À l’appui des décisions éclairées

Les immunoglobulines intraveineuses dans le purpura thrombopénique idiopathique et la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique

Canadian Agency forDrugs and Technologies

in Health

Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

ETSnuméro 50mars 2009

a p e r ç u t e c h n o l o g i q u e

O0298_1Page-Cover_APERCU.ai 4/16/2009 3:16:04 PM

En avril 2006, l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est devenu l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS).

Citer comme suit : Les immunoglobulines intraveineuses dans le purpura thrombopénique idiopathique et la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique [Aperçu technologique numéro 50]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2009. La production du présent aperçu a été rendue possible grâce au soutien financier de Santé Canada et des gouvernements de l’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de l’Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs du présent aperçu. Les opinions exprimées ici ne représentent pas forcément celles de Santé Canada ou d’un gouvernement provincial ou territorial. La reproduction du document à des fins non commerciales est autorisée pourvu que l’ACMTS soit dûment mentionnée. L’ACMTS est financée par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux du pays. Dépôt légal – 2009 Bibliothèque nationale du Canada ISSN : 1203-9365 (version imprimée) ISSN : 1481-451X (version électronique) O0298 – mars 2009 NUMÉRO DE LA CONVENTION DE POSTE-PUBLICATIONS : 40026386 RENVOI DES ARTICLES NON DISTRIBUABLES PORTANT UNE ADRESSE CANADIENNE À AGENCE CANADIENNE DES MÉDICAMENTS ET DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

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Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

Les immunoglobulines intraveineuses dans le purpura thrombopénique idiopathique et la

polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique

mars 2009

Nous remercions Eugenia Palylyk-Colwell de son aide précieuse dans la rédaction du présent aperçu qui couvre les grandes lignes de trois rapports d’évaluation technologique. Le présent aperçu reprend l’essentiel de trois rapports d’évaluation technologique commandés par l’ACMTS : Chen S, Pi D, Ansari M, Puil L, Desjardins B, Banks R. Polyclonal Intravenous Immunoglobulin in Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura: Clinical Systematic Review [Rapport technologique no 108]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS); 2008. Blackhouse G, Xie F, Campbell K, Assasi N, Gaebel K, Levine M, et al. Intravenous Immunoglobulin for Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Economic and Health Service Impact Analyses [Rapport technologique no 112]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS); 2008. Gaebel K, Blackhouse G, Campbell K, Robertson D, Xie F, Assasi N, et al. Intravenous Immunoglobulin for Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Clinical and Cost-Effectiveness Analyses [Rapport technologique no 117]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS); 2009. L’ACMTS assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs du document.

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1 Introduction Au Canada, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont beaucoup utilisées, notamment dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique (PTI), ou encore auto-immun, et de la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC)1,2. Au vu de la demande croissante d’IgIV dans d’autres indications (la plupart non approuvées), des coûts en hausse et de la pénurie de l’offre, les décideurs du secteur de la santé au pays ont entrepris d’étudier de nouveaux modes de gestion de l’utilisation des IgIV. Dans ce contexte de grande utilisation des IgIV et de leur coût élevé, de disponibilité potentielle d’solutions de rechange et d’incertitude quant à l’avantage thérapeutique des IgIV comparativement à des solutions moins coûteuses, l’évaluation de l’efficacité clinique et de la rentabilité des IgIV et de leur incidence sur les services de santé dans le traitement du PTI et de la PDIC est devenue une priorité au Canada. L’incidence du PTI est évaluée à 4,8 cas sur 100 000 enfants3 et à 2,6 cas sur 100 000 adultes4. La maladie est due à une réponse immunitaire anormale qui entraîne la destruction des plaquettes provoquant saignement et thrombocytopénie. Chez l’enfant, la maladie apparaît sous sa forme aiguë, et elle disparaît spontanément dans 70 % à 90 % des cas5,6. La forme chronique s’installe chez 10 % à 20 % des enfants atteints. La complication la plus grave du PTI aigu dans l’enfance est l’hémorragie intracrânienne (HIC) potentiellement fatale, susceptible de se produire quand la numération plaquettaire est inférieure à 20 000 plaquettes/μL7. Chez l’adulte, le PTI apparaît de façon insidieuse et demeure sous la forme chronique8. Les solutions thérapeutiques dans le PTI aigu de l’enfant sont l’abstention thérapeutique avec surveillance étroite, les IgIV, l’immunoglobuline anti-D (chez l’enfant Rh positif qui a encore sa rate), la corticothérapie, l’association de gammaglobuline et de corticothérapie, la plasmaphérèse ou la splénectomie9-11. En général, les solutions thérapeutiques dans le PTI chronique sont les mêmes pour l’enfant que pour l’adulte, à l’exception de la vincristine, de la transfusion plaquettaire et du facteur VIIa réservés jusqu’à maintenant au traitement de l’adulte5. Le critère d’instauration du traitement est habituellement une numération plaquettaire de moins de 20 × 109/L accompagnée de saignement ou une numération plaquettaire inférieure à 10 × 109/L sans saignement. La PDIC est une maladie inflammatoire immune acquise qui détruit l’enveloppe de myéline des nerfs périphériques entraînant ainsi des déficits moteurs et sensitifs12. Elle évolue durant des mois ou des années selon une progression constante ou un mode rémittent12. La PDIC peut se manifester à n’importe quel âge tant chez la femme que chez l’homme, mais elle est plus fréquente chez l’homme d’âge avancé. Sa prévalence et son incidence au Canada sont inconnues. Nous supposons que le taux est de 1 à 1,9 personne sur 100 000 à l’instar du taux de pays semblables du point de vue démographique comme l’Angleterre13 et l’Australie14. Bien que la maladie puisse être d’intensité légère parfois, le traitement s’avère nécessaire dans la plupart des cas pour la stopper ou l’enrayer. La corticothérapie15 ou la plasmaphérèse16 sont des solutions thérapeutiques. Les IgIV sont un produit de sang humain renfermant un agrégat d’immunoglobulines G. Elles sont utilisées comme traitement de substitution dans les immunodéficiences primaires et secondaires et comme solution thérapeutique dans les maladies auto-immunes et la

