Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 5 - mai 2013124

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Protéines : de nouveaux concepts

pour la clinique

“Protéines lentes”, “protéines rapides” : un concept utile ou futile ?“Slow proteins”, “fast proteins”: a useful or futile concept?Yves Boirie*

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» L’apport protéique alimentaire est le facteur essentiel de la régulation du renouvellement protéique. Cependant, la qualité protéique, définie par la composition intrinsèque de la protéine corrigée pour sa digestibilité, mais aussi la vitesse de digestion, sont des paramètres capables de modifier l’utilisation métabolique postprandiale des protéines. Ainsi, parmi les protéines du lait, les protéines solubles ou lactosérum sont dites “rapides” car rapidement libérées puis hydrolysées dans le duodénum. À l’inverse, les caséines sont dites “lentes” car elles précipitent dans l’estomac, et la libération de leurs acides aminés constitutifs dans le grêle et leur absorption sont plus lentes et prolongées dans le temps. Ce caractère “lent” ou “rapide” influence le gain protéique en réponse au repas, d’où son intérêt dans des situations où une stimulation de la synthèse protéique est particulièrement recherchée, notamment lors de situations de pertes protéiques plus ou moins rapides. Ce concept trouve des indications précises qu’il est maintenant nécessaire de préciser en l’associant éventuellement à d’autres approches comme l’activité physique.

Mots-clés : Protéines alimentaires – Anabolisme – Muscle – Vieillissement – Récupération.

Dietary protein intake is essential for the regulation of protein turnover. However, the protein quality defined by the composition of the intrinsic amino acids and corrected by digestibility, but also the rate of digestion, are parameters capable of modifying the postprandial metabolic utilization of proteins. Thus, as for milk proteins, soluble or whey proteins are called "fast" since they are released and hydrolyzed quickly in the duodenum. In contrast, caseins are called “slow” because they precipitate in the stomach and release their constituent amino acids in the small intestine and absorption in a slower and prolonged manner. This “fast” or “slow” character influences the protein gain in response to a meal implying its potential application in situations where a stimulation of protein synthesis is particularly sought, especially in situations of whole body protein loss. This concept has numerous applications that should be specified and possible associations with other approaches such as physical activity may be of interest.

Keywords: Dietary proteins – Anabolism – Muscle – Aging – Recovery.

L a production de nouvelles protéines assurée par la lecture du code génétique et par la genèse de signaux régulateurs autorise le maintien des

fonctions vitales de l’organisme : activités enzyma-tiques, hormones, récepteurs, transporteurs, anticorps, contraction, structure, etc. Leur intégrité structurelle et opérationnelle nécessite que les protéines soient renouvelées en permanence grâce aux voies de la synthèse et du catabolisme protéique (1). De ce fait, des échanges métaboliques constants se produisent avec notre environnement, et plus particulièrement avec les aliments qui permettent de régénérer et de maintenir nos capacités physiologiques à l’échelle aussi bien cellulaire que du corps entier. Les aliments ont donc pour rôle d’assurer la couverture des besoins en

macro- et micronutriments en apportant les éléments nécessaires au renouvellement des composants essen-tiels à l’organisme. Ils sont capables aussi d’engendrer des réactions métaboliques complexes susceptibles de leur conférer des propriétés spécifiques. Les protéines alimentaires possèdent des propriétés spécifiques pou-vant aller au-delà de leurs capacités à fournir les acides aminés nécessaires à la synthèse protéique (2). Elles agissent par la quantité d’azote qu’elles fournissent, en fonction de leur composition en acides aminés, mais aussi selon leur structure physicochimique. Cette notion “d’aliments fonctionnels” est utilisée pour les protéines à vitesse de digestion rapide. Le concept de protéines “lentes” ou “rapides”, présenté dans cette revue, a montré son efficacité dans plusieurs applications potentielles,

* Service de nutrition clinique, CHU de Clermont-Ferrand. Unité de nutrition humaine, CRNH Auvergne,

Clermont-Ferrand

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“Protéines lentes”, “protéines rapides” : un concept utile ou futile ?

généralement sur le plan métabolique, à court terme et dans des conditions expérimentales bien définies. Des données cliniques sur de larges cohortes devraient permettre de préciser leurs indications dans un futur proche.

