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Anémies hémolytiques auto-immunes

H Rochant R é s u m é. – Connues depuis le début du siècle, les anémies hémolytiques auto-immunes(AHAI) sont le premier modèle apportant la preuve chez l’homme du mécanisme auto-immund’une maladie médiée par des autoanticorps. Malgré la variabilité des signes cliniques, lediagnostic ne souffre pas de difficulté depuis la disponibilité de l’examen de laboratoirepopulaire qu’est le test de Coombs. L’optimum thermique de l’activité et la nature del’autoanticorps impriment leur marque au tableau clinique, faisant distinguer clairement lesAHAI « chaudes » des AHAI « froides » cryopathiques plus rares.Dans plus de la moitié des cas, une autre maladie est associée à l’AHAI. Plus qu’une cause,elle en fait le lit par la dysrégulation du système immunitaire qui la caractérise, qu’il s’agissed’une maladie auto-immune systémique, d’une hémopathie lymphoïde maligne ou d’undéficit immunitaire primitif ou acquis. Certaines infections, des médicaments peuvent êtreresponsables d’AHAI aiguës réversibles.L’accent est mis sur les aspects cliniques des AHAI et leurs liens avec les maladiesassociées. Toutes les modalités thérapeutiques sont passées en revue y compris lestentatives les plus récentes, montrant qu’aucun progrès décisif n’est venu bouleverser lesschémas thérapeutiques bien rodés depuis des années. Certaines formes résistent encoreaux traitements malgré la vigueur de l’escalade thérapeutique, expliquant les décès encoredus à l’AHAI.Des efforts sont encore à faire pour trouver des méthodes plus rationnelles derétablissement de l’état normal de tolérance vis-à-vis des autoantigènes érythrocytaires ensupprimant par immunomodulation la production des autoanticorps pathogènes.

© 1999, Elsevier, Paris.

Historique

Les premières descriptions de la maladie sont françaises[168]. De nombreuxcas cliniques sont ensuite décrits un peu partout, insistant sur le caractère nonhéréditaire de l’anémie hémolytique, mais le mécanisme immunologique del’hémolyse n’est pas soupçonné. En 1938, Dameshek et Schwartz énoncentle postulat surprenant de la responsabilité probable d’hémolysines anormalesdans le déclenchement des anémies hémolytiques acquises aiguës[34]. Leurrevue de 1940 fait le point de la question en reprenant toute la littératureantérieure sur 95 pages et 380 références[35]. Mais l’incapacité de démontrerla présence de ces hémolysines, faute de techniques adéquates, suscite laréserve sinon le scepticisme de leurs contemporains. La découverte du test àl’antiglobuline[29] et l’application de ce test aux malades atteints d’anémiehémolytique vont définitivement leur donner raison en démontrant le rôle desanticorps dans la physiopathologie de la maladie[16]. La présence d’anticorps« incomplets » fixés sur les globules rouges devient alors le signepathognomonique de l’AHAI[119]. Cependant, la notion d’auto-immunitén’est pas facile à accepter par le monde transfusionnel confronté aux anticorpsde l’allo-immunisation post-transfusionnelle et de la maladie hémolytique dunouveau-né. Mais quand Weiner apporte la preuve de la présence d’unanticorps anti-e chez un patient de groupe CDe/CDe, la cause est entendue.L’extension des connaissances se développe ensuite au fur et à mesure del’évolution des techniques.Du point de vue thérapeutique, l’avènement de la corticothérapie acomplètement changé l’évolution de la maladie[33]. L’effet bénéfique de la

Henri Rochant : Professeur, service d’hématologie clinique, hôpital Henri-Mondor, 51, avenuedu Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rochant H. Anémies hémolytiquesauto-immunes. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Hématologie, 13-006-D-20, 1999, 19 p.

splénectomie était déjà connu depuis longtemps, mais les complicationsseptiques, parfois fulminantes, après la splénectomie la rendaient redoutable.Les immunosuppresseurs sont venus par la suite compléter la panoplie destraitements[138]. Il existe, depuis 30 ans, une certaine stagnation dansl’élaboration de nouvelles modalités thérapeutiques.

Définition

Les AHAI sont définies par la médiation immunologique de la destructionglobulaire, liée à la fixation d’autoanticorps à la surface des hématies sur desantigènes de haute fréquence. Cette fixation immune enclenche en cascadeune série de réactions aboutissant soit à la lyse directe des cellules dans lacirculation même (hémolyse intravasculaire), soit à leur phagocytose par lesystème macrophagique (hémolyse extravasculaire ou tissulaire). Lesfractions du complément sont souvent mises en jeu dans le mécanisme del’hémolyse immune.Le terme d’AHAI devrait, stricto sensu, ne s’appliquer qu’aux états associantune anémie, des signes d’hémolyse et la présence démontrée d’autoanticorpsantiérythrocytaires. Cette définition est trop stricte car l’hémolyse peut êtrecompensée sans anémie apparente, l’autoanticorps peut être difficile à mettreen évidence, sans pour autant justifier l’élimination du diagnostic. À l’inverse,l’existence isolée d’un test de Coombs positif ou d’un autoanticorps sériquepeut se voir chez des sujets normaux.

Épidémiologie

L’incidence annuelle est à peu près la même dans les différents pays :1/75 000 au Danemark, 1/80 000 aux États-Unis[119], 2,6 pour100 000 habitants par an en Suède. En Angleterre l’incidence est inférieure à2 pour 100 000 habitants avant l’âge de 40 ans et s’élève à 2 pour 100 000 à70 ans[148].Les enfants comme les adultes peuvent être atteints, depuis les premiers moisde la vie jusqu’à plus de 80 ans[31, 119], mais les formes idiopathiques sont plus

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volontiers l’apanage des sujets jeunes entre 15 et 30 ans, les formessecondaires se voient plus volontiers chez les sujets âgés[119].Comme pour d’autres maladies auto-immunes, on observe une prédominanceféminine avec un ratio femmes/hommes d’environ 60/100[31, 119].

Classification

En raison de la grande variabilité desAHAI, il est habituel de les classer selontrois axes.

Classification immunoclinique

Elle est plus fondée sur l’activité thermique de l’autoanticorps en cause quesur sa classe immunochimique. On parle de l’autoanticorps responsable parcommodité, car en réalité les anticorps sont le plus souvent multiples,polyclonaux même s’ils ont une spécifité apparemment unique[46].L’exception à cette règle est la maladie des agglutinines « froides » oùl’anticorps responsable est une immunoglobuline (Ig) monoclonale.

Classification habituelle

On distingue donc les AHAI « chaudes » et les AHAI « froides » dites aussi« cryopathiques ». Cette distinction revêt autant un intérêt clinique quebiologique, chacune de ces deux grandes variétés possède un tableau cliniqueet un traitement qui leur sont propres.En règle générale, les AHAI « chaudes » sont dues à des autoanticorps denature immunoglobuline G (IgG), non agglutinants désignés commeincomplets pour cette raison. Ils sont actifs à 37 °C in vitro comme in vivo etdécelables par le test de Coombs direct[31, 116, 119]. Les AHAI « froides » sontdues généralement à des autoanticorps de nature IgM agglutinant les hématiesà basse température, de manière optimale à 4 °C en milieu salin. Cesagglutinines « froides » ont la propriété de fixer et d’activer le complémentaprès leur liaison à leur récepteur antigénique. À 37 °C et pratiquement au-dessus de 20 à 25 °C, les agglutinines « froides » perdent leur pouvoiragglutinant par désunion liée à la rupture de la configuration optimale de laliaison antigène-anticorps, ne laissant derrière elles que des fractionsgénéralement inactivées du complément. Si bien que le test de Coombs estégalement positif mais seulement avec une antiglobuline reconnaissant lecomplément. Les agglutinines « froides » sont dosées dans le sérum : leur titreest généralement élevé, supérieur au 1/1 000[116, 119].

Exceptions et cas particuliers

Un certain nombre d’exceptions contrecarrent cette classificationimmunologique par trop tranchée :– les autoanticorps « chauds » de nature IgA peuvent être responsables dumême tableau clinique que celui des AHAI « chaudes » à IgG[151] ;– l’hémoglobinurie paroxystique a frigore (HPF) est due à un autoanticorpsIgG qui se fixe à froid mais qui n’active le complément qu’à chaud, d’où leterme d’hémolysine biphasique donné à cet anticorps[39]. Cette variété estmoins rare qu’on ne le pensait surtout chez l’enfant[108] ;– il existe des variétés « mixtes » résultant de la présence simultanéed’autoanticorps « chauds » IgG et d’autoanticorps « froids » IgM[96, 116, 142, 160].La définition de cette catégorie n’est pas uniforme, car elle englobe pourcertains les cas associant une IgG « chaude » et du complément, pour d’autresl’association d’IgG « chaudes » et d’hémolysines incomplètes[46], pourd’autres encore plus stricts l’association d’IgG « chaudes » et d’agglutinines« froides » pathologiques[116] ;– la variété la plus redoutable, heureusement très rare, est l’AHAI à IgM« chaudes ». L’autoanticorps IgM a une large amplitude thermique etagglutine les hématies à 37 °C. Le titre d’agglutinines « froides » sériques estfaible avoisinant les valeurs normales (1/8 à 1/64)[54, 136, 141, 148];– les rares agglutinines « froides » de nature IgA n’activent pas lecomplément et ne sont pas responsables d’hémolyse, mais seulement demanifestations périphériques cutanées déclenchées par le froid[120, 127].

Classification étiologique

Selon le contexte dans lequel survient l’AHAI, on distingue les formesassociées à une maladie sous-jacente ou déclenchée par un agent étiologique,et les formes « idiopathiques » où l’AHAI constitue la manifestation uniquede la maladie.– Parmi les AHAI « chaudes », la fréquence des formes idiopathiques est enmoyenne de 45 %[46], mais elle varie selon les auteurs[31, 119, 148]. La proportiondes formes associées augmente en fait avec l’âge, si l’on suit régulièrementles malades pendant plusieurs années.– Parmi les AHAI « froides », la fréquence des formes idiopathiques oumaladies chroniques des agglutinines « froides » est aussi d’environ 45 %[31].

Cependant, l’immunophénotypage par cytométrie de flux montre qu’il existedans presque tous ces cas dits « idiopathiques » une population Bmonoclonale circulante.

Classification évolutiveOn distingue enfin les formes aiguës et les formes chroniques.– Lesformes aiguësdébutent brusquement, se traduisent généralement parun tableau d’hémolyse intravasculaire dont la sévérité peut mettre en jeu lepronostic vital, mais elles sont heureusement transitoires, évoluant enquelques semaines vers la guérison définitive. Elles peuvent cependantrechuter sous le même aspect et préluder à une forme chronique à pousséesrécidivantes.– Lesformes chroniquesdurent, par définition, plusieurs mois et en généralplusieurs années, répondant plus ou moins complètement aux traitements.L’hémolyse persiste souvent compensée, intermittente ou continue de faibleintensité. Ces formes chroniques se soldent rarement par une guérisondéfinitive, tant que le processus responsable des phénomènes d’auto-immunité n’a pas été supprimé.

Mécanismes de l’hémolyse auto-immune

Autoanticorps « chauds »La fixation de l’anticorps sur la membrane globulaire n’entraîne pasdirectement la lyse des cellules. La destruction cellulaire passeobligatoirement par la médiation soit de l’activation du complément, soit del’adhérence immune aux récepteurs Fc des cellules phagocytaires, soit par lesdeux mécanismes combinés.

Adhérence opsonique et phagocytose des hématiesLa majorité des autoanticorps « chauds » ont la propriété, une fois activés parleur fixation sur leur cible antigénique, d’adhérer par leur fragment Fc à desrécepteurs spécifiques situés sur la membrane plasmatique des monocytes etdes macrophages. Il existe quatre types de récepteurs pour les IgG[46]. Lerécepteur Fc RI a une haute affinité pour les IgG monomériques plus pour lesIgG3 et les IgG1 que pour les IgG4 et les IgG2. L’interféron gamma (IFNγ)induit sa synthèse sur les polynucléaires. Le récepteur Fc RII n’a d’affinitéque pour les IgG dimériques. On le trouve aussi sur les lymphocytes B et surles plaquettes. Le récepteur Fc RIIIa ne se lie pas à 37 °C, mais seulement à4 °C. Enfin, le récepteur Fc RIIIb présent sur les neutrophiles se lie aux IgGdimériques, surtout aux IgG3. Il est responsable du polymorphisme NA(neutrophil antigen) des polynucléaires.Les globules rouges sensibilisés par les IgG complexés se lient aux récepteursFc RII et Fc RIIIb des macrophages, ce qui déclenche leur phagocytose. Lerécepteur Fc RI est bloqué en permanence par les IgG libres dans le plasma etdans les fluides tissulaires et ne serait donc pas impliqué dans l’adhérenceopsonique des globules rouges sensibilisés. En fait, il est probable quel’adhérence des cellules opsonisées aux récepteurs Fc RII et Fc RIII délogeles IgG libres de leur récepteur Fc RI situé à proximité, le rendant disponiblepour l’adhérence et le déclenchement de la phagocytose.L’organe électif de la destruction globulaire des globules rouges sensibiliséspar les IgG est la rate, où les cellules sont arrêtées dans les cordons de Billrothet phagocytées par les macrophages[102].La sous-classe des IgG ainsi que leur densité sur la surface des hématiesinfluencent beaucoup la clairance des cellules[157]. Pour obtenir la mêmeclairance d’hématies recouvertes par 100 molécules d’IgG3 par cellule, il faut10 000 molécules d’IgG1 par cellule[169]. Ces faits ont été confirmés dans lecas des AHAI[175].Il existe également sur les cellules du système phagocytaire des récepteurspour le complément. Le récepteur CR1 se lie aux fractions C3b et C4b et plusfaiblement à C3bi. Le récepteur CR3 qui se lie surtout à C3bi et aussi à C3dgsemble être l’acteur principal de l’adhérence immune des globules rougessensibilisés par le complément. Le récepteur CR2 n’existe que sur leslymphocytes B et se lie à C3dg. Le récepteur CR4 est présent sur lesneutrophiles et se lie aussi à C3dg[130]. L’organe électif de séquestration deshématies sensibilisées par C3 est le foie où la phagocytose a lieu dans lescellules de Kupffer[102].Lorsque les globules rouges sont sensibilisés à la fois par des IgG et ducomplément, les deux agissent de concert pour augmenter la séquestration etla phagocytose des globules rouges[135].Si la rate est le lieu de séquestration préférentiel des hématies sensibiliséespar des IgG, le foie peut aussi y contribuer lorsque la densité d’autoanticorpsIgG augmente ou si les IgG sont associées au complément[130].On sait aussi aujourd’hui qu’il existe, sur les cellules phagocytaires, desrécepteurs pour les IgA[140], dévoilant ainsi le mécanisme des AHAI à IgA.Généralement, le déclenchement par l’adhérence aux macrophages entraînela phagocytose des globules rouges en entier, mais parfois la phagocytose ne

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concerne qu’une partie des globules rouges, laissant échapper un fragment decellule qui, du fait de l’excès de membrane prend une forme sphérique. Cesmicrosphérocytes, plus rigides que des hématies normales, sont libérés dansla circulation mais repris et détruits au fur et à mesure de leurs passagesitératifs dans la rate.

Cytotoxicité directe

Outre leur activité phagocytaire, les monocytes peuvent lyser les cellulessensibilisées par un mécanisme de cytotoxicité directe indépendante de laphagocytose[79].

Cytotoxicité dépendant des anticorps

L’ADCC (antibody dependant cell mediated cytotoxicity) est peut-être aussiune autre modalité de destruction globulaire par les cellules NK (naturalkiller). Les cellules NK ont des récepteurs spécifiques pour les IgG Fc etpourraient, selon certains, jouer un rôle important in vivo dans les AHAI[78].

Tests de l’activité phagocytaire

On a tenté de corréler la mesure de l’activité phagocytaire des monocytes despatients et la sévérité de l’hémolyse par des tests cellulaires in vitro[174]. Lesrésultats montrent une certaine corrélation entre la sévérité de l’hémolyse etle test, à condition d’en baliser la technique de manière stricte. Ce test estparfois plus sensible que le test de Coombs, puisqu’il est souvent positif dansles AHAI à test de Coombs négatif[52].

Agglutinines « froides »Le caractère pathogène des agglutinines « froides » est plus lié à leuramplitude thermique de réaction qu’à leur titre. Lorsque l’amplitudethermique de l’agglutinine « froide » est basse, l’hémolyse ne survient qu’encas de refroidissement conséquent. Leur pouvoir agglutinant à froid expliqueque l’agglutination des globules rouges peut se produire directement in vivodans les petits vaisseaux superficiels des extrémités où la température peutdescendre à 28-31 °C en fonction de la température ambiante.L’agglutination des globules rouges entraîne un engorgement des petitsvaisseaux et des signes d’acrocyanose. Si l’obturation des vaisseaux seprolonge, l’ischémie peut conduire à la nécrose des extrémités. Lesagglutinines « froides » IgA qui ne fixent pas le complément ne sontresponsables que de ces signes vasculaires.Les agglutinines « froides » IgM sont capables de fixer le complément, et c’estpar l’intermédiaire du complément que l’hémolyse se développe.L’activation du C’ se fait de manière optimale entre 20 et 25 °C, mais seproduit également à 37 °C lorsque l’agglutinine « froide » a une amplitudethermique large[136].L’agglutination n’est pas nécessaire à l’activation du complément, qui sedéclenche du seul fait de la réaction antigène-anticorps. Une fois activées, lesfractions du complément restent solidement fixées sur les globules rouges,alors que l’agglutinine « froide » se détache aisément de son support dès quela température s’élève, ce qui se produit quand les globules rouges retournentdans la circulation profonde. Les agglutinines « froides » ainsi libérées ont lacapacité de se fixer sur de nouveaux globules rouges à basse température.L’activité hémolysante du C’ se déroule selon deux mécanismes : la lysedirecte des globules rouges, l’adhérence opsonisante aux macrophageshépatiques et spléniques. Ces deux mécanismes opèrent probablement chezle même patient.L’hémolyse directe intravasculaire nécessite l’activation de proche en prochede tous les facteurs de C1 à C9 du complément qui se déroule à la surface desglobules rouges. L’activation complète jusqu’à son terme de la cascade ducomplément est cependant rare, la plupart du temps, la présence d’inhibiteurssériques stoppe l’activation aux premières étapes, ne laissant sur la surfaceque les fragments C3b/C3bi et C4b. Les macrophages surtout hépatiques et, àun moindre degré, spléniques phagocytent activement les globules rougessensibilisés grâce à leurs récepteurs pour le C3b et le C4b[43, 72, 91].La discrétion de l’hémolyse dans lamaladie chronique des agglutinines« froides »(MCAF) s’explique par le fait, bien mis en évidence par des étudesisotopiques, que les globules rouges sont en fait recouverts de fragments C3dginactifs qui n’ont pas d’affinité pour les récepteurs macrophagiques, ce quiempêche l’adhérence opsonisante sur les macrophages et permet aux cellulesde circuler librement. Leur sensibilisation est cependant bien reconnue par letest de Coombs spécifique anti-C3dg.L’inactivation de C3b et C3bi se fait grâce à l’action des inhibiteurs naturelsdu C’, le facteur I agissant de concert avec le facteur H sur les récepteurs CRI.Les globules rouges sont même ensuite protégés par le fait que les sites defixation du C déjà occupés empêchent la capture d’autres molécules d’IgM etde complément.Il existe sur les globules rouges normaux des protéines qui les protègent ducomplément autologue (CD55, CD59) grâce à leur pouvoir inhibiteur sur laformation de C3, C5, C9, et du complexe d’attaque membranaire C5b-9.

