Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature

Dr S. AlfandariService de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH TourcoingService de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille9 mars 2006

Neutropénie fébrile

Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500

Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h

0

1

2

3

4

5

0 100 500 1000

Toutes infections

Infections sévères

Bactériémies

Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

IDSA, CID 2002;34:730-51

Fièvre au cours des neutropénies

Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité

Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site

Fièvre d’origine inconnue Autres fièvres i.e.

Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale

Fièvre au cours des neutropénies

Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al

NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM

2005;353:977-87

Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM

2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05

Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Infections et cancers

Facteurs favorisants Compétence immunologique de l’hôte

Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs

Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides

Comorbidités Altération des barrières:

Mucite Dispositifs invasifs

Stratification: bas/haut risque

Stratification: bas/haut risque

Pas de classification « universelle » Choix empirique

LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée…..

Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie

sans infection fongique antérieure 4VVP: 91 / VPN: 36

Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51

PNN >=  100 /mm3

Monocyte >=  100 /mm3

Rx thorax normale

Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales

Neutropenie <7 j

Sortie de neutropenia attendue dans <10 j

Pas d’infection de KT

Signes de début de sortie de neutropénie

Remission

Temperature <39.0°C

Pas de trouble neuro/conscience

Pas de signes focaux

Pas de douleur abdo

Pas de complication d’une comorbidité

Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique

IDSA, CID 2002;34:730-51

Infections et cancers

Amélioration de la prise en charge Mortalité des bactériémies (Etudes EORTC)

21% en 1978 7% en 1994

Peu différente de celle des patients non neutropéniques

Epidémiologie bactérienne

Depuis 20 ans Diminution BGN Augmentation CG+

Chimiothérapie plus intensives : mucites Plus de cathéters veineux centraux ou PAC Pression de sélection des C3G et quinolones

Epidémiologie bactérienne

71

29

12

59

41

31

37

63

37 31

69

46

0

10

20

30

40

50

60

70

80

73-76 80-83 86-88 93-94

BGN CG+ dont Streptocoque

%

Annéefrom Jones, CID,1999;29:495

Gram positif- SCN- S. aureus- Streptocoques

Gram négatif

Entérobactéries- E. coli- Proteus- KES

Non fermentant- P. aeruginosa- Autres

95 (65%)

Anaérobies

621122

44 (30%)

322321

12846 (4%)

Répartition des espècesMaladies du Sang, CHRU 2003: n=146

Les controverses…….

Monothérapie ou association Anti SARM d’emblée ou non Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou

non Oral ou iv Prophylaxie ou pas

Monotherapie/association

Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR

Mortalité toutes causes 0,85 (0,72-1,02) Si même b-lactamine: pas de difference Si b-lactamines différentes : difference significative

0,87 (0,80-0,93)

Surinfection 0,97 (0,82-1,14) Echec du traitement0,92 (0,85-0,99)

Tous effets secondaires 0,85 (0,72-1,02) Nephrotoxicité 0,42 (0,32-0,56)

Paul. BMJ 2003;326:1111-19

Monotherapie/association

Analyse critique de ces méta-analyses Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes

beta-lactamaines Mauvais mode d’administration des aminosides

2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée

Effets secondaires assimilés à échec !

Anti SARM précoce, ou non ?

Pour Augmentation

fréquence CG+ Pourrait diminuer

exposition à antifongiques

Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles

Contre CG+ moins virulents

que BGN Effets secondaires

Vanco: nephrotoxicité, VRE

Linezolide: tox medullaire et neuro coût

Peu de réels pathogènes méti-R

Anti SARM: vancomycine/linezolide….

Critères de mise en route le la vancomycine

IDSA, CID 2002;34:730-51 Marche aussi pour le linezolide

IC patente Chimio avec mucite importante (Ara-C haute

dose) Colonisation à SARM connue Hémoc à CG+ Hypotension/sepsis Prophylaxie par quinolone

62

85

63

76

56 61

4645

010

203040

506070

8090

Tcc/Amk CTZ CTZ CTZ

Sans vanco Avec vanco% Reponse

Feld, CID1999;29:503 Aucune différence de mortalité !

Taux de réponse dans des essais avec vancomycine

Mais…….

Posologie univoque 1 g/12h

Pas de dose de charge Pas d’adaptation au poids Pas de dosages sériques Pas d’administration en continu

Arret précoce, ou pas ?

Sondage Patient de 30 ans Pas d’ATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement d’emblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3

Qui arrète ?

Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?

Et dans la vraie vie ?

Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques

275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles

59 sont documentées 217 sont non documentées

Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas

Oral ou IV ?

Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur

< 60 ans: 2 Ambulatoire

3 Pas ou de de symptomes de NF

5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation

3 Pas de BPCO

4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure

4

IDSA PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales

« presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité

Oral ou IV ?

Kern, CID 2006;42:533-40.

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé DA récent

1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme) Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de

Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6%

35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur:

Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe

Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances

Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Comment diminuer les NF

Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée: facteurs de croissance Immunosuppresseurs: trade off efficacité/toxicité

Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides

Comorbidités: les patients sont ce qu’ils sont !

Altération des barrières: Mucite: moins d’ARA C - kgf Dispositifs invasifs: limitation des indications,

renforcement des mesures d’hygiène

Conclusion

Beaucoup de questions, peu de réponses

Double impératif Bénéfice individuel du

patient Préservation des chances

des autres patients

Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie

bactérienne Posologie Rythme d’administration

www.infectio-lille.com

Protocole 1

Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées en hématologie: Fièvre des 2 premières semaines

Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Infectiologie : S. Alfandari, O. Leroy, G. Beaucaire - Hématologie : S. de Botton, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: R. Dessein

C3G- céfotaxime- ou ceftriaxone

fluoroquinolone

Gentamicine 5 mg/kg/j

40 mg/kg /j

100 mg/kg /j

Si pneumonie ouCI aminosides

O: 200x3L: 500x2J1 puis 500x1M: 400 x1

OU+

RÉEVALUATION APRÈS 48-72 H

Protocole 2

Adaptation à ATBg

ECHEC CLINIQUE SUCCES CLINIQUE

HC - HC - HC +HC +

Arret J3: genta/FQ Arret ATB initiale Adaptation ATBg

CG+BGN-

Pas de modif si S

Oxacilline +

Gentamicine

ou

Amoxicilline +

Gentamicine

Piperacilline-Tazobactamou Ceftazidime

+ Amikacine

+ Vancomycine 5 mg/kg /j

100 mg/kg /j

5 mg/kg /j

100 mg/kg /j

100 mg/kg /j

200 mg/kg /j

40 mg/kg /j

20 mg/kg /j

Selon germe et ATB

Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique

Protocole 3 Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du

patient pour la première ligne Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 48h effectives d’administration d’une

antibiothérapie avant de conclure à un échec. Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose Vancomycine:

Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP Dosage sérique à 24h: Taux attendu: > 20 mg/l Indications:

Documenté: Infection à SARM ou SCNRM Probabiliste: Infection de cathéter central Probabiliste: utilisation de la ceftazidime comme -lactamine (pour être actif

sur les streptocoques qui sont peu sensibles à la ceftazidime) Aminosides:

1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: Gentamicine: > 20 mg/l / Amikacine: > 40 mg/l Creux: ne mesurer que si insuffisance rénale

Sert à déterminer le moment de la prochaine réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)