Alimentation protéique et besoins de l’homme

Même si elles ne représentent que 15 % de la ration énergétique quotidienne, les protéines sont un com-posant incontournable de l’alimentation de l’homme. On les trouve dans les produits d’origine animale, les produits d’origine végétale et les organismes unicellu-laires. Leur teneur dans les sources alimentaires est très variable, ce qui peut induire de grandes différences de niveaux de consommation selon les populations. De plus, de nouvelles techniques d’extraction facilitent leur intégration comme ingrédients dans de nom-breuses filières de l’alimentation, pouvant conduire à des modifications quantitatives et qualitatives des protéines dans les aliments. Les critères permettant de définir les recommandations d’apport en protéines et la qualité de l’apport protéique pour l’homme restent encore des sujets de controverse du fait d’incertitudes méthodologiques et conceptuelles. De nombreuses questions reposent sur la définition et l’analyse de la fraction protéique des aliments, sur la nature des besoins en protéines, en azote et en acides aminés, sur l’évaluation de ces besoins dans diverses situations physiologiques (2). Elles concernent aussi la capacité des différentes sources protéiques et des régimes ali-mentaires à satisfaire ces besoins pour participer à un fonctionnement harmonieux de l’organisme. Cette der-nière préoccupation est aujourd’hui plus que jamais au centre des débats vis-à-vis de la consommation des protéines animales et végétales dans le monde.Selon les conceptions courantes, les protéines alimen-taires fournissent l’azote et les acides aminés indis-pensables. Chez l’adulte, le besoin en protéines est généralement assimilé à l’apport minimal en protéines de bonne qualité qui assure la neutralité du bilan azoté d’un individu dont l’équilibre énergétique est bon et l'activité physique modérée. Chez le jeune, une com-posante de croissance doit être ajoutée. La signification physiologique de la mesure du bilan azoté a fait l’objet de nombreuses discussions et ses limites ont été large-ment soulignées. Elle reste toutefois l’approche de réfé-rence, car il n’y a pas de consensus concernant d’autres marqueurs pertinents du besoin en protéines. Le critère du bilan azoté (apports/pertes) est un critère minimal

pour la définition du besoin, et il est fort probable à l’avenir que la détermination du besoin moyen soit réévaluée à la hausse − sur la base de critères de besoins en relation plus directe avec des critères fonctionnels et avec la notion de santé à long terme. Les données actuelles sont encore loin de permettre aujourd’hui de déterminer cette valeur. Il est généralement admis que les individus sont capables de s’adapter à des apports protéiques variables et très largement supérieurs à l’apport leur garantissant un bilan azoté équilibré. Si la notion d’apport maximal tolérable en protéines est souvent évoquée, le niveau d’apport pour lequel le risque est avéré et la nature précise de ce risque restent flous.Une définition précise et complète de la nature du besoin en azote et en acides aminés reste difficile à formuler, en raison de la complexité des voies métabo-liques et de la multiplicité des rôles des acides aminés. Les acides aminés sont en effet à la fois les précurseurs de la synthèse protéique, des précurseurs de molécules azotées, des substrats du métabolisme énergétique et, pour certains acides aminés, des molécules à fonction “signal” ou “antioxydant” (3). De fait, l’évaluation du besoin en protéines et de la qualité de l’apport pro-téique pour satisfaire le besoin dépend des situations physiologiques individuelles et des critères choisis pour évaluer ce besoin. Les capacités d’adaptation aux varia-tions de l’apport en protéines, qui semblent très élevées chez l’homme, rendent d’autant plus complexe la défi-nition de références précises du besoin en protéines. Cependant, il est possible que la qualité nutritionnelle de l’apport protéique, en situation d’apport quantitatif inapproprié, puisse permettre le maintien de la santé de populations vulnérables.