Contrairement à la MCAF, l’hémolyse aiguë observée dans l’HPF est souventintense et brutale, avec hémolyse intravasculaire déclenchée après uneexposition à température froide. L’hémolyse se déclenche rapidement,quelques minutes à quelques heures après l’exposition au froid.L’ hémolysine biphasique de Donath-Landsteiner(HBDL) est une IgG quiagit même à faible concentration. L’amplitude thermique de l’anticorps estvariable. Les anticorps à amplitude thermique basse sont plus efficaces à unetempérature inférieure à 15 °C, les autres à amplitude thermique plus large secomportent comme des hémolysines « monophasiques » actives entre 15 et25 °C, voire exceptionnellement à 37 °C[107].L’hémolyse est totalement complément-dépendante. La fixation del’anticorps déclenche la fixation de C1q rapidement suivie de C1r et de C1s,puis lors de la remontée thermique, la cascade d’activation du complément sepoursuit jusqu’à la formation du complexe d’attaque C5-C9. La raison dupouvoir hémolytique de l’HBDL est mal connue. La proximité étroite del’antigène P de la membrane érythrocytaire et des sites d’activation ducomplément a été suggérée comme une cause possible[137]. La raison pourlaquelle les mécanismes d’inhibition de l’activation du C’ sont si peuefficients n’a pas été établie.

Étiopathogénie du processus auto-immun

Les mécanismes qui sont à l’origine du déclenchement du processus auto-immun aboutissant au développement des autoanticorps spécifiques descibles cellulaires érythroïdes restent encore à découvrir. On tend à retenirplusieurs hypothèses étiopathogéniques[104].

Lymphocytes T suppresseurs et lymphocytes B– Le rôle d’un déficit fonctionnel ou quantitatif de lymphocytes Tsuppresseurs est supputé par l’observation animale d’AHAI chez la sourisNZB et aussi par la constatation chez l’homme d’AHAI au cours du lupusérythémateux disséminé (LED). Certains médicaments, commel’alphaméthyldopa, qui inhibent les lymphocytes T suppresseurs peuventégalement déclencher une AHAI.Le déficit de l’activité T suppressive peut entraîner une activation polyclonaledes lymphocytes B expliquant ainsi la multiplicité des autoanticorps parfoisretrouvés dans la maladie. Cette activation polyclonale peut être liéedirectement à une cause externe comme le virus d’Epstein-Barr (EBV).– L’AHAI pourrait être secondaire à une activation des cellules autoréactivesqui existent à l’état normal mais de manière infraclinique et non pathogène,comme en témoigne la présence d’autoanticorps naturels de concentrationbasse reconnaissant des autoantigènes érythrocytaires de haute fréquence.Ces autoanticorps sont le plus souvent de classe IgM. La stimulation deslymphocytes B autoréactifs pourrait provoquer leur maturation isotypiquenormalement inhibée et conduire à la production d’autoanticorps IgG ou IgAà concentration élevée et plus affines pour l’antigène. L’agent initialdéclenchant cette activation est inconnu dans les formes idiopathiques, il peutêtre représenté par un agent infectieux, toxique ou médicamenteux dans lesformes secondaires.

Clonalité

Les agglutinines « froides » de la maladie des agglutinines « froides » sontmonoclonales, sans pour autant signer la nature maligne de la proliférationclonale B. Ces clones T CD5 + sont le reflet d’une dysrégulation immunitairequi peut conduire à la longue, dans certains cas, à un lymphome malin.Dans les formes « mixtes », les autoanticorps IgM et IgG reconnaissent descibles antigéniques différentes et sans rapport l’une avec l’autre. Il ne s’agitdonc pas en l’occurence d’une maturation isotypique de l’IgM vers l’IgG,mais d’une stimulation polyclonale.Dans les AHAI observées au cours de la leucémie lymphoïde chronique quiest une prolifération monoclonale de lymphocytes B CD5 +, les autoanticorpssont des IgG polyclonales réagissant avec des antigènes du système Rhésus.Ces IgG sont produites par des lymphocytes B, sans rapport avec le clonemalin, considérés comme résultant de la dysrégulation immunitairecaractéristique de la maladie.

Motifs antigéniques

On a invoqué, dans certains cas d’AHAI aiguës postinfectieuses, le rôleéventuel de motifs antigéniques proches voire identiques entre l’agentinfectieux et certaines cibles antigéniques du globule rouge comme lesantigènes I, i ou P communs à des virus, des mycoplasmes ou des bactériescomme les klebsielles. La rencontre entre l’agent pathogène et le systèmeimmunitaire pourrait entraîner une dysrégulation du réseau idiotypiquefavorisant des clones autogènes.

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Facteurs génétiques

L’existence de formes familiales a suggéré depuis longtemps l’interventionde facteurs génétiques. L’enquête familiale permet de trouver, dans un certainnombre de cas, l’existence parmi les membres de la famille d’autresmanifestations immunologiques[119]. Certaines séries font état de 20 %,d’autres de 40 % d’anomalies immunitaires dans la famille des maladesatteints d’AHAI (tableau I)[118].Le clusteringfamilial de maladies auto-immunes pourrait s’expliquer par ungène de susceptibilité partagé par les membres de la famille atteints, ce quin’exclut pas le rôle de facteurs de l’environnement. Les individus qui portentles allèles de susceptibilté, généralement sur plusieurs locus ont un risqueélevé de développer une maladie auto-immune. On commence à connaîtrecertaines mutations situées dans le complexe majeur d’histocompatibilité(CMH) responsables de la susceptibilité à certaines maladies auto-immunes(maladie cœliaque, polyarthite rhumatoïde, diabète type I). Il s’agit devariations de l’exon 2 de gènes du CMH de classe II HLA-DQB1 et HLA-DRB1. L’exon 2 code des acides aminés polymorphiques contribuant à laprésentation de l’antigène, déterminant la fixation du peptide et lareconnaissance par les lymphocytes T. L’interaction entre le peptideautoantigène, le récepteur T et le CMH est le passage obligé de l’auto-immunité. Mais les peptides responsables de cette auto-immunité dans lesAHAI sont pour l’heure inconnus. Le CMH classe III joue également un rôleprimordial dans l’auto-immunité puisque les mutations dans les gènes ducomplément C4A et C2 contribuent à l’éclosion du LED.

Diagnostic clinique

Il importe de distinguer, au plan clinique, les AHAI « chaudes » des AHAI« froides ». Leur symptomatologie est différente.

Anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes »

Le tableau clinique est très variable, allant de la forme aiguë de révélationbrutale et intense à la forme chronique de développement lent et de découvertetardive.

Formes aiguës

Dans ces formes, l’anémie s’installe en quelques jours accompagnée defièvre, de diarrhée, parfois de vomissements qui peuvent en imposer pour unsyndrome infectieux. La brutalité du début peut même se traduire par unvéritable choc hypovolémique. Les urines noires et la pâleur doiventd’emblée attirer l’attention. L’ictère ne s’installera qu’en second lieu.

Formes chroniques et subaiguës

Dans les formes chroniques ou de début plus progressif, le tableau est dominépar les signes fonctionnels d’anémie : fatigue, céphalées, apparition d’unedyspnée d’effort, de palpitations. Les signes cliniques dépendent certes del’intensité de l’anémie, mais beaucoup de l’âge des patients. Une douleurd’angine de poitrine, une phlébite des membres inférieurs, une fièvreinexpliquée, l’installation d’une insuffisance cardiaque peuvent amener àdécouvrir la maladie. Il n’est pas rare que la maladie soit découverte après unévénement déclenchant favorisant une poussée hémolytique sur unehémolyse chronique passée inaperçue jusqu’ici : épisode infectieux,traumatisme, intervention chirurgicale, grossesse, grande émotion. Dans lesformes idiopathiques, l’examen clinique est souvent négatif. En dehors de lapâleur et de l’ictère, qui ne se voient que dans 20 % des cas, on peut observerune splénomégalie (50 % des cas) souvent associée à une hépatomégalie. Onpeut même percevoir des petits ganglions disséminés dans les airesganglionnaires[119]. En revanche, de volumineuses adénopathies, unesplénomégalie manifestement tumorale sont plutôt l’apanage des formessecondaires, qu’il faut rechercher de principe. Une lithiase biliaire n’est pasrare, souvent asymptomatique. Dans les formes secondaires, les signesd’anémie hémolytique se superposent à ceux de la maladie associée.

Anémies hémolytiques auto-immunes « froides »

Formes chroniques

La MCAF est essentiellement une maladie observée chez le sujet âgé de plusde 50 ans avec un pic de fréquence autour de 70 ans. Les symptômes quidoivent faire conduire au diagnotic sont l’acrocyanose déclenchée par le froid,touchant les doigts, les orteils, les lobes des oreilles et le bout du nez.Typiquement, les doigts trempés dans l’eau froide deviennent froids, violacés,raides, engourdis et parfois légèrement douloureux. Ces signes sont différentsde ceux du syndrome de Raynaud avec lequel on les confond parfois. Ils sontrapidement réversibles avec le réchauffement. En période chaude d’été, cesmanifestations sont plus rares. Il est plus rare d’observer des gangrènes desextrémités notamment des orteils, des ulcérations des oreilles ou des ulcèressuintants de la peau. Le froid déclenche aussi, chez ces patients, des pousséesd’hémoglobinurie qui se traduisent par des urines noires ou rouge porto, maisce symptôme n’est pas constant. Les signes d’anémie sont plus variables, semanifestant surtout en hiver sur un fond d’hémolyse chronique.

Formes aiguës

Ces formes s’observent surtout chez les petits enfants de moins de 5 ans,survenant après une infection virale ou une pneumopathie atypique. Le débuten est brutal, l’anémie est sévère[63]. Certains signes peuvent égarer lediagnostic comme l’agitation ou au contraire la prostration, les douleursabdominales, l’état de choc. Les urines foncées, l’ictère discret ou de survenueretardée orientent le diagnostic vers l’hémolyse.

Hémoglobinurie paroxystique a frigore

Quand un enfant, plus souvent un garçon, présente quelques jours et jusqu’à2 semaines après un épisode infectieux d’allure virale une rechute fébrile, desfrissons et des urines foncées, même en l’absence d’exposition au froid, il fautsavoir évoquer une HPF et en rechercher les stigmates[60, 65]. Chez l’enfant,cette forme d’AHAI autrefois considérée comme exceptionnelle estaujourd’hui de plus en plus reconnue puisque l’on considère que 30 à 40 %des AHAI de l’enfant sont des HPF[60]. Avec les techniques plus récentes dedétection de l’HDL, il semble bien que l’HPF soit la cause la plus fréquentedes AHAI du petit enfant[31].

Formes mixtesDans ces formes comportant à la fois des autoanticorps « chauds » et desagglutinines « froides » à titre élevé ou à large amplitude thermique, le tableauclinique est souvent celui d’une anémie hémolytique sévère[31, 74, 116, 164].Malgré la présence d’agglutinines « froides », c’est le tableau d’anémie quiprédomine et non celui des manifestations liées au froid.

Diagnostic biologique de l’hémolyse

Diagnostic biologique des anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes »

Sang– Dès le prélèvement de sang, on peut observer uneautoagglutinationspontanée des hématies dans le tube de prélèvement. Ce phénomène esttypiquement observé dans la MCAF, mais il faut savoir qu’il n’est pasexceptionnel dans les variétés « chaudes ».– L’hémogrammemontre une anémie de degré variable. Dans les cas sévères,l’hémoglobine peut chuter à moins de 4 g/dL et l’hématocrite à moins de10 %. Typiquement, l’anémie est normochrome, le plus souvent discrètementmacrocytaire à cause du nombre élevé de réticulocytes qui peut aller jusqu’à20 à 60 % des hématies. Même lorsque le pourcentage de réticulocytes estplus faible, la tendance à la macrocytose persiste, témoignant del’hyperérythropoïèse médullaire, qui se traduit parfois par le passage dans lesang d’érythroblastes.Près de 20 % des malades ont un chiffre de réticulocytes inférieur à 4 % et untaux de bilirubine élevé témoignant de l’effet additif de l’hémolysepériphérique et de l’érythropoïèse inefficace dans ces cas[86]. Uneréticulocytose initiale basse peut traduire une carence en folates liée àl’hyperactivité érythropoïétique. Prolongée, la réticulocytopénie peut être liéeà une infection par le Parvovirus B19. D’autres fois, les autoanticorps sefixent sur les réticulocytes médullaires[66].On peut voir des microsphérocytes, conséquence accidentelle d’unephagocytose incomplète de globules rouges. Quand on observe desmonocytes ou des granulocytes phagocytant des globules rouges, la natureimmunologique de l’anémie est hautement vraisemblable.La leucocytose est souvent élevée et l’on observe parfois une myélémie. Lesplaquettes peuvent également être élevées mais c’est beaucoup plus rare. Tousdeux témoignent de la très forte stimulation myéloïde.

Tableau I. – Anomalies immunitaires retrouvées dans les familles des maladesatteints d’anémies hémolytiques auto-immunes (40 %).

Lupus érythémateux disséminéPurpura thrombopénique immunologiqueÉrythroblastopéniePéri-artérite noueusePolyarthrite rhumatoïdeAnémie de BiermerHypothyroïdieRectocolite ulcérohémorragiqueSyndrome de Stevens-JohnsonSyndrome lymphoprolifératifHypogammaglobulinémie


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L’anémie peut être associée à une thrombopénie, réalisant le syndromed’Evans, ou à une neutropénie. Quand les trois lignées sont atteintes par lemécanisme d’auto-immunité, le tableau est désigné sous le terme depancytopénie auto-immune[113]. Mais en règle générale, l’anémie est isolée,les globules blancs et les plaquettes restent dans les limites de la normale.

Myélogramme

Il n’est vraiment indiqué qu’en cas de doute sur la réalité de l’hémolyse(nombre de réticulocytes diminué) ou lorsqu’on recherche une hémopathiesous-jacente infiltrant la moelle.

La moelle de richesse élevée montre une augmentation du nombred’érythroblastes. Le rapport érythroblastes sur éléments granuleux est voisinde 1 au lieu de 0,25. Au cours des AHAI peuvent se produire des crisesd’érythroblastopénie semblables à celles qu’on observe dans les anémieshémolytiques constitutionnelles. Elles sont dues généralement aussi à uneinfection par le Parvovirus B19[26, 83]. Dans ces cas, la cellule-cible duParvovirus est un progéniteur érythroïde tardif, lescolony forming unit-granulocyte-macrophage(CFU-GM) ne sont pas touchées.L’érythroblastopénie résulte parfois de l’action directe d’autoanticorpsdirigés contre lescolony forming unit-erythroïd(CFU-E) et lesburst formingunit-erythroïd(BFU-E) [90].

Une moelle riche en érythroblastes accompagnée de réticulocytopénie évoqueune érythropoïèse inefficace[28, 86].

La constatation d’une mégaloblastose médullaire évoque une carencevitaminique par consommation excessive de folates dont la preuve est fourniepar le dosage des folates sériques et globulaires et sa disparition aprèsadministration d’acide folique.

Des cas rares mais indiscutables de sidéroblastes en « couronne » posent leproblème d’une maladie associée ou d’une carence en pyridoxine[31].

Biochimie

Le diagnostic d’hémolyse évoqué par le caractère régénératif de l’anémie estconfirmé par les signes biochimiques. Il ne faut pas trop compter surl’élévation de la bilirubine non conjuguée qui peut être très modérée, voireabsente. En revanche, l’haptoglobine libre est effondrée même en dehors deshémolyses intravasculaires. La concentration sérique de lalacticodéhydrogénase (LDH) est le deuxième critère d’hémolyse bien que nonspécifique. La coloration variable des urines dépend des proportionsrespectives d’oxyhémoglobine (très rouge), de méthémoglobine (brun foncé),d’urobiline (jaune). Ce n’est qu’en cas d’hémolyse intravasculaire aiguëqu’on observe une hémoglobinurie importante, une hémoglobinémieplasmatique élevée donnant au plasma une couleur rose ou rouge et unehémosidérinurie retardée de quelques jours après le début de l’hémolyse.

Diagnostic biologique des anémies hémolytiques auto-immunes « froides »– Dans lesAHAI aiguës avec agglutinines « froides », le diagnostic del’hémolyse est vite soupçonné sur la rapidité de la survenue de l’anémie, sonintensité en l’absence de tout syndrome hémorragique, l’hémoglobinurie,l’hémosidérinurie, l’haptoglobine à moins de 0,01 g/L, l’élévation des LDH.Les réticulocytes sont très franchement augmentés, une leucopénie est plussouvent observée qu’une hyperleucocytose.– Dans lesAHAI « froides » chroniques, l’importance de l’anémie varie avecla saison et avec l’étiologie de l’hémolyse. La numération des hématies et lesfrottis sont souvent difficiles à réaliser à cause des agglutinats qui se formentlors du prélèvement, à moins de prendre la précaution de faire le prélèvementavec un matériel préréchauffé et de traiter les échantillons fraisimmédiatement.