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transplantation17,18. Au Canada, les IgIV sont d’usage autorisé dans l’immunodéficience primaire, pour remonter le taux d’immunoglobulines, dans le PTI, l’infection pédiatrique par le VIH, la greffe de moelle osseuse, la leucémie lymphoïde chronique et la PDIC19,20. Les IgIV distribuées pas la Société canadienne du Sang sont Gamunex 10% (Talecris Biotherapeutics Inc.), IGIVnex 10% (Talecris Biotherapeutics Inc. / Société canadienne du sang), et Gammagard-SD, Gammagard Liquid 10% et Iveegam EN (les trois de Baxter Bioscience). Privigen (CSL Behring), qui devrait être commercialisé au Canada en 2009, contribuera à stabiliser l’offre et à réduire ainsi le risque de pénurie21. Les IgIV coûtent 59,19 $ le gramme (entretien personnel avec Mathias Haun, Société canadienne du sang, en avril 2008). Le Canada fait partie des pays où la consommation d’IgIV par habitant est la plus élevée du monde22. De 1997 à 2008, l’augmentation annuelle moyenne de l’utilisation des IgIV a été de 11,3 % (écart de 6,8 % à 20 %)23. Au vu de la grande utilisation des IgIV et d’autres aspects, l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) a procédé à trois évaluations technologiques des IgIV au Canada. Le présent aperçu reprend l’essentiel de ces trois évaluations technologiques, lesquelles portent sur l’efficacité clinique pour l’une 24, la rentabilité et l’incidence sur les services de santé pour une autre25 des IgIV dans le PTI de l’enfant ou de l’adulte, et sur l’efficacité clinique, la rentabilité et l’incidence sur les services de santé des IgIV dans la PDIC pour la dernière26. 2 Objectif L’objectif consiste à évaluer l’efficacité clinique, la rentabilité et l’incidence sur les services de santé des IgIV dans le traitement du PTI et de la PDIC en répondant aux questions de recherche suivantes : • Les IgIV sont-elles plus avantageuses que les solutions thérapeutiques usuelles dans le

traitement du PTI ? • Quelle est la place des IgIV dans la prise en charge du PTI, aigu ou chronique, de l’enfant ou

de l’adulte ? • Est-il possible de circonscrire, sur la foi de données probantes, les groupes de personnes

atteintes de PTI qui bénéficieraient le plus du traitement par les IgIV ? • Que disent les données probantes économiques sur la rentabilité des IgIV dans le PTI ? • Les IgIV sont-elles rentables dans la prise en charge du PTI chez l’enfant ? • Les IgIV sont-elles rentables dans la prise en charge du PTI chez l’adulte ? • Quelle est l’incidence sur les services de santé des IgIV dans la prise en charge du PTI au

Canada (dont l’effet sur la population, l’impact budgétaire et le retentissement des points de vue légal, éthique et équitable) ?

