Analyse de risque en pharmacie hospitalière - afphb.be20-%20FR%2… · 23/01/2014 4 Focus sur le...

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ANALYSE DES RISQUES EN PHARMACIE HOSPITALIÈRE

Présentation au BOPP01/02/2014

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Rose-Anne Wart

Table des matières

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� PIC/S et Analyse de risque

� Quels risques?

� Focus sur les différents chapitres

� Résumé des risques

� Exemple concret: A dans C

� Evaluation des risques

� Contrôle des risques

� Révision des risques

� Conclusion

� Références

PIC/S et Analyse de risque

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� PIC/S: PE 010-3: Guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments.(oct 2008)

� Le mot « risk » est mentionné plus de 80x dans cette guidance de 46 pages

� Le terme « risk assessment » est mentionné plus de 20x dans ce document� On en parle de long en large, dans

� la table des matières� le glossaire� les chapitres généraux� l’annexe 1 relatives aux préparations stériles� l’annexe 2 relatives aux préparations non stériles� les sources de référence

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Quels risques?

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� On parle de différents risques:� Risque patient

� Risque produit

� Risque opérateur

� Risque environnement de travail

� Risque équipement, processus

� Risque projet

� …

Focus sur l’analyse de risque dans les PIC/S: Glossaire

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� 26. Qualification

la preuve systématique et documentée fondée sur le risque que les installations, les locaux ou les équipements fonctionnent convenablement, sont adaptés à l'usage prévu et qu’ils fournissent réellement les résultats escomptés.

� 36. Validation

la preuve systématique, documentée et conforme aux GMP fondée sur le risque qu’un processus défini fourni réellement et de manière reproductible les résultats escomptés.

Focus sur le Glossaire (suite)

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� 30. Analyse des risquesConsiste en l’identification des dangers et l’analyse et l’évaluation des risques associés suite à l’exposition de ces dangers. Les analyses des risques qualité commencent par une description bien définie du problème ou une question de risque. Lorsque le risque en question est bien défini, un outil de gestion du risque approprié et les types d'informations nécessaires pour répondre à la question du risque seront plus facilement identifiables. Trois questions fondamentales sont souvent utiles pour définir clairement le(s) risque(s):� Qu’est ce qui peut arriver?� Quelle est la probabilité que cela arrive? � Quelles en sont les conséquences?

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Focus sur le Chapitre 2: Personnel

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� 2.4 Hygiène � 2. Le risque de contamination du produit par le personnel

doit être réduit par des méthodes adéquates � importance état de santé du personnel.

� 3. Il faut garantir qu’il n’y a pas de risque de contamination pour le personnel et pour les produits. Boire, manger et fumer sera interdit dans les zones de préparation.

� 4. Des mesures adéquates doivent être prises afin d’empêcher la contamination du produit par contact avec l’opérateur. Des mesure protectives additionnelles doivent être prises (sanitisation des mains, port de gants, …) pour les produits à haut risque de contamination microbiologique

Focus sur le Chapitre 3: Locaux & Equipements

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� 3.2 Exigences Générales� 1. Les locaux et les équipements doivent être conçus,

construits, utilisés, maintenus et mis à niveau de manière appropriée afin de s’assurer qu’ils sont adaptés aux activités prévues et pour minimiser les risques d’erreur. La capacité doit être suffisante pour permettre des flux de production logique et une ségrégation adéquate des activités.

� 2. Afin de réduire le risque de contamination - e.g. par contamination croisée ou par accumulation de poussière ou de saleté - des locaux et des équipements conçus de manière adéquate, ainsi que des techniques de travail sûres et adaptées seront utilisés….

Focus sur le Chapitre 3: Locaux & Equipements (suite)

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� 3.3 Zones de Production� 2. La séparation des zones pour des formes

pharmaceutiques spécifiques doit être envisagée. (e.g. productions sèches versus humides).

Si cette séparation n’est pas possible, alors une analyse de risque doit être réalisée et documentée ainsi que des mesures appropriés prises, avant que différentes formes pharmaceutiques ne soient réalisées en même temps.