La MCAF est parfois découverte à l’occasion d’un prélèvement de sangrévélant l’autoagglutination spontanée qui a comme particularité de sedissocier à la chaleur.

La bilirubine non conjuguée est rarement très élevée, l’haptoglobine enrevanche est toujours basse même si l’anémie est modérée. L’hémoglobinurieet l’hémosidérinurie apparaissent surtout lors des poussées d’hémolysedéclenchées par le froid.

Diagnostic de la nature auto-immunede l’anémie hémolytique

La preuve de la nature auto-immune des AHAI « chaudes » repose sur le testde Coombs direct, sur le test d’élution-fixation et sur l’identification et letitrage des autoanticorps sériques.

Protéines fixées sur la membrane érythrocytairerévélées par le test de Coombs direct

Grâce aux antiglobulines contenues dans le sérum-test réactif, le test deCoombs direct (ou test à l’antiglobuline) a la propriété de démontrer laprésence d’Ig ou de facteurs du complément, anormalement fixés in vivo à lasurface des hématies du patient atteint d’AHAI. Sans adjonctiond’antiglobuline in vitro, les hématies, « sensibilisées» par les autoanticorpsou le complément qu’elles transportent sur leur membrane, ne s’agglutinentpas spontanément dans le tube-test. L’adjonction d’antiglobuline polyvalenteentraîne leur agglutination, grâce à la liaison établie entre les moléculesd’antiglobuline d’origine animale et les Ig humaines ou les fractions ducomplément fixées sur les hématies, réalisant ainsi physiquement des pontsintercellulaires qui s’allient pour former un véritable réseaucellulomoléculaire se traduisant par l’agglutination. L’utilisationd’antiglobuline spécifique, préparée chez l’animal par l’injection d’Ighumaines purifiées ou de fractions de complément purifiées, et l’utilisationplus récente d’antiglobulines monoclonales[163] fournissent la possibilité deréaliser des tests de Coombs dits spécifiques de telle ou telle classe d’Ig etmême de telle ou telle sous-classe d’Ig. Il n’est pas utile en routine d’utilisertoute la collection des antiglobulines spécifiques, il suffit d’utiliser en pratiqueles antiglobulines anti-IgG et anticomplément pour faire le diagnosticimmunologique de la grande majorité des AHAI (tableau II)[116]. Leslaboratoires de référence ont à leur disposition des antiglobulines spécifiquesanti-IgA, anti-IgM, anti-C3d, anti-C4d et des antiglobulines contre d’autresspécifités plus fines, notamment contre les chaînes légères des Ig, contre lessous-classes des IgG ou des IgA et contre d’autres fractions ducomplément[116].La définition des bases sérologiques des AHAI est variable selon les auteurset n’a pas fait l’objet d’un consensus international. Pour l’écolehollandaise[46], il existe deux types d’autoanticorps « chauds » : lesautoanticorps « chauds » incomplets et les autohémolysines « chaudes ».– lesautoanticorps « chauds » incompletssont dénommés ainsi parce qu’ilsn’agglutininent pas les globules rouges en milieu salin, ils sont fixés in vivo à37 °C sur les globules rouges et détectés par le test de Coombs, mais ilspeuvent être aussi détectés dans le sérum par le test de Coombs indirect oupar une technique plus sensible utilisant des cellules-tests traitées parenzymes protéolytiques. Dans l’immense majorité des cas, les autoanticorpsincomplets sont des IgG, exceptionnellement des IgA ou des IgM. Parmi lesIgG, certaines fixent le complément, d’autres non. Les IgM incomplètesfixent toujours le complément, les IgA non.– leshémolysines « chaudes »sont, par définition, des autoanticorps sériques,capables d’hémolyser des globules rouges-tests in vitro par activation ducomplément de C1 à C9. Ce sont des IgM « chaudes » qui se répartissent endeux catégories :

– les autohémolysines « chaudes » complètes sont capables de lyser invitro des globules rouges normaux non traités comme elles le font in vivo ;elles sont heureusement très rares car très dangereuses ;– les hémolysines « chaudes » incomplètes constituent la grande majoritédes cas, elles ne sont pas capables de lyser in vitro, sauf si les globulesrouges sont traités au préalable par enzymes protéolytiques. À elles seules,ces autohémolysines « chaudes » enzyme-dépendantes ne sont pas trèsnocives, elles ne se fixent pas solidement sur les globules rouges in vivomais elles fixent le complément qui est rapidement inactivé in vivo,expliquant que la cascade d’activation du complément ne dépasse pasl’étape C3. Le test de Coombs ne reconnaît donc que les fractions C3 et C4qui eux restent fixés sur les globules rouges.

Avec cette définition, les Hollandais, qui alignent une série impressionnantede malades (2 390 patients) montrent que les autoanticorps chauds, sontbeaucoup plus fréquents que les autoanticorps froids (83,2 % versus 16,3 %).1 825 autoanticorps chauds incomplets sont analysés pour leur chaîne lourde :presque tous sont des IgG avec ou sans complément (97 % seules + 2 %associés à d’autres classes d’Ig soit IgM, soit IgA, soit les deux ensemble)[46].

Classes des chaînes lourdes des autoanticorps « chauds »

Les résultats varient beaucoup d’une série à l’autre, ce qui reflèteprobablement l’utilisation avec les années de réactifs antiglobuliniques

Tableau II. – Répartition des anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes » enfonction du test de Coombs

AuteurTest de Coombs (%)

Nb pts IgG IgG+C C Autres*

Petz [116] 104 18 46 11 25Sokol [147] 420** 53 19 4 5Serrano [139] 149 40 47 3,5 9,5Ben Izhak [11] 85 27 26 30,5 9,5

* : IgA, IgM ; ** : non médicamenteuses.


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différents et aussi des particularités locales des populations de maladesétudiés. Mais toutes s’accordent sur le fait que les IgG sont largementprédominantes dans les AHAI « chaudes » (tableau III), puisqu’ellesconstituent isolées 18 à 66 % des cas, associées avec le complément 18 à 47 %des cas. Le complément isolé est retrouvé dans 4 à 10 % descas. Les IgA oules IgM « chaudes » comptent pour moins de 2 % des cas chacune. Enfin,quelques cas ont un test de Coombs positif contre plusieurs classesd’anticorps. L’interprétation de la présence simultanée sur les hématies d’IgGet de C3 varie selon les auteurs. Certains estiment que le complément estactivé par des IgG, d’autres par des IgM qui se décrocheraient pour ne laisserque le C3d après leur passage.Lorsque l’on étudie les chaînes légères par des antisérums antilambda etantikappa, on retrouve les deux types de chaînes légères sur les autoanticorps,ce qui témoigne de leur polyclonalité.

Sous-classes des IgG « chaudes »

La sous-classe IgG1 est très largement prédominante puisqu’elle représente94 % des IgG, seule (74 %) ou associée aux autres sous-classes (20 %), alorsque les IgG2 ou les IgG3 seules ou même associées ne représentent chacuneque environ 12 % des cas. Plus récemment, il a été montré que desconcentrations faibles d’IgG3 peuvent engendrer une hémolyse, comparéesaux IgG1 qui demandent des concentrations plus élevées pour le même effet.L’adaptation du gel-test à l’identification des sous-classes d’IgG dans leséluats permet d’obtenir des résultats dans toutes lesAHAI, y compris dans lesAHAI à test de Coombs négatif. Cette méthode expérimentée sur66 échantillons confirme que les IgG1 sont la sous-classe prédominante (96 %des cas), mais elle est accompagnée d’autres sous-classes dans 59 % descas[47].L’intérêt de l’étude des classes et des sous-classes d’Ig n’est pas seulementd’ordre spéculatif, puisque la sévérité de l’hémolyse est en grande partie liéeaux propriétés des Ig en cause. Ainsi, pour ce qui concerne les IgG,l’hémolyse est plus fréquente et plus sévère lorsque le test de Coombs est IgG+ C3 que lorsqu’il est IgG seul. L’hémolyse est plus intense quand il existe unmélange d’autoanticorps de classes différentes[11].L’analyse des sous-classes donne également une bonne indication surl’hémolyse. On constate une hémolyse dans tous les cas où il existe une IgG3,dans la moitié des cas environ où il existe une IgG1 seule, mais aucunehémolyse dans les cas d’IgG2 ou d’IgG4 isolées[46]. En fait, l’hémolysedépend autant du nombre de molécules que des sous-classes. Pour obtenir unehémolyse, il faut au moins 100 molécules d’IgG3 par cellule, mais1 000 molécules d’IgG1 pour obtenir le même résultat[116]. Comme toujours,il existe des exceptions, les IgG2 ne sont pas toujours inoffensives, les IgG3pas toujours nocives[53].

Anémies hémolytiques auto-immunes à autoanticorps IgA « chauds »

Quand le test de Coombs ne décèle qu’une IgA isolée, ce qui est très rare(moins de 1 % des AHAI « chaudes »), on hésitait jusqu’à une date récente àlui attribuer la responsabilité de l’hémolyse. Elle est pourtant indiscutable,même si l’IgA ne peut activer directement le complément par la voieclassique. Il n’est pas exclu qu’elle puisse le faire par la voie alterne[152]. Onsait aujourd’hui qu’il existe sur les neutrophiles, les monocytes et lesmacrophages des récepteurs pour le fragment Fc des IgA(Fc R ou CD89)[140].

Anémies hémolytiques auto-immunes à autoanticorps IgM« chauds »

Leur rareté est contrebalancée par leur dangerosité du fait de la capacité deces anticorps à hémolyser directement les hématies à la température du corps.Parfois l’IgM est une IgM monomérique 7S, mais habituellement l’IgM estcomplète, réagissant à chaud, activant le complément, ce qui explique que letest de Coombs réalisé avec des hématies non traitées par enzymes révèlesimultanément l’IgM et le complément et l’absence d’IgG[54, 116].Exceptionnellement, l’IgM « chaude » est isolée[133]. Le test peut être rendudifficile par l’autoagglutination spontanée des hématies qui ne se résorbe pas,

même après lavage à 37 °C[141], nécessitant un traitement par le dithiothreitol,qui a remplacé le 2-mercaptoéthanol pour dépolymériser les IgM.

Complément isolé

Dans un certain nombre d’AHAI « chaudes », le test de Coombs ne décèleque du complément isolé (environ 10 % des cas[31, 116]). Il faut ajouter dans ladéfinition de cette variété d’AHAI « chaude » l’absence d’agglutinine« froide » et l’élution négative. Les fractions du complément décelées sont leC3d et le C4d. Les cas où le C4d seul est détecté n’ont pas d’anémiehémolytique, ils s’observent chez nombre de malades atteints d’affections oumême de sujets normaux, en dehors de toute hémolyse.D’autres méthodes, plus fines que le test de Coombs classique, ont permisd’éclairer le mécanisme de fixation de ces fractions du complément sansautoanticorps apparent sur les hématies. L’activation du complément etl’accrochage des fractions C4 et C3 sont bien liées à des autoanticorps IgG,mais dont le nombre par cellule est inférieur au seuil de détection du test deCoombs. Elles peuvent être aussi liées à des IgM « chaudes » qui s’éluent aulavage ou qui ne sont pas détectables par des réactifs mal étalonnés[44, 53].Mais, dans ces cas, on retrouve généralement ces IgM « chaudes » dans lesérum sous forme d’hémolysines « chaudes »[116].

Anémies hémolytiques auto-immunes « mixtes »

Comme on l’a vu (cf supra), ce terme ne devrait s’appliquer stricto sensuqu’aux AHAI associant des autoanticorps « chauds » et des autoanticorps« froids »[53, 116]. Dans ces cas, le test de Coombs est « IgG+ C3+ » et le sérumcontient une agglutinine « froide » pathologique définie par son titre élevé etson amplitude thermique plus ou moins large. Dans cette définition entrentaussi les cas où l’IgM, associée à l’IgG, a un titre faible mais une largeamplitude thermique allant jusqu’à 30 voire 37 °C[142]. La classificationfrançaise est moins stricte dans la définition et appelle « mixtes » toutes lesAHAI ayant un test de Coombs positif « IgG+ C3+ » sans exiger un titred’agglutinines « froides » élevé.

Anémies hémolytiques auto-immunes à test de Coombs négatif

Le diagnostic le plus difficile est sans conteste celui d’AHAI à test de Coombsnégatif. Environ 4 % des AHAI ont un test de Coombs négatif[15]. Lediagnostic doit être évoqué lorsque le contexte est le même que celui desAHAI à test de Coombs positif (hémopathie lymphoïde, purpurathrombopénique auto-immun [PTAI], maladie auto-immune systémique,infection...) ou qu’il existe d’autres anomalies immunologiques (anticorpsantinoyaux, anticorps antitissus divers, déficit en IgA[15, 66]. Il n’existe souventaucun signe d’orientation, la recherche d’une autre cause d’anémiehémolytique est entièrement négative (anémies hémolytiques héréditairesliées à une anomalie de la membrane de l’hémoglobine ou des enzymes,hémoglobinurie paroxystique nocturne (HNP), anémies hémolytiquesacquises extracorpusculaires non immunologiques de causes mécaniquesavec schizocytose, physique, infectieuse ou parasitaire).La négativité du test de Coombs s’explique par la sensibilité relativementmédiocre des réactifs antiglobuliniques commercialisés, qui requièrent laprésence d’au moins 300 à 500 molécules d’anticorps par cellule pour donnerune réaction visible[31].

Tests de remplacement du test de Coombs

C’est la raison pour laquelle on utilise, pour confirmer le diagnosticsoupçonné, des tests plus sensibles que le test de Coombs. Les techniquesautomatiques permettent tout à la fois de quantifier la concentrationd’anticorps fixés, d’établir leur spécificité et d’étudier les caractèresphysicochimiques de la liaison antigène-anticorps. Le test de référence est letest de consommation de l’antiglobuline qui a montré que la densité d’IgGpar cellule chez les malades atteints d’AHAI à test de Coombs négatif est enmoyenne de 210 molécules par cellule[57]. Ces chiffres ont été confirmés pard’autres méthodes utilisant notamment la protéine A staphylococciqueradiomarquée[171] ou l’anti-IgG radioactive. En pratique, les techniques trèssensibles ne sont pas à la portée de tous les laboratoires. Beaucoup de casdifficiles peuvent être résolus par des techniques plus simples commel’élution-concentration testée sur des globules rouges tests traités parenzymes[116] ou directement par le test Elisa. Le test au polybrène estparticulièrement sensible, il permet de déterminer en même temps laspécificité des anticorps fixés.L’intérêt du gel-test, mis au point pour la recherche d’agglutininesirrégulières, est sa sensibilité puisqu’il permet de détecter jusqu’à moins de200 molécules d’IgG par cellule. Il peut donc être d’une grande utilité dansles anémies hémolytiques à test de Coombs négatif. Il a été adapté aussi pourétudier directement les sous-classes d’IgG contenues dans les éluats[47].

Test de Coombs positif sans hémolyse

Chez des sujets hospitalisés pour des motifs pathologiques divers, mais sansanémie hémolytique, le test de Coombs direct a été trouvé positif dans 10 %des cas environ[53, 64, 151, 164]. Il s’agit en général de « faux » tests de Coombs

Tableau III. – Classes des immunoglobulines décelées par le test de Coombsspécifique dans les anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes ».

Classe d’immuno-globulines (Ig) Pourcentage moyen (%)

IgG 34IgG + C’ 41C’ 14IgA 1,5IgM + C’ < 1IgA + C’ < 1IgG + IgA < 1IgG + IgA + C’ 8IgG + IgM 1IgG + IgM + IgA 1IgG + IgM + IgA + C’ 1

Références : Petz [116], patients : 104 ; Serrano [139], patients : 149 ; Ben Izhak [11], patients : 85 ; Sohol [147], patients :420.


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positifs, où l’agglutination est liée à l’attachement de protéines sériques quirésistent au lavage (hypergammaglobulinémie, Ig monoclonale...) oud’attachement physique sur la membrane érythrocytaire. Dans d’autres cas,c’est un « vrai » test de Coombs positif, mais de type complément isolé dû àdes complexes immuns circulants qui se fixent au récepteur C3b des globulesrouges. Dans d’autres cas enfin, le test de Coombs positif est bien lié à laprésence d’anticorps-antiérythrocytaires mais non auto-immuns. Il peut s’agird’alloanticorps comme dans l’hémolyse post-transfusionnelle retardée[106].Des produits sanguins stables injectés par voie intraveineuse contenant descontaminants antiérythrocytaires (sérum antilymphocytaire, facteursantihémophiliques) peuvent sensibiliser artificiellement les globules rouges.La pratique systématique du test de Coombs chez les donneurs de sang montrequ’environ 1/10 000 donneurs a un test de Coombs positif, dû à un vraiautoanticorps qu’on peut éluer et identifier comme semblable à ceux qu’ontrouve dans lesAHAI[8, 53, 64, 151]. La raison de l’ innocuité de ces autoanticorpsn’est pas connue. Il est possible que l’absence d’hémolyse soit liée à laprotection conférée aux hématies sensibilisées par des autoanticorpsanti-idiotypes.Il a été établi, par des techniques de mesure quantitative que les hématies dessujets normaux portaient environ 50 molécules d’IgG par cellule[53], maiscette densité est insuffisante pour donner lieu à un test de Coombs positif.

Tests d’élution et spécificité des autoanticorps

Méthodes

L’élution consiste à dissocier l’autoanticorps de la surface du globule rouge àlaquelle il est attaché. De nombreuses méthodes sont disponibles pourrecueillir l’autoanticorps en milieu liquide et tester ses caractéristiques[31, 116].Quelle que soit la méthode utilisée pour disjoindre l’anticorps de sa cibleantigénique (chaleur, modification du pH, éther, chloroforme, xylène,chloroquine), aucune n’est universelle, chacune ayant ses avantages et sesdéfaillances.

