AndropauseMythe ou réalité ?

Alain BittonUrologue FMHGenève

Le mythe

Testostérone

OH

O

La réalité

Oestradiol

OH

OH

La vérité, toute la vérité …

En comparaison des femmes, les hommes…

Meurent 7 ans plus jeunes

Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune

Ont un risque deux fois plus important de mourir d’une maladie cardio-vasculaire

Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, d’avoir des vices, de fumer et de consommer de l’alcool en excès

Sont responsables de 8 accidents de la circulation sur 10 !

C’est parfois un peu plus compliqué….

Mais… les hommes évitent les docteurs

Deux fois plus d’hommes que de femmes n’ont pas de contrôle médical régulier

Les hommes représentent 70% des personnes n’ayant pas consulté dans les 5 dernières années

25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin

Et pourtant…

Arrive un moment où il faut bien consulter…

La substitution n’est pas sans risque…

CHOLESTEROL

PREGNENOLONE

PROGESTERONE

DOC

CORTICOSTERONE

18-HYDROXYCORTICOSTERONE

ALDOSTERONE

17-HYDROXYPREGNENOLONE

17-HYDROXYPROGESTERONE

11-DEOXYCORTISOL

CORTISOL

DEHYDROEPIANDROSTERONE

ANDROSTENEDIONE

CYP17 CYP17

HSD3B2

CYP21

CYP11B1

HSD3B2

CYP21

CYP11B2

CYP11B2

CYP11B2

HSD3B2

TESTOSTERONE

ADRENALADRENALCORTEXCORTEX

S.F. Witchel (CHP)

1. Les hormones mâles

Fonctions de la Testostérone1. Stimulation de la spermatogenèse

Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes

2. Action centrale: libido (désir sexuel) et relationnel

3. Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique

4. Maintien des caractères sexuels secondaires

Production principale chez l’homme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6-7 mg / jour.

Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active).

Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion d’autres androgènes (DHEA, androstendione)

Si la testostérone n’est pas transformé en DHT, elle l’est en oestradiol grâce à une aromatase

Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h.

Production chez la femme par: Conversion de la DHEA en T Les ovaires

200-300 µg

Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans !„testo“ = testicules„ster“ = stérol„one“ = kétone

2. Les évidences cliniques des bienfaits de la testostérone

Testostérone & muscle

Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II)

Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale

Augmentation de la synthèse musculaire

Inhibition des précurseurs adipocytaires

Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. N Engl J Med 1996

Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)

Testostérone & coeur

Plus la Testostérone est basse plus le risque d’athérosclérose est élevé

Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque d’angor !

La Testosterone diminue la dépression du segment ST

Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats

R D Jones, Heart 2004

Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997; Calo et al., 2000; Gamero et al., 2000)

Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998)

Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999)

Testostérone & Os Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux

Testostérone & Os

“ Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone”: peu ou pas de symptômes

Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs

Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes

The Scream (or The Cry) 1893

Edvard Munch

Testostérone & cerveau

Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement d’un Alzheimer chez l’homme

JAMA Sept. 20040

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

normal Trouble de mémoire Démence

Taux de testostérone

cérébrale post-mortem

(ng/cm3 tissu)

n = 36

Troubles de l’humeur Irritabilité et léthargie Manque de motivation Baisse de l’énergie mentale Symptômes dépressifs

Symptômes physiques Manque d’énergie

Sexualité Baisse de la libido Dysfonction érectile Diminution de l’intensité de l’orgasme

58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois

Diagnostic différentiel

Dépression

Épuisement (Burn-out)

Problèmes relationnels ou psychosociaux

Trouble hormonalHypogonadismeHypothyroïdieHyperprolactinémie

Dysfonction érectile d’origine vasculaire ou psychogène

ANALYSES

glycémie à jeun

bilan lipidique

Hb & Htc

tests hépatiques

créatininémie

PSA

testostérone totale matinale (8-10h)

si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM)

TSH

si testostérone biodisponible abaissée:

LH, FSH, prolactine

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGONADISME

Primaire (d’origine testiculaire)

Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines

Taux de LH ou de FSH élevés

Secondaire (d’origine hypophysaire)

Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines

Faible taux de LH ou de FSH

Hypogonadisme partiel associé au vieillissement

Taux de LH normal ou légèrement élevé

Qu’appelle t’on “andropause”?

Ménopause masculine ?

Baisse de la testostérone avec l’âge ?

Changements physiologiques chez l’homme âgé ?

Definition

“Andras” homme, masculin

“Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt…

Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique

Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié Morales et al., Eur Urol 2006

Les synonymes

Male Climacteric

Androclise

Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM)

Ageing Male Syndrome (AMS)

Late Onset Hypogonadism

Les Questions clésLes Questions clés

La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ?

La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ?

Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?

La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ?

La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ?

Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?

3. Déficit en testostérone: une réalité

< 5% entre 20 & 30 ans

12% pour les hommes de 50 ans

19% pour les hommes de 60 ans

28% pour les hommes de 70 ans

49% si > 80 ans

Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée…

Diminution lente de la production testiculaire de 0.5 à 1% par année à partir de l’âge de 40 ans

Diminution du ratio T / oestradiol

Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible

Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724-31.

Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41

Hypogonadisme lié à l’andropause

Fonctions cognitives Libido

Vasodilatation coronaire

Maladie coronaire ischémique

Force

Hémoglobine

Ostéoporose

Obésité Leptine

Physiopathologie de l’andropause

Hypothalamus

Hypophyse

Testicules

CELLULES DE LEYDIG

Réduction de la quantité de cellules Perturbation de la fonction cellulaire

Pulsatilité de la GnRH plus faible

Diminution de l’activité pulsatile diurne

Plus grande sensibilité au feedback négatif

T

E

Facteurs de risque:

Obésité Syndrome métabolique Diabète Âge OH

Hypogonadisme: diagnostic

Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans

Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale

Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge.

Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG)

En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine

Dans quelle situation une IRM se justifie-t’elle ?

1. T totale < 150ng/dL

2. Diminution de la LH

3. Prolactine augmentée

4. Céphalées d’apparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale

4. Andropause & prostate

« Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République « 

Georges CLEMENCEAU

Miction

Ejaculation

La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…

Depuis sa plus tendre enfance, l’homme aime les défis…

Testostérone

Dihydrotestostérone (DHT) = forme active

Testicule

• HBP• Cancer

La prostate est androgéno-dépendante

Testostérone & Prostate: les mythes

La testostérone provoque le cancer de la prostate

Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé

Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone

Testostérone & Prostate: la réalité

Le cancer de prostate ne se développe pas sous l’influence directe de la testostérone (pas de cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec l’âge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT

C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme vieillissant qui provoque le cancer de prostate !

Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du sein et de l’endomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez l’homme

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate

L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène catéchol 3-4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer.

Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone !

La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p53 (prévention de la prolifération cellulaire.

Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer InstituteOxford University Press NCI Monograph # 27

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate

Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent.

L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes !

Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique que le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes.

Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001

Testostérone et cancer de prostate

Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques.

Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif.

Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie de routine.

La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux.

Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !)

Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996Oettel, Naturwssenschaften 2004

5. Andropause & fonction érectile

Le monde change, les mœurs aussi…

Testostérone

ATP GTPCGRP

adenyl cyclase ganyl cyclase

VIPAMPc GMPc

phosphodiestérase phosphodiestérase ( Papavérine )

5’ AMP 5’ GMP

Régulation Neuro-humorale

NONO

Relâchementmusculaire

lisse

Relâchementmusculaire

lisse

PGE1PGE1

Ca++

ACETHYLCHOLINE

Rôle indéniable de la testostérone Conséquences d’un déficit androgénique

Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale

Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5

Altérations de structure des nerfs au niveau pénien

Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux

Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse

Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse

Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction

Traish et al., Eur Urol 2007

Initiateur Entretien

Action centrale

Action périphérique

autre

ApomorphineMelanotanOcytocineTrazodone

SildenafilVardénafilTadalafil

PGE1 (ICI, TU,

TD)

PapaverineVIP+Phen (ICI)

SexothérapieSexothérapieProthèseChirurgie de revascularisation

Testostérone

Stratégie thérapeutique

YohimbineSerotonine(5-HT1C & 2C)

Le futur: dose quotidienne (cf aspirine) T & PDE-5 inhib.

6. Substitution androgénique: une évidence

La testostérone fait-elle le mâle ? Dynamisme, force,

libido rassurée…

Aux Etats-Unis, l’hormone masculine est une panacée : 4 millions d’hommes en consomment.

Signe d’une identité fragile ?

Effets pharmacologiques des androgènes

Effets virilisants • Régulation de la Gonadotropine• Spermatogenese• Régulation de la fonction sexuelle

Effets anabolisants • Augmentation de la densité osseuse• Augmentation de la masse musculaire • Augmentation de la masse érythropoïétique• Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives

Substitution per os: Andriol®

(undécanoate de testostérone)

Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation

Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o

Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide !

Avantage: prise orale

Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage

Lee et al., 2003; Park et al., 2003

Substitution androgénique: voie transdermique

Premier choix en raison de l’avantage de court-circuiter le by-pass hépatique: action de plus longue durée

Androderm® patch

Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée

Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques

Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter

5 mg par jour

Androgel® : gel de testostérone 1% application topique

Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée

Avantages: discret, facile d’emploi, peu ou pas d’irritation cutanée

Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de l’Hct, gynécomastie

Injections i.m: undecanoate de testostérone - Nebido®

NEBIDO® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone

4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques

Injection i.m lente

Boîte de 1 amp à 4 ml

Application sublinguale de

testostérone

EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

Application gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j

Ahésion à la gencive

Maintien des taux physiologiques

7. Risques de la substitution androgénique

Risques potentiels de la substitution androgénique

Respiratoire (CNS): apnée du sommeil

Cutané: AcnéRéactions locales Sein Gynécomastie Cardiovasculaire Maladie coronarienne: pas prouvé Lipides : effet neutre Erythrocytose : Surtout avec les injections

ProstateHyperplasie Bénigne de la prostate: rareCancer de Prostate: Aucune preuve

Testicules Atrophie & infertilité: fréquent NEJM ; 2004

Contrindications à l’androgénothérapie

Absolues

Dx prouvé de cancer de prostate

Cancer du sein

Hct > 55%

Sensibilité aux produits à base de T

Tumeur hypophysaire

Relatives

Hct < 52%

Apnée du sommeil non traitée

HBP

Maladie coronarienne (NYHA III/IV)

SURVEILLANCE DE L’ANDROGENOTHERAPIE

* Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.

Evaluation clinique*

QuestionnaireDegré global d’énergieSensation de bien-êtreFonction sexuelle

Examen physiqueTension artérielleRecherche des signes d’œdème

des membres inférieurs

Toucher rectal

Analyses sanguines

PSA

Bilan lipidique

Fonction hépatique

Hb et Ht

POINTS A RETENIR

Tableau clinique compatible

Preuves biochimiques d’une baisse de testostérone

Vérification préalable de l’état de la prostate et du taux de PSA

Indications à l’androgénothérapieMorales et al., BJU, 2003, 311Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S77

POINTS A RETENIR

Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas

POINTS A RETENIR

Les risques à long terme de l’androgénothérapie substitutive chez les hommes d’âge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate.

Même en cas de trouble sévère

Suivez les conseilsde votre médecin…