Évaluation de la qualité nutritionnelle des protéines

La valeur nutritive des protéines alimentaires chez l’homme dépend de leur capacité à répondre aux besoins en azote et acides aminés pour la croissance et l’entretien. Cependant, le niveau et le type de ces besoins demeurent flous chez l’homme. De plus, la cou-verture du besoin ne signifie pas que certaines situa-tions spécifiques ne bénéficieraient pas d’un apport spécifique sur le plan qualitatif. Ainsi, les facteurs de qualité des protéines alimentaires comprennent classi-quement leur teneur en acides aminés essentiels et leur digestibilité. Grâce aux différentes méthodes utilisées pour évaluer la qualité des protéines alimentaires chez l’homme, l’index actuellement retenu est la digesti-

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Protéines : de nouveaux concepts

pour la clinique

lorsque régime, exercice physique et réduction pondérale sont insuffisants

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bilité des protéines corrigée pour le score d’acides aminés (Protein Digestibility Corrected Amino-Acid Score [PDCAAS]) qui tient compte de ces 2 paramètres (2). Toutefois, il est difficile d’évaluer la valeur nutritionnelle des protéines en utilisant des scores de prédiction pour répondre à la définition des besoins en protéines et acides aminés. De nouvelles approches sont nécessaires pour mieux connaître la qualité nutritive des protéines et leur utilisation par l’organisme. Parmi celles-ci, le facteur “chronobiologie protéique”, considérant à la fois le temps, la distribution et la vitesse de digestion des protéines alimentaires, doit être considéré. En effet, de nombreuses données récentes obtenues chez l’animal, chez l’homme jeune ou âgé, sain ou malade, démontrent que la vitesse d’absorption d’une protéine alimentaire ou la répartition de l’apport protéique sur la journée peuvent moduler l’efficacité d’une protéine alimentaire donnée. À ce titre, les protéines laitières ont été largement utilisées du fait de leur consommation importante et de leur comportement spécifique dans le tube digestif, qui leur confèrent des propriétés tout à fait singulières et intéressantes sur le plan métabolique.

Vitesse de digestion des protéines et assimilation postprandiale chez l’homme

Une fois ingérées, les protéines alimentaires vont subir à chaque étape de la digestion des modifications selon le milieu où elles se trouvent et en fonction de la matrice qui les portent. Ainsi la phase buccale avec la salive et la mastication, la phase gastrique avec le brassage, l’acidité et les enzymes gastriques, puis l’étape intes-tinale avec l’hydrolyse enzymatique et le passage de la bordure en brosse vont conditionner la capacité et la qualité de l’absorption des acides aminés issus de la digestion protéique. Toutes ces étapes se déroulent à des vitesses variables et ont été bien étudiées pour le glucose, à l’aide de l’index glycémique qui a permis de caractériser le type de glucides alimentaires capables d’engendrer des pics glycémiques postprandiaux variables. À l’instar des glucides, la digestion des protéines a été étudiée sur le plan cinétique et notamment la diges-tion des protéines laitières (4). Les fractions protéiques principales du lait sont les caséines et les protéines du lactosérum. Elles n’ont pas la même composition en acides aminés et, surtout, leur comportement physico-chimique diffère dans l’environnement acide de l’esto-mac. À la suite de leur ingestion, les protéines solubles du lactosérum qui restent solubles à pH acide sont rapi-

