An a Path 1

I .Définition, buts et moyens de l'anatomie et cytologie pathologiques 6

I.1 La notion de lésion 6I.1.1 Lésion : 6I.1.2 Lésion élémentaire: 6I.1.3 Ensemble lésionnel 6I.1.4 Processus lésionnel 6

I.2 Utilité de l'anatomie pathologique : sa place en méde-cine. 6

I.2.1 Sur le plan pratique 6I.2.2 Sur le plan plus théorique 7

I.3 Matériel de travail de l'anatomopathologiste 7I.3.1 L'examen macroscopique 7I.3.2 L'examen microscopique 8

I.4 Les modalités de l'examen microscopique (histopa-thologie) 9

I.4.1 But et techniques générales 9I.4.2 Modalités dans le temps 10I.4.3 Précautions 10I.4.4 Coût d'un examen histopathologique 11

I.5 Cytopathologie 12I.5.1 Intérêt : 12I.5.2 Matériel de travail 12I.5.3 Techniques cytologiques 13I.5.4 Coût d'un examen cytologique 13

I.6 Division de l'anatomie pathologique 13I.6.1 L'anatomie pathologique spéciale 14I.6.2 L'anatomie pathologique générale 14

II .Lésions élémentaires de la cellule 15

II.1 Généralités 15

II.2 Signes de souffrance 15II.2.1 Lésions des organites 15II.2.2 Membranes cytoplasmique 17II.2.3 Noyau 18II.2.4 Cytoplasme 18

II.3 Nécrose 18II.3.1 Généralités 18II.3.2 Signes cytoplasmiques de nécrose 19II.3.3 Signes nucléaires 19

II.4 Apoptose ou mort cellulaire programmée 20

II.5 Lésions élémentaires de la mitose 20II.5.1 Généralités 20II.5.2 Anomalies quantitatives 20II.5.3 Anomalies qualitatives 21

III .Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques 22

III.1 Troubles du métabolisme cellulaire global. 22III.1.1 Anabolisme - Hypertrophie 22

III.1.2 Catabolisme - Atrophie 22

III.2 Troubles des métabolismes particuliers 22III.2.1 Les troubles impliquent une substance normale-

ment peu visible ou absente 22III.2.2 Surcharges et infiltrations graisseuses 23III.2.3 Surcharges et infiltrations glucidiques 23III.2.4 Surcharges et infiltrations protidiques 26III.2.5 Surcharges et infiltrations pigmentaires 27III.2.6 Métaux 27

IV .Pathologie des espaces intercellulaires 29

IV.1 Définition 29

IV.2 Collagène 29IV.2.1 Collagène normal 29IV.2.2 Synthèse 29IV.2.3 Scléroses 30IV.2.4 Raréfaction des fibres collagènes 31

IV.3 Hyaline et fibrinoïde 31IV.3.1 Généralités 31IV.3.2 Microscopie 31IV.3.3 Biochimie 31IV.3.4 Topographie 31IV.3.5 Origine 32

IV.4 Modifications électives des fibres élastiques 32IV.4.1 Elastoses 32IV.4.2 Elastolyses 32

IV.5 5. Surcharges calcaires : calcifications 32IV.5.1 Calcifications physiologiques 32IV.5.2 Sucharges calcaires pathologiques 33IV.5.3 Aspect histologique 33IV.5.4 Evolution des calcifications 33

IV.6 Substances amyloïdes et amyloses 33IV.6.1 omposition de la substance amyloïde 34IV.6.2 Macroscopie 34IV.6.3 Microscopie 34IV.6.4 Classification des amyloses 35

V .Les troubles circulatoires tissulaires 36

V.1 Oedème tissulaire 36V.1.1 Définition 36V.1.2 Aspect macroscopique 36V.1.3 Aspect histopathologique 36V.1.4 Composition chimique 36V.1.5 physiopathologiques des oedemes 36V.1.6 Consequences des oedemes 37

V.2 La congestion tissulaire 37V.2.1 Definition 37V.2.2 Macroscopie 37V.2.3 Histologie 37V.2.4 Causes et mécanismes 37V.2.5 Exemples : 38

V.3 Les hémorragies 39V.3.1 Définition 39V.3.2 Macroscopie 39V.3.3 Microscopie 40V.3.4 Causes 40V.3.5 Conséquences 41

V.4 Les thromboses 41V.4.1 Définition 41V.4.2 Siège 41V.4.3 Mécanisme 41V.4.4 Conditions 42V.4.5 Morphologie des thromboses 43V.4.6 Conséquences 44V.4.7 CIVD 45

V.5 Les embolies 45V.5.1 definition : 45V.5.2 Nature des embols 45V.5.3 Trajet des embols 46V.5.4 5.4. Consequences 47

V.6 L'ischémie 47V.6.1 Definition : 47V.6.2 Causes 47V.6.3 Consequences 48V.6.4 6.4. Facteurs conditionnant le retentissement de

l'ischemie 48

V.7 Les infarctus 48V.7.1 Definition : 48V.7.2 Causes 48V.7.3 Morphologie des infarctus d'organe 49V.7.4 PathogEnie et histogEnEse 50

V.8 L'infarcissement hémorragique 50V.8.1 Definition : 50V.8.2 Causes : 51V.8.3 Aspect : 51

V.9 L'apoplexie 51V.9.1 Definition : 51

VI .Athérosclérose et athérome 52

VI.1 Généralités et définitions 52

VI.2 Etude anatomopathologique 52VI.2.1 Lésions initiales 52VI.2.2 Plaque athéroscléreuse 53VI.2.3 Evolution : 53

VI.3 Siège des lésions. Localisation des plaques athéro-scléreuses. 54

VI.4 Facteurs étiopathogéniques 54VI.4.1 Etiologie : 54VI.4.2 Pathogénie 54

VII .La réaction inflammatoire 55

VII.1 Définition 55

VII.2 Territoire de l’inflammation 55VII.2.1 Description 55VII.2.2 Fonction 55

VII.3 Causes de l’inflammation aiguë 56VII.3.1 Causes exogènes 56VII.3.2 Causes endogènes 56

VII.4 L’agression : cellules et médiateurs chimiques 56VII.4.1 Cellules de la réaction inflammatoire 56VII.4.2 Les médiateurs de l’inflammation 58

VII.5 Conclusion 61

VIII .Les temps de l’inflammation aiguë 62

VIII.1 Généralités 62

VIII.2 Phase vasculo-sanguine de l’inflammation aiguë 62

VIII.2.1 Vasodilatation ou congestion active 62VIII.2.2 Exsudation ou oedème inflammatoire 62

