Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment?

Marcel ChauvinService d ’Anesthésie RéanimationHôpital Ambroise Paré9 av. Charles de Gaulle92100 Boulogne

Kétamine - Pourquoi?

Hyperalgésie périopératoire

Récepteurs NMDA

Douleur postopératoire = Douleur inflammatoire

Hyperalgésie

Périphérique Centrale

Inflammation Sensibilisation du SNC

Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse

Hyperalgésie péricicatricielle

Mécanismes de l’hyperalgésie cicatricielle et péricicatricielle

Cordons post de la moelle

Présynaptique

NMDA

Postsynaptique

AMPA

Mg2+

Ca2+

NK1Glum

Glu

Ca2+

SP

CGRPVIP

SOMCCKBDNF

GAL

Activation

SP Glu

Activation: forte intensité oufréquence élevée (windup)

Cordons post de la moelle

Présynaptique

NMDA

Postsynaptique

AMPA

Mg2+

Ca2+

NK1Glum

Glu

Ca2+

SP

CGRPVIP

SOMCCKBDNF

GAL

Ca2+

PLC

IP3

RE

Activation

SP Glu

Activation: forte intensité oufréquence élevée (windup)

Cordons post de la moelle

Présynaptique

NMDA

Postsynaptique

AMPA

Mg2+

Ca2+

NK1Glum

Glu

Ca2+

SP

CGRPVIP

SOMCCKBDNF

GAL

GluSP

Ca2+

PLC

Activation Activation: forte intensité ouFréquence élevée (windup)

DAG

AD

AMPc

PKA PKC

Trk B

EP

Cordons post de la moelle

Présynaptique

Postsynaptique

Modulation: sensibilisation centrale

PKCMAPK

GluSP

NMDAAMPA

CCVD

CSVD

Neuroplasticité ChronicisationDCPC

NeurotrophinesCytokines

PKA

Ca2+

NO

Modification

A

Variabilité interindividuelle de l’hyperalgésie secondaire postop

Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.

Postoperativeperiincisionalhyperalgesia

Increases

Postoperative pain ?

Opioid requirements

Residual pain after6 months (De Koch et al.Pain 2001)

Still present three monthsafter surgery (Ilkjaer et al. Pain 2000)

Implicationclinique de l’hyperalgésie péricicatricielle

Relation surface d’hyperalgésie et douleur à 6 mois

Eisenach. Reg Anesth Pain Med 2006;31:1-3. Eisenach. Reg Anesth Pain Med 2006;31:1-3.

Cordons post de la moelle

Présynaptique

NMDA

Postsynaptique

AMPA

Mg2+

Ca2+

NK1Glum

Glu

Ca2+

SP

CGRPVIP

SOMCCKBDNF

GAL

GluSP

Ca2+

PLC

Activation Activation: forte intensité ouFréquence élevée (windup)

DAG

AD

AMPc

PKA PKC

Trk B

EP Kétamine

Kétamineet

sensibilisationcentrale

Cordons post de la moelle

Présynaptique

NMDA

Postsynaptique

AMPA

Mg2+

Ca2+

NK1Glum

Glu

Ca2+

SP

CGRPVIP

SOMCCKBDNF

GAL

GluSP

PLC

Activation Activation: forte intensité ouFréquence élevée (windup)

DAG

AD

AMPc

PKA PKC

Trk B

EP Kétamine

Kétamineet

sensibilisationcentrale

Kétamine – Réduction de l’hyperalgésie péricicatricielle

Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.

Kétamine: antihyperalgésique et non antinociceptive Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse

Antihyperalgésique

Antinociceptif

5 métaanalyses• Schmid et al. Pain 1999;82:111-25.• McCartney et al. Anesth Analg 2004;98:1385-

400. • Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative

pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70.

• Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006.

• Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:211-20.

5 métaanalyses• Schmid et al. Pain 1999;82:111-25.• McCartney et al. Anesth Analg 2004;98:1385-

400. • Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative

pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70.

• Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006.

• Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:211-20.

Effets de la kétamine 5 t1/2 Analgésie préventive

par la prévention de l’hyperalgésie postopératoire

Kétamine

Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine

Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine – MétaanalyseBell et al. 2006.

• Epargne morphinique: WMD = 16 mg,

IC 95% = -20,-12 mg.

• Réduction des nausées et vomissements.

Pas de bénéfices à dépasser la dose de 30mg/24 h.