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� 3.3 Zones de Production (suite)� 3. Des zones dédiées doivent être fournies pour les produits

dangereux, par exemple: � Les cyctostatiques� Les pénicillines� Les produits biologiques� Les produits radiopharmaceutiques� Les produits dérivés du sang

Le principe de travailler par campagne peut être accepté dans des cas exceptionnels, sous réserve que des précautions spécifiques soient prises et que toutes les analyses de risques nécessaires aient été réalisées.


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� 3.3 Zones de Production (suite)� 4. Les matériaux et les produits doivent être stockés et

manipulés de sorte que:� le risque de mélange des différents produits ou de leurs

ingrédients soit minime,

� La contamination croisée soit évitée

� Et que le risque d’oublier ou de mal réaliser une étape du processus soit réduit.

Focus sur le Chapitre 4: Documentation

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� 4.2 Exigences générales� 1. Les données relatives à la Qualité, y compris les

analyses de risques, doivent être documentées.

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Focus sur le Chapitre 5: Production

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� 5.4 Analyse de risque du produit et démonstration de sa pertinence

� 1. Le risque potentiel de dommage pour la santé en cas de défaillance (e.g. défauts de type qualité) varie selon les différents types de produits et doit donc être évalué et documenté par une personne compétente. Le risque potentiel est principalement influencé par:� La probabilité d’apparition d’une erreur

� La probabilité de détection d’une éventuelle erreur

� Les conséquences d’une éventuelle erreur (risques pour la santé)

Focus sur le Chapitre 5: Production (suite)

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� La probabilité d’apparition d’une erreur:

� Exemples de facteurs de risques associés:� Faible concentration d’ingrédient actif non dissout � Risque de

dosage incorrect dû à une non homogénéité

� Haute prédisposition à la croissance microbiologique � Risque de croissance microbiologique

� Périodes de stockage ou d’utilisation plus longues � Risque de dégradation chimique ou de croissance µbio

� Type d’établissement où le produit est préparé � Risque de contamination en cas d’environnement non contrôlé

� Mauvaise technique de travail � Risque de mélanges ou de contamination


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� La probabilité de détection d’une éventuelle erreur � Exemples de facteurs de risques associés:

� Manque de mécanismes de contrôles comme le monitoring, contrôles in process et finaux � Risque de non détection des erreurs et des défauts

� Les conséquences d’une éventuelle erreur (risques pour la santé)� Exemples de facteurs de risques associés:

� Echelle de production � Risque d’affecter un plus grand nombre de patients

� Type de produit préparé et voie d’administration e.g. prépa stérile pour IV � Risque dû aux conséquences d’une contamination µbio généralisée

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� De plus amples informations sur la réalisation des analyses de risques sont disponibles dans la Guidance ICH Q9 Quality Risk Management

� 2. Les mesures qui sont nécessaires pour répondre de façon adéquate aux risques potentiels identifiéset pour garantir la qualité requise doivent être prises.

� 3. La nécessité de démontrer l’adéquation des mesures prises dépend du risque potentiel identifiéet doit être évaluée.


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� 5.7 Matériaux d’emballage� 1. Les matériaux d’emballage peuvent être utilisés

seulement s’ils sont adaptés pour cette application particulière. En particulier, il ne peut pas y avoir de risque que le produit soit influencé négativement par les récipients ou les systèmes de fermeture. Si applicable, les matériaux d’emballage utilisés doivent permettre un traitement antimicrobien et une protection suffisante contre les facteurs externes et une possible contamination.


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� 5.9 Matériaux et produits rejetés, récupérés et retournés

� 2. Le retraitement ou la récupération de produits non conformes doit être une exception et doit être autorisé par un responsable. Cela doit être réalisé en accord avec les procédures écrites et enregistré. Une analyse de risque doit être réalisée, qui inclut les conséquences possibles pour la qualité et la date d’expiration du produit, ainsi que les tests additionnels requis.