VIII.3 Phase cellulaire de l’inflammation aiguë 63VIII.3.1 Chimiotaxie - chimiotactisme 63VIII.3.2 Margination 63VIII.3.3 Diapédèse 64VIII.3.4 Phagocytose 64VIII.3.5 Le système des phagocytes mononucléés 66

VIII.4 Conclusion 66

IX .Evolution d’un foyer inflammatoire aigu = formes cliniques de l’inflammation aiguë 68

IX.1 Facteurs évolutifs 68IX.1.1 Conditions locales 68IX.1.2 agent pathogEne. 68IX.1.3 REactions gEnErales de l’organisme 68IX.1.4 REactions humorales et hEmatologiques 68IX.1.5 REactions immunitaires 68

IX.2 Formes évolutives 69IX.2.1 GuErison sans sEquelle 69IX.2.2 Les inflammation aiguës 69

X .Granulomes et inflammations spécifiques 72

X.1 Généralités 72

X.2 Granulome spécifique et non spécifique 72X.2.1 DEfinition 72X.2.2 Causes 72

X.3 Granulomes inflammatoires non spécifiques 72

X.4 Granulomes et inflammations spécifiques 73X.4.1 DonnEes gEnErales 73X.4.2 Principaux types de lEsions 73

X.5 Les granulomes à corps étrangers 74X.5.1 corps Etrangers inertes 74

X.5.2 corps Etrangers toxiques 74

X.6 Granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires 74X.6.1 Description 74X.6.2 MEcanisme de formation 75X.6.3 Affection avec lEsions EpithElio-giganto-cellulai-

res 75

X.7 Conclusion 75

XI .Exemple d’inflammation granulomateuse : la tuberculose 76

XI.1 Lésions histopathologiques élémentaires 76XI.1.1 Granulome inflammatoire 76XI.1.2 NEcrose casEeuse 77XI.1.3 Mise en Evidence de M. tuberculosis 78

XI.2 Evolution des lésions histopathologiques 78XI.2.1 Phase exsudative : 78XI.2.2 Phase cellulairE 78XI.2.3 Phase de rEparation fibrose cicatricielle 78

XI.3 Particularités de la tuberculose ganglionnaire 79XI.3.1 Circonstances d’apparition 79XI.3.2 Particularites histopathologiques 79

XI.4 Diagnostic différentiel 80XI.4.1 sans necrose caseeuse 80XI.4.2 Avec Necrose caseeuse 80XI.4.3 bacilles acido-alcoolo-résistants 81

XII .L'inflammation virale 82

XII.1 Pathogénie des infections virales 82XII.1.1 Le cycle viral 82XII.1.2 Mecanismes de defense antivirale 84

XII.2 Conséquences des infections virales 85XII.2.1 Evolution des infections virales 85XII.2.2 Les lesions directes dues aux virus 85XII.2.3 Les lésions indirectes 86XII.2.4 infections foetales et néonatales 86XII.2.5 Les conséquences à long terme des infections

virales chroniques 86

XII.3 La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales 86

XII.3.1 Contribution au diagnostic 86XII.3.2 Evaluation des conséquences des infections vi-

rales 87

XIII .Les déficits immunitaires 88

XIII.1 Introduction 88

XIII.2 Conséquences 88XIII.2.1 Sensibilite accrue aux infections 88XIII.2.2 Proliférations cellulaires anormales 88XIII.2.3 Manifestations dysimmunitaires : 88

XIII.3 Déficits congénitaux 88

XIII.3.1 Déficits combinés des lymphocytes T et B 88XIII.3.2 Déficits isolés des lymphocytes T 89XIII.3.3 Déficits isolés des lymphocytes B 89XIII.3.4 Déficits du système monocyte-macrophage 89XIII.3.5 Déficits du système du complément 90

XIII.4 Déficits secondaires 90XIII.4.1 Hypogammaglobulinémie 90XIII.4.2 Imminté cellulaire 90XIII.4.3 SIDA 90

XIV .Réparation et sclérose 94

XIV.1 Définition 94

XIV.2 Réparation d’une plaie cutanée 94XIV.2.1 Bourgeon charnu : tissu de granulation 94XIV.2.2 L'épidermisation : 95XIV.2.3 Remaniements ulterieurs : 95

XIV.3 Facteurs influençant les phénomènes de répara-tion 95

XIV.3.1 Facteurs locaux : 95XIV.3.2 Facteurs généraux : 96XIV.3.3 Conséquences des phenomenes de réparation

cutanée : 97

XIV.4 Sclérose 97XIV.4.1 Définition 97XIV.4.2 Les scléroses cicatricielles : 97XIV.4.3 Scléroses dystrophiques 98XIV.4.4 Les scléroses des processus tumoraux 98

XIV.5 Conclusion 98

XV .Tumeurs : caractères généraux 100

XV.1 Définitions 100XV.1.1 Tumeurs inflammatoires 100XV.1.2 Tumeurs rétentionnelles : 100XV.1.3 Tumeurs dysgénétiques : 100XV.1.4 Tumeurs dystrophiques: 100

XV.2 Notions classiques 100XV.2.1 Les tumeurs bénignes. 100XV.2.2 Les tumeurs malignes : 101XV.2.3 Les tumeurs de classement difficile. 101

XV.3 Critères morphologiques de bénignité et de mali-gnité des tumeurs 101

XV.3.1 Rappel des différents tissus de l'organisme. 101XV.3.2 Critères morphologiques de classification des

tumeurs. 102XV.3.3 Microscopie : 103

XV.4 Conceptions actuelles de la tumorogenèse 105

XVI .Tumeurs bénignes épithéliales et con-jonctives 106

XVI.1 Tumeurs bénignes (TB) épithéliales 106XVI.1.1 Papillomes. 106

XVI.1.2 Adénomes. 107

XVI.2 Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie nor-male : 109

XVI.2.1 Fibromes 109XVI.2.2 Lipomes 110XVI.2.3 Angiomes. 110XVI.2.4 Leiomyomes. 110XVI.2.5 Rhabdomyomes. 110XVI.2.6 Chondromes. 110XVI.2.7 Ostéomes 111XVI.2.8 Schwannomes 111

XVI.3 Problèmes du classement des tumeurs conjoncti-ves 111

XVI.3.1 détermination du type histologique exact 111XVI.3.2 distinction d'une tumeur maligne (sarcome) 111

XVII .Dysembryogénèses et tumeurs dysem-bryoplasiques 112

XVII.1 Généralités 112XVII.1.1 Caractères des dysembryogénèses 112XVII.1.2 Classification 112XVII.1.3 Fréquence 112XVII.1.4 Modalités de manifestations des dysgénèses

