Antidote dans les intoxications digitaliques,

éthylène-glycol, cyanhydrique,

et envenimements

Renaud LEPAUL ERCOLE DESC Réa med Déc 2006

Antidote

• Définition: « médicament ou dispositif médical dont l’action spécifique a pu être établie chez l’homme et l’animal, capable:

– soit de modifier la cinétique du toxique, – soit d’en diminuer les effets au niveau de

récepteurs ou de cibles spécifiques, – et dont l’utilisation améliore le pronostic

fonctionnel ou vital de l’intoxication. »

(Pr F.Baud)

Différents Antidotes

1- Antidotes toxicocinétiques

- charbon activé (biodisponibilité ↓)

- immunothérapie

- fomépizole (métabolisme ↓) / NAC

2- Antidotes toxicodynamiques

- flumazénil (récepteur antagoniste)

- catécholamines

Intoxications à la digoxine

Intoxications à la digoxineanticorps spécifique

• Fab: – sérum de mouton immunisé contre un complexe

digoxine/albumine. – fragments d'immunoglobuline (Fragment Antigen Binding

Fab) fixent l'antigène. – les anticorps antidigoxine se lient aux glucosides

cardiotoniques

• Neutralisation de la digoxine empêchant sa fixation au site d’action– Formation de complexes immuns stables dans le

compartiment vasculaire– élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H des taux plasmatiques, de la digoxine libre

Intoxications à la digoxine

• Indication du traitement– Diagnostic certain (CAP)– Symptomatologie clinique ou paraclinique – Résistance au traitement symptomatique

• Facteurs pronostiques guident la posologie

• Cinétique des concentrations plasmatiques du toxique inutile

Intoxications à la digoxineindications de la posologie

• Neutralisation équimolaire– FV ou TV– Bradycardie < 40 (résistante à 1mg d’Atropine)– Choc cardiogénique– Kaliémie> 5,5– Infarctus mésentérique

• Neutralisation semi-molaire– Masculin– Plus de 55ans– Cardiopathie pré-existante– BAV (qq soit le degré)– Bradycardie < 50 (résistante à 1mg d’Atropine)– Kaliémie> 4,5

Intoxications à la digoxinecalcul de la dose

• 1 flacon de 80 mg neutralise 1mg de digoxine• Dose ingérée connue

– Q = QSI x F

• Dose ingérée inconnue, concentration connue– Q = DG x VD x P x10-3

• Intoxication aigüe (dose concentration inconnue)– 6 flacons en dose de charge– 4 flacons sur 8 heures

QSI qté supposée ingérée (mg)

F biodisponibilité (0,6 digoxine/1 digitaline)

DG concentration plasmatique (ng/ml)

VD volume distribution (5,61 l/kg digoxine /0,56 digitaline)

P poids patient (Kg)

Intoxications à la digoxine Effets secondaires

• Effets secondaires– Rash cutané– Urticaire – frissons – Thrombopénie

• FdR:– asthme – ATCD allergique

-Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C.Clinical features and management of digitalis poisoning. Rationale for immunotherapy. J toxical 1993,31:247-260.

-Recommandations d’experts. Intoxication grave par les médicaments et substances illicites en réanimation. Réanimation 15 (2006) 332-342

• Redigitalisation : Récurrence de signes toxiques après l’élimination des Fab

•Nausées, vomissements, arythmie , •après neutralisation infra molaire

L’intoxication par l’Ethylène Glycol

L’intoxication par l’Ethylène Glycol

• Éthylène glycol – absorption en 2 heures– Biodisponibilité 100%– Métabolisme hépatique– Élimination urinaire

• Dosage CAP– Dans sang ou urines confirme l’intoxication– Pas de dosage des métaboliques

ADH

Somnolence

Acidose métabolique sans lactates

Hypocalcémie

Cristaux d’oxalate de calcium cerveau coma convulsion rein nécrose tubulaire cœur myocardite

L’intoxication par l’Ethylène Glycol

• Traitement symptomatique– Lavage – hyper hydratation – Bicarbonates

• Traitement antidotique– Inhiber le métabolisme de EG

– Éthanol versus 4MP (fomépizole)

L’intoxication par l’Ethylène Glycolantidote ETHANOL

Substrat compétitif de l’ADH– Évite la production des métabolites– Posologie:

• 0,6g/kg en dose de charge• Suivi de 50 à 150 mg/kg/h en fonction de la

concentration de l’éthanol plasmatique (but: 1g/l)

– EII: ébriété

tble conscience

hypoglycémie

l’intoxication par l’Ethylène Glycolantidote FOMEPIZOLE

Substrat compétitif de plus grande affinité– Blocage de l’ADH– ↑ Demie vie de EG (3 à 12h)– Posologie:

• 15mg /kg en dose de charge• 10mg/Kg toutes les 12 h• En cas d’hémodialyse, ↑ 1mg/Kg /h• Durée du ttt fonction [ EG]pl

– EII rares: nausée vertiges réactions allergiques

douleurs aux sites d’injection ↑ transaminases transitoires

l’intoxication par l’Ethylène Glycol

• Devant la gravité neurologique et rénale et l’innocuité du Ttt :administration la plus précoce avant la confirmation toxicologique

• Rare (30 cas en 8 ans)

• Éthylène glycol dans– Liquide de refroidissement– Antigel– Solvant industriel

Brent J, McMartin K, Phillips S et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. N Engl J Med, 1999, 340 : 832-838.