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Focus sur le Chapitre 6: Contrôle de Qualité

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� 6.1 Principes� 3. Le degré de réalisation des tests de contrôle de qualité doit

tenir compte des données de stabilité et des propriétés physiques et doit être définie sur base d’une analyse de risque (voir chapitre 5.4)

� 6.4 Tests� 2. L’analyse de risque pour définir les tests sur les matières

premières doit considérer que la confirmation de l’identité du contenu de chaque récipient est d’une importance particulière…

� 4. L’analyse de risque pour définir les tests sur les produits finisdoit particulièrement considérer les propriétés du produit, l’utilisation du produit ainsi que les risques associés à sa préparation.

Focus sur le Chapitre 7: Sous traitance

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� 7.3 Donneur d’ordre� 2. Le donneur d’ordre doit s’assurer que le sous traitant

est compétent et, si nécessaire, autorisé à délivrer le service correctement. La mesure où le sous traitant est audité doit être définie sur base d’une analyse de risque. L’analyse de risque doit inclure des preuves actuelles que le sous traitant rempli les exigences du contrat…

Focus sur l’Annexe 1: Préparations Stériles

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� Introduction� 3. Les préparations stériles sont considérées comme des produits

de catégorie à haut risque, par exemple dû à:� Le risque élevé de contamination µbiologique pour les produits

préparés dans des environnements non contrôlés.� Les niveaux supérieurs de contaminants µbiologiques dans des

environnements non contrôlés.� Le risque élevé d’infections systémiques associé aux produits

préparés dans des environnements non contrôlés.� Le risque élevé d’erreur de médication quand les injections sont

préparées sans supervision.

� La préparation doit avoir lieu dans des environnements bien contrôlés, en utilisant des procédures d’Assurance Qualité bien établies. Tout cela réduit considérablement les risques liés à ces produits.

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Focus sur l’Annexe 1: Préparations Stériles (suite)

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� Introduction (suite)� 4. Pour les types de produit spécifique, les exemples

des facteurs de risque les plus spécifiques sont:� Cytotoxiques et radiopharmaceutiques: haut niveau de

risque pour le préparateur et risque élevé d’erreur de préparation.

� TPN: peut être très complexe selon la formulation et le nombre d’ajouts; également risque élevé de contamination µbiologique et risque élevé d’erreur de préparation.

� Péridurales et solutions cardioplégiques: haut niveau de risque lié à la contamination µbiologique.


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� Infuseurs et analgésiques ambulatoires: risque de croissance µbiologique; certains produits peuvent être administrés sur une longue période de temps et à des températures proches de celle du corps pendant l’administration; la complexité technique est également un risque.

� Poches, seringues et minibags: risque d’erreur de préparation et de contamination microbiologique. Quelques solutions peuvent promouvoir la croissance bactérienne et/ou fongique. Certaines solutions peuvent être administrés sur une longue période de temps.

� Solutions d’irrigation (pas ophtalmo): durée d’administration

� Préparations ophtalmiques: risque de croissance µbiologique, complexité, risque d’erreur de préparation.

� Autres (e.g. produits biologiques, facteur VIII): doivent être évalués au cas par cas.


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� Section 2- Locaux & Equipements� 13. Les locaux doivent être situés dans un

environnement qui, en considérant également les mesures de protection des préparations, présentent des risques minimes de contamination des matériaux ou des produits. Dans le cas des cytos et des radiopharmaceutiques, des mesures doivent être également prises pour protéger l’opérateur des matériaux manipulés.

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� Exigences particulières pour les produits à stérilisation terminale:� 18. La préparation des composants et de la plupart des produits doit se

faire dans un environnement au minimum de classe D afin de réduire le risque de contamination µbiologique et particulaire. Quand il y a un risque inhabituel de contamination µbiologique, par exemple, parce que le produit encourage la croissance bactérienne, ou est conservé pendant une longue période avant stérilisation ou n’est pas traité dans des récipients fermés, la préparation doit être réalisée dans un environnement de classe C.