112

XVII.2 Etiologie 113XVII.2.1 Dysgénèse précoce liée à des facteurs anor-

maux présents dans l'oeuf 113XVII.2.2 Dysgénèse due à une maladie de l'embryon,

dont on observera les séquelles 113XVII.2.3 Les agents tératogènes sont nombreux : 113

XVII.3 Vestiges 114XVII.3.1 Définition : 114XVII.3.2 Les deux variétés de vestiges : 114XVII.3.3 Classification 114

XVII.4 Les hétérotopies dysgénétiques ou chorista 114XVII.4.1 Définition 114XVII.4.2 Mécanismes de formation 115XVII.4.3 Evolution 115XVII.4.4 Exemples 115

XVII.5 Les hamartomes (Albrecht, 1904) 115XVII.5.1 Définition 115XVII.5.2 Caractères généraux 115XVII.5.3 Classification 115

XVII.6 Les tératomes 116XVII.6.1 Définition 116XVII.6.2 Macroscopie et topographie 116XVII.6.3 Constitution microscopique 116XVII.6.4 Evolution générale des tératomes 117XVII.6.5 Interprétation des tératomes 117

XVII.7 Les tumeurs dysembryoplasiques 117XVII.7.1 Dysembryoplasies volumineuses 117XVII.7.2 Proliférations néoplasiques (tumeur vraie) dé-

veloppées à partir d'une dysembryoplasie 118

XVIII .Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissu cancéreux, le stroma. La carcinogénè-se 120

XVIII.1 Caractéristiques du cancer 120XVIII.1.1 In vivo : 120XVIII.1.2 In vitro : 120

XVIII.2 Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro : 121

XVIII.2.1 Anomalies morphologiques 121XVIII.2.2 Anomalies chromosomiques 121XVIII.2.3 Modifications antigéniques 121XVIII.2.4 Modifications de la membrane cellulaire 121

XVIII.3 Les mécanismes de la cancérogenèse 122XVIII.3.1 Introduction 122XVIII.3.2 Facteurs intrinsèques de la carcinogénèse :

122XVIII.3.3 Facteurs extrinsèques de la carcinogenèse

124XVIII.3.4 Différents stades de la cancérogenèse. 129XVIII.3.5 Les cibles moléculaires de la cancérogenèse

130

XVIII.4 Perspectives Applications thérapeutiques 132

XIX .La croissance tumorale 133

XIX.1 Notion d'hétérogénéité des populations tumorales 133

XIX.2 La vitesse de croissance cancéreuse 133

XIX.3 Les étapes morphologiques de la croissance tu-morale 134

XIX.3.1 Dysplasie et carcinome in situ. 134XIX.3.2 Valeur de la morphologie dans l'évaluation pro-

nostique d'une tumeur 136

XIX.4 Etats précancéreux 136

XIX.5 La dissémination cancéreuse : stade des métasta-ses 137

XIX.5.1 Mécanismes cellulaires des métastases 137XIX.5.2 Aspects généraux de la dissémination métasta-

tique. 137

XX .Principes de la classification histopa-thologique des cancers. Facteurs histo-pro-nostiques 140

XX.1 La classification histogénétique des tumeurs. 140XX.1.1 Les tumeurs sont divisées en 2 groupes : 140XX.1.2 Répartition en fonction de l’âge 141

XX.2 Origine et différenciation d'une tumeur. 142XX.2.1 Colorations spéciales 142XX.2.2 L'immunohistochimie 142XX.2.3 La microscopie électronique 143

XX.3 Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution) 143

XX.4 Extension tumorale 143XX.4.1 Grade tumoral 143XX.4.2 Stade tumoral basé sur : 143

XXI .Principaux types de cancers 145

XXI.1 Carcinomes 145XXI.1.1 Carcinomes des revêtements épithéliaux 145XXI.1.2 Carcinomes des parenchymes : 147

XXI.2 Sarcomes 148XXI.2.1 caractères généraux des sarcomes : 148XXI.2.2 Sarcomes fibroblastiques: 148XXI.2.3 Sarcomes fibrohistiocytaires 148XXI.2.4 Liposarcomes 149XXI.2.5 Rhadomyosarcomes : 149XXI.2.6 Léiomyosarcomes 149XXI.2.7 Angiosarcomes 149XXI.2.8 sarcomes osseux et cartilagineux : 150

XXI.3 Tumeurs des séreuses 150XXI.3.1 Tumeurs bénignes rares: 150XXI.3.2 Tumeurs malignes 150

XXI.4 Tumeurs des tissus hémolymphatiques 150XXI.4.1 Proliférations tumorales myéloïde 151XXI.4.2 Proliférations tumorales lymphoides B et T 152

XXI.5 Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène 153

XXI.5.1 Tumeurs des méninges et des tissus nerveux comportent : 154

XXI.5.2 Tumeurs du système mélanogène 155XXI.5.3 Tumeurs neuroendocrines 155

XXI.6 Tumeurs placentaires 156

XXI.7 Tumeurs dysembryoplasiques 156XXI.7.1 Tumeurs et dysembryoplasiques bénignes 157XXI.7.2 Tumeurs malignes 157

XXI.8 Conclusion 158

XXII .Lexique 159

XXII.1 A 159

XXII.2 B 161

XXII.3 C 162

XXII.4 D 164

XXII.5 E 165

XXII.6 F 166

XXII.7 G 167

XXII.8 H 168

XXII.9 I - J 169

XXII.10 K - L 170

XXII.11 M 171

XXII.12 N - O 172

XXII.13 P 173

XXII.14 R 175

XXII.15 S 176

XXII.16 T 177

XXII.17 V - W - X - Y - Z 178

XXIII .AUTEURS ET CONTRIBUTIONS 179

XXIII.1 Définition, buts et moyens de l'anatomie patholo-gique 179

XXIII.2 Lésions élémentaires de la cellule 179

XXIII.3 Lésions élémentaires liées à des troubles méta-boliques 179

XXIII.4 Pathologie des espaces intercellulaires 179

XXIII.5 Les troubles circulatoires tissulaires 179

XXIII.6 Athérome et athérosclérose 179

XXIII.7 La réaction inflammatoire. Cellules et médiateurs 179

XXIII.8 Les temps de l'inflammation aiguë 180

XXIII.9 Evolution et formes clinique de l'inflammation aiguë 180

XXIII.10 Granulomes et inflammations spécifiques 180

XXIII.11 Inflammation granulomateuse : la tuberculose 180

XXIII.12 L'inflammation virale 180

XXIII.13 Réparation et sclérose 180

XXIII.14 Les déficits immunitaires 180

XXIII.15 Tumeurs : caractères généraux 180

XXIII.16 Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives 181

XXIII.17 Dysembryogenèse et tumeurs dysembryoplasi-ques 181

XXIII.18 Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissus can-céreux, le stroma, la carcinogenèse 181