• Quelle est l’efficacité clinique des IgIV dans la prise en charge à court et à long terme de la PDIC par rapport à celle des solutions thérapeutiques usuelles ?

• Quel est l’impact économique (sous l’angle des ressources sanitaires) ? • Les IgIV sont-elles rentables dans la prise en charge à court ou à long terme de la PDIC ? • Quelle est la rentabilité comparative des IgIV dans la prise en charge de la PDIC dans divers

sous-groupes de malades (forme progressive ou forme rémittente ; variante motrice pure, variante sensorielle pure ou variante mixte) ?

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• Quelles sont les répercussions budgétaires de l’adoption des stratégies thérapeutiques optimales ?

3 Examen clinique L’examen clinique des IgIV dans le PTI et dans la PDIC s’est déroulé conformément au protocole établi au préalable. Des spécialistes de l’information ont participé aux recherches documentaires exhaustives en quête de documentation publiée et de littérature grise. Deux examinateurs ont sélectionné les études, extrait les données et évalué la qualité des études en toute indépendance l’un de l’autre, ou l’un d’eux a effectué seul certaines de ces tâches, que l’autre a vérifiées par la suite. Les rapports d’évaluation technologique renferment tous les renseignements sur la stratégie de recherche et les modalités de l’étude méthodique24,26. Lorsque le regroupement des données des études aux fins d’analyse statistique était faisable, les résultats des paramètres binaires sont exprimés par le risque relatif (RR) et l’intervalle de confiance de 95 %. Pour ce qui est des paramètres en continu, les résultats prennent la forme de la différence moyenne entre les groupes de l’étude, de l’écart-type et de l’intervalle de confiance de 95 %. Le degré d’hétérogénéité statistique entre les études est illustré par les valeurs (χ2) et I2. Les analyses de sensibilité et les analyses de sous-groupes prévues au protocole ont été effectuées. Efficacité clinique des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique a) Méthode En vertu des critères de sélection, les essais cliniques comparatifs et randomisés (ECR) menés auprès de personnes atteintes de PTI, sans égard à l’âge (mais pas de nouveau-nés) et comparant les IgIV, quelle que soit la préparation ou la dose, avec une autre préparation ou une autre dose d’IgIV, la corticothérapie, l’immunoglobuline anti-D, un médicament de deuxième intention, la splénectomie en cas de PTI chronique, le placébo ou la prise en charge non interventionniste, ont été retenus Les principaux critères de jugement cliniques sont la diminution du saignement (PTI aigu de l’enfant), le report de la splénectomie (PTI chronique de l’enfant ou de l’adulte) et le délai d’obtention d’une numération plaquettaire minimale de 20 x 109/L ou de 50 x 109/L (toutes les formes de PTI). L’HIC n’est pas examinée comme telle dans les essais cliniques retenus ; ce paramètre ne fait donc pas l’objet de l’étude méthodique. Résultats La recherche documentaire originale a débouché sur la recension de 1 577 mentions, dont 31 comptes rendus portant sur 28 ECR distincts, qui ont été retenus24. Le rapport d’évaluation technologique renferme le détail des essais cliniques retenus et des essais cliniques rejetés. Dans le lot des ECR, 15 ont été menés auprès d’enfants atteints de PTI aigu (deux comptes rendus décrivent chacun deux ECR, mais seul un des deux a été admissible dans chaque cas), 4 ECR examinent des enfants atteints de PTI chronique et 7 sont axés sur le PTI de l’adulte. Les essais cliniques comparent les IgIV à la corticothérapie, à l’immunoglobuline anti-D, à d’autres préparations ou à d’autres doses d’IgIV ou à la surveillance étroite. La plupart des essais sont de qualité médiocre.

