le minimum est atteint pour

    xdiv = 0.00024 c = 0.5

    10/10