XXIII.19 La croissance tumorale 181

XXIII.20 Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histopronostiques 181

XXIII.21 Principaux types de cancers 181

XXIII.22 Lexique 181

Définition, buts et moyens de l'anatomie et cytologie pathologiques

1- La notion de lésionL'étude des organes sains constitue l'objet de l'anatomie pathologique et de l'histolo-gie. Au cours des maladies, la structure des cellules, des tissus et des organes semodifie souvent : l'étude de ces modifications constitue l'anatomie pathologi-que ("Pathology" des Anglo-saxons).Cette modification pathologique, décelable par l'observation, constitue une "lésion":c'est l'altération morphologique ou la transformation de la structure normaledes cellules, de l'architecture d'un tissu ou d'un organe, d'un ou de plusieursconstituants d'un ou de plusieurs organes. L'anatomie pathologique consistedonc à rechercher, classer et interpréter ces lésions, qui forment le "substratumlésionnel" de certaines maladies.En fait, toutes les maladies observées en clinique humaine n'ont pas un substratumlésionnel décelable, du moins avec les moyens dont on dispose à un moment donné(par exemple, certaines maladies ou psychoses). Cela ne signifie pas que ce subs-tratum n'existe pas (on décrit ainsi dans plusieurs maladies neuropsychiatriques desmodifications des amines cérébrales et des neurotransmetteurs). On oppose sou-vent les affections "fonctionnelles" (sans lésion anatomique connue) aux affections"organiques", dont les lésions sont précisées et visibles : ces dernières deviennentde plus en plus nombreuses.Il est utile de préciser ici quelques définitions :

1.1 Lésion : Toute altération morphologique décelable par un quelconque moyen d'observation etqui constitue la cause ou la conséquence d'un processus morbide (maladie).

1.2 Lésion élémentaire: Catégorie de lésion que l'on peut décrire en faisant l'analyse d'une image pathologi-que ; elle dépend de l'organe et de l'étiologie, et n'est pas toujours connue

1.3 Ensemble lésionnel Résultat de l'association et de l'évolution des différentes lésions élémentaires, quiréalise une image histologique permettant habituellement le diagnostic.

1.4 Processus lésionnel Evolution et enchaînement des lésions élémentaires au cours d'un processus patho-logique.

2- Utilité de l'anatomie pathologique : sa place en médecine.L'utilité de l'anatomie pathologique est double :

2.1 Sur le plan pratique Elle permet le diagnostic de certaines maladies, confirmant ou infirmant le diagnos-tic clinique. A la différence d'autres examens de laboratoire (biochimiques par exem-ple), l'Anatomie Pathologique fournit une interprétation diagnostique, faisantintervenir personnellement le pathologiste, et non simplement un chiffre, commec'est le cas pour les dosages (urée, etc...) ; c'est ainsi qu'elle est beaucoup plus pro-che que la biochimie de la clinique, dont elle suit la même démarche d'esprit. Ceciexplique que l'interprétation diagnostique ne soit pas toujours facile ni forcément for-

La notion de lésion 6

melle.Elle apprécie l'histo-pronostic des tumeurs : bénignité, malignité, grade de mali-gnité, etc...Elle précise le stade évolutif de la maladie (par exemple dans les néphrites parponction biopsique du rein)Elle peut aussi guider la thérapeutique, en identifiant, par exemple, les tumeursradiosensibles ou radiorésistantes (ex: tumeurs médiastinales).

2.2 Sur le plan plus théorique La confrontation des lésions anatomo-pathologiques et des symptômes cliniques apermis de décrire les maladies, de les classer (nosologie) : c'est la "méthode ana-tomo-clinique". Ce type de classification est utilisé lorsque la cause n'est pas con-nue (classification étiologique), ce qui reste malheureusement le cas pourbeaucoup d'affections.

3- Matériel de travail de l'anatomopathologisteL'étude des lésions peut se faire :

• à l'oeil nu (anatomie pathologique macroscopique), • à l'aide d'un microscope, qui décèle les altérations plus discrètes

3.1 L'examen macroscopique Il s’agit d’un examen direct à l’oeil nu. Plusieurs éventualités sont possibles :

3.1a Etude des lésions sur le sujet vivant :• Inspection directe pour les lésions externes visibles (cutanées, mélanomes

malins...), ou au cours des interventions chirurgicales• Examen des pièces opératoires• Explorations endoscopiques instrumentales, avec vision directe des cavités de

l'organisme : bronchoscopie, gastroscopie, rectoscopie, cytoscopie, laparoscopie,etc...

3.1b Etude des lésions sur les cadavres (autopsies, nécropsie)L'autopsie ou nécropsie est l'examen anatomo-pathologique pratiqué sur un cadavreou une partie de cadavre, dans le but de préciser les lésions responsables dessymptômes cliniques observés, d'établir des traitements appliqués ; elle fournit desrenseignements importants sur les causes de mortalité (épidémiologie).

3.1b1 L'autopsie hospitalière ("vérification" anatomique du diagnostic clinique) Elle est pratiquée dans les services centraux d'Anatomie Pathologique.Elle est réglementée en France par deux décrets (du 31 Décembre 1941 et du 21Octobre 1947 qui stipulent que "dans les établissements hospitaliers figurant sur uneliste établie par le Ministère de la Santé Publique, si le médecin-chef de service jugequ'un intérêt scientifique ou thérapeutique le commande, l'autopsie et les prélève-ments pourront, même en l'absence d'autorisation de la famille, être pratiqués sansdélai" ; ces dispositions ont été remaniées récemment par la loi du 22 décembre1976 relative aux prélèvements d'organes, et le décret du 31 Mars 1978.Pratiquement, l'autopsie peut être réalisée sur demande signée par le Chef du ser-vice hospitalier, établie sur un bon fourni par l'administration et visé par elle (c'estle directeur de l'Hôpital qui autorise l'autopsie).