Résultats et interprétation

L’élution a généralement pour but de déterminer la spécificité du (ou des)autoanticorps. Cette identification n’a pas d’implication clinique directe, maiselle est utile en cas de diagnostic difficile, notamment dans les cas oùcoexistent des alloanticorps sériques et des autoanticorps, et dans les casd’AHAI à test de Coombs négatif[71, 116].Une élution négative laisse planer un doute sur la signification d’un test deCoombs IgG positif, cette éventualité doit conduire à poursuivre lesinvestigations[116].La spécificité des autoanticorps peut directement être étudiée, sans besoind’élution par les techniques automatiques utilisant soit la coagglutination enflux continu en polybrène soit la polyvinylpyrolidone. L’étude de laspécificité des autoanticorps tire également parti directement de l’étude desautoanticorps sériques quand ils existent.Les autoanticorps reconnaissent non seulement les propres antigènes desglobules rouges du patient mais la plupart des antigènes des globules rougesde l’espèce humaine, dénommés de ce fait antigènes « publics ». Seulsquelques phénotypes érythrocytaires exceptionnels ne possèdent pas cesdéterminants antigéniques. Plus de la moitié des autoanticorps « chauds »décelés dans les AHAI reconnaissent des épitopes du système Rhésus. Ilsreconnaissent parfois des allotypes simples (e, ce, c, E, D, C, f, Ce, G), maisla grande majorité reconnaît des épitopes « publics » du système Rhésusabsents chez les rares sujets Rh nuls qui n’expriment pas le complexe Rh(tableau IV)[31, 71].Les résultats issus des études sérologiques classiques ont été confirmés parles techniques d’immuno-précipitation non isotopique[9] ou isotopique avecdes protéines membranaires radio-marquées en présence d’AHAI[82]. Uneétude, portant sur un échantillon de 20 malades, a permis d’identifier quatretypes d’autoantigènes protéiques : un polypeptide de 34 kDa et uneglycoprotéine hétérogène de 37-55 kDa, tous deux apparentés au complexeRh, une glycoprotéine de 100 kDa identifiée comme correspondant à la bande3 transporteuse d’anions et enfin la glycophorine A[82]. Ces deux dernièresmolécules sans relation avec le système Rh étaient considérées, avant d’êtreidentifiées, comme des déterminants de spécificité sérologiques Wrb, Ena,LW, U [71] ou encore faisant partie du groupe Kell[92]. La bande 4.1 estégalement une cible des autoanticorps d’AHAI[166]. Ces travaux confirmentl’implication de la bande 3 comme cible antigènique spécifique d’AHAI[161].La glycophorineAporte l’antigène Enaet coopère avec la bande 3 pour formerl’antigène Wrbb [154]. L’identification moléculaire de ces épitopes conduitactuellement à mieux cerner leur rôle dans la pathogénie des AHIA.Chez les malades ayant des autoanticorps anti-Kell, les antigènes du systèmeKell sont déprimés ; il existe chez 75 % d’entre eux un alloanti-K1 dans lesérum[92].Il faut connaître le phénomène curieux d’autoanticorps de spécificitépseudoallotypique. Il s’agit d’anticorps reconnaissant un antigène absent des

hématies d’où ils ont été détachés[71]. Ainsi des autoanti-E ont été identifiéschez les sujets E négatifs, des anti-c chez des sujets CC (R1, R1), des anti-echez des sujets EE (R2R2). Près de 70 % des autoanticorps considérés commeanti-Rh « simples » reconnaissent en fait des épitopes communs plus pour lespolypeptides C/c et E/e que pour le polypeptide D[82]. Des anticorps despécificité pseudoanti-Fyb, pseudoanti-Kell ont été décrits[31].La technique d’élution peut aussi être utilisée lorsque le test de Coombs estanticomplément isolé. En concentrant l’éluat, on peut mettre en évidence desautoanticorps « chauds » IgG en quantité insuffisante pour être détectés par letest de Coombs, mais capables de fixer de grandes quantités de complément.

Étude du sérum

Autoanticorps libres

Dans les AHAI « chaudes », il existe un équilibre dynamique entre lesautoanticorps fixés sur les globules rouges et les autoanticorps libres dans leplasma. La présence des autoanticorps libres dans le sérum dépend du niveaude production et de l’affinité de ces anticorps pour leur cible érythrocytaire.On les met en évidence par un test de Coombs indirect qui consiste à incuberle sérum ou le plasma du patient avec des globules rouges normaux à 37 °Cpuis, après lavage, de les tester par une antiglobuline comme dans le test deCoombs direct.On décèle ainsi un autoanticorps sérique dans plus de la moitié des cas[116].Si, au lieu d’utiliser dans le test de Coombs indirect des globules rougesnormaux, on utilise des globules rouges traités par enzymes protéolytiques,l’incidence des autoanticorps sériques s’élève à 65 %[31] et même à 90 %[116],mais il faut interpréter ces résultats avec prudence dans la mesure où l’onrévèle ainsi d’autres composants sériques naturels sans hémolyse clinique oudes alloanticorps.De toute façon, devant un test de Coombs indirect positif, il faut vérifier quel’anticorps dépisté n’est pas un alloanticorps en comparant sa spécificité àcelle de l’éluat[71].

Hémolysines « chaudes »

L’étude de sérum a aussi pour objectif de chercher la présence d’hémolysines« chaudes », notamment en cas de test de Coombs positif IgG + C3d ou C3disolé. Elles sont rarement retrouvées quand on utilise des globules rouges-tests normaux (1 %[116], 0,3 %[31], 0,4 %[46]).Avec des globules rouges traitéspar enzymes protéolytiques, leur fréquence s’élève considérablement(5 % [71], 8 % [116], 11 %[46]). Il s’agit généralement dans ces cas d’IgMsériques, fixant le complément, actifs à 37 °C et à pH acide, incapablesd’hémolyser in vitro les globules rouges non traités (hémolysines acides)[31, 46].

Autoanticorps sériques froids

Dans lesAHAI « froides », l’étude du sérum constitue la clé du diagnostic. Eneffet, le test de Coombs dans ces cas ne révèle que du complément sur lesglobules rouges. Le diagnostic d’AHAI ne peut donc reposer que sur la miseen évidence de l’autoanticorps libre dans le sérum.

Agglutinines « froides »

Par définition, les agglutinines « froides » contenues dans le plasma ont lapropriété d’agglutiner des globules rouges normaux en milieu salin à

Tableau IV. – Spécificités des autoanticorps dans les anémies hémolytiquesauto-immunes.

Autoanticorps « chauds » Autoanticorps « froids » Hémolysinesbiphasiques

nl I Ppdl i pdl Ii IHLW Pra IU Pr1h iWrb Pr1d Pr likeEna Pr2Kpb Pr3Ku VoK13 Gd

SaLudF1A1PM likeSdxDJuIP1IAB


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condition de les placer à basse température entre 0 et 5 °C, la réactiond’agglutination est réversible avec le réchauffement. Ce phénomène n’estpathologique que si le titre de l’agglutinine « froide » est élevé, il esthabituellement supérieur à 1 : 1 000 et peut atteindre 1 : 500 000 dans laMCAF. Les agglutinines « froides » sont dans l’immense majorité des IgM,exceptionnellement des IgA ou des IgG[127].Certaines agglutinines « froides » sont des mélanges d’IgG et d’IgM,notamment dans la mononucléose infectieuse et dans la lymphoadénopathieangio-immunoblastique[120].Les agglutinines « froides » observées dans les formes aiguës sontgénéralement polyclonales, alors qu’elles sont monoclonales dans le MCAFet dans les proliférations lymphoïdes malignes[120]. Les agglutinines « froi-des » anti-I ont le plus souvent une chaîne légère kappa, les agglutinines« froides » anti-i une chaîne légère lambda.L’agglutinine « froide » peut être également cryoprécipitante, surtout lesagglutinines « froides » anti-i dont un tiers ont cette propriété[120].Pour évaluer le caractère pathologique de l’agglutinine « froide », il fautétudier son amplitude thermique in vitro. La plupart des agglutinines « froi-des » agglutinent les hématies de 0 à 25 °C,rarement jusqu’à 37 °C. Certainesagglutinines « froides » agglutinent jusqu’à 37 °C, elles engendrent alors uneanémie hémolytique, même à faible concentration[136].Le sérum des sujets normaux contient des agglutinines « froides » naturellesinoffensives de titre faible (inférieur à 1 : 16) actives uniquement à froid, d’oùla règle de toujours laver au préalable les globules rouges à 37 °C avantd’effectuer le test de Coombs direct.La spécificité des agglutinines « froides » de nature IgM est dirigée contre desantigènes oligasaccharidiques du système Ii précurseurs des groupes sanguinsABH et Lewis. L’antigène I est exprimé surtout chez l’adulte, l’antigène i surle sang de cordon. On utilise ces deux types de cellules pour déterminer laspécificité des agglutinines « froides ».Les agglutinines « froides » anti-I sont dépistées surtout dans la MCAF, dansles pneumopathies atypiques à mycoplasme d’Eaton et parfois dans leslymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) ; les anti-i se voient dans lamononucléose infectieuse et dans certaines proliférations lymphoïdesmalignes[120].D’autres spécificités ont été décrites, telles que les antigènes Pr, épitopes dela glycophorine[127] et, plus rarement, les antigènes M, P, A1 ou B(tableau IV) [126]. On connaît aujourd’hui, en effet, les moléculestransmembranaires porteuses des déterminants antigéniques reconnus par lesagglutinines « froides » ; il s’agit de constituants essentiels de la membraneérythrocytaire (tableau V).Toutes ces subtilités ont peu d’importance pratique, dans la mesure où iln’existe pas de donneurs de sang négatifs pour ces antigènes. En présenced’agglutinines « froides » anti-i, il est de règle de recherchersystématiquement un lymphome ou un cancer qui peut être cliniquementinapparent. La présence d’anti-IT, bien que rare, serait plus fréquente dans lamaladie de Hodgkin[53].

Hémolysines « froides »

Lorsque le sérum contient des agglutinines « froides » à titre élevé, il estsusceptible de lyser in vitro des globules rouges normaux à 20 °C en présencede complément, si le sérum est au préalable acidifié à pH 6,5-7. La lyse estproportionnelle à l’amplitudes thermique de l’agglutinine « froide ». Elleaugmente si on utilise des globules rouges trypsinés ou plus encore desglobules rouges d’HNP[31].En pratique courante, tous les laboratoires n’utilisent pas tous les testsdisponibles pour le diagnostic et le suivi des AHAI. Quand l’examenimmuno-hématologique comprend de manière systématique la recherched’hémolysines en utilisant le sérum du patient, enrichi en complément contreles globules tests normaux à 18 °C et à 37 °C à pH 6,8 et contre des globulestests papaïnisés à 37 °C, à pH neutre, le pourcentage d’AHAI « froides » ayantdes hémolysines s’élève à 60 % des cas (chez 250 patients ayant desagglutinines « froides » dans le sérum[148]. Cette pratique permet égalementde connaître la fréquence des formes mixtes conjuguant des autoanticorpschauds et des autoanticorps froids, tous deux pathogènes susceptibles

d’engendrer une hémolyse in vivo. Sur 60 cas d’AHAI « mixtes » ainsidéfinies, 40 % ont des hémolysines (15 % décelées sur globules-testspapaïnés à pH acide et 25 % contre des globules-tests papaïnés à pHneutre)[148].Dans une autre étude portant sur 144 cas d’AHAI, 8,3 % correspondaient àdes formes mixtes caractérisées par la présence d’agglutinines « froides » àtitre peu élevé (< 1/64) mais encore actives à 37 °C, et d’hémolysines activescontre les globules-tests traités par enzymes à 20 °C et à 37 °C. Ces patientsavaient une anémie sévère, pas de signes d’acrocyanose et pas d’exacerbationau froid[141].

Hémolysines biphasiques

C’est également l’étude du sérum qui permet de définir l’HPF par la mise enévidence de l’HBDL[31]. Le test de Coombs complément seul ne permet pasde porter le diagnostic. Il faut demander au laboratoire de rechercherl’hémolysine par les méthodes appropriées. L’anticorps est une IgG qui a lapropriété de se fixer de manière optimale à 4 °C. En outre, l’hémolyse in vitroest maximale à 37 °C et à pH 8, contrairement aux agglutinines « froides ».L’HBDL est considérée comme pathognomonique de l’ HPF. L’anticorps estune hémolysine et non une agglutinine ; c’est même la plus puissante deshémolysines connues.Il était classique de démontrer la présence de l’hémolysine par une techniqueen deux phases : une phase à 4 °C où l’anticorps se fixe et une phase à plus de25 °C où C1 et C2 s’éluent mais où C4 et C3 sont activées, entraînent à leurtour l’activation des autres fractions du complément allant jusqu’à l’hémolyse[31, 130].La spécificité de l’HBDL est liée au groupe sanguin P[170] qui fait partie dugloboside, glycosphingolipide le plus abondant de la membraneérythrocytaire. L’antigène Forssman de même structure mais avec un sucreterminal GALNAC supplémentaire inhibe parfois mieux certaines HBDLmais on estime que les HBDL sont une famille d’anticorps à réactionscroisées. D’autres spécificités ont été décrites : anti-I, anti-i, anti-HI, anti-P(tableau IV)[31].La fréquence des HBDL dans une étude portant sur 2 390 patients atteintsd’AHAI était de 2,5 %[46].

Anticorps associés

Les autoanticorps antiérythrocytaires sont souvent accompagnés d’autresanomalies immunologiques, qu’un bilan initial se doit de rechercher(tableau VI).La présence de ces divers anticorps ne se traduit pas obligatoirement par unepathologie clinique particulière, mais elle témoigne bien que la perturbationdu système immunologique conduit souvent à une production d’autoanticorpsplus large que la seule production d’autoanticorps antiérythrocytaires.

Taux de complément

Le complément total est abaissé dans 20 à 50 % des cas d’AHAI « chau-des »[31]. Le dosage de C3 et C4 par immunodiffusion radiale montre que leurtaux est relié au type de test de Coombs. Normaux en cas de test Coombs IgGisolé, ils sont tous deux abaissés en cas de test de Coombs positif IgG + C ouC seul. Dans l’HPF, le C3 peut être normal, mais le C4 s’abaisse au cours despoussées hémolytiques.D’une manière générale, la concentration sérique des fractions ducomplément dépend de l’équilibre réalisé entre leur taux de synthèse et leurtaux de consommation. La fraction catabolique de C3 et son taux de synthèsesont tous deux au dessus de la normale dans les AHAI « chaudes »consommant du complément[116]. Dans la MCAF, le taux de synthèse de C3plus élevé que sa fraction catabolique peut expliquer que sa concentration soitsouvent trouvée normale[116]. La mesure du complément sérique doit doncêtre interprétée en clinique avec prudence.

Tests fonctionnels

La difficulté de trouver un lien direct entre le test de Coombs et le degréd’hémolyse a conduit à la recherche d’autres tests plus à même d’établir cetterelation.

Tableau V. – Familles d’antigènes membranaires reconnus par les agglutinines« froides ».

Molécule porteuse transmembranaire Déterminant antigénique

Bande 3 transporteuse d’anions AB H/IiBande 4.5 transporteuse de glucose ABH/IiCéramide ABH/IiGlycophorines A, B, C M/n

Pr cryptiqueGloboside PGanglioside GdGlycophorines A, B Pr1, Pr2Ganglioside Pr3

Tableau VI. – Anticorps sériques fréquemment décelés dans les anémieshémolytiques auto-immunes.

Anticorps antinoyauxAnticorps antimitochondriesFacteurs rhumatoïdesAntithyroglobulineAnticardiolipineAlloanticorps antiantigènes érythocytaires « privés »Anticorps hétérophilesAlloanticorps naturels de titre élevéLymphocytotoxines « froides »


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Plusieurs tests fonctionnels cellulaires utilisant les propriétés d’adhérence, dephagocytose[52] ou de lyse des hématies sensibilisées ont été mis au point. Letest d’ « adhérence-phagocytose par les monocytes » (monocyte monolayerassayou MMA), connu depuis longtemps[75], a été étudié de manièresystématique chez 159 patients ayant un test de Coombs positif pour vérifierla relation entre la sévérité de l’hémolyse in vivo et les résultats des testsfonctionnels in vitro. Sa faible valeur discriminante dans les AHAI « chau-des » ne peut lui donner une place de référence, même s’il est beaucoup plusperformant dans les AHAI « froides »[174].

Recherche du contexte étiologiqueou d’une maladie associée

L’AHAI est considérée comme idiopathique par élimination, quand elle estla manifestation unique de la maladie. Sinon elle est considérée soit commeune complication, soit comme une des composantes d’une constellationimmunologique plus complexe, soit encore comme une maladie associée sanslien bien établi.La moitié des cas étaient auparavant considérés comme des formesidiopathiques, mais actuellement les formes secondaires ou associées sontdevenues prépondérantes entre 60 à 80 % selon les séries[31, 116, 119, 148]. Cesconsidérations incitent à rechercher de manière systématique une pathologiesous-jacente dont l’AHAI serait, pour ainsi dire, une maladie secondaire(tableau VII).

Hémopathies malignes

Leucémie lymphoïde chronique

La LLC était considérée auparavant comme la grande pourvoyeuse desAHAIsecondaires puisqu’une AHAI était observée dans 10 à 25 % de LLC[41, 119].Dans les séries plus récentes, la fréquence de survenue d’une AHAI est plusfaible : 5 %[95] à 12 %[38]. La différence s’explique sans doute par le fait queles séries récentes incluent beaucoup plus de malades de stade A.