dement libérées par l’estomac, puis hydrolysées dans le duodénum. Ainsi, leurs acides aminés constitutifs sont absorbés immédiatement, en quantité importante et sur une brève durée. À l’inverse, les acides aminés des caséines, qui précipitent dans l’estomac, sont libérés lentement dans le grêle et sont absorbés plus lente-ment et de manière prolongée sur plusieurs heures. Les conséquences métaboliques de ces 2 profils cinétiques sur l’utilisation protéique postprandiale chez l’homme n’étaient pas connues. En effet, pour suivre le devenir métabolique d’un acide aminé, il faut pouvoir tracer sa destinée par un marquage qu’autorisent uniquement les isotopes stables (5). Pour cette raison, des protéines intrinsèquement marquées par la 13C-leucine ont été initialement produites en perfusant des vaches en lac-tation. Ces protéines, d’excellente valeur biologique, ont été administrées à des volontaires sains et le bilan pro-téique a été mesuré durant toute la période postpran-diale (4). Le gain protéique postprandial correspond au gain postprandial de leucine (acide aminé essen-tiel représentatif de l’ensemble des acides aminés), mesuré à l’aide de méthodes isotopiques combinant la 13C-leucine et la 2H3-leucine. Ces traceurs ont donc permis d’évaluer la vitesse de digestion et d’apparition des acides aminés alimentaires dans le plasma après la prise du repas et de qualifier les profils de protéines “rapides” ou “lentes” selon leur vitesse d’apparition (6). Dans ces études ont été mesurées simultanément l’oxy-dation corporelle de la leucine, la synthèse protéique et la protéolyse de l’organisme entier. Ces paramètres cinétiques sont affectés différemment par la vitesse de digestion : le lactosérum, en raison de l’élévation rapide de l’aminoacidémie, stimule la synthèse pro-téique mais aussi l’oxydation ; les caséines stimulent peu l’oxydation mais inhibent la protéolyse. Lorsque l’on s’affranchit des compositions différentes en acides aminés des 2 sources protéiques, c’est-à-dire en "accé-lérant la protéine lente ou en ralentissant la protéine rapide", le bilan protéique postprandial apparaît comme étant plus dépendant de la vitesse de digestion de la protéine alimentaire que de sa composition intrinsèque en acides aminés (7). Cette observation confirme le rôle joué par la vitesse d’absorption, indépendam-ment de la composition en acides aminés de la pro-téine considérée. Par conséquent, cette observation ajoute un nouveau critère de définition de la qualité d’une protéine alimentaire. Enfin, le caractère “lent” ou “rapide” d’une protéine persiste même atténué, lorsque les protéines sont données au sein d’un repas complet comprenant de l’énergie supplémentaire sous forme glucidique et lipidique. Toutefois, le fait d’ajou-ter des substrats énergétiques aux protéines laitières

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modifie la réponse métabolique au repas. En effet, la réponse insulinique étant plus forte avec la prise d’un repas complet, l’inhibition du catabolisme protéique observée s’additionne à la stimulation de la synthèse protéique induite par la protéine "rapide". Au final, la protéine "rapide", plutôt défavorisée lorsqu’elle est prise sans énergie, devient plus intéressante pour le gain protéique au sein d’un repas mixte. Cette particularité se vérifie quand la protéine "rapide" est ingérée par des personnes âgées en bonne santé (8). Chez le sujet âgé, une protéine "rapide" résulte en un meilleur gain protéique post-prandial qu’une protéine "lente", à l’inverse de ce qui est observé chez le sujet jeune. Cette observation souligne le fait que la synthèse protéique postpran-diale est moins sensible à une élévation modérée des acides aminés plasmatiques suivant la prise du repas. Par conséquent, une prise plus importante quantita-tivement ou une protéine “rapide” capable d’élever rapidement les niveaux d’acides aminés dans le sang peut être bénéfique pour stimuler l’anabolisme pro-téique musculaire du sujet âgé fragile. Ces résultats sont aussi à rapprocher des travaux portant sur la répartition de l’apport protéique sur la journée. En effet, la concentration de l’apport protéique quoti-dien au moment du déjeuner (80 % de l’apport total) résulte en une meilleure balance azotée que lorsque ce même apport est réparti de façon régulière sur les quatre repas (9). Enfin, la mastication capable de déstructurer la matrice alimentaire, notamment de la viande, peut aussi participer aux changements de la vitesse de digestion des protéines alimentaires (10). Ainsi, il serait particulièrement important de pouvoir estimer la vitesse de digestion des différentes sources de protéines alimentaires en vue de leur utilisation appropriée chez l’homme. Les études de marquage protéique contribuent à mieux définir les caractéris-tiques des protéines alimentaires (11).L’efficacité nutritionnelle des protéines alimentaires dépend donc non seulement de leur digestibilité ou de leur valeur biologique, mais aussi de leur capacité à être plus ou moins rapidement digérées et à induire une élévation plus ou moins forte des concentrations plasmatiques en acides aminés. Ainsi, du fait de l’hyperamino acidémie qu’elle induit (comme l’index glycémique pour le glucose), la vitesse de digestion influence la rétention protéique postprandiale. L’énergie associée aux protéines alimentaires peut par ailleurs modifier leur utilisation postprandiale. Ces connais-sances nouvelles permettront de faciliter le gain protéique de certaines populations dont le capital protéique peut être dangereusement affecté.