Matériel de travail de l'anatomopathologiste 7

Si le décès date de moins de 24 heures, il faut que deux médecins de l'Hôpital (enprincipe pris sur une liste établie après délibération du Conseil d'Administration etapprouvée par la Préfecture) "certifient s'être assurés, par tous les procédés recon-nus valables par le Ministère de la Santé Publique, de la réalité de la mort". Les pro-cédés sont la section de l'artère radiale au poignet ou l'injection intraveineuse defluorescéine, ou l'injection sous-cutanée d'éther.Pour des raisons humanitaires, l'administration recommande un délai de 3 heuresentre le décès (dont l'heure apparaît sur le Certificat de Décès signé par un médecinhospitalier) et le début de l'autopsie.Il existe un certain nombre de cas où l'autopsie n'est pas autorisée par l'Administra-tion :

• Si la famille s'y oppose (décret du 17 Avril 1943) et/ou si le sujet a fait connaître deson vivant son opposition : en fait, cette dernière est la seule valable sur le strict planlégal mais l'usage s'est établi de tenir compte aussi de l'opposition de la famille(laquelle est alors sensée faire état de l'opposition que lui aurait manifesté le maladede son vivant).

• Si le sujet bénéficie d'une pension militaire (article 115).• Si le décès est dû à un accident du travail ou à une maladie professionnelle.• Si le sujet n'est pas de nationalité française.• Si le sujet a déclaré certaines religions : musulmans, israélites.• si le décès est dû à une cause "suspecte" (suicide, crime).• enfin, dans le cas où le malade a fait, avant de mourir, "don de son corps à la

science" : en pareil cas, le cadavre devient propriété exclusive du laboratoire d'Ana-tomie le plus proche.

3.1b2 l'autopsie médico-légaleElle est pratiquée sur réquisition du Procureur de la République (ou de ses substi-tuts), en cas de "mort violente" mentionnée sur le Certificat de Décès. Elle a lieu à l'Institut Médico-Légal et est réalisée par un Médecin Légiste, qui peutensuite demander un "avis technique" à l'Anatomo-Pathologiste. Si le Procureur dela République ne demande pas l'autopsie, il est possible au Médecin Légiste de déli-vrer à l'Anatomo-Pathologiste une autorisation écrite de pratiquer l'autopsie hospita-lière habituelle.La pratique des autopsies permet de se rendre compte des causes réelles desdécès dans un pays donné (épidémiologie")Ex : les statistiques des Compagnies d'Assurances : certaines statistiques montrentque la vraie cause du décès n'a été diagnostiquée avant celui-ci que dans 25 à 40%des cas.L'autopsie doit être pratiquée aussi précocement que possible après le décès pouréviter l'autolyse cadavérique.

3.2 L'examen microscopiqueIl faut ici recourir à des prélèvements, qui subiront une préparation permettantensuite de les interpréter. Ces prélèvements sont recueillis dans diverses conditions :

3.2a Sur le vivantIl s'agit de la biopsie, dont la qualité est toujours meilleure parce qu'elle concerne untissu frais : le terme de biopsie désigne l'examen anatomo-pathologique pratiqué surun prélèvement effectué chez un être vivant ; l'usage s'est établi de l'utiliser égale-ment pour désigner le prélèvement lui-même ; celui-ci peut être effectué dans diffé-

Matériel de travail de l'anatomopathologiste 8

rentes conditions :• Biopsie sur une pièce d'exérèse chirurgicale.• Biopsie au cours d'une intervention "exploratrice".• "Biopsie-exérèse", qui est le prélèvement de la totalité d'une lésion dans un but cura-

tif et diagnostic.• Biopsie au cours des explorations endoscopiques (méthode de plus en plus utilisée)

grâce à un matériel et à des pinces spéciales.• Ponction biopsique transcutanée, grâce à une aiguille munie d'un mandrin tranchant

qui retire une petite "carotte" de tissu ou de parenchyme (ex : ponctions-biopsies defoie, de rein, de plèvre, os, etc...) (la "drill-biopsie" est pratiquée à l'aide d'un trocarttournant).

• Utilisation de capsules qui se referment au cours du transit intestinal.• Par ponction à l'aiguille fine, avec aspiration forcée dans une seringue, qui retire des

cellules isolées, mais ne renseigne pas sur l'architecture de l'organe ou de la lésion.Par exemple : ponction ganglionnaire (adénogramme), de rate (splénogramme), demoelle osseuse (myélogramme, différent de la véritable biopsie de moelle osseuse),ponction transpariétale dirigée sur les images rondes radiologiques du poumon,cytoponctions à l'aiguille de nombreux viscères et de lésions (y compris des tumeurscérébrales, au besoin avec méthode de repérage radiologique très spéciales).

• Par examen cytologique de liquides (liquide pleural, urines, épanchements périto-néaux) : cytopathologie.

3.2b Au cours de l'autopsie :Il faut prélever aussi tôt que possible pour éviter l'autolyse cadavérique, c'est-à-dire la destruction spontanée des organes après la mort, laquelle est plus ou moinsrapide selon les viscères

• Précoce pour le tube digestif en raison de la présence d'enzymes protéolytiques etde germes.

• Précoce également pour la médullo-surrénale.• Tardive, par contre, pour les muscles, la peau...

4- Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie)

4.1 But et techniques généra-les

Le but de l'examen microscopique est d’étudier des fragments très minces de tissu,qui seront examinés par transparence (coupes de 2 à 10 micromètres d'épaisseurpour la microscopie optique, c'est-à-dire taille moyenne d'une cellule).Diverses modalités peuvent être utilisées :

• La microscopie optique est la technique la plus courante, permettant d'apprécierles anomalies cellulaires et les désordres architecturaux, c'est-à-dire la morphologielésionnelle ; elle utilise des grossissements allant de 10 fois à 1000 fois.

• L'histochimie qui, grâce à des colorants spécifiques des constituants ou des pro-duits cellulaires, permet de visualiser ces constituants dans une cellule. Cetteméthode utilise une véritable réaction chimique, pratiquée sur la coupe tissulaire (ex:réaction de Perls pour mise en évidence des pigments ferriques).

• L'immunohistochimie, de plus en plus pratiquée à l'heure actuelle, soit en lumièreordinaire, soit en fluorescence, est capable de détecter une substance ou un consti-tuant par mise en évidence indirecte d'un anticorps spécifique (anticorps monoclo-naux) dirigé contre cette structure ou cette substance (mise en évidence des

Les modalités de l'examen microscopique (histopathologie) 9

cytokératines dans les tissus épithéliaux, de la desmine dans les tissus musculaires,de la protéine gliofibrillaire acide dans les astrocytes, etc...).

• L'enzymologie, grâce à un changement de coloration, décèle la présence d'enzy-mes cellulaires et dépiste les troubles métaboliques intracellulaires ; cette méthodenécessite souvent une conservation préalable du fragment dans l'azote liquide.

