Les Nouveaux anticoagulant oraux en mdecine vasculaire de ville

Les Anticoagulants Oraux Directs dans la prise en charge de la Maladie Thrombo -Embolique VeineuseDr Michle CAZAUBON Hop Am ParisPr Ismail ELALAMY Hop TENON

AFRICARDIO MAI 2015

Htel-Dieu, ParisHommage au Pr MM SAMAMA

Rappel MTEV La maladie thromboembolique veineuse est lune des principales cause de dcs cardiovasculaire (avec linfarctus du myocarde et les accidents vasculaires crbraux); incidence=1 2 /1000 Oger E. Thromb Hemos.2000Pathologie grave pouvant engager le pronostic vital (EP fatale) ou entraner des squelles importantes (syndrome post-thrombotique)

Rappel anticoagulants oraux Les AVK sont des anticoagulants indirects entravant la synthse des facteurs de la coagulation vitamine K -dpendantsLes AOD sont des anticoagulants directs agissant de faon spcifique, en inhibant directement deux facteurs : la thrombine (facteur IIa) ou le facteur Stuart activ (Xa). Les inhibiteurs de la thrombine : les gatrans ( dabigatran) Les inhibiteurs directs du facteur X : les xabans ( rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

N Engl J Med 2011;365:2002-12.AVK : 1re cause de iatrognie chez le sujet g Annual National Estimate of Hospitalizations (N = 99,628) for Adverse Drug Events in Older U.S. Adults, 20072009%Les AVK sont efficace mais repsentent 33% des hospitalisations pour iatrogenie aux urgences 5

3/Un mort toute les 2 h Mais1 avc toutes les 4 mn d ou la necessite de continuer les AVK et les AOD6A la recherche dun meilleur traitement : >efficace et < risque

AOD et MTEV : LE POINT EN 2015Rsultats concordants essais cliniques de phase III (30 000 patients)Critre defficacit : rcidive TVP ou EPCritre de scurit demploi : hmorragies majeures ou non majeures.

3 mdicaments AMM ( rivaroxaban, apixaban, dabigatran ) 1 AMM en cours ( edoxaban).

Exprience Monde* > 4,2 Millions patients Rivaroxavan (Xarelto ) dans le monde

Rivaroxaban : donnes fondamentales Anticoagulant anti-Xa direct, administrable per osRapidement absorb : C max en 2 4 heures ( =HBPM)Biodisponibilit leve ( 80%) surtout si apport alimentaire associ

Mtabolis par le foie (2/3) et par le rein (1/3) vie dlimination : 8 13 heures ( >10 chez sujet g)

Son limination dpend de la P-glycoprotine et du systme CYP3A4 interactions mdicamenteuses ( potentialisation ou diminution des effets du Rivaroxaban

Conclusion Chez les patients avec TVP proximale symptomatique sans EP symptomatique, le rivaroxaban montre:

Efficacit : Non-infriorit /HNF et HBPM Risque hmorragique: idem ( HR=0,97. p =0,77) Efficacit et scurit du traitement quel que soit lge, le sexe, le poids, la fonction rnale et lexistence ou non dun cancer Pas de preuve de toxicit hpatique

Essais de Phase III avec les AODs:

Dabigatran1,2Rivaroxaban3,4Apixaban5Edoxaban6CibleThrombineFacteur XaFacteur XaFacteur XaEtude RE-COVER I/IIEINSTEIN-DVTEINSTEIN-PEAMPLIFYHokusai-VTEDosage150 mg 2/j15 mg 2/j(21 j), puis 20 mg 1/j10 mg 2/j (7 j), puis 5 mg 2/j60 mg 1/jDose adj* (60 -> 30 mg)HBPM/HNF initialemntObligatoire (> 5 j)Optionnel (max. 36 h)Optionnel (max. 36 h)Obligatoire (5-10 j)Nombre de patientsRECOVER: 2564RECOVER II: 2568EINSTEIN-DVT: 3449EINSTEIN-PE: 4832~5.400~8.250Dure du traitement 6 moisPre-spcifi3,6, ou 12 mois6 moisFlexible3 12 mois*All VTE studies permit the use of heparin pre-randomization (up to 48 or 72 h) QD, once daily; BID, twice daily; NI, non-inferiority; NA, not publicly available; DB, double blind; R, randomised; O, open label.1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352 2. Schulman S et al. Blood. 2011;118:Abstract 205 3. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510 4 The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297 5. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00643201. Accessed 17 July, 2012 6. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00986154, last January 2013

