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Dr Cédric Arvieux - Pôle médecines spécialisées - COREVIH Bretagne

Les antirétroviraux en 2012�

Comment les utiliser ? �Quels effets positifs ? �Quels effets secondaires ? �

2 avril 2012 – Public infirmier

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Un peu d’histoire

• 1981: découverte du SIDA�• 1983: découverte du VIH�• 1987: premiers essais avec l’AZT�

– Ça marche… 6 mois…! �• 1990: premiers essais de bithérapie �

– Ca marche… un peu plus longtemps �• 1993: premiers essais de trithérapie �

– Ca marche…tout le temps ! … du moment que le patient tolère �

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Quelles sont les enjeux en 2012

• Le traitement antirétroviral est efficace pour:�– Diminuer la mortalité �– Diminuer le risque de SIDA�– Diminuer le risque de transmission�– Améliorer la qualité de vie �

• Mais �– Il y a des effets secondaires �– Faire la différence entre effet lié au VIH et effet

lié au traitement est parfois très difficile �

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Principes du traitement

• Supprimer la réplication virale�– Ne supprime pas le virus �– Absence de réplication Absence de résistance � Efficacité permanente du traitement �

• Pourquoi une trithérapie initiale ? �• Meilleure efficacité que mono ou bithérapie �• Varie en fonction de la « puissance » des

médicaments �

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Pour être efficace…

• Tout patient ayant des symptômes en rapport avec le VIH doit être traité �

• Il ne faut pas démarrer « trop tard »�– Moins bonne restauration immunitaire �– Plus de complications des traitements �– Risque de syndrome de restauration immune �

• Il faut que la charge virale soit indétectable après 6 à 12 mois de traitement… �

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Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la fusion

cytoplasme

pénétration

Récepteur CD4

Corécepteurs

adhésion

fusion

ADN viral linéaire non intégré

avec 1 ou 2 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

transcription

particule virale mature

membrane cellulaire

noyau

assemblage

traduction

complexe de pré-intégration

ADN proviral intégré

protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

bourgeonnement

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

Action de la protéase Inhibiteurs d’entrée

D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22

Inhibiteurs de L’intégrase

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Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la fusion

cytoplasme

pénétration

Récepteur CD4

Co-récepteurs

adhésion

fusion

ARNm

transcription

particule virale mature

membrane cellulaire

noyau

assemblage

traduction

ADN proviral intégré

VIH

bourgeonnement

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

CELSENTRI

FUZEON

RETROVIR

EPIVIR

VIDEX

VIREAD

EMTRIVA

ZIAGEN

ZERIT

COMBIVIR

KIVEXA

TRIZIVIR

TRUVADA

ATRIPLA

VIRAMUNE

SUSTIVA

INTELENCE

ISENTRESS

KALETRA

REYATAZ

INVIRASE

TELZIR

CRIXIVAN

APTIVUS

PREZISTA

Norvir

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Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la fusion

cytoplasme

pénétration

Récepteur CD4

Corécepteurs

adhésion

fusion

ARNm

transcription

particule virale mature

membrane cellulaire

noyau

assemblage

traduction

ADN proviral intégré

VIH

bourgeonnement

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

CELSENTRI

FUZEON

RETROVIR

EPIVIR

VIDEX

VIREAD

EMTRIVA

ZIAGEN

ZERIT

COMBIVIR

KIVEXA TRIZIVIR

TRUVADA

ATRIPLA

VIRAMUNE

SUSTIVA INTELENCE

ISENTRESS

KALETRA

REYATAZ INVIRASE

TELZIR

CRIXIVAN

APTIVUS

PREZISTA Norvir

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Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase

•  Zidovudine�–  AZT, Rétrovir ®�–  Comprimés à 300, gélules à 250 mg, sirop.

Deux prises/j�–  Formes combinées�

•  Combivir (+3TC) �•  Trizivir (+3TC et Abacavir) �

•  Lamivudine�–  3TC, Epivir ® �–  Comprimés à 150 et 300 mg, sirop�–  Une ou deux prises/j�–  Formes combinées�

•  Combivir (+ AZT)�•  Kivexa (+ abacavir) �•  Trizivir (+ AZT et abacavir)�

•  Emtricitabine �–  FTC, Emtriva ®�–  Comprimés à 200 mg, une prise/j�–  Formes combinées�

•  Truvada (+ Ténofovir) �•  Futur: Atripla (+ efavirenz et tenofovir)�

•  Abacavir �–  ABC, Ziagen ®�–  Comprimés à 300 mg, sirop�–  Une ou deux prises/j�–  Formes combinées�

•  Kivexa (+ 3TC) �•  Trizivir (+ AZT et 3TC)�

•  Didanosine �–  ddI, Videx ® �–  Gélules à 250 et 400 mg �–  Une prise/j�

•  Ténofovir �–  TDF, Viread ®�–  Comprimés à 245 mg, une prise/j�–  Forme combinée�

•  Truvada (+ emtricitabine) �•  Futur: Atripla (+ efavirenz et emtricitabine)�

•  Stavudine�–  d4T, Zerit ®�–  Gélules divers dosages, 2 prises/j�–  De moins en moins utilisé �

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Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase

•  Nevirapine �–  Viramune ®, Comprimés à 200 mg�–  Un comprimé matin et soir ou 2 cps en une prise �

•  Efavirenz �–  Sustiva ®, comprimés à 600 mg et gélules à 200 mg�–  600 mg le soir au coucher �

•  Etravirine �–  Intellence, comprimés à 100 mg �–  Deux comprimés matin et soir (dispersible)�

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Antiprotéases fréquemment utilisées (1)

•  Atazanavir �–  Reyataz ®, gélules à 200 et 300 mg �–  Une gélule à 300 (avec norvir) ou deux gélules à 200 (sans norvir) �

•  Lopinavir�–  Kaletra ®, comprimés à 200 mg + 100 mg de norvir�–  Deux comprimés matin et soir�

•  Darunavir�–  Prezista ®, comprimés à 300 mg ou 400 mg �–  Un comprimé matin et soir (300) ou deux cps le soir (800) �–  Chaque prise avec 100 mg de norvir matin et soir �

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Antiprotéases moins fréquemment utilisées (2)

Fosamprenavir�–  Telzir ®, comprimés à 700 mg �–  Un comprimé matin et soir �–  …avec 100 mg de norvir matin et soir �

•  Saquinavir�–  Invirase ®, Comprimés à 500 mg �–  Deux comprimés matin et soir�–  …avec 100 mg de norvir matin et soir �

•  Tipranavir �–  Aptivus ®, capsules à 250 mg �–  Deux comprimés matin et soir�–  …avec 200 mg de norvir matin et soir�

•  Indinavir �–  Crixivan�

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Inhibiteur d’intégrase

• Raltegravir�– Isentress, comprimés à 400 mg �– Un comprimé matin et soir �

• En attente �– Elvitegravir �– Dolutegravir�

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Inhibiteurs de fusion

• Enfuvirtide �–  Fuzeon ®, une injection sous cutanée matin et soir�

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Inhibiteurs du CCR5

• Maraviroc �– Celsentri, comprimés à 150 mg et 300 mg �– Dose variable en fonction des molécules associées�– Efficace uniquement sur virus utilisant le CCR5�

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L’avenir…�

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Simplifications

• Aujourd’hui�– Une trithérapie en un seul comprimé : ATRIPLA® �

• Demain�– Eviplera® : Ténofovir, Emtricitabine, Rilpivirine �– « Quad »: Ténofovir, Emtricitabine, elvitegravir,

cobicistat �• Après demain �

– Atazanavir/cobicistat�– … �

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Diminuer la toxicité

• Bithérapies plutôt que tri ? �– Prezista/maraviroc : NEAT�– Prézista/Isentress : MODERN�

• Monothérapies �– Phase d’induction en trithérapie �– Phase d’entretien en monothérapie �

• Débuter avec de nouvelles classes moins toxiques ? �– Anti-intégrases �

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Et à très long terme

• Stratégies « d’éradication »�– Virales�

• Faire sortir le virus des cellules où il est stocker�• Le détruire une fois circulant�

– Immunologique �• Donner à l’organisme des moyens de contrôle des

cellules de stockage �• Modifier les récepteurs �

–  CCR5�

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On revient aujourd’hui… �

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Décision de prescription du premier traitement antirétroviral en 2012

Recommandations du groupe d’experts 2010

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Les modalités de surveillance�

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Clinique

• Rapproché +++�–  A l’introduction d’un premier traitement �–  Lors des changements de molécules�–  (J3), J15, J30, M1, (M2), M3, M6… �

• Modalités �–  Consultation�–  Education thérapeutique �–  Contact téléphonique �

• Puis plus espacée �–  Deux fois par an ?�

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Biologique

• Tolérance : Variable en fonction de la molécule �– Pour certains �

• Toxicité essentiellement précoce �– Pour d’autres �

• Toxicité peut s’installer tout au long du traitement �

• Efficacité �– Charge virale +++ : M1, M3, M6… �– ± CD4�

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Comorbidités

• Dépistage des cancers ++�– Sein, col�– Canal anal�– Foie (co-infection VHC ou VHB)�

• Cardiovasculaire �– Alimentation, exercice physique �– Prévention médicamenteuse primaire et

secondaire � Hôpital de jour de synthèse annuelle�

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Les inquiétudes persistantes

• Pas tant « l’efficacité »… �• La toxicité des traitements ?�

– Plutôt en forte diminution�• Les cancers�

– Rares retours à une immunité normale �• Le cerveau�

– Virus à tropisme cérébral�

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Lipohypertrophie mammaire et abdominale

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Bosse de bison débutante

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Forme combinée lipo-atrophique et lipo-hypertrophique

Lipo-atrophie du visage Augmentation du tour de taille

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Pseudovenomégalie

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Syndrome de Lyell