Mégarbane B. Intoxication aigüe par éthilène glycol. Orphanet. Mars 2003

Intoxications aux cyanhydriques

Intoxications aux cyanhydriques

• Intoxication aigüe– Exposition professionnelle (sels de HCN métallurgie)

– Incendie (très volatile)– Ingestion volontaire

• Intoxication chronique– Plantes cyanogènes (amandes amères, manioc,

noyau abricot/cerises)

Intoxications aux cyanhydriquestoxicité par hypoxie

• Inhibition de la cytochrome oxydase mitochondriale par liaison fer trivalent entrainant l’hypoxie

• Traitement symptomatique– Oxygénothérapie impérative– Théoriquement, le rôle de l'oxygène dans l’intoxication au

cyanure est difficile à expliquer parce que l'inhibition de la cytochrome oxydase n'est pas compétitive.

– L'expérimentation animale a néanmoins montré que l'oxygène a une action sur la réactivation de la cytochrome-oxydase.

– Le patient sera placé sous ventilation assistée à l’oxygène pur pendant 3 h. Au-delà, la fiO2 sera réduite à 40 puis à 30 %.

• Puis traitement antidotique le plus tôt possible

Intoxications aux cyanhydriquesles antidotes différents

• Les sels de Nitrites4-Diméthylaminophénol (4-DMAP ®)

Thiosulfate de soude (Na2S2O3)Hydroxocobalamine (Cyanokit®)

• Dans la littérature,  les schémas proposés pour le traitement de l’intoxication aux cyanures varient selon les pays.

• Aux Etats-Unis, le traitement se base sur l’administration de nitrite d’amyle + nitrite de soude + thiosulfate de soude.

• En Allemagne, on recommande l’association nitrite d’amyle + 4-DMAP + thiosulfate de soude.

• En France, on utilise une préparation concentrée d’hydroxocobalamine

Intoxications aux cyanhydriquesSels de nitrites et -DMAP

Les Méthemoglobinisants

• NITRITES:– Formation de méthémoglobine– MetHB +HCN ->cyanméthémoglobine (dérivé non

toxique excrété par les urines)

• 4-DMAP:• Les méthémoglobinisants peuvent provoquer

– chute de la tension– La méthémoglobinémie est mal contrôlable et peut

provoquer une hypoxie.• Ils ne sont indiqués que dans le cas où l’hydroxocobalamine

fait défaut ou n’agit pas suffisamment.

Intoxications aux cyanhydriquesThiosulfate de soude

• Na2S2O3 + HCN HSCN cyanure en thiocyanate par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique la rhodanèse

• Efficace même si arrét respiratoire aussi longtemps qu’il n’y a pas d’arrét cardiaque

• · Thiosulfate de soude: 12.5 g (50 mL d’une sol. à 25% ou 125 mL d’une sol a 10%) en i.v. lente sur 10 à 20 min

(enfants 0.4 g/kg PC = 1.6 ml/kg d’une sol. à 25% ou 4 mL d’une sol. à 10%).

N’existe pas en France

Intoxications aux cyanhydriquesHydroxocobalamine (Cyanokit®)

• L’administration de fortes doses d’hydroxocobalamine est actuellement considérée comme le traitement de choix

• (OH)B12 + HCN -> CNB12 cyanocobalamine

• Le principe du traitement est la substitution d’un radical hydroxyle au niveau du cobalt par un groupe cyanyl avec formation de cyanocobalamine (vitamine B12), éliminée dans les urines.

• EII coloration rosée peau muqueuse urine allergique (sulfite).

• Le Cyanokit® comprend 2 flacons de 2,5 g • En pratique, on injecte successivement les 2 flacons en 15

minutes par flacon, soit une dose totale de 5 g en 25 à 30 minutes.

• Si une dose supplémentaire s’avère nécessaire, on l’administre en IV lente en 20 minutes à 2 h.

•BAUD F et al Elevated blood cyanide concenttrations in victims of smoke inhalation. N Engl J Med 1991;325:1761-6•BISMUTH et al toxicologie clinique Flammarion Paris 2000

Envenimations• Ensemble des manifestations locales et

générales induites par la pénétration dans l’organisme d’une substance toxique produite par un animal venimeux

1. Arthropodes: - hyménoptères - lépidoptères - arachnidés - scorpions - tiques

2. Vertébrés: - serpents - poissons

Morsure de vipère

Morsure de vipère

• Diagnostic biologique et pronostique: test ELISA (1984) Venémie détectable dès la 30ème mn avec une ½ vie de 8

à 12 h. (Hum, experim toxicol, 1994)

• Immunothérapie:- Calmette (1892): 1er sérum antivenin.- Peu efficace selon les études des années 80-90.- Sérothérapie immunothérapie.- Recommandée dans les envenimations graves

(grade 2 et 3) (Audebert,exp toxicol,1994)

Morsure de vipère• Une immunothérapie antivipérine composée de fragments

purifiés F(ab)2 d’anticorps contre les venins de vipera aspis,

vipera berus et vipera ammodytes

est disponible sous le nom de Viperfav® • Fragments F(ab’)2 ovins sont d’élimination plus lente et

moins immunogènes. (réactions secondaires graves dans 6% des cas).

• Schéma d’administration : – perfusion en 1 h d’une dose de 4 ml diluée dans 100 ml de sérum

physiologique. – On peut administrer une seconde dose 4 h après la fin de cette

perfusion