This slide shows a comparison of study designs for new oral anticoagulants in established venous thromboembolism (VTE).1-6All studies are non-inferiority, randomised and double-blind in design, apart from the EINSTEIN studies which followed an open-label design.It is important to be aware that these trials cannot be compared due to differences in the study designs, study drug regimens and patient demographics.

References1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.2. Schulman S et al. Blood. 2011;118:Abstract 205.3. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.4. The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-1297.5. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00643201. Accessed 17 July, 2012.6. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00986154, last accessed 17 July 2012.

15Mta-analyse des tudes de phase III: 1/ critre defficacit

Van Es et al. Blood 2014N=13 512/13 511 Mta-analyse des tudes de phase III: 2/ critre de scurit demploiVan Es et al. Blood 2014

N=13512/13 511Caractristiques cliniques des patients inclus

RECOVER I/IIEINSTEINAMPLIFYHOKUSAIAge moyen55-54,455,8-56,457,2-56,755,7-55,9Poids58%33,5-34,6%40,1-40,5%EP extensive23,9-24,736-38,445-46,6MTEV non provoque63,2-63,889,864,4-65,9ATCD MTEV25,4-25,719,1-19,815,1-17,217,9-19Cancer actif4,5-54,8-5,62,5-2,89,2-9,5Etudes avec traitement prolong: 1/ rcidives MTEV EtudeAgentAOD % Placebo %HR(95%IC)RE-SONATE (1)Dabigatran0,45,60,08(0,02-0,25)EINSTEIN-EXT(2)Rivaroxaban 1,37,10,18(0,09-0,39)AMPLIFY EXT (3)Apixaban 2,5 mg1,78,80,19(0,11-0,33)AMPLIFY-EXT(3)Apixaban 5 mg1,78,80,20(0,11-0,34)(1) Schulman S et al. N Engl J Med 2013 (2) EINSTEIN Inv. N Engl J Med 2010 (3) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013Etudes avec traitement prolong: 1/ incidence dhmorragies majeures EtudeAgentAOD % Placebo %HR(95%IC)RE-SONATE (1)Dabigatran0,30Non mesurableEINSTEIN-EXT(2)Rivaroxaban 0,70Non mesurable AMPLIFY EXT (3)Apixaban 2,5 mg0,20,50,49(0,09-2,64)AMPLIFY-EXT(3)Apixaban 5 mg0,10,50,25(0,03-2,24)(1) Schulman S et al. N Engl J Med 2013 (2) EINSTEIN Inv. N Engl J Med 2010 (3) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013Contre-indication au Rivaroxaban : RCPVidal Hoptimal donnes du 18/09/2014Contre-indications hypersensibilit subst. active ou excipients saignement volutif cliniquement significatif lsion ou malade si considr comme tant risque significatif de saignement majeur. Ceci peut comprendre : ulcration gastro-intestinaleen cours ou rcente traitement concomitant avec tout autre anticoagulant atteinte hpatique associe une coagulopathie et un risque de saignement cliniquement significatif- y compris cirrhose Child Pugh B ou C grossesse et allaitement

Mode demploi (libell AMM) Ordonnance dun AOD type rivaroxaban Phase aige /21 JOURSPhase dentretien /3,6,12 mois Prise 2 par jour1 par jour Cl Cratinine> 50 cc/min1 cp de 15 mg 2 x j1 cp de 20 mg /j30< Cl Cr < 49 cc/min(insuffisance rnale modre)1 cp de 15 mg 2x j1 cp de 15 mg/jInsuffisance rnale svre avec Cl Cr2,0 *INR mesur au moins 24 heures > dernire prise de Rivaroxaban et avant la dose suivante HBPM administre lheure prvu pour la prise du rivaroxaban.