Dans la grande étude de Mauro portant sur 1 155 patients atteints de LLC,l’incidence de l’AHAI est de 5 %. Dans deux tiers des cas, le diagnostic desdeux affections a été établi simultanément : 78 % des patients avaient desautoanticorps IgG, 22 % des autoanticorps IgM[95].Avec l’avènement des analogues des purines dans le traitement de la LLC, lescas d’AHAI se sont multipliés aussi bien après fludarabine[38, 87] qu’aprèscladribine (2-CdA). La fréquence de cet événement indésirable concernejusqu’à 23 % des patients[105]. L’AHAI ne survient pas immédiatement aprèsla mise en route du traitement, mais après plusieurs cures de fludarabine[105, 167]. La responsabilité de la fludarabine, initialement mise en doute, ne peutplus être niée. La preuve la plus tangible est fournie par le fait que la reprisede la fludarabine après un temps d’arrêt bénéfique provoque une rechutesouvent fatale de l’AHAI[105, 167]. Il est donc recommandé de ne pas reprendrela fludarabine, et il est même prudent d’éviter de prescrire un autre analoguedes purines si le malade a présenté une AHAI sous fludarabine. Un contrôlerégulier du test de Coombs devrait être effectué chez tout malade traité parfludarabine.La fudarabine est connue pour entraîner une lymphopénie T profonde etdurable. Il est possible que la fludarabine ajoute son effet propre à un défautdes lymphocytes T existant dans la LLC et aggravant de ce fait le risqued’auto-immunité.Il a été bien démontré que les autoanticorps responsables de l’AHAI au coursde la LLC sont polyclonaux, exprimant des isotypes des chaînes lourdesdifférentes de l’isotype du clone B malin. Cependant, l’analyse des régionsvariables des chaînes lourdes d’IgG des cellules leucémiques montre que dansles LLC avec AHAI, deux gènes VH sont exprimés de manièreprépondérante : le gène (VH1-69) 51 p1/DP-10 et le gène DP-50, ainsi qu’unerégion particulière de la région CDR3 ; ces faits suggèrent qu’il existe un lienentre le type génétique du clone malin des LLC et l’apparition ou non d’uneAHAI [42]. Cette association entre le gène 51 p1 et la région CDR3 et lafacilitation de survenue d’uneAHAI n’a cependant pas été retrouvée dans uneétude portant sur 121 patients atteints de LLC[13].

Autres hémopathies malignes

Elles sont plus rarement en cause dans la survenue d’une AHAI.– Une étude portant sur 637 cas desyndromes lymphoprolifératifscomprenant toutes les variétés de lymphomes ou proliférations lymphoïdesou plasmocytaires, indique une incidence de 8 % de manifestations auto-immunes dont un tiers environ s’expriment par uneAHAI[41]. Les lymphomestrès agressifs sont rarement en cause, contrairement à la LLC ou aux autreslymphomes[41]. Mais toute AHAI chronique doit être suivie pendant desannées, assortie d’un contrôle annuel du phénotype lymphocytaire.L’apparition d’une population monoclonale CD19+, CD20+, CD5+ ayant uneseule chaîne légère fait craindre l’apparition d’un LMNH potentiellementagressif.– Dans lamaladie de Hodgkin(MDH), l’incidence de l’AHAI est d’environ1 à 3 %[119, 139, 163]. L’AHAI traduit presque constamment un stade d’extensionavancé et une forme évolutive active[85, 119]. L’AHAI peut précéder ouaccompagner le début de la MDH ou apparaître en même temps que larechute[85].– La lymphadénopathie angio-immunoblastique avec dysprotéinémie(LAID) est une prolifération lymphoïde maligne, entrant aujourd’hui dans lecadre des lymphomes T matures. La maladie comporte de nombreusesanomalies immunologiques : hypergammaglobulinémie, autoanticorpsantimuscle lisse, autoanticorps antiérythrocytaires et agglutinines « froides »dont la fréquence est particulièrement élevée. Le diagnostic de cette affectionrare est évoqué sur l’apparition d’un syndrome aigu fait de fièvre, frissons,sueurs, adénopathies multiples d’apparition rapide, voire explosive,hépatosplénomégalie,rashcutané, éosinophilie et test de Coombs positifsdans environ 40 à 50 % des cas. Le diagnostic repose sur l’histologieganglionnaire caractéristique.– Une AHAI a été signalée de manière anecdotique dans d’autresproliférations lymphoïdes.Au cours du myélome, il n’est pas exceptionnel dedéceler un test de Coombs positif en l’absence d’hémolyse, qui traduitsimplement l’adsorption passive de l’Ig monoclonale sur les globulesrouges[32].– Contrairement aux proliférations lymphoïdes, lesleucémies aiguës, lessyndromes myéloprolifératifset lesmyélodysplasiessont rarementresponsables d’AHAI[99, 119, 147, 148].

Recherche d’une maladie auto-immune associée

Au cours du lupus érythémateux disséminé

Il n’est pas rare d’observer un test de Coombs positif au cours du LED (57 à78 % des cas)[14]. En fait, ce test n’est pas synonyme d’AHAI, comme on l’avu. Dans la majorité des cas, il est souvent lié à la présence de complexesimmuns fixés sur le récepteur C3b des globules rouges donnant un test deCoombs complément isolé[31, 113]. La cause de l’anémie du LED est

Tableau VII. – Maladies associées aux anémies hémolytiques auto-immunes.

Maladies auto-immunes

- anémie de Biermer*- cirrhose biliaire primitive- dermatomyosite- érythroblastopénie- hépatite auto-immune*- lupus érythémateux disséminé**- maladie de Basedow- maladie de Churg et Strauss- myasthénie- pemphigus- périartérite noueusepolyarthrite rhumatoïde*- polyneuropathie- rectocolite hémorragique*- thyroïdite auto-immune*- sarcoïdose- sclérodermie- syndrome de Kawasaki- syndrome de Shulman- syndrome de Sjögren- syndrome des antiphospholipides+- thymome+- thyroïdite auto-immune*

Déficits immunitaires

- candidiase chronique mucocutanée- déficit immunitaire acquis viral- déficit immunitaire commun variable+- déficits immunitaires des hémopathies lymphoïdes malignes- déficits immunitaires primitifs- greffe de cellules souches hématopoïétiques- greffes d’organe- grossesse+- infections bactériennes- pneumopathie atypique*

Médicaments**

- acide méfénamique- alphaméthyldopa**- chlorpromazine- cimétidine- glibenclamide- ibuprophène- lévodopa- phénacétine- procaïnamide- tracrolimus

* : 5-10 % des formes associées ; ** : 10-20 % des formes associées : *** : plus de 20 % des formes associées ;+ : moins de 5 % des formes associées, cas rares.


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multifactorielle, une hémolyse avérée n’est observée que dans 8 % des cas deLED. Dans une étude portant sur une cohorte de 1 000 patients, l’incidencede l’AHAI était de 4 % au début de la maladie et 8 % pendant l’évolution[22].L’incidence de l’AHAI était plus élevée chez les patients qui avaient un titreélevé d’anticorps anti-ADN (ADN : acide désoxyribonucléique) double brin(10 % versus 3 %) et des anticorps anticardiolipines de type IgM (17 % versus7 %) [22]. Il est incontestable que l’AHAI fait partie de la constellation auto-immune du LED, qu’elle peut d’ailleurs précéder de plusieurs années commemanifestation initiale isolée[162]. C’est la raison pour laquelle il est de règle derechercher d’emblée des signes biologiques éventuellement avant-coureursde l’éclosion ultérieure d’un LED (immunoélectrophorèse du sérum,anticorps antinoyaux, anticorps antitissus, immunophénotypage deslymphocytes circulants, dosages cytokiniques, anti-ADN, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La, anticardiolipine, dosage du complément [C2 et C4],protéinurie).

Syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est soupçonné chez une femmegénéralement jeune, ayant eu soit des avortements à répétition et/ou desépisodes de thrombose veineuse. Environ 25 % de ces patientes ont un PTAI,8 % une AHAI et 33 % des anticorps antinoyaux. Le diagnostic repose sur laprésence d’anticorps anticardiolipine, d’anticoagulant circulant et le VDRL(veneral desease research laboratory). Lorsque le SAPL s’accompagne designes de la série lupique, l’incidence de l’AHAI augmente, ainsi que laneutropénie et la baisse du complément[159]. Il a été suggéré que les anticorpsantiphospholipides pouvaient jouer un rôle direct dans le mécanisme del’hémolyse immune[5, 62]. Dans une étude portant sur une cohorte de515 patients ayant une connectivite comparée à 200 donneurs de sang, larecherche d’anticorps anticardiolipine par Elisa a été trouvée élevée dans lapolyarthrite rhumatoïde et le LED, et la seule association significativeretrouvée avec la présence d’anticorps anticardiolipine était l’AHAI ; 20 %des 75 AHAI de l’étude avaient des anticorps anticardiolipine IgG ou IgMversus 9 % des 311 patients sans AHAI (p < 0,01)[100].

Autres maladies auto-immunes

Elles ont été rapportées associées à une AHAI (tableau VII). L’anémie dansces cas n’est pas toujours de mécanisme immunologique. Au cours de larectocolite hémorragique (RCH), par exemple, la cause de l’anémiefréquemment observée est liée plus souvent au saignement digestif ou ausyndrome inflammatoire qu’à l’hémolyse auto-immune. Cependant,l’association RCH-AHAI est rapportée dans 1 ou 2 % des cas de RCH[56].L’AHAI se voit généralement pendant la phase active de la maladie, souventau début[56], mais parfois des années après.L’association d’une AHAI et d’une cirrhose biliaire primitive est rare maisnon fortuite[25].

Anémies hémolytiques auto-immunes associées à d’autres cytopénies

Syndrome d’Evans

Quand une thrombopénie accompagne l’AHAI, il faut évoquer un syndromed’Evans[94], après avoir pris soin de ne pas le confondre avec un purpurathrombotique thrombopénique ou un syndrome hémolytique et urémique, oùl’anémie et la thrombopénie associées procèdent d’un mécanisme dedestruction totalement différent. Il faut se méfier lorsqu’il existe des signesneurologiques et/ou des signes d’atteinte rénale, car la fièvre, l’anémiehémolytique et la thrombopénie sont communs aux deux maladies. Lediagnostic peut être difficile en cas de LED quand il existe des anticorpsantiphospholipides responsables de thrombose.L’AHAI peut survenir avant, en même temps ou après le PTAI. Elle peutmême survenir des années après splénectomie pour PTAI[31]. Sur une série de539 AHAI « chaudes », Engelfriet a compté 14 syndromes d’Evans soit2,6 %[46]. Le syndrome d’Evans traduit une dysrégulation immunitaire plusprofonde que l’AHAI isolée, comme l’atteste la présence habituelle d’autresmanifestations systémiques[134].En outre, il n’est pas rare qu’au syndrome d’Evans s’ajoute une neutropénieréalisant le tableau de pancytopénie auto-immune[93, 113]. Le diagnostic decette entité n’est pas évident, il peut être ainsi méconnu. La richesse de lamoelle, notamment en érythroblastes et en mégacaryocytes, devrait y fairepenser. Il existe souvent une splénomégalie qui constitue aussi un élémenttrompeur. Alors que le test de Coombs positif atteste de la présenced’autoanticorps antiérythrocytes, la mise en évidence des autoanticorpsantiplaquettes et antigranuleux est moins facile, mais on peut les mettre enévidence si l’on utilise les techniques adéquates[113].

Thymome, érythroblastopénie et test de Coombs positif

La manifestation auto-immune la plus fréquente du thymome est lamyasthénie, mais d’autres anomalies immunologiques peuvent se voircomme l’érythroblastopénie. Celle-ci s’observe presque exclusivement dans

la forme histologique à cellules fusiformes. Il est exceptionnel qu’une AHAIfasse découvrir un thymome, mais il importe cependant de le rechercher[46, 119, 148].En revanche, en présence d’une anémie avec réticulocytopénie sévère, lediagnostic d’érythroblastopénie portée sur l’absence d’érythroblastes dans lamoëlle doit conduire à rechercher un thymome par un scanner thoracique. Letest de Coombs direct est dans ces cas assez souvent positif.Mais la recherche d’un thymome reste négative dans 50 % des casd’érythroblastopénie chronique. Une érythroblastopénie isolée sans thymomepeut inaugurer une AHAI. Certains cas d’AHAI authentifiés par l’étudesérologique s’accompagnent de réticulocytopénie prolongée. Le frottismédullaire peut alors montrer l’aspect d’une érythroblastopénie. Il faut alorsrechercher systématiquement l’existence d’un Parvovirus B19 par lesméthodes appropriées[23, 83]. Mais le mécanisme de l’érythroblastopénie peutêtre le même que celui de l’anémie hémolytique, lié à des autoanticorpsantiérythroblastes[90].La réticulocytopénie peut aussi contraster avec une moelle richehyperérythroblastique avec érythropoïèse inefficace liée également à desautoanticorps dirigés contre des érythroblastes plus matures[28, 61, 86].Il semble véritablement exister un spectrum d’autoanticorps qui affecte toutela gamme de la différenciation érythroïde, depuis les progéniteurs érythroïdesCFU-E ou BFU-E (érythroblastopénie auto-immune), les érythroblastesmorphologiquement reconnaissables (érythropoïèse inefficace auto-immune), les réticulocytes jusqu’aux hématies circulantes (AHAI commune).

Maladie de Biermer

L’association d’une AHAI à une anémie de Biermer n’est pas sans poserquelques problèmes d’ordre diagnostique. Il existe là aussi une érythropoïèseinefficace comme en témoignent la réticulocytopénie, l’augmentation desLDH et de la bilirubine non conjuguée, la baisse de l’haptoglobine, toussignes généralement liés à la composante hémolytique intramédullaire de lacarence en vitamine B12.Le test de Coombs positif et la présence de l’autoanticorps dans le sérumdoivent évoquer en plus l’existence d’une AHAI surajoutée. Parfois, c’estseulement l’absence de réponse ou la mauvaise réponse à la vitamine B12quifont penser à l’existence d’une cause associée, notamment la présenced’autoanticorps antiérythrocytaires, et conduire au test de Coombs.

Tumeurs solides

Dans toutes les séries publiées d’AHAI, diverses tumeurs solides sont citéessinon incriminées : leur fréquence est de l’ordre de 15 %[119], 5,8 %[148],2 % [164], 7 % [139]. La guérison de l’AHAI après ablation du cancer suggère aumoins dans certains cas l’existence d’un lien entre les deux. Une analysecomparative sur une large cohorte de patients a montré que l’association n’estpas fortuite et que la signification pronostique de l’association est plutôtpéjorative. Mais, avant d’incriminer le mécanisme auto-immun de l’anémiehémolytique, il importe d’envisager les autres mécanismes d’anémie, tellesque l’hémolyse microangiopathique ou l’hémolyse médicamenteuse[131].Ce lien est suggéré encore plus fortement dans l’association AHAI et kystedermoïde de l’ovaire. L’ablation du kyste obtient généralement à elle seule laguérison de l’AHAI[119]. D’où l’intérêt de rechercher chez la femme, paréchographie pelvienne, un kyste de l’ovaire dans une AHAI apparemmentidiopathique. L’autoanticorps antiérythrocytaire n’a pas de spécificité pourles tissus kystiques.D’autres tumeurs abdominales sont à rechercher, même si elles sont rarementen cause : kyste mésentérique, kyste du pancréas, kyste hydatique.L’association d’une AHAI et d’un sarcome de Kaposi se voit plus volontiersdans les formes viscérales du sarcome.

Infections

Infections virales et bactériennes

Les AHAI succédant à une maladie infectieuse prennent volontiers l’aspectd’une anémie aiguë transitoire, observées essentiellement chez l’enfant,généralement après une infection virale[19, 23, 31]. Beaucoup de ces infectionsrestent cependant non spécifiées, étiquetées rhinopharyngite, pneumopathieaiguë ou syndrome grippal, sans preuve de l’étiologie[63, 148].

Mononucléose infectieuse

Elle peut se compliquer d’AHAI. Son incidence est faible: 1 à 3 % descas[116], mais la présence d’agglutinines « froides » anti-i sans hémolyse y estparticulièrement élevée. Le diagnostic repose sur la lymphocytose atypique,la présence d’anticorps hétérophiles et d’anticorps spécifiques anti-EBV dontla spécificité anti-VCA signe l’infection récente. Si les autoanticorps sontdans la plupart des cas des agglutinines « froides » anti-i, il peut s’agir d’IgM


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anti-IgG semblables à des facteurs rhumatoïdes se fixant in vivo sur leshématies sensibilisées par des IgG. D’autres virus du même groupe herpèspeuvent engendrer une AHAI aiguë : infection à cytomégalovirus (CMV),infection à virus herpès-varicelle-zona, hépatites viralesA, B, C ou autres[148].

Pneumopathie atypique

Si elle est associée à une AHAI aiguë, le diagnostic s’oriente vers uneinfection à mycoplasme d’Eaton. Les autoanticorps sont des agglutinines« froides » anti-I généralement polyclonales[127].

Virus de l’immunodéficience humaine et anémies hémolytiquesauto-immunes

Contraitement au PTAI, l’AHAI n’est pas une manifestation courante dansl’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le test de Coombsest souvent positif (20 % des cas), mais l’hémolyse y est rarementobservée[155]. L’AHAI inaugurale s’accompagne parfois de coagulationintravasculaire disséminée.L’anémie au cours de l’infection à VIH est pourtant un signe très fréquent,mais le plus souvent multifactoriel. La croissance des progéniteursérythroïdes très diminuée suggère que l’insuffisance de l’érythropoïèse est undes facteurs primordiaux de l’anémie. Parmi les autres facteurs responsablesde l’anémie, on peut citer la toxicité des médicaments, les infectionsfongiques et mycobactériennes, les carences nutritionnelles et l’infection parle Parvovirus B19.

Infections bactériennes ou fongiques

Divers agents bactériens ont pu être incriminés dans la genèse d’une AHAI[31, 119, 148], mais leur responsabilité est difficile à établir. Toujours est-il que l’onretrouve souvent un épisode infectieux bactérien ou fongique précédant ledéclenchement de l’AHAI. Il joue sans doute un rôle stimulant sur l’activitémacrophagique et donc exacerbant une hémolyse compensée ou aggravantune hémolyse modérée.

Déficits immunitaires primitifsDans le bilan étiologique d’une AHAI, surtout si elle s’accompagned’épisodes infectieux à répétition, il est de bonne pratique de rechercher undéficit immunitaire constitutionnel. Parmi les différents types de déficitsimmunitaires primitifs, deux d’entre eux peuvent faire le lit de manifestationsauto-immunes touchant les éléments figurés du sang.