Epidural 0.25 mg/kg S(+)-ketamine preop and ropivacaine Knee arthroplasty

Himmelseher et al. Anesth Analg 2001;92:1290-5

Kétamine: bénéfices sur la fonction en chirurgie orthopédique

Intraoperative small-dose ketamine Anterior cruciate ligament repair

Menigaux et al. Anesth Analg 2000;90:129-35.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50K

nee

fle

xio

n (

°)

Ket Pre

Ket Post

Control

*P < 0.05 vs. Control

* * Passive first flexionDay 1

Ket: 0.15 mg/kg

Walking activity after arthroscopic meniscectomy

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

P K

Normal

1-3 h

< 1 hour

Menigaux et al. Anesth Analg 2001;93:606-12

Day 1*

* P < 0.05

Ket: 0.15 mg/kg

PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg.kg-1.min-1 perop, puis 1,5 µg.kg-1.min-1/48h) – Morphine PCA

Adam et al. Anesth Analg 2005;100:475-80.

Angle de flexion à 90°

Kétamine: prévention des douleurs chroniques

postchirurgicales

*P < 0.05

De Kock et al. Pain 2001;92:373-80.

G1: ControlG3: IV intraop Ket (0.5 mg/kg 4 µg.kg-1.min-1) No residual

painat 6 months in the G3 group

Kétamine IV + APD - Thoracotomie

Suzuki et al. Anesth Analg 2006;105:111-9.

Facteurs de variabilité de l’hyperalgésie centrale

• Individuels (génotype?).

• Sexe (♀>♂)?, âge (< 60 ans)?

• Préopératoires: hyperalgésie préopératoire, douleur (durée, intensité), morphinique.

• Peropératoires: type de chirurgie, dose de morphinique.

Relation intensité de stimulation/réponse douloureuseMorphiniques

0

100

200

300

400

500

600

4 x 20 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

4 x 40 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

0 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

NaCl

JJJJ +5+4

Paw

-pre

ssu

re (

g)

4 x 60 µg/kgFentanyl

J +3-1 0J J+1 +2 JJJJ +5+4

minutes

0-120 120 240

Time

360

days

480

Paw

-pre

ssu

re (

g)

0

100

200

300

400

500

600

4 x 80 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

minutes

0-120 120 240

Time

360

days

4800

100

200

300

400

500

600

4 x 100 µg/kg

minutes

0-120 120 240

Time

360

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

days

4800

100

200

300

400

500

600

FentanylDose effect on hyperalgesia

Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

0

100

200

300

400

500

600

4 x 20 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

4 x 40 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

0 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

NaCl

JJJJ +5+4

Paw

-pre

ssu

re (

g)

4 x 60 µg/kgFentanyl

J +3-1 0J J+1 +2 JJJJ +5+4

minutes

0-120 120 240

Time

360

days

480

Paw

-pre

ssu

re (

g)

0

100

200

300

400

500

600

4 x 80 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

minutes

0-120 120 240

Time

360

days

4800

100

200

300

400

500

600

4 x 100 µg/kg

minutes

0-120 120 240

Time

360

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

days

4800

100

200

300

400

500

600

FentanylDose effect on hyperalgesia

Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

Hyperalgésie

Tolérance aiguë

Remifentanil- versus desflurane- based anesthesia

Guignard et al. Anesthesiology 2000;93:409-17.

* P < 0.05 P < 0.05 versus desflurane

Remifentanil-induced hyperalgesiaHuman pain model

Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg-1.min-1

High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA)

Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

Morphiniques et sensibilisation centrale

Morphiniques-

PrésynaptiqueGlutamate

Chirurgie+

R NMDA

Ca2+

Postsynaptique

NOSCOX 2

NOPG

+

++

R µ

PKC ++

Morphiniques et sensibilisation centrale - Kétamine

Morphiniques-

PrésynaptiqueGlutamate

Chirurgie+

R NMDA

Ca2+

Postsynaptique

NOSCOX 2

NOPG

+

++

R µ

PKC ++

Kétamine

Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle

Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55. Laparotomy

Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1

Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h+

* P < 0.01

Synergistic interaction ketamine/Morphine

Alvarez et al. Anesthesiology 2003;99:969-75

Effets analgésiques significatifs:- bolus IV- perfusion IV- voie péridurale

Effets non significatifs pour la kétamine associée à la morphine en PCA IV.

Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:482-95.

40 études, 2385 patientsdont 1336 ont reçu de la kétamine

EVA au repos

Anesth Analg 2003;96:789-95

- Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/10- 22%/1088 patients- Group MS = three IV boluses of 30 µg/kg of morphine- Group MK = three boluses of 15 µg/kg of morphine + 250 µg/kg of ketamine

Morphine titration – Ketamine or nefopam

Kapfer et al. Anesth Analg 2005;100:169-74.