� Quand il y a une risque inhabituel de contamination par l’environnement, par exemple parce que l’opération de remplissage est lente ou que les récipients ont un col large, ou doivent être exposés plus que quelques secondes avant fermeture, le remplissage doit se faire dans une zone A avec au minimum un environnement de classe C autour.


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� Exigences particulières pour les préparations aseptiques:

� 21. Comme il n’y a pas de stérilisation finale pour les préparations aseptiques l’environnement µbiologique est de la plus haute importance. C’est pourquoi l’environnement doit être contrôlé et l’accès restreint seulement aux personnes autorisées. A moins d’une justification appropriée disponible, l’environnement des flux et des PSM doit rencontrer les critères de la classe B, et de la classe D pour les isolateurs.


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� Exigences particulières pour les préparations aseptiques: (suite)

� Toute justification pour un environnement d’un grade inférieur doit être basée sur une analyse de risque qui doit être réalisée avec le plus grand soin. Les facteurs potentiels pouvant être considérés dans une telle analyse de risque incluent:� La durée entre la préparation et l’utilisation� L’utilisation d’un système clos (système stérile, pas d’exposition de la solution à

l’environnement extérieur)

� La nature et la composition du produit

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� 22. Afin de réduire le risque de contamination croisée, les installations doivent être dédicacées. Des locaux pour les productions dangereuses: e.g. cytostatiques, pénicillines, produits biologiques, radiopharmaceutiqueset dérivés du sang. Dans des cas exceptionnels, le principe de travailler par campagne peut être accepté, sous réserve que des précautions spécifiques soient prises et que toutes les analyses de risques nécessaires aient été réalisées.


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� Processus stérile� 41. Lorsqu’il y a plus d’une station de travail dans une

pièce, une analyse de risque doit être réalisée, documentée et les mesures adéquates prises avant que différents produits ne soient manipulés en même temps.


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� Stérilisation par chaleur humide� 48. Pour une stérilisation efficace, la charge entière du

matériel doit être soumise au traitement requis et le processus doit être conçu pour s’assurer d’y parvenir. La validité du processus doit être réalisée initialement ainsi que par la suite de manière régulière, selon le risque, et lorsque des modifications significatives sont réalisées sur l’équipement ou le processus.

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� Media Fills = A septic processing� 55. La validation des processus des procédures

aseptiques doit être réalisée en utilisant un milieu de culture pour simuler la procédure aseptique (media fills) et doit être réalisée initialement ainsi que par la suite de manière régulière, selon le risque, et lorsque des modifications significatives sont réalisées sur l’équipement ou le processus. La simulation du processus doit être aussi proche que possible de la procédure aseptique de routine…


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� Contrôle de Qualité� 67. Le degré de réalisation des tests physico-chimiques,

microbiologiques et de contrôle de qualité doit être définie sur base d’une analyse de risque (voir chapitre 5.4)…


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� Contrôle, surveillance� 74. En plus des Media fills, un programme de

monitoring est réalisé pour récolter des preuves que les processus, les opérateurs et les installations fonctionnent sous contrôle. Le monitoring consiste en des activités de qualifications (at rest) et du monitoring des unités en utilisation (in operation). Pour les applications pharmaceutiques, le principal critère d’évaluation des installations stériles doit être le risque de contamination µbiologique du produit…

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� Contrôle, surveillance (suite)� 75. Le degré de réalisation du monitoring doit être défini et basé sur

une analyse de risque (voir chapitre 5.4) …

� En plus des facteurs de risques présentés au chapitre 5.4, les circonstances suivantes peuvent entraîner une augmentation ou une diminution de la fréquence des contrôles (i.e. par rapport aux fréquences recommandées par le texte)

Fréquence �� Fréquence ��

Déviations détectées Utilisation de systèmes clos

Changements Utilisation immédiate des produits

Interventions sur l’environnement(travaux)