Syndrome hyper-IgM

Le diagnostic est évoqué chez un enfant qui a des infections bactériennesrécurrentes, parfois des infestations intestinales àGiarda lambliaou desépisodes de pneumopathie àPneumocystis carinii. Le diagnostic est porté surle constraste à l’immunoélectrophorèse entre la faible concentration d’IgG etd’IgA et l’élévation des IgM. C’est l’absence de CD40 ligand sur leslymphocytes T qui engendre l’impossibilité pour les lymphocytes B decommuter la synthèse des chaînes lourdes mu et delta vers les chaînes gammaet alpha.

Déficit immunitaire commun variable

Le DICV désigne un groupe de syndromes plutôt qu’une entité bien définie,si bien qu’on ne peut se fonder sur le mode de transmission héréditaire quipeut être autosomique recessif ou dominant, lié ou non à l’X et mêmesporadique. Le diagnostic est évoqué chez un sujet, entre 20 et 30 ans, qui ades antécédents d’infections à répétition depuis l’enfance. L’examen peutdécouvrir une splénomégalie, des adénopathies, une hyperplasie lymphoïdeintestinale responsable de diarrhée, d’hypoalbuminémie et de déficitsvitaminiques. Le diagnostic repose sur la constatation d’unehypogammaglobulinémie globale plus ou moins prononcée. Lorsque ledéficit porte préférentiellement sur les IgA, on observe une grande incidencede manifestations auto-immunes dont l’AHAI[143]. Certains cas d’AHAI aussibien des catégories « chaudes » que « froides » sont liés à une réactivationd’une infection virale à CMV ou à EBV. Selon les séries, 20 à 25 % despatients atteints de DICV présentent une ou plusieurs maladies auto-immunes[67]. Il existe une fréquence élevée des manifestations auto-immunesdans la famille. L’augmentation de l’interleukine 4 (IL4) et de l’IL6 observéechez certains de ces malades peut contribuer à l’activation de clones delymphocytes autoréactifs[7].

Déficit isolé en IgA

Il est relativement fréquent dans la population caucasienne. On le retrouveassez souvent associé à un LED ou à une polyartrite chronique évolutive, plusoccasionnellement à une AHAI[67].

Candidose mucocutanée chronique

Elle est caractérisée par une candidose superficielle à répétition et liée à unedysrégulation des lymphocytes T. Elle est parfois à l’origine d’AHAI.

Transplantation

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

La greffe de moelle constitue une situation éminemment favorable àl’éclosion de manifestations de dysfonctionnement immunitaire du fait del’intéraction conflictuelle entre le système immunitaire du greffon et celui del’hôte.

Anémies hémolytiques allo-immunes

L’apparition d’une anémie hémolytique n’est pas rare dans la périodepostgreffe[77].

• Incompatibilité ABO majeure

Dans la grande majorité des cas, il s’agit d’une anémie hémolytique allo-immune, conséquence de l’incompatibilité des groupes sanguins entre ledonneur et le receveur. On distingue l’« incompatibilité majeure dans lesystème ABO » où le receveur est responsable de l’hémolyse allo-immune.Même si on déplète le plasma du receveur de ses alloanticorps naturels anti-Aou anti-B ou anti-A + B, son système immunitaire continue un certain tempsà produire des alloanticorps malgré le conditionnement préparatoire dureceveur[146] ; 10 à 15 % des greffes HLA (human leukocyte antigen)-compatibles sont incompatibles dans le système ABO, mais cela ne constituepas un obstacle à la greffe si l’on prend les précautions appropriées. Nil’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte (RGCH), ni celle du rejet,ni la survie ne sont influencées par cette incompatibilité. Mais il existe lerisque d’une complication immunohématologique qui se traduit par uneanémie hémolytique brutale immédiate ou retardée et parfois plus gravementpar un retard de prise du greffon ou une érythroblastopénie prolongée. Le testde Coombs direct est positif dans 40 % des cas d’incompatibilité majeureABO, mais l’ anémie hémolytique patente est beaucoup plus rare.L’hémolyse retardée se voit dans environ 10 % des cas, plus volontiers sousciclosporine[69, 146]. La date d’apparition de cette hémolyse retardée estvariable, allant de 3 jours à plus de 4 mois, avec persistance de titresrelativement élevés d’allohémagglutinines IgG[146]. Le tableau clinique estcelui d’une anémie hémolytique parfois sévère. On retrouve des signesd’hémolyse, mais la réticulocytose est souvent basse. Le test de Coombsdirect est positif, suggérant le diagnostic d’AHAI, mais il existe un titre élevéd’allohémagglutinines contre le groupe sanguin du donneur, l’éluat montreque les anticorps ont une spécificité dirigée contre les globules rougesprovenant de l’hématopoïèse du greffon. L’anémie se répare en même tempsque le titre des allohémagglutinines chute, ce qui peut prendre du temps[146].

• Incompatibilité ABO mineure

Cette situation est liée aux anticorps du greffon qui reconnaissent chez lereceveur les antigènes ABO qu’il n’a pas. On rencontre cette situation dans10 à 15 % des greffes HLA-identiques, sans conséquence là non plus pour ledevenir de la greffe. Mais il existe un risque d’hémolyse allo-immuneimmédiate ou retardée, comme dans le cas précédent. Le risque est plus élevéen cas de T déplétion du greffon. Rien ne permet de prévoir la crised’hémolyse qui survient entre le 6e et le 22e jour après la greffe. L’hémolyseprécoce est due aux anticorps synthétisés par les plasmocytes du greffon,l’hémolyse plus tardive par le développement des lymphocytes du greffon[69].L’hémolyse se résorbe spontanément et les alloanticorps finissent pardisparaître après quelques mois. Ce type d’hémolyse est le même que celuiobservé dans les greffes d’organes, qui transporte avec lui des lymphocytescapables de s’immuniser contre les antigènesABO allogéniques de l’hôte[149].D’autres procédures de greffe se développent aujourd’hui, telles que lesallogreffes de cellules souches du sang à partir de donneurs volontaires HLA-compatibles. Le greffon contient de grandes quantités de lymphocytes. Enoutre la technique nécessite de mobiliser les progéniteurs du donneur avec duG/CSF. Parmi les effets indésirables, on signale déjà la survenue d’anémiehémolytique en cas d’incompatibilité ABO mineure[17]. On a décrit aussi lasurvenue d’un syndrome d’Evans, 4 mois et 6 mois après greffe de sangplacentaire chez l’enfant.Des cas d’hémolyse différée avec test de Coombs positif ont été égalementpubliés en cas d’incompatibilité dans le système Rhésus[69, 158].

Anémies hémolytiques auto-immunes « vraies »

Avec le développement de greffes HLA-familiales partiellementincompatibles, où le traitement immunosuppresseur postgreffe est plusvigoureux avec notamment une déplétion en lymphocytes T, la RGCHchronique peut se révéler par des complications immunohématologiquestelles qu’une thrombopénie ou une anémie hémolytique immune chez dessujets ABO compatibles[58]. L’anémie hémolytique survient dans 28 % descas de RGCH chronique dans cette situation, environ 5 ou 6 mois après lagreffe. L’anémie hémolytique se traduit par une chute de l’hémoglobine et del’haptoglobine, une augmentation importante des réticulocytes, des LDH etun test de Coombs positif dans la moitié des cas[58]. La spécificité des


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anticorps n’a pu être déterminée dans les éluats. L’hémolyse s’accompagnesouvent d’une thrombopénie. Il s’agit de manifestations auto-immunes« vraies », dans le sens que les lymphocytes développés à partir du tissu grefféproduisent des autoanticorps contre les cellules hématopoïétiques égalementdéveloppées à partir du greffon. D’autres cas d’AHAI « vraie » ont été décritspostgreffe[77]. Dans une étude exhaustive portant sur 236 patients adultesayant reçu une greffe T déplétée, uneAHAI est survenue chez 5 % des patientsayant survécu au moins 6 mois, en médiane 10 mois après la greffe (7 à25 mois). Six fois sur sept, l’autoanticorps était un autoanticorps « chaud »,une fois un autoanticorps « froid » à large amplitude thermique. Quatre surles sept patients sont décédés, indiquant la gravité de cette complication auto-immune qui a nécessité de multiples traitements[40].

Greffe d’organe

Dans ce cas, des lymphocytes peuvent être transplantés en même temps quel’organe et produire des alloanticorps responsables d’une hémolyse aiguë,comme dans les cas d’hémolyse post-transfusionnelle incompatible. Le testde Coombs positif observé lors de l’hémolyse post-transplantation fait penser,à tort, à uneAHAI dans la mesure où les anticorps sont bien dirigés contre lespropres hématies du receveur d’organe.

Grossesse

La survenue d’une AHAI au cours d’une grossesse est un phénomène raremais indiscutable (1/ 50 000 grossesses[31, 113, 117, 146]). Quand l’AHAI existaitavant la grossesse, on peut voir une aggravation de l’hémolyse ou laréapparition de l’hémolyse qui était jusque-là en rémission[148]. Quand elleapparaît pour la première fois pendant la grossesse, en général vers letroisième trimestre, elle est généralement modérée ou même inapparenteparce que compensée[116, 172]. D’autres fois, elle peut être sévère et mettre lavie de la mère en danger, sans compter que, dans ces cas, elle peut entraînerl’accouchement prématuré d’un enfant mort-né. Le diagnostic repose sur lessignes habituels de l’AHAI avec test de Coombs et éluat positifs[148].Cependant, desAHAI à test de Coombs négatif sont régulièrement rapportéesdans la littérature[31]. L’existence d’antécédents d’AHAI lors des grossessesprécédentes suggère fortement le diagnostic d’AHAI[150]. Sinon, les méthodesplus sensibles que le test de Coombs sont à même de conforter lediagnostic[172]. Les enfants naissent le plus souvent indemnes d’hémolyse,mais des cas de maladie hémolytique du nouveau-né ont été décrits[150].

Médicaments

L’interrogatoire sur les antécédents, et notamment la recherche demédicaments, est un temps essentiel du bilan étiologique de toute AHAI[114, 132].

Alphaméthyldopa

On sait depuis longtemps que le prototype des médicaments responsablesd’AHAI est l’alphaméthyldopa (Aldomett) prescrit contre l’hypertensionartérielle. Ce médicament est aujourd’hui beaucoup moins prescritqu’auparavant, mais il reste encore dans la pharmacopée. Si le test de Coombsest positif chez 10 à 25 %[148] des malades traités par ce médicament, 1 %seulement d’entre eux ont une AHAI patente[31].Les autoanticorps de l’éluat et du sérum sont identiques à ceux des AHAI« chaudes » habituelles. Le test de Coombs est dans la majorité des cas detype IgG isolé (84 % des cas)[46]. Beaucoup plus rarement, le test de Coombspositif est de type IgG + C’[11]. Il faut noter aussi que la recherched’autoanticorps sériques est quasi constamment positive, ce qui contrasteavec l’incidence des autoanticorps sériques dans les AHAI idiopathiques oùelle n’est que de 57 %[116]. L’anémie se développe progressivement aprèsplusieurs semaines à plusieurs mois de traitement par le médicament. Aprèsinterruption du traitement, l’anémie s’estompe lentement en quelquessemaines mais parfois jusqu’à 6 mois. Le test de Coombs reste, en revanche,positif plus longtemps, jusqu’à 2 ans et plus après l’arrêt du traitement[116].

Autres médicaments

Certains ont été incriminés dans la survenue d’AHAI : lévodopa, acideméfénamique, cimétidine, procaïnamide, glibenclamide, diclofénac.Mais on a pu montrer que le mécanisme de l’hémolyse pour certainsmédicaments pouvait être plus proche de celui des anticorps antimédicamentsdits à « complexes immuns », avec association de deux types d’anticorps[132].Une conception unifiée du mécanisme des anémies hémolytiquesmédicamenteuses a été développée par Mueller, Eckard et Salama[103].D’une manière générale, avant d’incriminer un médicament comme caused’anémie, même si le test de Coombs est positif, il faut se méfier et rechercherd’autres causes d’anémie et savoir que certains médicaments, notamment lescéphalosporines, surtout lorsqu’ils sont associés à un inhibiteur de la

bétalactamase sont susceptibles de donner des faux tests de Coombs positifspar absorption du médicament in vitro sur les globules rouges[114].

Traitements

Le traitement des AHAI repose encore sur des bases empiriques, nonseulement dans les formes idiopathiques mais aussi dans la plupart des formessecondaires où l’anémie hémolytique semble évoluer de manière autonome,indépendante de celle de la maladie associée. L’objectif du traitement restelargement symptomatique dans la mesure où il vise à réduire l’hémolyse paraction sur les effecteurs de la destruction globulaire (corticoïdes, danazol,splénectomie). Mais on cherche aussi à agir sur la production d’anticorps, àles inhiber ou à les détourner de leurs cibles antigéniques (corticoïdes,cytotoxiques, ciclosporine A, Ig par voie intraveineuse à hautes doses,échanges plasmatiques, sérum antilymphocytaire, absorption sur colonned’affinité). Le choix du traitement dépend de quelques critères simples : lesuns sont cliniques (âge et état général des malades, sévérité de l’hémolyse,son caractère aigu ou chronique, sa nature idiopathique ou secondaire), lesautres sont immunologiques, la classe de l’autoanticorps et son activitéthermique sont actuellement les critères essentiels.

Formes aiguës

Les AHAI aiguës secondaires à une infection virale guérissent spontanémenten quelques jours au plus tard en 2 ou 3 semaines. Le meilleur traitement desformes aiguës postvirales accompagnées d’agglutinines « froides » est lerepos au lit au chaud, puisque la crise est transitoire et sans lendemain. Letitre d’agglutinines « froides » retourne à des taux normaux inoffensifs en2 ou 3 semaines.L’évolution de l’HPF dans sa forme aiguë peut prendre un aspect dramatique,mais l’anémie s’amende spontanément en quelques jours, au plus tard enquelques semaines pour ne plus rechuter, si bien que l’abstentionthérapeutique et le repos au lit sont encore la meilleure solution. En casd’anémie suraiguë, menaçant la vie, on peut recourir à la corticothérapie à titresystématique, sans certitude sur son efficacité, et surtout la transfusion. Enraison de la spécificité de l’autoanticorps, il faudrait utiliser théoriquementdu sang P négatif (Tja négatif), mais la rareté de ce phénotype conduit àtransfuser du sang de phénotype P commun. À condition d’utiliser desglobules rouges lavés, de réchauffer le sang à 37 °C et de maintenir le maladeau chaud, la transfusion peut être efficace. Le principe est de transfuser depetits volumes juste suffisants pour maintenir un hématocrite tolérable[115].Généralement, l’hémolyse se résout en quelques jours à quelquessemaines[60]. L’épisode aigu une fois surmonté, le pronostic à long terme estexcellent. L’hémolysine biphasique disparaît du sérum en 2 ou 3 mois, maiselle peut persister plus longtemps.

Traitement des anémies hémolytiques auto-immuneschroniques idiopathiques à autoanticorps « chauds »

Ces formes constituent le modèle standard des essais thérapeutiques desAHAI, puisqu’elles fournissent la possibilité de juger de l’efficacité desdiverses modalités thérapeutiques sans interférence avec une maladieassociée (fig 1).

Transfusions

La règle générale est d’éviter, dans la mesure du possible, de recourir auxtransfusions de sang, à moins que la situation clinique du patient soit à telpoint critique que sa survie exige de gagner du temps, afin que le traitementmédicamenteux puisse commencer à faire son effet. Si l’anémie, mêmesévère, est relativement bien tolérée, il faut mettre le patient au repos, lesurveiller et attendre l’effet bénéfique du traitement médical à instituer detoute façon. L’indication d’une transfusion, en effet, ne repose pas seulementsur le taux d’hémoglobine, mais d’abord et avant tout sur la toléranceclinique[115].En principe, on demande au centre de transfusion d’essayer de trouver du sangle moins incompatible possible. La contribution du centre de transfusion àl’identification de la spécificité exacte de l’autoanticorps sera d’autant plusefficace qu’une bonne information concernant le passé transfusionnel dupatient, ainsi que sa tolérance à l’anémie, lui seront communiquées. Danscertains cas rares, l’autoanticorps a une spécificité restreinte ressemblant à unanti-D, un anti-E ou un anti-C ; la transfusion des globules rouges cde/cdesera, dans ces cas, efficace avec une survie normale des globules rougestransfusés[31]. Quand l’autoanticorps a une spécificité anti-e, c’est à du sangde groupe cDE/cDE que l’on aura recours pour la transfusion.En pratique, la connaissance précise de la spécificité de l’autoanticorps s’estrévélée moins payante qu’on le pensait de manière théorique, car cesautoanticorps de spécificité restreinte sont rares et presque toujoursaccompagnés d’autres autoanticorps de spécificité large[71]. De plus, la


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transfusion de sang, non isogroupe dans le système Rh, entraîne le risqued’allo-immunisation contre les antigènes que le malade ne possède pas,compliquant encore plus la réceptivité transfusionnelle ultérieure du patient.Le problème pour le laboratoire est de ne pas méconnaître la présencesimultanée chez le patient d’auto- et d’alloanticorps, ce qui est loin d’êtreexceptionnel, surtout si l’on retrouve des antécédents de transfusionantérieure ou une grossesse. Dans la série de Sokol, la présenced’alloanticorps était retrouvée chez 13,7 % des patients, la plupart identifiéscomme anti-E et anti-K. Il existe plusieurs méthodes permettantl’identification des alloanticorps mélangés aux autoanticorps[115]. Cesméthodes reposent sur l’absorption des autoanticorps sériques sur desglobules rouges sélectionnés pour leur capacité d’absorber et de séparer lesautoanticorps des alloanticorps laissés libres dans le sérum, et ainsi faciles àidentifier [73, 115]. Les propres globules rouges du patient, s’il n’a pas étérécemment transfusé, représentent le support idéal pour absorber ses propresautoanticorps une fois ceux-ci élués, pour laisser disponibles les antigènes defixation. Il est même prudent, à cet égard, de conserver les globules rouges dupatient pour des absorptions éventuelles ultérieures. Si le patient a ététransfusé et qu’il a une double population de globules rouges, l’absorption desautoanticorps sera réalisée sur des globules rouges allogéniques de phénotypeconnu et préalablement sélectionnés pour effectuer des absorptionsdifférentielles. De toute façon, il faut généralement plusieurs absorptions pourépuiser l’autoanticorps contenu dans le sérum du patient.Selon l’expérience de Petz (115) et celle d’autres équipes[119], si les règlesgénérales de la transfusion allo-immune sont respectées, la transfusiond’hématies même reconnues par les autoanticorps n’entraîne généralementpas de conséquence catastrophique. Mais certaines précautions pratiques sontà prendre : la quantité de sang doit être minimale juste pour passer la situationcritique. Pour certains, il faut transfuser de très petites quantités (100 mL deculot globulaire) deux fois par jour. Pour d’autres, cette technique peupratique peut être remplacée par des transfusions de quantités normales, enévitant toutefois de trop grands volumes[115].