Ketamine 10 mgNefopam 20 mgPlacebo over 12 min

Fentanyl-induced tolerance in ICU Reversion with « small-dose » ketamine

Eilers et al. Anesth Analg 2001.93:213-4.

Fen

MDZ

Ket 1.6 µg.kg-1.min-1

Small-dose ketamine (2 µg.kg-1.min-1/J1 puis 1 µg.kg-1min-1/J2) Morphine PCA – ICU patients

Guillou et al. Anesth Analg 2003;97:843-7.

Mobilization

Tolérance de la kétamine à doses faibles dans des protocoles d’analgésie postopératoire

• Hémodynamique: pas d’effet• Respiratoire: pas d’effet ou effet

antagoniste morphinique• Nausées et vomissements: pas d’effet ou

diminution• Somnolence• Fonction cognitive• Mémorisation

Kétamine -Hallucinations

53 études, 16 en préventif

Incidence des hallucinations

- rare si AG : NNH = 257 ou

infini

- fréquente si patient éveillé

ou sédaté: NNH = 21-35

Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine humeur, cognition, mémoire• Tests cognitifs améliorés (Mortero 2001)

– Chirurgie ambulatoire, kétamine peropératoire– Meilleure humeur, moins de troubles cognitifs

• Protection de l ’humeur des déprimés (Kudoh 2002)– Patients déprimés sévères, opérés– Kétamine peropératoire 1 mg/kg– Amélioration transitoire (J1, J3 NS) des scores de

dépression• Modification de la mémoire ?

– Implication R-NMDA dans la mémorisation– Kétamine racémique peut compromettre la concentration et

la mémoire

Kétamine, mémorisation et cognition

Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures.

Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55.

Kétamine, mémorisation et cognition

Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures.

Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55.

Comme pour tous les malades, rechercher:

-troubles sensoriels (visuels, auditifs)

-dysphories

-cauchemars

-hallucinations

Analgésie multimodale et kétamine Comment?

Major abdominal surgery Intraoperative single vs. repeated ket

Argiriadou et al. Anesth Analg 2004;98:1413-8

Kétamine per et postopératoire?

Pas d’étude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire

Kétamine - Indications

- Chirurgies mineures (bolus perop)

- Interventions chirurgicales nécessitant des doses fortes de morphinique

- Interventions chirurgicales se compliquant de douleurs chroniques: thorax, amputations, seins

- Patients ayant une tolérance aiguë morphinique- Patients prenant des morphiniques en préopératoire- Patients douloureux en préopératoire

Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:482-95.

Suzuki et al. Anesthesiology 2005;101:777-84.

Ket: 0,075 mg/kg + 1 µg.kg-1.min-1 = 30 ng/ml

Kétamine IV - Posologie

Peropératoire:

- bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg

- perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1

Postopératoire:

- perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h

- PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg)

Kétamine IV - Posologie

Peropératoire:

- bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg

- perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1

Postopératoire:

- perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h

- PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg)NE PAS ADMINISTRER LA KETAMINE

PAR VOIE PERIDURALE, IT ou PERINEURALE

RISQUE DE NEUROTOXICITE (chlorobutanol)

Conclusion• Kétamine: prévention de l’hyperalgésie périopératoire d’origine centrale secondaire aux morphiniques +++ et à la chirurgie (effet partiel et plus discuté). • Administration peropératoire: effet prolongé postopératoire.

• Poursuite de l’administration en postopératoire dans le cadre de protocoles d’analgésie (pas de preuve):

- résultats encourageants dans les premières études

- peu d’effets indésirables

Rivat et al. Anesthesiology 2002;96:381-91.

Néfopam – Prévention de l’hyperalgésie morphinique

Tirault et al. Anesth Analg 2006;102:110-7.

Digit Symbol Substitution Test (DSST)

Backward Digit Test (BDT)

Joly et al. Anesthesiology (submitted)

DS

ST

BD

T

Anesth Analg 2003;96:789-95

Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/1022%/1088 patientsKetamine: 0.25 mg/kg

0

20

40

60

80

100

NaCl

Kétamine

PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg/kg/min

perop, puis 1,5 µg/kg/min/48h) – Morphine PCA

**** **

**

******

**

Mo

rph

ine

(mg

)

Adam et al. Anesth Analg 2005 (in press)

* * P P < < 0.03

Kétamine IV et morphine péridurale

Ket: 1 mg/kg8 µg.kg-1.min-1 Aida et al. Anesthesiology 2000;92:1624-30.

Gastrectomie (n = 121)Mor péri peropKet IV perop

Douleur à la mobilisation12 h après le chirurgie