Stérilisation terminale

� De la charge de travail � De la charge de travail

Focus sur l’Annexe 2: Préparations Non Stériles

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� Locaux & Equipements� 5. Des mesures pour réduire le risque de contamination doivent

être prises et incluent:� L’utilisation de vêtements et charlottes dédicacés.� En cas de processus ouvert, il est recommandé de filtrer l’air du local

et de porter des gants.� Le nettoyage rapide des équipements utilisés� Rincer les équipements en contact avec le produit avec une eau de

qualité adéquate après nettoyage (eau purifiée ou bouteille d’eau pour injection si utilisée dans les 24h après ouverture)

� S’assurer que les résidus des agents de nettoyage et de sanitisation sont partis (e.g. hypochlorite)

� Vérifier que les équipements sont propres et secs avant de les stocker


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� Locaux & Equipements� 5. Des mesures pour réduire le risque de contamination

doivent être prises et incluent: (suite)� Stockage adéquat des équipements nettoyés� Tous les matériaux amenés dans la zone de production doivent

être nettoyés� Sanitisation à l’alcool des surfaces critiques avant utilisation� Vérifier que les récipients et les fermetures sont propres et secs

avant utilisation� Les récipients des produits finis ne doivent pas être réutilisés� Les mops et les chiffons ne doivent pas générer de fibres, doivent

être sanitisés chaque jour s’ils sont réutilisés et ne doivent pas servir à nettoyer d’autres zones

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� Locaux & Equipements� 5. Des mesures pour réduire le risque de contamination

doivent être prises et incluent: (suite)� Si plus d’une activité à la fois est réalisée dans une zone de

production, il doit y avoir une séparation adéquate pour empêcher la contamination croisée et les mélanges. Une analyse de risque doit être réalisée.

� L’utilisation d’équipements dédiés est recommandé pour les substances puissantes, pénicillines, céphalosporines, agents sensibilisants, cytotoxiques, ectoparaciticides et autres substances vraiment dangereuses ou difficiles à nettoyer. Ces matériaux doivent être identifiés et une analyse de risque doit être réalisée.


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� Production� 8. La qualité chimique et microbiologique de l’eau

utilisée en production doit être spécifiée et contrôlée…

Il faut veiller à l’entretien des systèmes d’eau afin d’éviter le risque de prolifération microbiologique.

� 12. Le degré de réalisation des tests physico-chimiques, microbiologiques et de contrôle de qualité doit être définie sur base d’une analyse de risque (voir chapitre 5.4)…

Résumé des risques:

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� Tableau résumé des risques liés à la production de médicaments

� Tableau résumé des risques spécifiques aux préparations stériles (Annexe 1)

� Tableau résumé des risques spécifiques aux préparations non stériles (Annexe 2)

� Résumé des risques.xlsx

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Exemple concret: A dans C

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Préparation de cytos A/ B

Classe D

Classe C

Classe B

PSM

Classe D

Classe C

PSM

Préparation de cytos A/ C

Exemple concret: A dans C

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Critères µbiologique en opération

Classe D

Classe C

PSM

Classe D

Classe C

Classe B

PSM<1CFU/m³ et par plate<1CFU/m³ et par plate

10CFU/m³ et 5CFU/plate

100CFU/m³ et 50CFU/4h et 25CFU/plate


200CFU/m³ et 100CFU/4h et 50CFU/plate 200CFU/m³ et 100CFU/4h et 50CFU/plate

Evaluation des risques: Risque Produit

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� 7) Contamination du produit par contact opérateur� Port de gants, sanitisation des mains, …

� 11) Stockage & manipulation des produits � Risque de mélange et de contamination croisée, bioburden des produits

entrants

� 19-32) Tests QC: Mat 1ère, pdt fini, tests physico chimiques, µbio et qualité� Est-ce que l’AR réalisée pour A dans B convient toujours? Bioburden des

matières premières connu?

� 20) Sous traitance impliquée?� Est-ce que l’AR réalisée pour A dans B convient toujours?

