Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la

clinique

Pr. Dominique DrapierRennes

Historique

• 1954, Rhône Poulenc fabrique un anti-parasitaire, la phénotiazine (largactil)

• Changement radical du délire mais apparition de syndromes parkinsoniens

• Pétrification qui saisit le nerf = neuroleptique• Par blocage des récepteurs D2

Effets pharmacologiques des NRL

• En rapport avec le blocage dopaminergique D2 au niveau méso-limbique : le contrôle des symptômes

positifs au niveau meso-cortical: production de symptômes

négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs au niveau nigro-strié : akinésie, tremblements, dyskinésies

précoces ou tardives au niveau hypothalamo-hypophysaire: augmentation de la

prolactine à l ’origine de galactorrhée et aménorrhée

Autres effets pharmacologiques

• Blocage des récepteurs H1: sédation et prise de poids

• Blocage des récepteurs alpha1adrénergiques: hypoTa

• Blocage des récepteurs muscariniques M1: bouche sèche,

constipation, mydriase, tachycardie (périphérique) et

troubles de mémoire, confusion (centraux)

• Blocage des récepteurs 5-Ht: prise de poids, stimulation

de l’appétit

Émergence des APA

• Ce qui n’est pas résolu avec les NLP conventionnels c’est

L’existence de résistancesLes syndromes extra-pyramidauxL’hyperprolactinémieLe traitement des signes négatifs qui reste

difficile

Peut-on définir l’atypicite pharmacologique d’un antipsychotique ?

Concept d’antipsychotique atypique

• Types d’interactions avec les récepteurs

– Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A

– Concept de dissociation rapide

– Capacité d’interagir avec le glutamate

Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A

Intérêt du blocage 5 HT-2

• Dans les noyaux nigro-striés où le blocage

dopaminergique induit des syndromes extra-pyramidaux il

existe en pré-synaptique des récepteurs dopaminergiques

mais aussi des récepteurs sérotoninergiques de type 5-

HT2 dont la stimulation freine le fonctionnement

dopaminergique

• Donc les antagonistes 5-HT2 vont induire moins voire pas d’effet extra-pyramidaux

• Leurs propriétés sont Antidopaminergique D2 meso-limbique recherché Anti-D2 nigro-strié, tempéré par un blocage 5-HT2A Anti-D2 hypothalmo-hypophysaire tempéré par le blocage

5-HT2A Anti-D2 mesocortical possiblement responsable pour une

part des symptômes négatifs tempérés par le blocage 5-HT 2A

Ratio des log d’affinité pour les récepteurs D2 et 5HT2

Richelson E., J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10):5-14

clozapine 1.29quétiapine 1.23rispéridone 1.17amoxapine 1.16ziprasidone 1.15sertindole 1.15chlorpromazine 1.15olanzapine 1.15loxapine 1.14thioridazine 1.01fluphénazine 0.85halopéridol 0.84

Affinité pour les récepteurs 5-HT2 Rapport 5-HT2/ D2

Activité antagoniste 5-HT2A

Kapur, 2001, AJP

Concept de dissociation rapide

Concept de dissociation rapide• Ce concept est défini par

– K on: constante association– K off: constante de dissociation

• L’affinité est le rapport Kon/koff• Faible affinité = dissociation rapide• Nécessaire et suffisant pour définir l’atypicité selon

Kapur et al (2001)

K on K off

D+R DR D+R

Equilibre dynamique

Concept de dissociation rapide

• Les APA montrent une occupation des récepteurs D2 importante 2 heures après administration (60%) et de 20% 12 heures plus tard.

• Les APA sont donc caractérisés par leur capacité à libérer le récepteur rapidement

Seeman P., Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38

Temps nécessaire pour que 50% de l'AP se détache du récepteur (récepteurs D2 humains transfectés)

Coefficient de dissociation du récepteur D2

Conséquences de la dissociation rapide

• Les activités cognitives sont sous-tendues par une sécrétion phasique de la dopamine endogène

• La clozapine est capable de libérer le récepteur pour laisser passer une partie de la dopamine pour exécuter la fonction

• L’halopéridol ne se déplace pas

Kapur et al, 2001

Interactions avec le système glutamaterique

Glutamate et dopamine

• Perturbation des interactions entre voies glutamatergiques et dopaminergiques dans les voies mesolimbiques et mesocorticales

• Les antagonistes des récepteurs NMDA– Ont des effets psychomimétiques– Corrigés par les antipyschotiques atypiques– Mais pas par les neuroleptiques conventionnels

Lieberman JA, CNS sprectr 2007

Transposition de ces données pharmacologiques dans le domaine clinique, en particulier chez le sujet

âgé ?

Cumings, 2008

Sujet âgé

• 26 000 références• 900 publications par an depuis dix ans• Des reviews difficiles car variables sur le plan

méthodologique

• Beaucoup de données contradictoires

Exemple : tolérance des APA ?

• Ballard, 2009; Zheng, 2009– Syndrome extra pyramidal– Oedeme– Infection pulmonaires– Syndrome métabolique

• Ballard, 2006; Kenedy, 2005– Accélération de la détérioration cognitive

• Non confirmé par Livingston , 2007

Exemple : tolérance des APA ?

• Wooltorton, 2002, 2004, Schneider, 2006– Augmentation du risque cerebro vasculaire

• Schneider, 2005; Rossom, 2010– Augmentation du risque de mortalité cerebro vasculaire– Surtout Olanzapine et Risperidone

• US FDA émet une mise en garde aux vues de ces résultats– Risques supérieurs aux bénéfices comportementaux

• Fin de l’histoire ?

Exemple : tolérance des APA ?

• Risque identique pour l’utilisation des neuroleptiques de première génération (Schneider, 1990; Wang, 2005)

• Les résultats, malgré les recommandations de la FDA restent controversés

• Beaucoup d’autres études n’ont pas réussi à démontrer l’imputabilité des APA et des NRL dans une majoration d’accident vasculaires cérébraux ( Herrman, 2004; Gill, 2005; Finkel, 2005, Lipeoti, 2005 et 2006)

Différentes cibles thérapeutiques

Pas de réel design pour mettre en évidence les effets indésirables

Méthodologie qui favorise le placebo

Manque de puissance statistique

Maher et al JAMA 2011

Trifiro et al , review pharmacology research, 2009 APA/NRL:SUJET AGE

• Malgré des différences pharmacologiques notables, il est difficile de mettre en évidence des différences d’efficacité clinique– Cibles thérapeutiques ?– Faibles doses

• Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas !– Recommandations habituelles

52 experts américains

Proprités cliniques des APA

Etoile de liège

Anti-délirant

Anti-autistique

Anti-agressif

Anti-maniaque

Sédatif

Quetiapine ?

antidélirant

antimaniaque

extrapyramidal

sédatif

Anti autistique anxiolyse

Risperidone ?

antidélirant

antimaniaque

extrapyramidal

sédatif

Anti autistique anxiolyse

Olanzapine ?

antidélirant

antimaniaque

extrapyramidal

sédatif

Anti autistique anxiolyse

Conclusion

• Publications multiples, synthèse compliquée

• Différences pharmcologiques

• Préciser les cibles cliniques

• Qu’attend-on de cette prescription ?