Corticothérapie

C’est le traitement de première ligne, elle représente encore la base dutraitement des AHAI[31, 116]. Les divers types de corticostéroïdes ont étéutilisés, mais la forme pharmaceutique le plus communément prescrite est laprednisone. Le traitement doit être commencé dès le diagnostic établi, à la

dose de 1 mg/kg per os divisée en trois prises par jour. La réponse est jugéedans les 15 premiers jours. Au bout de 8 jours, on observe, en cas de réponse,une augmentation paradoxale des réticulocytes. La réponse se poursuitensuite par élévation du taux d’hémoglobine lente et progressive d’environ2 g/dLpar semaine, en même temps que s’améliorent les signes d’anémie. Lespatients disent bien qu’ils se sentent mieux et qu’ils sont moins essoufflés. Enmême temps que le taux d’hémoglobine remonte, on voit diminuer les signesbiologiques d’hémolyse (LDH, bilirubine) et l’haptoglobine remonter. Quandle taux d’hémoglobine avoisine 11 à 12 g/dL, les réticulocytes diminuent. Siau bout de 2 semaines de traitement, aucune réponse n’est obtenue, il fautdoubler la dose à 2 mg/kg. On peut prononcer l’échec du traitement si aucuneréponse n’est observée au bout de 3 semaines. La prolongation de lacorticothérapie selon la même modalité est généralement inefficace.Beaucoup préconisent à présent de recourir à des fortes doses deméthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 500 mg en bolus, ou40 mg/j de dexaméthasone pendant 4 jours[101].On s’est aperçu, depuis longtemps, que l’arrêt abrupt des corticoïdes étaitsuivi d’une rechute de l’hémolyse, de sorte que la stratégie thérapeutique quis’est imposée depuis lors est la poursuite du traitement à la dose initialeefficace jusqu’à ce que l’hémoglobine dépasse 11 g/dL. On commenceensuite à baisser la dose de prednisone de manière lente et graduée, par paliersde 5 mg par semaine (si l’on a commencé par 1 mg/kg). Quand la posologie aatteint 30 mg/j (au bout de 4 à 6semaines environ), la réduction se doit d’êtreensuite très prudente assortie d’un contrôle hebdomadaire de l’hémogrammeet des réticulocytes. Cette deuxième période de dégression doit s’étaler surenviron 3 mois. Lorsque la dose de 10 mg/j est atteinte sans rechute, ladégression doit à nouveau s’étaler sur 3 mois avant l’arrêt du traitement. Cettestratégie permet d’obtenir une guérison dans environ 20 à 30 % des cas. Dans40 à 50 % des cas, on voit se dessiner une rechute lorsque la dose deprednisone passe au-dessous d’une barre qui peut se situer entre 5 et 30 mg/j.La rémission pourrait alors être maintenue à condition de poursuivre pendantdes mois la corticothérapie à la dose efficace la plus faible. Quand la doseefficace est inférieure ou égale à 20 mg/j, les effets secondaires de lacorticothérapie sont jugés acceptables. Il faut toujours adjoindre, à lacorticothérapie au long cours, un traitement destiné à en pallier lesinconvénients (sels de potassium, antiulcéreux et pour certains une préventionde la pneumocystose par le Bactrimt), un régime sans sel si les doses sontexcessives, ainsi que de l’acide folique de manière systématique pour ne pas

évaluation de la sévéritéde l'hémolyse

si réponsepositive

cortisoneper os

si échecou résistance

à 3-4 semaines

splénectomie

si mauvais candidatà la splénectomie

bolus d'Endoxan® intraveineuxou Endoxan® / azathioprine per os

modérée

cortisone per os1mg/kg

évaluationà 2 semaines

compenséeou minime

surveillancesévère

bolus intraveineuxméthylprednisolone

+transfusions si nécessaire

réponse nulleou insuffisante

2 mg/kg

réduction lente

bonne réponse

réduction lente

évaluation à 20 mg/kg

maintien de la réponse rechute à 20 mg/kg

poursuivre la réduction danazol

splénectomiesi échec

1 Schéma de traitement des anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes ».


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gêner l’hyperérythropoïèse. À doses supérieures, les effets secondaires(ulcère gastrique, diabète, hypertension artérielle, hypokaliémie, prise depoids, syndrome cushingoïde, ostéoporose, myopathie cortisonique etsusceptibilité à l’infection) deviennent inacceptables[18]. On a préconiséd’utiliser dans ces cas un traitement alterné 1 jour sur 2, peu efficace dansl’expérience de certains auteurs.Chez l’enfant, la posologie initiale préconisée est d’emblée de 2 mg/kg. Ledanger est l’arrêt de la croissance si le traitement doit être prolongé[119].Il apparaît nécessaire de recourir à une autre modalité thérapeutique en casd’échec avéré de la corticothérapie mais aussi si les doses efficaces demaintien sont trop élevées, en pratique au-dessus de 20 mg/j ou si les effetsindésirables apparaissent excessifs. En résumé, 20 à 30 % sont en rémissionet le restent après interruption du traitement ; 40 à 50 % des patients ontbesoin d’une corticothérapie continue a minima pour ne pas rechuter ; 15 à20 % sont réfractaires au traitement ou nécessitent des doses de corticoïdestrop élevées.

Danazol

Dans les formes chroniques idiopathiques « chaudes », certains préconisentd’utiliser le danazol comme traitement d’épargne cortisonique, d’autrescomme recours en cas d’échec des autres traitements. Le danazol est unandrogène dérivé synthétique isoxazole de l’éthistérone, antigonadotropedénué d’effets œstrogéniques et progestatifs. Son efficacité inattendue dans lePTAI a incité certains à l’utiliser dans d’autres pathologies auto-immunes :LED, érythroblastopénie et dans lesAHAI[1]. Des succès sont rapportés dansla littérature[21, 117]. Dans une série personnelle de 17 patients, l’associationcorticoïdes-danazol a permis d’obtenir des résultats satisfaisants et durableschez des sujets qui avaient nécessité de fortes doses de corticoïdes entraitement d’entretien, mais aussi chez des patients en rechute et chez despatients résistant à la corticothérapie[117]. Les effets secondaires minimes enfont un médicament intéressant dans les traitements prolongés de l’AHAI[1, 117].

Splénectomie

La splénectomie est le traitement de deuxième ligne. Ses indications sont àpeser avec soin à cause des graves complications infectieuses qu’elle peutprovoquer[30]. Il faut l’envisager chez les sujets ayant une AHAI « chaude »idiopathique résistant à la corticothérapie ou nécessitant un traitementd’entretien à doses trop élevées, en pratique supérieures à 20 mg/j.Personnellement, nous n’avons recours à la splénectomie qu’en cas d’échecdu traitement associant corticoïdes plus danazol ou, si après une réponseinitiale satisfaisante se produisent des rechutes à répétition nécessitant àchaque fois la reprise d’une corticothérapie élevée. On a pensé quel’indication de la splénectomie pouvait être renforcée par l’étude isotopiquedu site de séquestration prédominant des globules rouges. Lorsque le rapportradioactivité splénique/radioactivité hépatique est élevé, supérieur à deux,l’effet favorable de la splénectomie est attendu dans 92 % des cas[116], contre48 % seulement quand ce rapport est inférieur à deux, mais ce critère est loind’être absolu[48, 112]. En fait, les meilleurs critères prédictifs de l’efficacité sontcliniques. La réponse est meilleure en cas de splénomégalie palpable, quandles autoanticorps sont incomplets de nature IgG, quand leur quantité est faible.La splénectomie est inefficace donc non indiquée en cas d’agglutinines« froides ». Son efficacité n’est pas garantie en présence d’anticorps fixant lecomplément. Globalement, l’effet bénéfique sur l’hémolyse qui était dans lespremières séries d’environ 50 % dans les formes idiopathiques s’élèveactuellement à 62 à 67 % des cas[116]. Ces progrès sont dus en partie à lameilleure maîtrise des complications postopératoires et les meilleurs critèresde choix. La prévention des accidents thromboemboliques souvent liés àl’hyperplaquettose postopératoire, la prévention par la vaccination contre lepneumocoque et l’Haemophilus influenzaetype b[88] et l’abstention chez lejeune enfant sont autant de précautions qui ont fait diminuer la mortalitépostopératoire. Il est recommandé de munir les patients splénectomisés d’unecarte mentionnant leur problème clinique et les numéros de téléphone àcontacter[165]. Le succès d’une splénectomie se juge assez rapidement, maisbeaucoup moins vite que dans le PTAI. L’hémoglobine ne revient à lanormale qu’après plusieurs semaines, la normalisation des signes d’hémolyseégalement. Le test de Coombs peut se négativer, mais il n’est pas rare de voirpersister un test de Coombs positif pendant des mois et des années chez despatients en rémission clinique et hématologique[31]. Même quand unerémission est obtenue, elle n’est pas toujours définitive, des rechutes peuventse produire, 4 mois jusqu’à 8 ans, après la splénectomie. La splénectomie peutn’être suivie que par une rémission incomplète avec persistance d’unehémolyse résiduelle. Il faut vérifier dans ces cas l’absence de rate accessoire.Mais habituellement l’échec est lié à la persistance d’une hémolyse dans lereste du système macrophagique, notamment hépatique. Il est intéressant denoter aussi qu’en cas de rechute ou de rémission incomplète, la reprise d’unecorticothérapie à faible dose peut redevenir efficace.

Immunosuppresseurs

Les agents cytotoxiques immunosuppresseurs constituent le troisième recoursen cas d’échec des corticoïdes et de la splénectomie ou en cas de rechute aprèsune amélioration passagère. Mais on peut discuter leur indication endeuxième ligne pour les mauvais candidats à la splénectomie que sont lessujets très âgés, les malades ayant des antécédents thromboemboliques, ceuxayant une intervention abdominale antérieure avec adhérences faisantredouter une extirpation périlleuse de la rate, ceux qui ont une insuffisanceorganique préoccupante rénale ou hépatique.La splénectomie étant inefficace dans les AHAI « froides », les agentscytotoxiques immunosuppresseurs sont, dans ces cas, le deuxième recoursthérapeutique.On hésite toujours à prescrire des agents cytotoxiques immunosuppresseursdans une affection non maligne comme l’AHAI idiopathique ou associée àune autre affection non maligne, en raison des risques majeurs qui sonttoujours à prendre en considération : myélotoxicité dans une maladie où l’oncherche à obtenir une efficacité maximale de l’érythropoïèse, sensibilitéaccrue aux infections, cystite hémorragique du cyclophosphamide, stérilité,alopécie et par-dessus tout risque de leucémie aiguë secondaire ou de tumeurmaligne. Les risques chez l’enfant rendent l’indication des agentscytotoxiques immunosuppresseurs exceptionnelle, mais ils constituentparfois le seul recours[63, 111].Même si la décision du traitement immunosuppresseur n’est pas facile àprendre, elle ne doit pas être indéfiniment retardée, pas plus de 4 à 6mois si laposologie de la corticothérapie doit dépasser 15 mg/j[116] ou plus rapidementaprès échec de la splénectomie. L’hésitation est moins grande dans les AHAIassociées à une hémopathie maligne ou à une maladie auto-immunesystémique résistante, dont le traitement immunosuppresseur peut constituerune indication.Les médicaments utilisés sont le cyclophosphamide ou l’azathioprine. Iln’existe pas d’études prospectives randomisées permettant de choisir l’un oul’autre. L’expérience montre qu’ils sont tous deux efficaces, mais la tendanceest plutôt d’utiliser l’azathioprine dans les AHAI « chaudes » et lecyclophosphamide dans lesAHAI « froides », mais aucune base théorique nele justifie. Le schéma thérapeutique habituellement proposé comporte2 mg/kg/j d’azathioprine ou 1,5 mg/kg/j de cyclophosphamide pendant 4 à6 semaines en poursuivant en même temps la prednisone à 1 mg/kg/j, qu’onréduit ensuite progressivement sur 3 mois, en conservant la même dosed’immunosuppresseurs (IS). On peut être amené à réduire la dose d’IS siapparaît une granulopénie inférieure à 2 000/mL ou une thrombopénieinférieure à 50 000/mL. Si la rémission obtenue avec ce schéma se maintientà l’arrêt de la corticothérapie, on continue encore 1 mois avec la même dosed’IS, qu’on réduit ensuite de manière progressive par paliers de 4 semaines.On arrive ainsi, au bout de 10 mois environ, à une posologie de 15 mg/m2

d’azathioprine ou de cyclophosphamide. Après 1 mois de ce régime, on peutessayer de passer à un régime intermittent avec les mêmes doses deux fois parsemaine. En cas d’échec de l’une des drogues, on peut lui substituer l’autreou augmenter la dose de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la dose limitetolérable[116]. Si une rechute se produit pendant la phase de dégression, il fautremonter la posologie à pleine dose initiale pendant une période de 6 mois.L’efficacité d’une telle approche thérapeutique semble indéniable. Lesrésultats cumulés de différentes séries publiées montrent un effet bénéfiquedu traitement IS dans 40 à 50 % des cas. Certains utilisent préférentiellement,dans les cas d’hémolyse sévère et résistante, le cyclophosphamide en bolusintraveineux toutes les 2 à 4semaines à la dose de 600 à 750 mg/m2 pendant6 à 12 mois en prévenant sa toxicité vésicale par le mesna.

Immunomodulateurs

Immunoglobulines intraveineuses

L’efficacité remarquable des Ig par voie intraveineuse dans le traitement duPTAI qui obtient environ 80 % de réponses, a pu laisser penser qu’ellespouvaient avoir la même efficacité dans les AHAI. Les résultats de petitsessais non contrôlés ont cependant été assez décevants, même si des succèsont été rapportés initialement[20, 84, 158]. En combinant les résultats de troisétudes pilotes et de la revue de la littérature, une étude plus récente constituantune sorte de méta-analyse et portant sur 73 cas montre que les Ig intraveineuxont une efficacité limitée dans le traitement des AHAI[50]. Mais la réponsen’est généralement pas nulle puisque dans 40 % des cas, on observe uneremontée du taux d’hémoglobine de plus de 2 g/dL en moins de 10 jours. Il aété surprenant de constater que les deux seules variables prédictives de laréponse sont un taux bas d’hémoglobine inférieur à 6 g/dL et la présenced’une hépatomégalie. À l’inverse, la présence d’une splénomégalie augured’une mauvaise réponse dans 10 cas sur 12. Les doses utilisées ontgénéralement été relativement modestes, de l’ordre de 0,4 à 0,5 mg/kg/jpendant 5 jours, un cinquième des patients ont cependant reçu 1 mg/kg/jpendant 5 à 7jours. Mais aucune corrélation n’a été observée entre la dosetotale d’Ig par voie intraveineuse et le taux de réponses, aucune corrélationn’a été observée non plus avec le type de test de Coombs avec ou sans


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complément. Les patients splénectomisés n’ont pas répondu mieux que lesautres. La population étudiée ne comportait que 11 enfants sur 73 patients, cequi ne permet pas d’étendre les conclusions négatives de ce travail à lapratique pédiatrique. Une revue générale de la littérature (1981 à 1997) surl’utilisation des Ig par voie intraveineuse en hématologie autorise lesremarques suivantes[110] :– aucune étude randomisée n’a été réalisée à ce jour ;– les dix petites séries comportant au moins deux patients rassemblent71 patients ;– les Ig par voie intraveineuse sont administrées en deuxième ou troisièmeligne de traitement après échec des autres modalités thérapeutiques ;– une réponse est observée chez environ 40 % des patients ;– la dose recommandée par la société australienne de transfusion sanguineest de 0,8 g/kg/j pendant 3 jours[76] ;– l’indication des Ig par voie intraveineuse pour le panel d’expertsaméricains est réservée aux AHAI « chaudes » qui résistent à lacorticothérapie[123].

Autres traitements immunomodulateurs

Les échanges plasmatiquesont été utilisés dans certains cas d’AHAI« chaudes » surtout dans les cas résistant aux traitements usuels avec dessuccès anecdotiques chez l’enfant[70, 97, 145], mais aussi chez l’adulte[80, 116].La ciclosporinen’est théoriquement pas indiquée dans les cytopénies auto-immunes, son indication principale se situant dans le domaine de latransplantation et dans un certain nombre de maladies auto-immunes. Despatients résistant à toute autre thérapie ont cependant de manière surprenanterépondu à la ciclosporine[45, 121, 124]. La posologie est de 5 mg/kg/j en deuxprises, posologie réduite après 6 jours de traitement à 3 mg/kg/j de façon àmaintenir un taux sérique de 200 à 400 ng/mL[45].La technique d’immunoabsorption extracorporelle des IgG par la protéine Astaphylococciqueutilisée comme immunoabsorbant a pu être utilisée avecsuccès dans certains cas[12].D’autres thérapeutiques à visée immunosuppressiveutilisées dans d’autresmaladies telles que les anticorps monoclonaux anti-T, les anti-MHC classe II,le FK 506 n’ont pas fait l’objet de publication dans le traitement des AHAI.L’association de sérum antilymphocytaire, d’azathioprine et de ciclosporinea été couronnée de succès dans un cas d’AHAI réfractaire[153]. L’autogreffede cellules souches hématopoïétiques est discutée avec prudence[93, 156].La thymectomieautrefois préconisée n’est plus pratiquée aujourd’hui, hormisdans les cas associés à une myasthénie.L’ injection de plaquettes recouvertes de vincristineou de vinblastine,destinée à délivrer la dose cytotoxique directement dans les macrophages, apu obtenir des succès chez des malades en échec de la splénectomie, maiscette technique n’est que rarement pratiquée[144].