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Cinq de onze ECR menés auprès d’enfants atteints de PTI aigu, comparant les IgIV (à raison de 0,8 g à 1 g le kg administré pendant un ou deux jours) à la corticothérapie, concluent que les IgIV sont d’efficacité supérieure au début du rétablissement lorsque la thrombocytopénie est très marquée. Six essais cliniques n’aboutissent pas à un résultat statistiquement significatif en faveur des IgIV ou de la corticothérapie. Il a été impossible d’effectuer des méta-analyses en fonction des principaux critères de jugement de la diminution du saignement ou du délai d’obtention d’un dénombrement plaquettaire minimal de 20 × 109/L ou de 50 × 109/L. En revanche, il a été possible de procéder à des méta-analyses selon les critères secondaires du nombre d’enfants dont la numération plaquettaire minimale est de 20 × 109/L après 24 heures, 48 heures et 72 heures. Après 24 heures, le RR agrégatif d’obtention d’un décompte plaquettaire minimal de 20 × 109/L est de 1,55 d’après cinq essais cliniques comptant 298 participants. Après 48 heures, le RR est de 1,34 en vertu de cinq essais comptant 288 participants ; après 72 heures, il est de 1,17 conformément à quatre essais cliniques auxquels ont participé 246 enfants. Tous les essais cliniques penchent en faveur des IgIV au détriment de la corticothérapie. Dans la comparaison entre les IgIV et l’immunoglobuline anti-D, le RR d’obtention d’un dénombrement plaquettaire minimal de 20 × 109/L après 24 heures est de 1,52. Deux essais cliniques comparant les IgIV à l’immunoglobuline anti-D constatent que les enfants prenant l’immunoglobuline anti-D présentent une diminution du taux d’hémoglobine, sans que l’écart soit statistiquement significatif quand il est mentionné. Un essai clinique opposant les IgIV et la surveillance étroite fait ressortir que les IgIV amènent une amélioration précoce statistiquement significative de la numération plaquettaire. Trois ECR examinant des enfants atteints de PTI chronique comparent les IgIV à la corticothérapie. L’un d’eux, comptant 23 participants, conclut que les IgIV sont supérieures du point de vue de la réaction plaquettaire à brève échéance. Par contre, la dexaméthasone en administration orale cyclique se révèle plus efficace s’agissant d’améliorer la numération plaquettaire à long terme. Les deux autres ECR constatent que les IgIV ne sont pas plus statistiquement efficaces que la corticothérapie dans l’amélioration de la numération plaquettaire, dans la réduction du nombre d’épisodes et de jours de saignement abondant et dans le report de la splénectomie. Dans l’essai clinique qui compare les IgIV à l’immunoglobuline anti-D, la proportion de participants qui bénéficient d’un report de splénectomie est semblable dans les deux groupes d’intervention. Deux essais cliniques opposent les IgIV et la corticothérapie dans le PTI de l’adulte. L’un d’eux conclut que les IgIV ne sont pas plus avantageuses que la prednisone en administration orale dans l’amélioration de la numération plaquettaire, dans le délai de numération plaquettaire de pointe et dans le report de la splénectomie. L’autre essai met en relief que les IgIV sont supérieures à la méthylprednisolone en administration intraveineuse dans l’amélioration du compte plaquettaire à brève échéance, mais qu’elles occasionnent un plus grand nombre d’effets indésirables graves qui prolongent l’hospitalisation. Nous n’avons pu analyser les données sur les effets néfastes parce que les essais cliniques soit ne les rapportent pas, soit les rapportent de manière partielle seulement.

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Efficacité clinique des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement de la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique a) Méthode Les critères de sélection sont la structure d’un ECR, la population formée de personnes de tout âge atteintes de PDIC, probable ou avérée, traitées par les IgIV, sans égard à la préparation ou à la dose, et la comparaison avec d’autres préparations ou doses d’IgIV, la corticothérapie, la plasmaphérèse, l’immunoadsorption extracorporelle, des immunosuppresseurs, les IgIV associées à un immunomodulateur ou le placébo. Les principaux critères de jugement cliniques sont le changement, ou la durabilité de celui-ci, dans l’incapacité ou le dysfonctionnement, la variation des paramètres électrophysiologiques ou de la qualité de vie, et les effets indésirables. b) Résultats La recherche documentaire originale a permis de relever 495 mentions, dont 11 comptes rendus décrivant 9 ECR distincts, qui ont été retenus. Le rapport d’évaluation technologique renferme le détail des essais cliniques retenus et des essais cliniques rejetés26. Trois des neuf ECR comparent les IgIV à un traitement actif (plasmaphérèse, immunoadsorption extracorporelle ou prednisolone en administration orale). Les six autres ECR sont contrôlés par placébo. La plupart des essais sont de bonne qualité. Tous les essais cliniques retenus ont recours à une échelle d’évaluation de l’incapacité ou de la détérioration afin de mesurer le critère de jugement principal. Les IgIV n’apportent rien de plus que les comparateurs actifs. L’un des essais constate néanmoins que les IgIV produisent une amélioration statistiquement significative de la force de préhension (un critère secondaire), par rapport à la prednisolone en administration orale après six semaines. Nous avons effectué une méta-analyse de la variation des scores d’incapacité d’après les données de quatre des essais cliniques contrôlés par placébo. La méta-analyse met en relief un effet thérapeutique statistiquement significatif des IgIV par rapport au placébo. L’analyse agrégative de la proportion des participants répondant au traitement, selon la définition de la réponse thérapeutique particulière de chacun des essais, aboutit à un RR de 2,74 également en faveur des IgIV. Trois des six essais cliniques contrôlés par placébo s’entendent pour dire que les IgIV amènent une amélioration statistiquement significative des paramètres électrophysiologiques (vitesse de conduction nerveuse ou potentiel d’action, par exemple) par rapport au placébo. 4 Examen économique L’examen économique des IgIV dans le PTI et la PDIC s’est déroulé conformément au protocole établi au préalable. Le processus de relevé et de sélection de la documentation économique pertinente s’apparente à celui prévu à l’examen clinique. Les rapports technologiques renferment toute l’information sur la stratégie de recherche documentaire et la méthodologie de l’étude méthodique25,26. Nous avons résumé les études économiques retenues sous l’angle qualitatif.