Populations particulires Patients risque de saignement

Insuffisance rnale ( clearance crat 75 ysN 3 700 N = 1 283

15%N= 768

14%N=259

10%N = 1 004

13%Cl Creat 50 ml/mnN= 664

8%N= 327

6%N= 167

5%N= 541

6,6%exclusionCl < 30 ml/minCl < 25 ml/minCl < 30 ml/minCl < 30 ml/min

AOD et maladie veineuse thrombo-embolique32Mta-analyse 71 683 participants, dont 29 099 75 ans Donnes des AOD aprs 75 ans ?

En faveur des AODEn faveur des AVKEn faveur des AODEn faveur des AVKSous-groupe AVC, emboles systmiquesSous-groupe hmorragies majeuresRuff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Lancet. 4 dcembre 201333Geldhof V,Thrombosis Journal 2014, 12:21

- 61%- 45%

n= 3 314, > 75 ans 35Cancer et AODs: tout reste faire

Van Es et al. Blood 2014Rivaroxaban et insuffisance rnale HAS 2014Chez les patients atteints d'insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine de 15 29 ml/min), XARELTO doit tre utilis avec prudence.L'utilisation n'est pas recommande chez les patients dont la clairance de la cratinine est < 15 ml/min.Aucun ajustement posologique n'est ncessaire chez les patients atteints d'insuffisance rnale lgre (clairance de la cratinine de 50 80 ml/min) ou modre (clairance de la cratinine de 30 49 ml/min).Lantidote Pas encore dantidote spcifique mais vie courte : 8-13 heuresSi hmorragie non majeure : Suspendre le traitementSi hmorragie majeure: hospitalisation place des complexes prothrombiniquesFacteur VII a recombinant humainAndexanet ( en cours phase III)

REEVALUER LE BENEFICE / RISQUE DE LA REPRISE (OU CONTINUATION) du TRAITEMENT ANTICOAGULANT

Patient trait pour 1re TVP ( ou EP) ( J0)Pas de problme si TVP popliteTVP ilio fmoraleEP

RIVAROXABAN 2 x 15/p.j puis 1 x 20 /p.j au 21 me jourDure : bien dfinir les reco actuelles Contre-Indications Surveillance Dure du traitement

Traitement des TVP symptomatiques la phase aigu

HAS DECEMBRE 2014 XARELTO 10 mg Prvention des vnements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bnficiant dune intervention chirurgicale programme de la hanche ou du genou (prothse totale de hanche ou du genou). XARELTO 15 mg et XARELTO 20 mg Prvention des accidents vasculaires crbraux (AVC) et des embolies systmiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et prsentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : -insuffisance cardiaque congestive, hypertension artrielle, ge 75 ans, diabte, antcdent dAVC ou daccident ischmique transitoire.Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prvention des rcidives sous forme de TVP et dEP chez ladulteHAS / DECEMBRE 2014/ RIVAROXABAN En traitement et prvention des rcidives des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires = SMR ImportantPlace dans la stratgie thrapeutique = Traitement de 1re intentionPatient trait pour 1ere TVP (J0)Que faire si TVP surale ?

Tenir compte du contexte de TVP secondaire ou non?Extension du thrombus / nombre Absence de reco/ AOD actuellement

Combien de temps : 3,6, 12 mois ou plus? La dure du traitement doit tre dfinie au cas par cas aprs valuation du bnfice / risque de saignement. Une dure de traitement courte (au moins 3 mois) doit se fonder sur la prsence de facteurs de risques, transitoires (par exemple, chirurgie rcente, traumatisme, immobilisation) Des dures plus longues doivent tre envisages en prsence defacteurs de risques permanents ou d'une TVP ou d'une EP idiopathique.