Héparine

Elle a été créditée autrefois de quelques succès, mais le risque hémorragiqueet son effet inconstant font qu’on ne l’utilise plus.

Traitement de la maladie des agglutinines « froides »(fig 2)

Traitement symptomatique

Le traitement de la MCAF est totalement différent de celui des AHAI« chaudes ». Dans la mesure où il s’agit essentiellement d’une maladie dessujets âgés d’évolution extrêmement lente et généralement peu sévère, il estimportant de bien peser les bénéfices attendus et les inconvénients d’untraitement obligatoirement au long cours.

La mesure la plus simple, et sur laquelle il faut insister auprès du patient, estl’évitement du froid. Ne pas sortir en hiver, maintenir une bonne températureambiante, se vêtir chaudement, porter des gants et se couvrir les oreilles sontdes conseils simples et faciles à suivre. Ceux qui le peuvent se trouvent mieuxde passer l’hiver dans une contrée plus clémente. Certains ont même conçuun vêtement spécial évitant au patient d’avoir à subir les intempériesthermiques extérieures.La prescription de folates per os au long cours permet d’éviter la survenued’une éventuelle érythroblastopénie secondaire à la consommation excessived’acide folique engendrée par l’hyperérythropoïèse compensatrice del’hémolyse chronique.

Transfusions

L’anémie de la MCAF est rarement assez grave pour justifier la transfusionde sang. Dans les cas rares où l’anémie est sévère ou mal tolérée, se pose laquestion difficile d’avoir à transfuser du sang incompatible. Du fait de laspécificité anti-I des agglutinines « froides », il est pratiquement impossiblede transfuser du sang I -, qui est excessivement rare en dehors du sangplacentaire. Il est donc nécessaire de transfuser du sang I + incompatible. Unepremière difficulté apparaît dès le groupage sanguin puisque les hématies dupatient s’autoagglutinent spontanément à cause des autoagglutinines « froi-des ». Ce problème peut être résolu par le lavage des hématies à 37 °C et ladétermination des isohémagglutinines naturelles des patients en testant sonsérum contre les globules rouges-tests A, B ou O à 37 °C,température àlaquelle l’agglutinine « froide » n’est plus active. La recherche d’agglutininesirrégulières doit être faite strictement à 37 °C, en évitant les techniquesemployant l’albumine ou les enzymes qui peuvent donner de faux résultatspositifs.L’autoabsorption du sérum sur les propres globules rougges du patient à 4 °Cépuise les agglutinines « froides » et permet de mettre en évidence l’existenceéventuelle d’alloanticorps actifs à 37 °C qui ne sont donc pas absorbés etrestent ainsi dans le seringue. Une fois le test de compatibilité réalisé à 37 °C,on peut transfuser de manière prudente du sang d’adulte I + . Latransfusiondoit se faire lentement, théoriquement avec un appareil réchauffeur de sang.Il n’a cependant pas été démontré de manière formelle que le sang réchauffédonnait de meilleurs résultats que le sang transfusé à la température ambiante,mais il persiste encore un désaccord à ce sujet[102]. De toute façon, il fautgarder et transfuser le malade dans une pièce chauffée. Si le malade doit êtreopéré en hypothermie pour un problème cardiaque, différentes techniques ontété préconisées pour éviter l’agglutination des hématies dans les coronaires[4].On peut avoir recours, s’il en existe la possibilité, à du sang i, provenant desrares donneurs I - etconservés dans les centres de référence.

Échanges plasmatiques

Ils ont été réalisés chez un certain nombre de patients souffrant de MCAF,avec des succès immédiats indéniables mais transitoires. Le degré del’hémolyse diminue en même temps que le titre de l’agglutinine « froide » quirevient malheureusement très vite à son taux initial[130]. Parfois, l’hémolysereste inchangée malgré la baisse du titre de l’agglutinine « froide ». De toutefaçon, les échanges plasmatiques doivent être réalisés en circuit extracorporelréchauffé[3].

Traitement suppresseur

Le traitement rationnel de la MCAF devrait viser la suppression de laproduction d’autoanticorps pathologiques. La corticothérapie n’est pasefficace mais il y a des exceptions[81]. À condition de les prescrire au longcours, les agents immunosuppresseurs sont susceptibles de diminuer le titredes agglutinines « froides » dans 25 à 50 % des cas[31]. On utilise lecyclophosphamide ou le chlorambucil. Le cyclophosphamide en bolus parvoie intraveineuse serait plus efficace que la forme orale continue[109].Certains préconisent des cures de 4 jours de cyclophosphamide à la dose de250 mg/j + prednisone 100 mg/j, cures répétées toutes les 2 ou 3 semaines, ouencore des bolus intraveineux de 1 g de cyclophosphamide + 500 mg deméthylprednisolone toutes les 2 ou 3 semaines.La réponse est jugée sur la chute du titre des agglutinines « froides »[31]. Leseffets secondaires sont relativement fréquents, notamment à cause duretentissement des agents alkylants sur l’hématopoïèse, notamment surl’érythropoïèse allant à l’encontre du but recherché. La pancytopénie peut êtreprononcée et obliger à l’arrêt du traitement. On manque en fait d’essaisprospectifs pour bien préciser les indications des immunosuppresseurs dansle traitement de la MCAF.

Danazol

Curieusement, des cas de MCAF ont répondu favorablement au danazol[55, 89].

Interféron alpha (IFNα)

On a suggéré d’utiliser l’IFNα pour son effet immunomodulateur. Lesquelques résultats rapportés dans la MCAF sont mitigés[49, 109, 128].

Diagnostic :

évaluation dela sévérité de l'hémolyse

Hémolyse bien tolérée

AbstentionÉvitement du froidAcide folique

Hémolyse sévèreou mal tolérée

Agents immunosuppresseurs

Transfusion de sang réchauffé

Échanges plasmatiques

2 Schéma de traitement des anémies hémolytiques auto-immunes « froides » .


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Splénectomie

Pas plus que la corticothérapie, la splénectomie n’a de chance d’être efficacedans la MCAF[31]. Cependant, plusieurs malades ont tiré un bénéfice certainet durable de la splénectomie[31]. Tous ces malades avaient en commun unesérologie inhabituelle pour une MCAF, à savoir que leur autoanticorps sériquepossédait un pouvoir hémolysant à 37 °C sur les globules rouges traités parenzymes protéolytiques, alors que l’agglutinine « froide » n’était plus activeau-dessus de 30 °C. La signification de la présence de ces hémolysines estdifficile à comprendre, car elles sont habituellement décrites dans les AHAI« chaudes ». Une étude plus approfondie utilisant un test Elisa modifié sembledémontrer que ces hémolysines sont des IgM distinctes des agglutinines« froides » qu’elles accompagnent[31].

Cas particulier des IgM « chaudes »

La sévérité des AHAI dues à des IgM « chaudes » et le mauvais pronostic quis’y rattache incitent à traiter ces patients de manière agressive[51, 141]. Des troiscas rapportés récemment, deux ont eu une issue fatale malgré les transfusionset les bolus de Solu-Médrolt. Le troisième s’est amélioré sous transfusions,corticothérapie à forte dose, Ig par voie intraveineuse et échangesplasmatiques[54]. Certains ont rapporté des cas où les corticoïdes à eux seulsont entraîné une réponse satisfaisante[51, 136]. La spécificité anti-Pr augmentepeut-être encore la nocivité de ces IgM de titre faible et à large amplitudethermique.

Problèmes thérapeutiques particuliers aux anémieshémolytiques auto-immunes associées à une maladiesous-jacente

Traitement de la maladie associée

Dans la plupart des cas, les deux états pathologiques évoluent de manièreindépendante. Il est de règle de traiter les deux maladies chacune pour sonpropre compte. Mais il arrive que le traitement de la maladie associée influedirectement sur le processus d’auto-immunité, soit parce qu’il en supprime lacause (kyste de l’ovaire, vésicule biliaire infectée, maladie infectieuse, arrêtdes médicaments), soit parce qu’il utilise des drogues immunosuppressivesagissant sur un processus de base identique (maladie auto-immune,vascularite systémique).

Cas particulier de la leucémie lymphoïde chronique

La monochimiothérapie par le chlorambucil n’a pas d’efficacité surl’hémolyse, elle peut même la précipiter. C’est le cas, on l’a vu aussi, pour lesanalogues des purines. En cas de survenue de l’AHAI, il vaut mieux la traiterpour son propre compte. Le traitement d’attaque de première ligne peutassocier d’emblée corticothérapie et cyclophosphamide, qui entraînent uneréponse souvent rapide. La corticothérapie est alors relayée par lamonochimiothérapie.En cas d’échec, la splénectomie est souvent efficace, surtout en débutd’évolution de la LLC. Mais les risques opératoires sont élevés et laprévention de l’infection au long cours indispensable. Chez les maladestraités déjà immunosupprimés par les traitements antérieurs, elle pose unsérieux problème, si bien que la splénectomie doit plutôt constituer un ultimerecours après échec des autres formes de traitement.Chez les malades traités par les analogues des purines, il est recommandé defaire un test de Coombs à intervalles réguliers et d’arrêter le traitement si letest de Coombs se positive, a fortiori, si apparaît en même temps une AHAIclinique. Quand l’hémolyse est présente, elle est difficile à traiter. On utilisela corticothérapie, les Ig par voie intraveineuse, la ciclosporine, qui toutesaugmentent le risque infectieux. Quand l’AHAI est présente avant letraitement, la prescription d’un analogue des purines n’est pas forcémentdangereuse, elle peut même être bénéfique à la fois sur la LLC et surl’AHAI [125]. Quand l’AHAI survient sous fludarabine[167] ou souscladribine[125], il faut arrêter le traitement en raison du risque élevéd’évolution fatale[125, 167].Dans la grande étude rétrospective de Mauro, le traitement par les corticoïdeset par les agents alkylants permet d’obtenir une réponse hématologique dans85 % des cas[95]. La corticothérapie seule est parfois suffisante pour obtenir larémission de l’hémolyse.

Évolution et pronostic des anémieshémolytiques auto-immunes– Lesformes aiguësguérissent spontanément sans séquelle. On peut tablersur cette évolution favorable dans les AHAI survenant après une infection,notamment chez l’enfant.– On peut compter aussi sur la guérison dans lesAHAI secondaires à uneaffection elle-même curable(arrêt du médicament en cause, ablation de la

tumeur responsable, guérison de la maladie associée telle qu’une anémie deBiermer, une thyroïdite, une rectocolite hémorragique, …). Dans l’AHAI dela grossesse, l’hémolyse disparaît après l’accouchement. Même dans leshémopathies malignes, où le pronostic de l’AHAI est plus sévère, un certainnombre de cas évoluent vers la disparition des signes d’hémolyse après uneou plusieurs lignes de traitement. La guérison de l’hémopathie maligne parun traitement d’intensification, comportant ou non une greffe de cellulessouches hématopoïétiques, tarit aussi la source de l’AHAI.– Même dans les AHAI « chaudes » idiopathiques, l’AHAI peut disparaîtrecomplètementau bout d’un temps variable, parfois après plusieurs annéesd’évolution. La guérison ne peut véritablement être prononcée que si tous lessignes biologiques d’hémolyse ont disparu, que le test de Coombs est devenunégatif et qu’aucune rechute ne survient pendant une période de surveillancequi devrait se prolonger pendant plusieurs années[130].– La splénectomiequi permet d’obtenir la guérison de nombre de casd’AHAI ayant résisté à la corticothérapie ou devenus corticodépendants n’estcependant pas la panacée. Les séries publiées font état d’une guérison quivarie selon les séries de 27 à 62 % des cas[31]. Mais ce pronostic favorable, telqu’il existe aujourd’hui, est loin d’être une règle générale. Il s’est certesamélioré par rapport au pronostic des années 1960. Les séries anciennesfaisaient état d’un taux de mortalité supérieur à celui des séries plus récentes.Si l’on exclut l’évolution défavorable liée aux formes secondaires, lamortalité ne dépasse pas actuellement 5 %[148], 10 %[139], 20 %[31]. Les causesdu décès sont dues soit à l’AHAI (20 %), soit à des complications liées autraitement, notamment à l’infection (20 %). D’autres complications peuventabréger l’évolution : insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire, infarctusdu myocarde, thrombose portale[31].Pour Dacie[31], il semble improbable d’obtenir une guérison définitive dansune maladie où il existe une anomalie immunologique basale responsable dela production d’autoanticorps. Une fois le traitement (symptomatique) arrêté,l’anomalie basale persiste, comme le prouve la persistance fréquente d’un testde Cooombs positif même quand l’hémolyse est contrôlée. Tous les auteurss’accordent pour recommander une surveillance prolongée pendant desannées[31, 119].– La majorité des cas d’AHAI « chaudes » chroniques évoluent sur desannées. Les manifestations cliniques de l’hémolyse peuvent être fluctuantes,s’améliorer sous traitement et réapparaître à l’occasion d’un événementintercurrent ou d’un relâchement du traitement. Le test de Coombs peut resterpositif pendant des années soit en même temps qu’une hémolyse biencompensée sans anémie, soit même sans aucun signe biologique d’hémolyse,l’haptoglobine, les LDH et les réticulocytes restant constamment dans leslimites de la normale[59].Les rechutes peuvent se produire de nombreuses années après une rémissionapparemment durable.Déterminer le pronostic d’une AHAI « chaude » idiopathique est doncextrêmement hasardeux au début de la maladie. Certes le type d’autoanticorpsresponsables, l’activation ou non du complément, le caractère isolé ou mixtede l’AHAI, peuvent donner une idée. Ce sont surtout les critères cliniques quisont les meilleurs indicateurs du pronostic : l’âge du malade, l’association àd’autres cytopénies auto-immunes (PTAI, érythroblastopénie, neutropénie),la survenue concomitante ou ultérieure d’une autre maladie auto-immunesystémique et bien sûr le développement éventuel d’une hémopathie maligne,la corticorésistance, l’échec total ou partiel de la splénectomie sont autantd’éléments faisant porter un pronostic péjoratif. On ne connaît pas jusqu’àprésent la signification de la mise en évidence d’une populationlymphocytaire T clonale minoritaire dans le sang. Une hémopathie lymphoïdemaligne peut apparaître avec le temps dont la fréquence augmente avec l’âgedu malade[31, 119].Parmi les éléments du pronostic desAHAI idiopathiques, on ne peut négligerles risques liés aux traitements eux-mêmes tous fondés actuellement surl’immunosuppression comme on l’a vu dans le paragraphe précédent.

Pronostic de la maladie chronique des agglutinines« froides »

Malgré l’âge des patients atteints de MCAF et malgré le caractèreéminemment chronique de la maladie, leur survie peut être très longue,dépassant le plus souvent 5 ans et allant jusqu’à plus de 10 ans[31]. Les patientssont plutôt handicapés par les phénomènes d’autoagglutination cryopathiquesque par l’hémolyse chronique, généralement modérée. Ils apprennent à éviterle froid et adaptent leur rythme de vie à leur anémie de base. Quant l’anémieest sévère et qu’elle nécessite la prescription d’un immunosuppresseur,l’évolution de l’anémie peut s’en trouver améliorée, mais le prix est parfoisexcessif. L’apparition d’une neutropénie, d’une réticulocytopénie quiexplique l’échec du traitement ou la rechute sous traitement obligent àl’arrêter.La crainte de voir se développer un lymphome malin doit rester présente àl’esprit. Le développement d’un lymphome malin évolutif peut être anticipéparfois par l’étude cytogénétique, notamment lors de la découverte d’une


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trisomie 3. D’autres fois, rien ne fait suspecter une prolifération lymphoïdemaligne, mais l’analyse immunophénotypique des lymphocytes circulants etde la moelle osseuse peut montrer un pourcentage élevé de lymphocytesB CD20+ CD5+ exprimant une IgM lambda de surface, évoquant le diagnosticde LLC malgré le nombre absolu normal de lymphocytes du sang.Le pronostic des formes secondaires est plus sombre que dans les formesidiopathiques. Toutes les séries publiées s’accordent sur ce point[31, 119].

•• •

La diversité des traitements utilisés, le risque des traitementsimmunosuppressseurs et les échecs encore observés soulignent quel’on ne dispose pas d’un traitement efficace pour tous les cas d’AHAI.Une thérapeutique constamment efficace devrait être fondée sur laconnaissance des mécanismes fondamentaux impliqués danschacune des variétés d’AHAI. Les traitements actuels sont faits pourréduire la production globale d’anticorps ou empêcher la destructionérythrocytaire due aux autoanticorps. Le traitement est donc dirigécontre le processus final et non contre le processus basal de lamaladie. Un certain nombre de malades ont un appareil immunitaire

déficient, et les traitements actuels ne font qu’aggraver la situation. Ilserait utile de savoir corriger le déficit immunitaire ; malheureusement,il n’existe encore aucune méthode thérapeutique éprouvée allant dansce sens. L’indication de la greffe de cellules souches hématopoïétiquespour maladie auto-immune en est encore à un stade expérimental toutà fait embryonnaire.Même avec le seul souci de réduire la formation d’anticorps, lesprocédés thérapeutiques actuels sont tous non spécifiques, ilsattaquent globalement l’appareil immunitaire. Le traitement idéal seraitla suppression spécifique de la production d’autoanticorps par lerétablissement d’un état de tolérance vis-à-vis des autoantigènesérythrocytaires. À défaut, il devrait être possible de neutraliserspécifiquement les autoanticorps au fur et à mesure de leur productionpar des substances capables de se fixer sur ces anticorps et demodifier leur configuration moléculaire, notamment sur leur siteanticorps.À l’heure actuelle, les efforts tendent surtout à trouver des méthodesrationnelles d’inhibition de l’activité du système des phagocytesmononucléaires, en attendant de mieux maîtriser les traitementsimmunomodulateurs.

Références ➤


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Références

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