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Méthode Les critères de sélection sont la structure d’une évaluation économique, le sujet des IgIV dans le traitement du PTI ou de la PDIC par comparaison avec d’autres options, et la détermination des coûts et de l’efficacité clinique. Résultats Nous avons retenu quatre évaluations économiques primaires parmi les 293 mentions concernant le PTI. Ces études adoptent toutes le contexte américain. L’une d’elles compare les IgIV et la splénectomie dans une population d’enfants atteints de PTI chronique. Les trois autres comparent les IgIV et une autre solution thérapeutique (prednisone, prednisolone, immunoglobuline anti-D) dans une population formée d’enfants atteints de PTI aigu. Nous n’avons pas cerné d’évaluations économiques des IgIV dans le PTI de l’adulte. Nous avons retenu une évaluation économique primaire, qui présente les résultats chez les patients, parmi les 330 mentions sur la PDIC relevées lors de la recherche documentaire originale. L’évaluation examine des personnes atteintes de PDIC participant à un essai clinique international en chassé-croisé, qui ont été randomisées au traitement par les IgIV ou à celui par la prednisolone en administration orale. Une fois redressée en fonction des coûts de référence, l’analyse illustre que les coûts des personnes traitées par les IgIV sont de 3 439 € plus élevés que ceux des personnes traitées par la prednisolone. Toujours par rapport à celle-ci, les IgIV débouchent sur un gain d’utilité plus grand en six semaines. En fait, l’écart de gain est de 0,12, ce qui, pour les auteurs de l’évaluation, équivaut à 0,014 année de vie pondérée par la qualité (QALY). D’après les coûts et les effets mentionnés, le coût de la QALY s’élève à 245 643 € (388 110 $CA). 5 Analyses économiques Rentabilité des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique a) Méthode Nous avons effectué deux analyses coût-utilité primaires pour ce qui est du PTI. L’une d’elles compare, sous l’angle du coût de la QALY, divers traitements (IgIV, immunoglobuline anti-D, prednisone, méthylprednisone, observation) administrés à des enfants (poids de 20 kg) atteints de PTI aigu hospitalisés, dont la numération plaquettaire est inférieure à 20 000/μL. Une analyse secondaire examine le coût supplémentaire de l’épisode d’HIC évité. La modélisation reprend la structure du modèle d’O’Brien27 en y apportant des modifications. L’autre analyse compare les IgIV et la prednisone dans une cohorte hypothétique d’adultes (âgés de 35 ans et ayant un poids de 70 kg) atteints de PTI, dont la numération plaquettaire est inférieure à 20 000/μL. Les deux modélisations s’inscrivent dans la perspective d’un système de santé public, adoptent l’horizon temporel de la vie entière et actualisent les coûts et les effets au taux annuel de 5 %. L’analyse probabiliste a pour objectif de déterminer le degré d’incertitude, tandis que les analyses de sensibilité à une variable mettent à l’épreuve la robustesse des