• L'histomorphométrie permet une appréciation quantitative au moyen d'appareilsoptiques plus ou moins sophistiqués et automatiques (taille moyenne des noyaux,degré de fibrose d'un tissu, calibres des différentes populations de cellules musculai-res, etc...).

• L'examen en lumière ultraviolette décèle la fluorescence naturelle de certainessubstances intracellulaires, préalablement imprégnées ou non par un indicateur par-ticulier (amylose).

• L'examen en contraste de phase permet de voir les cellules "vivantes", non fixéeset non colorées.

• L'examen en lumière polarisée dépistera les corps biréfringents tissulaires (silice,talc) ..

• Les cultures de tissus peuvent être également utilisées.• La microscopie électronique permet l'étude des organites intracellulaires, au

moyen de colorations par des sels métalliques (acétate d'uranyle, citrate de plomb,etc...) (techniques de transmission et de "balayage" ; plus longue à pratiquer, elle estmoins utile au diagnostic immédiat.

• On pourrait encore citer des techniques plus sophistiquées de biologie moléculaire(hybridation in situ...).

4.2 Modalités dans le temps 4.2a Examen immédiat (extemporané)Il peut être nécessaire de connaître la nature précise d'une lésion pendant l'interven-tion chirurgicale, afin de conduire celle-ci vers une exérèse large ou limitée (ex : lestumeurs du sein). On examine alors le tissu à l'état frais, après avoir pratiqué unecoupe à main levée, grâce à un rasoir ou à une lame de bistouri, ou bien, si le tissuest trop mou, après l'avoir congelé (gaz carbonique ou "bombe" aérosol de liquidespécial). Cette congélation peut être réalisée dans un appareil spécial réfrigérantcontenant lui-même un microtome (microtome à cryostat) : on obtient ainsi des cou-pes de bien meilleure qualité. Dès qu'elle est obtenue, la coupe est colorée grâce à quelques gouttes de bleu detoluidine ou de May-Grünwald-Giemsa, puis rincée, montée et examinée. Cettebiopsie extemporanée fournit un résultat en quelques minutes, donnant le diagnosticou permettant de savoir si l'exérèse passe en zone saine ; cette technique demeure,néanmoins, par certains côtés, relativement approximative et doit être toujours véri-fiée ultérieurement par les techniques conventionnelles en examen différé.

4.2b Examen différéL'anatomo-pathologiste ne peut pas être en permanence dans les salles d'opération.Aussi doit-on préserver les fragments qui lui seront adressés de l'autolyse et de ladessiccation : c'est le but de la fixation, étape importante de la technique histopatho-logique. Cette fixation va rendre le fragment prélevé résistant à l'autolyse, immuable.Elle entraîne, bien sûr, des artefacts, dont on devra tenir compte dans l'interpréta-tion, car ils sont parfaitement connus.

4.3 Précautions Les précautions à prendre concernant les prélèvements destinés à l'examen histo-pathologique sont très importantes car elles vont conditionner les possibilités d'inter-prétation microscopique.


4.3a Qualité du prélèvement : Eviter de déformer le fragment (pinces) ou de n'adresser que des débris coagulés(bistouri électrique) ; utiliser un flacon de transport à goulot large et ne pas y intro-duire, de force, un fragment trop gros (une fois fixé et durci, on ne pourra plusl'extraire du flacon et la fixation des parties profondes sera mauvaise) : le "poudrier"hospitalier est couramment utilisé.

4.3b Prélever si possible la limite entre le tissu sain et la lésion.C'est là que les altérations sont le mieux visibles et le mieux comparables au tissusain : au centre des tumeurs volumineuses, par exemple, existent souvent desnécroses qui détruisent toutes les cellules.

4.3c Volume du prélèvement :L'épaisseur ne doit pas dépasser un demi-centimètre, sinon le fixateur ne pénétrerapas. La surface totale importe peu si l'on dispose d'un flacon assez large. Un frag-ment minuscule ne permettra pas toujours une interprétation valable (surtout en casde ponction-biopsie).

4.3d Fixation immédiate :Introduire le fragment dans le flacon préalablement empli de liquide fixateur (et nonl'inverse). Le liquide fixateur pourra varier selon les recherches à entreprendre : pourles examens courants de routine, les anatomo-pathologistes préfèrent le formol saléà 10%, ou l’AFA ( un mélange alcool-éther). On peut utiliser également le liquide deBouin (mélange de formol, d'acide picrique et d'acide acétique). La fixation est réali-sée en 24 à 48 h selon la taille du prélèvement. Certains tissus (muscle) ne doiventpas être laissés trop longtemps dans le liquide de Bouin. La quantité de fixateur doit être suffisante: 20 à 40 fois le volume du prélèvement.Pour certaines études, on préférera tel ou tel fixateur au liquide de Bouin : formolpour les protides, fixateurs alcooliques pour les glucides, coupes en congélationpour les lipides et les activités enzymatiques.

4.3e La feuille d’envoi :Etablir une feuille d'envoi pour le laboratoire d'Anatomie Pathologique, mentionnantle nom et le prénom du sujet, son âge, son sexe, la date du prélèvement, le lieu duprélèvement, le diagnostic clinique, ainsi que des indications sur l'aspect macrosco-pique de la lésion (taille, couleur, etc...) ; sur cette feuille d'envoi figureront égale-ment d'éventuelles questions particulières demandées au Pathologiste.A l'arrivée au laboratoire, le fragment sera répertorié, puis inclus (en général dans laparaffine, parfois dans la résine), puis débité en coupes (grâce à un Microtom),coloré et interprété enfin par l'Anatomo-pathologiste : cette série d'opérations expli-que le délai apporté à la réponse analytique.Il existe des cas particuliers :

• L'examen en microscopie électronique nécessite une fixation dans les secondes sui-vants le prélèvement, dans l'acide osmique ou la glutaraldéhyde ;

• Les méthodes cytologiques utilisent des frottis sur lame, des étalements de suc tis-sulaire ponctionné à l'aiguille fine, ou du culot de centrifugation de liquides pathologi-ques (épanchements des séreuses par exemple).

4.4 Coût d'un examen histo-pathologique

Il est fonction de la lettre P dont la valeur est représentée par la Sécurité Sociale :actuellement 0,285 Euros (1,87 F). Certains laboratoires utilisent encore la lettre BP- coût actuel 0,275 (1,80 F) -Quelques exemples :


Biopsie simple : P ou BP 100 =28,5 Euros ou 27,5 Euros (187 F ou 180 FPièce opératoire : P ou BP 120 =34,22 Euros 224,40 F ou 216 FExamen extemporané : P ou BP 300 =561 F ou 540 F

Des P ou BP supplémentaires peuvent être ajoutés si les biopsies sont multiples,pour les pièces opératoires, pour les colorations spéciales, les immunomarquagesen fonction de la nomenclature.