Application du concept de protéines “lentes” ou “rapides” pour optimiser l’anabolisme musculaire chez l’homme

L’accroissement de l’anabolisme protéique postprandial dépend naturellement de la quantité de protéines de la ration alimentaire dont l’effet porte aussi bien sur l’amplitude que sur la durée de l’hyperaminoacidémie. Cependant, cet effet peut aussi être reproduit avec une ascension rapide des concentrations en acides aminés dans le plasma si la protéine alimentaire est vite absorbée. Ces critères de stimulation protéique sont intéressants pour le métabolisme protéique des personnes âgées, dont l’anabolisme protéique est considéré comme “résistant” pendant la phase post-prandiale (12). Ce défaut d’anabolisme postprandial peut donc être contrecarré par une augmentation de la quantité de protéines alimentaires ou par l’utilisa-tion de protéines “rapides” capables d’élever rapide-ment la concentration plasmatique postprandiale en acides aminés, notamment en leucine. Des travaux chez l’animal âgé et l’homme âgé démontrent que la supplémentation du repas en leucine (13, 14) peut corriger le défaut d’anabolisme protéique musculaire en réponse au repas. Par conséquent, il est apparu judi-cieux d’utiliser des protéines "rapides" et riches en leu-cine pour favoriser l’anabolisme protéique musculaire et du corps entier. Ces travaux réalisés chez l’homme âgé ont effectivement confirmé l’intérêt des protéines "rapides" pour stimuler la synthèse protéique globale (8) et mus culaire (15). De façon très intéressante, malgré une absorption protéique identique chez l’homme jeune et âgé (16), il apparaît qu’une même protéine entière ou accélé-rée à l’aide d’une simple hydrolyse (donc de même composition en acides aminés), provoque une stimu-lation plus forte de la synthèse protéique musculaire indépendamment de l’apport total en acides aminés essentiels (17). Plus récemment, une méta-analyse sur le sujet indique que la combinaison optimale associe l’apport de protéines "rapides" et l’activité physique, notamment l’activité de résistance (18) et qu’un apport de plus de 20 g de protéines solubles est nécessaire (19). Ce concept a été également appliqué récemment en situation d’alitement prolongé chez l’adulte jeune (20) et âgé (21) et les effets sur la récupération après plâtrage chez l’animal sont prometteurs (22). De nombreuses questions se posent encore au sujet de la durée de cet effet, de la cible et de l’évaluation qui ne doit pas uniquement concerner la masse mais aussi la fonction de protéines spécifiques (force, résis-tance, immunité, formation osseuse, etc.). Les propriétés

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Protéines : de nouveaux concepts

pour la clinique

KOMBOGLYZE® 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés. COMPOSITION* : Saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) : 2,5 mg / comprimé. Chlorhydrate de metformine : 1000 mg / comprimé. Excipients qsp 1 comprimé. FORME PHARMACEUTIQUE* : Comprimé pelliculé (comprimé). DONNÉES CLINIQUES : INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Komboglyze est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique chez les patients insuffi samment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés. Komboglyze est également indiqué en association à l’insuline (i.e. trithérapie), en complément d’un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 lorsque l’insuline et la metformine seules n’assurent pas un contrôle adéquat de la glycémie. Komboglyze est également indiqué en association à un sulfamide hypoglycémiant (i.e. trithérapie), en complément d’un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 lorsque les doses maximales tolérées à la fois de metformine et de sulfamide hypoglycémiant n’assurent pas un contrôle adéquat de la glycémie. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Posologie : Patients insuffi samment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée : doivent recevoir une dose de Komboglyze équivalente à la dose maximale quotidienne de 5 mg de saxagliptine, soit 2,5 mg deux fois par jour, plus la dose de metformine déjà prise par le patient. Patients déjà traités par la saxagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés : doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises. Patients insuffi samment contrôlés par une bithérapie associant de l’insuline et de la metformine ou pour les patients sous trithérapie associant de l’insuline et de la metformine à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés. La dose de Komboglyze doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque Komboglyze est utilisé en association à de l’insuline, une dose plus faible d’insuline peut être requise pour diminuer le risque d’hypoglycémie. Pour les patients insuffi samment contrôlés par une bithérapie associant un sulfamide hypoglycémiant et de la metformine, ou pour les patients sous trithérapie associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés. La posologie de Komboglyze doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque Komboglyze est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d’hypoglycémie. Populations particulières : Insuffi sants rénaux : Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffi sance rénale légère. Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffi sance rénale modérée à sévère. Insuffi sants hépatiques : Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffi sance hépatique. Sujets âgés (≥ 65 ans) : Komboglyze doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus étant très limitée, une attention particulière est requise. Population pédiatrique : La sécurité d’emploi et l’effi cacité de Komboglyze chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Komboglyze® 2,5 mg/1000 mg : Coût du traitement journalier : 1,49 €. Mode d’administration : Komboglyze doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux. CONTRE-INDICATIONS : Komboglyze est contre-indiqué chez les patients avec : • hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients (mentionnés dans la liste des excipients), ou antécédent de réaction d’hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ; • acidocétose diabétique, pré-coma diabétique ; • insuffi sance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) ; • affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que : - déshydratation, - infection sévère, - choc ;

• maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que : - insuffi sance cardiaque ou respiratoire, - infarctus du myocarde récent, - choc ; • insuffi sance hépatique ; • intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ; • allaitement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI* : Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. Komboglyze n’est pas un substitut à l’insuline chez les patients requérant de l’insuline. Pancréatite : Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés spontanément. Si une pancréatite est suspectée, Komboglyze et tout autre médicament potentiellement suspects doivent être arrêtés. Acidose lactique : Les cas d’acidose lactique rapportés sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffi sance rénale signifi cative. L’incidence d’acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal contrôlé, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d’alcool, insuffi sance hépatique et toute affection associée à une hypoxie. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d’un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d’acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d’urgence. Fonction rénale : La créatininémie doit être contrôlée régulièrement : - au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale ; - au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés. Prudence risque d’altération de la fonction rénale si co-administration avec un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS. Interventions chirurgicales : Le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale et ne sera repris que 48 heures au moins après l’intervention, et l’assurance d’une fonction rénale normale. Troubles cutanés : Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur commercialisation et sont mentionnées comme un événement indésirable de la saxagliptine. Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Réactions d’hypersensibilité : Ne pas utiliser Komboglyze chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la DPP-4. En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité grave, arrêtez Komboglyze, évaluez les autres causes potentielles de l’événement, et instaurez un traitement alternatif du diabète. Modifi cation de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé : Si un patient diabétique de type 2, précédemment bien contrôlé par Komboglyze, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défi ni), il convient de rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place. Patients immunodéprimés : l’effi cacité et le profi l de sécurité d’emploi de la saxagliptine n’ont pas été établis. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP3A4 : (comme carbamazépine, dexaméthasone, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine) peut réduire l’effet hypoglycémiant de la saxagliptine. Utilisation avec des médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie : Une dose plus faible d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire afi n de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association à Komboglyze. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS* : Aucune étude d’interaction formelle n’a été conduite avec Komboglyze. Les mentions suivantes refl ètent les informations disponibles sur les substances actives individuelles. Saxagliptine : Interactions avec : + diltiazem, + kétoconazole, + rifampicine. Metformine : Associations non recommandées : Eviter la consommation d’alcool et de médicaments contenant de l’alcool. En cas d’administration concomitante de médicaments cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale, surveiller étroitement le contrôle glycémique, adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et envisager une modifi cation