� 21-22-23) Prépas stériles = haut risque� Qu’en est il du niveau de risque au vu de la nouvelle configuration?

� 24) Environnement des locaux� Contamination des produits et matériaux

� 34) Monitoring (au repos et en opération)� Revoir l’AR pour reconsidérer les tests et leurs fréquences

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Evaluation des risques: Risque Equipements- processus

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� 5) Qualification & Validation

� Les tests de qualif des équipements et de validation des processus réalisés conviennent-ils à cette nouvelle approche? Faut il retester des équipements, des processus ? Rajouter des tests supplémentaires? Refaire des media fills?

� 8) Conception, construction, utilisation, maintenance et upgrade

� Risques de contamination croisée et de poussière …

� 11) Stockage & manipulation des produits

� Risque d’oubli ou erreur de processus

� 20) Sous traitance impliquée?

� LAF, isolateur, monitoring d’environnement, est ce que les contrats précédents sont toujours adaptés?

� 29) Si plus d’une station de travail dans le même local

� Est-ce que l’AR réalisée pour A dans B convient toujours?

� 30-31) Fréquence de revalidation de la stérilisation et des Media fills

� A reconsidérer

� 34) Monitoring (au repos et en opération)

� Revoir l’AR pour reconsidérer les tests et leurs fréquences

Evaluation des risques: Risque Environnement (installations & locaux)

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� 5) Qualification & validation� Les tests de qualif des locaux, de validation du nettoyage réalisés

conviennent-ils à cette nouvelle approche? Faut il retester des locaux? Revalider le nettoyage?

� 8) Conception, construction, utilisation, maintenance et upgrade� Risques de contamination croisée et de poussière …

� 9) En cas de ségrégation des zones non adaptée � Est-ce que l’AR réalisée pour A dans B convient toujours?

� 10-28) Campagne de production � Est-ce que l’AR réalisée pour A dans B convient toujours?

� 20) Sous traitance impliquée?� Maintenance des systèmes d’eau, de l’HVAC, est ce que les contrats

précédents sont toujours adaptés? Nettoyage, les fréquence adaptées?

� 28) Installations dédiées� Risque de contamination croisée

� 34) Monitoring (au repos et en opération)� Revoir l’AR pour reconsidérer les tests et leurs fréquences

Evaluation des risques

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Critères µbiologique en opération

Classe D

Classe C

PSM

Classe D

Classe C

Classe B

PSM<1CFU/m³ et par plate<1CFU/m³ et par plate

10CFU/m³ et 5CFU/plate



200CFU/m³ et 100CFU/4h et 50CFU/plate 200CFU/m³ et 100CFU/4h et 50CFU/plate

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Contrôle des risques

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� Qualification et validation initiale:� Matières premières

� Equipements

� Locaux

� Nettoyage des équipements et des locaux

� Habillage des opérateurs

� Media fill

� Décontamination matériel entrant

� Monitoring de l’environnement: � Critères d’acceptation

� Nbre de tests

� Fréquence de test

� Tests sur les matières premières, in process et sur les produits finis

� Requalification périodique des équipements, des locaux

� Revalidation périodique des processus et des Media fill

� Optimisation des flux et des locaux

� Formations des opérateurs

� Révision des procédures relatives à tous ces points

Révision des risques

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� Analyse des résultats du monitoring:� Des équipements

� Des locaux

� Du personnel

� Des processus: nettoyage, décontamination,

� Media fills

� Analyses des non conformités

Conclusion

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� L’analyse de risque est un outil très utile.

� Une analyse de risque doit toujours être documentée.

� Une analyse de risque doit toujours être réalisée en équipe multidisciplinaire.

� Merci pour votre attention!

� Des questions?

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Références

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� PIC/S PE 010-3: Guide to good practices for the

preparation of medicinal products in healthcare

establishments. (oct 2008)

http://www.picscheme.org/pdf/23_pe0103-revisedgppguide.pdf

� ICH Q9: Quality Risk Management. (nov 2005)

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideline.pdf

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