5- CytopathologieIl s'agit de l'étude de cellules isolées exfoliées.

5.1 Intérêt : • Dépistage• Diagnostic complémentaire à l'histologie• Surveillance• Prélèvement anodin, facile à répéter

5.2 Matériel de travail 5.2a Frottis

5.2a1 Méthodes : • Grattage à la spatule d'Ayre du col utérin et/ou cytobrush pour l'endocol.• Brossage à l'aide de brosses endoscopiques.• Scarification par vaccinostyle.

5.2a2 Les tissus étudiés Ils sont très nombreux et on recueille le "matériel" cellulaire au niveau des tissus sui-vants :

• Muqueuse : frottis utérin, endo et exocervical, cul-de-sac vaginal latéral• Muqueuse buccale• Brossage endoscopique oesophagien, bronchique, etc...• Epiderme

Le recueil du matériel cellulaire se fait sur lame et par étalement, mais il nécessitedes précautions indispensables ; il faut utiliser des lames propres, sèches, dégrais-sées au chiffon sec et gravées préalablement au nom du malade.L'étalement doit être immédiat dans les secondes qui suivent le prélèvement, d'unseul geste, sans écraser le matériel cellulaire, sans repasser deux fois au mêmeendroit.

5.2b LiquidesLiquide pleural, ascite, liquide péricardique, liquide articulaire, liquide de lavageendo-utérin ou endo-bronchique.On fait un prélèvement par ponction à l'aiguille ou au trocart sur un tube sec et stérileet on achemine le plus rapidement possible le flacon toujours muni d'une étiquetteau laboratoire. Dès qu'il existe un délai pour l'acheminement du prélèvement aulaboratoire, il faut conserver au réfrigérateur (+4°C) et prélever sur tube à EDTA(anticoagulant).

5.2c Ponctions d'organes pleinsOn utilise cette méthode au niveau du ganglion, du sein, du pancréas, des glandes

Cytopathologie 12

salivaires ou s'efforçant de ramener du matériel cellulaire. Elle est de plus en plusutilisée et réalisée sous échographie. On ponctionne des organes superficiels ex. : ganglions du sein, glandes salivaires ;grâce aux progrès des techniques de localisation radiologique - échographie, TDM -on ponctionne également les organes profonds - pancréas, foie, poumon... - Exemples :

• Ponction ganglionnaire

Matériel utilisé : une seringue de 20 cc avec une aiguille intraveineuse.Faire le vide dans la seringue, piquer et remuer l'aiguille pour dilacérer.Projeter doucement le matériel sur la lame, étaler délicatement avec l'aiguille.

• Apposition ganglionnaire

Sélectionner en deux le ganglion frais et déposer délicatement la tranche de sectionsur une lame de verre très propre, dégraissée, renouveler cette apposition sur 6 ou 7lames. Mettre le nom du patient sur une étiquette, laisser sécher à l'air libre. Envoyerà l'anatomocytopathologiste.

5.3 Techniques cytologiques

5.3a Préparation des frottisFrottis reçus directement étalés par le clinicien (ex : frottis cervico-utérin)Frottis à faire étaler aux laborantines après centrifugation : ce sont les aspirationsbronchiques, les liquides d'épanchement sur lesquels on va faire une centrifugationpuis réaliser un étalement du culot.Le liquide céphalo-rachidien est souvent paucicellulaire et nécessite une cytocentri-fugation. Les urines sont traitées après passage sur filtre millipore.

5.3b Fixation et colorationDe la fixation utilisée dépend le type de coloration

5.4 Coût d'un examen cytolo-gique

Un frottis vaginal utérin est côté P ou BP 55 ce qui revient à 102,85 F. ou 99 F.

6- Division de l'anatomie pathologiqueDeux parties s'individualisent :L'anatomie pathologique spéciale et l'anatomie patho-

TABLEAU 1. Fixation et coloration en Cytpathologie.

Centrifugation Etalement directFixation Fixation immédiate de l'ordre du

10ème de seconde :- soit laque cytofixative- soit immersion dans l'alcool à 95°

Séchage à l'air en agitant la lame

Colorations PAPANICOLAOU MAY-GRUNWALD-GIEMSAIndications Tout ce qui est épithélial

- Cytologie utérine- Cytologie bronchique- Cytologie urinaire

- ganglion- mésenchyme- liquide pleural, ascite

Division de l'anatomie pathologique 13

logique générale.

6.1 L'anatomie pathologique spéciale

Elle étudie les secteurs particuliers de l'organisme : affections cardiaques, rénales,etc...

6.2 L'anatomie pathologique générale

C'est elle qui fait l'objet de cet ouvrage : l'organisme est composé de tissus (ensem-ble de cellules adaptées à une même fonction), qui se réunissent pour former desorganes. Les tissus sont constitués de cellules, de substances fondamentales, de fibres. Cha-que constituant tissulaire (et cellulaire) peut présenter des altérations structuralesqui représentent les lésions élémentaires, dont s'occupe l'Anatomie Pathologiquegénérale : cette dernière permettra de reconnaître si une cellule ou un tissu sontanormaux. Ces lésions des cellules, des fibres, des substances fondamentales se grouperontde façon variable au cours des processus morbides ; et les modes de groupementévoqueront telle ou telle maladie.L'anatomie pathologique générale se divise en plusieurs parties :

6.2a Les lésions élémentairesAltérations des cellules et de leurs constituantsAltérations des substances intercellulaires et fondamentales.

6.2b Les principaux processus morbidesIls constituent les différents chapitres de l'anatomie pathologique générale :

• L'inflammation (suffixe "ITE") : réaction à une agression, visant à éliminer l'agentcausal et à provoquer un retour à l'état normal (ex : hépatite)

• Les processus tumoraux (suffixe "OME") : dérèglement de la multiplication cellu-laire, soit limitée (tumeur bénigne), soit anarchique (tumeurs malignes ou cancer)

• Les processus dystrophiques (suffixe "OSE") : troubles du métabolisme cellulaire(ex : glycogénoses, mélanoses...)

• Les lésions dues à des troubles circulatoires• Les troubles du développement (embryonnaire ou foetal) : dysembryoplasies ou

dysgénèses.