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résultats. La structure de la modélisation et ses éléments cliniques, de coût et d’utilité sont décrits dans le rapport technologique25. b) Résultats Dans le PTI aigu de l’enfant, les coûts globaux (traitement, hôpital et HIC) dans l’analyse du scénario de référence vont de 1 844 $CA pour la prednisone à 2 820 $CA pour l’observation. Comparativement à l’immunoglobuline anti-D, les IgIV produisent 0,0025 QALY de plus au coût additionnel de 140 $CA le patient, soit un rapport coût-efficacité supplémentaire (RCES) de 56 000 $CA la QALY (voir le tableau 1). Le scénario de référence suppose que l’enfant de 20 kg se voit administrer une dose de 0,8 g le kg d’IgIV. Dans le groupe des solutions thérapeutiques (IgIV, immunoglobuline anti-D, prednisone, méthylprednisone et observation), ce sont les IgIV qui entraînent les coûts les plus élevés mais qui débouchent sur le plus grand nombre de QALY durant la vie entière. Par rapport aux autres options, ce sont les IgIV qui seront, selon toute probabilité, le plus rentables si la société est disposée à débourser plus de 112 000 $CA pour obtenir une QALY (voir la figure 1). Les résultats sont sensibles au risque d’HIC chaque jour que la numération plaquettaire de l’enfant est inférieure à 20 000/µL, au schéma posologique des IgIV et au poids du patient. Dans l’analyse secondaire, le nombre d’épisodes d’HIC prévus va de 5,02 sur 10 000 (IgIV) à 12,51 sur 10 000 (observation). Le coût supplémentaire de l’HIC évitée en passant de la prednisone à l’immunoglobuline anti-D est de 732 789 $CA, et de 760 778 $CA en passant de l’immunoglobuline anti-D aux IgIV.

Tableau 1 : Résultats de référence — principal critère économique (coût supplémentaire de la QALY)

Supplémentaire Traitement Coût du traitement

Coût hospitalier

Coût de l’HIC

Coût total

QALY Coût QALY RCUS

Prednisone 1 $ 1 790 $ 53 $ 1 844 $ 17,6915 Référence Référence Référence Méthyl-prednisolone

189 $ 1 729 $ 51 $ 1 969 $ 17,6919 125 $ 0,0004 Dominée

Anti-D 375 $ 1 521 $ 44 $ 1 940 $ 17,6933 96 $ 0,0018 53 333 $ IgIV 947 $ 1 100 $ 32 $ 2 080 $ 17,6958 236 $ 0,0043 56 000 $ Observation 0 $ 2 739 $ 81 $ 2 820 $ 17,6856 976 $ −0,0059 Dominée

HIC=hémorragie intracrânienne; RCUS=rapport coût-utilité supplémentaire; QALY=année de vie pondérée par la qualité.

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Figure 1 : Courbe d’acceptabilité de la rentabilité

IgIV=immunoglobulines intraveineuses; QALY=année de vie pondérée par la qualité Dans le PTI chronique de l’adulte, l’analyse du scénario de référence, qui compare les IgIV à la prednisone, révèle que les premières produisent 0,003 QALY de plus au coût supplémentaire de 8 070 $ le patient, soit un RCES de 2,69 millions de dollars la QALY (voir le tableau 2). La documentation clinique démontre que les IgIV et la prednisone sont associées à des taux de réponse et de rechute semblables, d’où la minime différence de QALY à long terme.

Tableau 2 : Résultats du scénario de référence

Coûts (en dollars canadiens de 2007) Traitement Splénectomie Total

QALY RCES

Prednisone 4 $ 10 426 $ 10 430 $ 11,9385 IgIV 8 287 $ 10 213 $ 18 500 $ 11,9415 2 690 000 $

RCES=rapport coût-efficacité supplémentaire; IgIV=immunoglobulines intraveineuses; QALY=année de vie pondérée par la qualité.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 $ 50 000 $ 100 000 $ 150 000 $ 200 000 $ Somme à débourser pour obtenir une QALY

Prob

abili

té d

e re

ntab

ilité

de

la

stra

tégi

e

IgIV

Prednisone orale

Anti-D

Méthylprednisolone

Observation

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Rentabilité des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement de la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique c) Méthode Il s’agit d’une analyse coût-utilité comparant les IgIV et la corticothérapie par la voie orale chez l’adulte (âgé de 54 ans et dont le poids est de 75 kg) atteint de PDIC. L’analyse adopte la perspective d’un système de santé public et l’horizon temporel de cinq ans, et les coûts et les effets sont actualisés au taux de 5 % par an. L’analyse probabiliste a pour objectif de déterminer le degré d’incertitude, alors que les analyses de sensibilité à une variable mettent à l’épreuve la robustesse des résultats. Le rapport technologique présente en détail la modélisation et les éléments qui y sont pris en considération26. d) Résultats L’évaluation économique primaire constate que les IgIV produisent 0,187 QALY de plus que la corticothérapie, en tenant compte du gain d’utilité que procure le traitement par les IgIV et de la désutilité qu’entraînent les effets indésirables. C’est ainsi que le rapport coût-utilité supplémentaire (RCUS) des IgIV par rapport à la corticothérapie est de 549 449 $CA la QALY gagnée (voir le tableau 3). Le RCUS varie selon le poids du patient de 262 260 $CA (35 kg) à 694 933 $CA (95 kg). L’hypothèse voulant que la posologie d’entretien des IgIV soit de 0,4 mg le kg aux huit semaines plutôt que de 1,0 mg le kg aux trois semaines débouche sur le coût de 125 241 $CA la QALY. L’analyse de sensibilité probabiliste révèle que, au seuil de disposition à payer de 552 000 $ la QALY, la probabilité que les IgIV soient rentables est de 50 % (voir la figure 2).