du traitement antidiabétique. L’administration IV de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut provoquer une insuffi sance rénale entraînant une accumulation de metformine et un risque d’acidose lactique. Arrêter Komboglyze avant ou au moment de l’examen et ré-administrer qu’après un délai de 48 heures, et seulement après s’être assuré que la fonction rénale est normale. Associations nécessitant des précautions d’emploi : + Glucocorticoïdes, + bêta-2 agonistes, + diurétiques. FÉCONDITÉ, GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Komboglyze ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse et pendant l’allaitement. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES* : Des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine. Risque d’hypoglycémie en association avec d’autres antidiabétiques provoquant une hypoglycémie. EFFETS INDÉSIRABLES* : Aucun essai thérapeutique n’a été mené avec les comprimés de Komboglyze, mais la bioéquivalence de Komboglyze avec la saxagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée. Saxagliptine : Les effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2 % des patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1 % plus fréquemment comparés au placebo sont (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée) : En association à la metformine (Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale avec la metformine.) : Fréquent : Infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, gastroentérites, sinusites, rhinopharyngites (uniquement en association initiale), céphalées, vomissements. Expérience post-commercialisation issue des essais cliniques et des cas spontanés : Fréquent : Nausée, Rash (réactions identifi ées dans les essais cliniques avant autorisation) ; Peu fréquent : Pancréatite, réactions d’hypersensibilité, dermatite, prurit, urticaire ; Rare : Réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactique, angioedème. Metformine : Effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de post-commercialisation : Très fréquent : Symptômes gastro-intestinaux. Fréquent : Goût métallique. Très rare : Acidose lactique, carence en vitamine B12, troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème, prurit. SURDOSAGE* : PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES* : PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES* : Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète. Associations d’agents hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD10. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINETIQUES* : DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUES* : DONNÉES PHARMACEUTIQUES* : DURÉE DE CONSERVATION : 36 mois. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. PRÉSENTATION ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE-CLASSIFICATION EN MATIÈRE DE DÉLIVRANCE : Liste I. AMM EU/1/11/731/009 - CIP 34009 220 078 9 2 : Komboglyze® 2,5 mg/1000 mg, comprimé pelliculé - Plaquette thermoformée (alu/alu) - Boîte de 60 comprimés. Prix 44,69 Euros. Collect - Remb. Séc.Soc à 65%. AMM EU/1/11/731/012 - CIP 34009 220 079 5 3 : Komboglyze® 2,5 mg/1000 mg, comprimé pelliculé - Plaquette thermoformée (alu/alu) - Boîte de 60×1 comprimé (conditionnement unitaire) Collect. Non remboursable dans l’indication « en association à l’insuline » et dans l’indication « en association à un sulfamide hypoglycémiant » à la date du 1er mars 2013 (demande d’admission en cours). TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG. Bristol-Myers Squibb House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex - UB8 1DH - Royaume-Uni. EXPLOITANT : Bristol-Myers Squibb - 3, rue Joseph Monier - BP 325 - 92500 Rueil-Malmaison. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : 24 Novembre 2011. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : Date de mise à jour du texte : 18 février 2013. Information médicale et Pharmacovigilance Bristol-Myers Squibb : Tél (numéro Azur) : 0 810 410 500 ou 01 58 83 84 96. infomed@bms.com. Fax : 0 805 405 558 ou 01 58 83 66 98. DATE DE RÉVISION : [KOMBO 2,5-1000/MLR/0213.1]*Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.

Saxagliptine 2,5 mg / Metformine 1000 mg

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1 comprimé 2 fois/jour au cours des repasAvant de prescrire, consulter la stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique

du diabète de type 2 recommandée par la HAS www.has-sante.fr

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R é f é r e n c e s

fonctionnelles des protéines et des acides aminés font toujours l’objet de nombreux travaux (23) et ouvrent des perspectives prometteuses pour une indication personnalisée de la “nutrition protéique” chez l’homme sain ou malade.

Conclusion

Le concept de protéines lentes ou rapides est proba-blement fort utile pour améliorer l’état de santé d'un patient, notamment la masse et la fonctionnalité mus-culaires. Ces effets généralement déterminés à court

terme, dans des modèles expérimentaux bien contrôlés, montrent qu’il est possible de moduler l’anabolisme protéique postprandial chez l’animal et chez l’homme, notamment âgé. L’application de ces concepts peut donc s’envisager sur une période courte, en situation de “résistance anabolique” (quand coexistent inflam-mation, insulinorésistance et stress oxydant), lors de la récupération d’épisodes de stress métabolique ou lorsque les apports alimentaires en protéines sont insuffisants pour maintenir un anabolisme suffisant. Toutes ces stratégies sont des pistes de réflexion pour une nutrition protéique “à la carte” selon l’état physio-pathologique des individus. ■

b l o c - N o T e s

Les 15es Entretiens de nutrition de l’Institut Pasteur de Lille

auront lieu à Lille, les 6 et 7 juin 2013 sur les thèmes :

• Les protéines, un actualité musclée

• Une végétarienne ou une méditerranéenne ?

Responsable scientifiqueDr Jean-Michel Lecerf

Renseignements et inscriptions :Marie-Françoise TahonTél. : 03 20 87 71 88Fax : 03 20 87 72 96E-mail : marie-francoise.tahon@pasteur-lille.fr