Recommandations TVP ?ARBRE DECISIONNEL

Signes qui doivent faire craindre un surdosage en traitement anticoagulant ?

-la survenue de selles noires (melaena) des vomissements sanglants (hmatmse) des hmatomes survenant spontanment au niveau de la peau (sans traumatisme)-des saignements inhabituels au niveau des gencives une fatigue inhabituelle associe une acclration de la frquence cardiaque (anmie) une pleur importante (anmie)Dfinition dun antidote Un antidote est un mdicament dont l'action spcifique a pu tre tablie chez l'animal et chez l'homme, capable soit de modifier la cintique du toxique, soit d'en diminuer les effets au niveau de rcepteurs ou de cibles spcifiques, et dont l'utilisation amliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication [Baud F 1992].

47Approach to long-term and extended treatment of VTE(after acute treatment through 3 to 6 months after diagnosis)Wells et al. JAMA. 2014;311:717-28LMWH, low molecular weight heparin; NOAC, novel oral anticoagulant; VKA, vitamin K antagonist.

Bleeding risk?Continue treatment indefinitely with VKA or approved NOACDiscontinue treatment after 3 to 6 monthsHigh VTE recurrence riskLow VTE recurrence risk or high bleeding riskConsider discontinuing treatment in women at low risk of VTE recurrence or if strong patient preference to discontinueContinue LWMH or switch to approved NOAC or a VKADiscontinue AC or continue LMWH, or switch to approved NOAC or VKALow to moderateHighPatient with PE or DVT* stable on acute phase treatment Transient risk factorMalignancyTreat with VKA or approved NOACDiscontinue treatment after 3 monthsConsider extended treatment (>6 months)Consider extended treatment (>6 months)Treat with VKA or approved NOACUnprovoked VTETreat with LMWHEtiology of VTEVTE recurrence risk* Upper or lower extremityPour faire le bon choix, vous navez qu

- Ne pas ignorer les atouts des AOD dmontrssur des dizaines de milliers de patients et avec un recul dans la vraie vie - Ne pas brandir le fait que les anticoagulants sont des mdicaments dangereux risque hmorragique (corollaire naturel cela est une lapalissade voire un plonasme) - Ne pas suggrer que les sujets gs sont quand mme mieux traits par les AVK (sous-utilisation chez les patients risque, les registres et les tudes de sous-groupe montrant le contraire) -Ne pas confondre prcautions demploi avec proscriptions demploi - Ne pas faire de msusage en respectant les indications, les doses, les contre-indications, les mises en garde et les prcautions demploi qui sont spcifiques chaque mdicament

Demi-vies AVK / AODDCINom commercialDemi-vie (h)Persistance de leffet anticoagulant aprs interruptionAcnocoumarolSintrom82 4 joursAcnocoumarolMinisintrom8 11h002 4 joursFluindionePreviscan313 4 joursWarfarineCoumadine35-454 joursRivaroxabanXarelto5-13 (5-9 chez le sujet jeune 11-13 chez le sujet g)DabigatranPradaxa13 18 en fonction ClCrApixabanEliquis12-1550

Score HAS-BLEDHmorragies 100 patients/ an01,1311,0221,8833,7448,70512,5Score HAS-BLED HTA = PAS > 160 mmHgIR = Crat 200 mol/l.51Graph13313.913.310.64.84.23.5

Srie 133%13,9%13,3%10,6%4,8%4,2%3,5%

Feuil1Srie 1AVK33insuline13.9AAP13.3antidiabtiques oraux10.6opioides4.8ATB4.2Digo3.5Pour redimensionner la plage de donnes du graphique, faites glisser le coin infrieur droit de la plage.