RCUS = rapport coût-utilité supplémentaire; IgIV = immunoglobulines intraveineuses; QALY = année de vie pondérée par la qualité.

Tableau 3 : Analyse coût-efficacité du scénario de référence Coût ($) QALY Coût

supplémentaire ($)

QALY supplémentaire

RCUS ($)

Corticothérapie 2 196 3,783 référence référence référence IgIV 104 943 3,970 102 747 0,187 549 449

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Figure 2 : Courbe d’acceptabilité de la rentabilité

IgIV = immunoglobulines intraveineuses; QALY = année de vie pondérée par la qualité.

6 Limites La fiabilité de l’estimation de l’efficacité clinique est compromise par la petite taille de l’échantillon des essais cliniques, le laxisme méthodologique des essais et leur brièveté, et par le recours à des critères de substitution de piètre valeur prédictive des manifestations cliniques pour juger de l’efficacité des IgIV28. En outre, les essais cliniques ne rapportent pas les effets indésirables selon le groupe d’intervention ou les mentionnent mais partiellement seulement. Les analyses économiques des IgIV dans le traitement du PTI ou de la PDIC incorporent des données tirées de sources d’information internationales. Par conséquent, leur portée dans le contexte canadien est limitée. L’analyse économique des IgIV dans le PTI aigu de l’enfant est de portée restreinte en raison principalement de l’absence de données probantes provenant de comparaisons directes entre les IgIV et les autres solutions thérapeutiques quant à la réduction des épisodes d’HIC grâce aux IgIV. Elle est limitée également parce que certains cliniciens préfèrent la thérapie pulsée à forte dose de dexaméthasone, non prise en considération dans la modélisation, à la thérapie pulsée à forte dose de prednisone. Pour ce qui est du PTI chronique de l’adulte, les données probantes issues de comparaisons directes entre les IgIV et la prednisone sont rares, et le RCES est sensible aux coefficients d’utilité attribués aux divers états de santé au

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IgIV

552 000 $ la QALY

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cours du PTI chronique. Les états de santé ont le même coefficient d’utilité dans les deux voies thérapeutiques compte tenu de l’absence de faits empiriques. Quant à l’analyse ayant trait à la PDIC, ce sont les hypothèses formulées qui en limitent la portée, notamment l’extrapolation du gain d’utilité non statistiquement significatif que procurent les IgIV29 dans l’horizon temporel quinquennal de la modélisation et le fait de s’en tenir à cette seule source quant au gain d’utilité découlant du traitement par les IgIV. Les autres lacunes relèvent du recours à une seule source d’information pour préciser les effets indésirables de la corticothérapie dans la modélisation et du fait que celle-ci fait abstraction des coûts indirects parce qu’elle s’inscrit dans la perspective d’un système de santé public. Enfin, l’analyse ne prend pas en considération la plasmaphérèse en tant que comparateur actif. 7 Incidence sur le système de santé Étant donné que nous ne connaissons pas la prévalence et l’incidence de ces troubles au Canada, nous avons dû appliquer des taux en vigueur dans d’autres pays pour estimer le nombre de cas. Pour ce qui est du purpura thrombopénique idiopathique, il y aurait 6 672 cas de PTI chronique, adultes et enfants confondus, et 963 cas de PTI aigu. Le coût annuel individuel du traitement initial par les IgIV a été évalué à 5 593 $CA chez l’adulte et à 1 598 $CA chez l’enfant. Quant au coût annuel individuel du traitement d’entretien par les IgIV, il est de 26 931 $CA chez l’adulte et de 1 598 $CA chez l’enfant. Si le traitement par les IgIV était offert à toutes les personnes atteintes de PTI au Canada, l’impact budgétaire se chiffrerait à 192 millions de dollars canadiens. S’agissant de la PDIC, le nombre de cas, du point de vue de la prévalence, varie de 145 à 2 434, tandis que le nombre de cas, sous l’angle de l’incidence, va de 13 à 243. Le coût individuel annuel du traitement par les IgIV s’élève à 8 287 $CA dans la forme aiguë et à 71 679 $CA dans la forme chronique, en supposant que le gramme d’IgIV coûte 59,19 $CA et que le poids de l’adulte est de 70 kg. En tenant compte à la fois du traitement de la forme aiguë et du traitement de la forme chronique et du nombre de personnes atteintes de PDIC, établi d’après les taux dans des populations aux caractéristiques démographiques semblables, l’impact financier du traitement par les IgIV de toutes les personnes atteintes de PDIC au Canada oscillerait entre 10,6 millions et 43,1 millions de dollars canadiens. Les considérations éthiques, psychosociales et légales se rapportant au traitement par les IgIV ont trait aux effets indésirables, à l’innocuité du produit, à l’uniformisation de son usage, aux coûts, aux facteurs qui restreignent l’offre et aux infections transmissibles par les produits sanguins. 8 Conclusion Les données probantes disponibles ont fait l’objet d’une étude méthodique afin de déterminer l’efficacité clinique et la rentabilité des IgIV dans le traitement du PTI ou de la PDIC par comparaison avec d’autres traitements actifs ou l’observation et le placébo. Trois analyses

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économiques primaires évaluent la rentabilité des IgIV dans le traitement de ces deux troubles, et nous avons estimé l’impact budgétaire du financement des IgIV dans ces indications. Dans le PTI aigu de l’enfant, les IgIV, à raison de 0,8 g à 1 g le kg par jour administré durant un ou deux jours, sont plus efficaces que la corticothérapie du point de vue de l’augmentation initiale de la numération plaquettaire à hauteur minimale de 20 × 109/L. Nous n’avons pu établir la place des IgIV dans le traitement du PTI chronique de l’enfant parce que les données probantes issues de quelques ECR seulement, dont la conception et le compte rendu laissent énormément à désirer, ne se prêtent pas à la synthèse. Pour cause d’insuffisance des données, nous n’avons pas pu non plus évaluer si les IgIV sont supérieures à d’autres interventions dans la prise en charge au long cours du PTI de l’adulte. Enfin, il a été impossible de circonscrire les groupes de patients pour qui le traitement par les IgIV serait le plus avantageux en raison également de l’insuffisance des données probantes. L’effet des IgIV sur les manifestations cliniques de l’adulte en thrombocytopénie marquée demeure incertain. De rares données probantes indiquent que les IgIV seraient plus efficaces que la corticothérapie à brève échéance s’agissant d’améliorer la numération plaquettaire, aux prix cependant d’un risque d’effets indésirables graves accru. Jusqu’à ce que des données probantes véritablement concluantes soient disponibles, l’impact clinique du choix des IgIV au détriment des autres solutions thérapeutiques demeure virtuellement inconnu dans la plupart des situations. Les résultats de deux évaluations économiques primaires des IgIV dans le traitement du PTI révèlent que la rentabilité de celles-ci varie selon la population de patients. La rentabilité des IgIV est plus probable dans le PTI de l’enfant que dans le PTI chronique de l’adulte. Il convient de tenir compte de cette différence entre les rapports coût-efficacité au vu de l’impact potentiel des IgIV sur les services de santé au Canada. D’après l’information sur la prévalence et l’incidence de ces troubles provenant d’études publiées, nous avons estimé que les coûts du traitement d’entretien du PTI chronique de l’adulte, établis en fonction du nombre de cas, sont plus élevés que les coûts du traitement du PTI aigu de l’enfant, déterminés eux aussi selon le nombre de cas. Les évaluations économiques reposent sur des modélisations qui incorporent des données provenant de diverses sources d’information. Pour être en mesure cependant de répondre à nos questions de recherche, il serait utile d’effectuer ici au pays des essais cliniques randomisés qui examineraient l’utilisation des ressources sanitaires et l’attribution des coefficients d’utilité aux états de santé par les patients et qui compareraient les solutions thérapeutiques à base d’IgIV. Pour ce qui est de la PDIC, les IgIV sont supérieures dans une proportion statistiquement significative au placébo dans la diminution de l’incapacité et du dysfonctionnement. Du point de vue de l’efficacité clinique, les IgIV sont équivalentes à la corticothérapie ou à la plasmaphérèse. Néanmoins, rien ne permet de déterminer si les IgIV présentent un avantage thérapeutique dans la prise en charge de la PDIC par rapport aux comparateurs actifs. L’analyse économique portant sur la PDIC indique que le RCUS des IgIV, comparativement à la corticothérapie, est de 549 449 $CA la QALY gagnée, considérablement éloigné des balises généralement admises de l’usage rentable des ressources sanitaires.

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