Division de l'anatomie pathologique 14

Lésions élémentaires de la cellule

1- GénéralitésLes cellules sont des structures très complexes pourvues de mécanismes régula-teurs homéostasiques. Ceux-ci assurent la stabilité pour établir un équilibre entreconstructions anaboliques et destructions cataboliques.La rupture de cet équilibre sous l'influence de facteurs pathogènes entraîne une alté-ration de la fonction et, à un degré de plus, de la structure. L'altération de la fonctionest une altération fonctionnelle tandis que l'altération de structure observable avecles techniques morphologiques est une lésion au sens des anatomo-pathologistes. La limite entre "le fonctionnel et l'organique" est floue. Les techniques utilisées parles histopathologistes et les cytopathologistes que sont les anatomo-cyto-pathologis-tes sont de plus en plus performantes. En effet, elles permettent d'une part de mettreen évidence les lésions de manière de plus en plus sensible, en particulier avec lestechniques de microscopie électronique (à transmission, à balayage, ou fracture,etc...) et d'autre part, avec des techniques morphofonctionnelles (histochimie, his-toenzymologie, immunohistochimie, hybridation in situ, TUNEL, etc... à associer à lamicroscopie photonique ou à la microscopie électronique. Plus ces techniques sont"performantes" et sont utilisées par les anatomo-cyto-pathologistes, plus fréquentessont les modifications qu'ils peuvent observer. Se posent de façon de plus en plusaiguë les problèmes de limites d'avec les artefacts, de limites entre le normal et lepathologique.En pratique, le problème des limites entre le normal et le pathologique est, pourschématiser, celui de "l'arbre qui masque la forêt". Les techniques se multiplient, demandent des moyens croissants et impliquent sou-vent une division du travail sur le plan technique, sur le plan scientifique et sur leplan de la pratique médicale.Enfin, rappelons ici que la cytopathologie doit être intégrée dans l'anatomie patholo-gie, qui doit être elle-même intégrée dans les données cliniques et biologiques. Unexamen anatomo-cytopathologique est l'examen d'un malade et non une simple"analyse".Les lésions élémentaires de la cellule sont souvent les plus nettes quand la celluleest en train de mourir ou est déjà morte du fait d'une altération globale, un peu aveu-gle, qu'on appelle la nécrose (étymologiquement, mort cellulaire). On peut observerdes lésions élémentaires en dehors de la mort cellulaire, au cours de phénomènesd'adaptation qui sont incontournables, constants au cours de la vie de la cellule etque l'on peut appeler signes de souffrance globaux ou localisés de la cellule.Enfin, à côté de la nécrose, la mort cellulaire peut prendre une autre forme, c'estcelle de la mort cellulaire programmée appelée encore apoptose, actuellement trèsétudiée.

2- Signes de souffranceOn l'a vu, il s'agit de lésions pré-léthales ou de lésions adaptatives, diffuses ou loca-lisées.

2.1 Lésions des organites Ce sont surtout les organites spécialisés qui souffriront en premier. Mais ce sontaussi les organites que l'on rencontre dans toutes les cellules : mitochondries, réticu-lum endoplasmique, lysosomes, cytosquelette, etc...

Généralités 15

2.1a MitochondriesCes organites sont classiquement les plus fragiles et les premiers touchés. A l'éche-lon de la microscopie photonique, l'augmentation du nombre de mitochondries estassocié à un aspect particulier, acidophilie du cytoplasme. Cette asymétrie peut cor-respondre à des états fonctionnels bien connus d'un type de cellules précis. En microscopie photonique, on peut également observer des aspects de vacuolisa-tion ou d'inclusion dont le point de départ est mitochondrial, comme par exemple lecorps de Mallory de la cirrhose hépatique.En microscopie électronique (fig.1), on vérifie que les lésions mitochondriales sonttrès précoces. Au cours de nombreuses agressions, on distingue le gonflement defaible amplitude du gonflement de grande amplitude. Le gonflement de faible ampli-tude est réversible. Le compartiment externe de la mitochondrie augmente devolume tandis que le compartiment interne se ratatine et prend un aspect densifié,condensé. On admet qu'il y a passage d'eau du compartiment interne vers le com-partiment externe. Le gonflement de grande amplitude est irréversible ; il comporteune augmentation globale du volume avec déplissement des crêtes, disparition de lamatrice et rupture de membrane. Bien que les enzymes oxydatives puissent êtreencore actives, la phosphorylation oxydative est abolie. Bien d'autres modifications mitochondriales sont décrites, comme par exemple desinclusions de calcium : on observe, le long des membranes ou dans la matrice, uneaccumulation de précipités insolubles riches en calcium. Il peut s'agir d'une phasedébutante de la nécrose cellulaire. Les mitochondries peuvent contenir des inclu-sions "cristallines" par anomalie de la synthèse protéique.Les mitochondries peuvent être géantes (étiologies essentiellement métaboliquestype éthylisme ou avitaminose B). Si l'agent causal disparaît, ces mitochondriesgéantes ont tendance à entrer en division. Les mitochondries peuvent être augmen-tées en nombre.

2.1b Reticulum endoplasmiqueLe réticulum endoplasmique associé aux ribosomes (réticulum granuleux) est unmilieu actif de synthèse et comportera donc des remaniements lésionnels au coursde nombreuses altérations métaboliques. On observe une "prolifération" du réticu-lum endoplasmique au cours, par exemple, de réaction immunologique, en particu-lier dans le passage de l'état lymphocyte à l'état plasmocyte. On peut dans certainsplasmocytes pathologiques observer les accumulations d'anticorps comme parexemple les corps de Russel au cours du myélome. Le réticulum granuleux peut êtredégranulé comme, par exemple, au cours de l'intoxication par le tétrachlorure decarbone. La diminution du nombre de ribosomes, d'une façon générale, s'accompa-gne d'une acidophilie cytoplasmique ; dans certains neurones, les ribosomes sontnormalement souvent groupés en amas dits "corps de Nissl" qui peuvent disparaîtrelors de la "chromatolyse".

2.1c LysosomesLe schéma (fig. 2) rappelle le rôle des lysosomes primaires. Dans l'hétérophagie,ces lysosomes primaires se fusionnent avec la vacuole de phagocytose pour donnerun phagolysosome. En cas d'autophagie, une vacuole naît du réticulum endoplasmi-que, englobe la zone à détruire et cette vacuole va se fusionner avec un lysosomeprimaire. Au bout du compte, la dégradation pourra être totale et tout disparaît. Dansd'autres circonstances, il peut exister des corps résiduels non digestibles, commepar exemple la lipofuscine ou pigment de vieillesse.Dans les mécanismes d'hétérophagie et d'autophagie, les déformations et déplace-ments de structures membranaires sont rendus possibles par l'intervention desmicrotubules. Par ailleurs, l'activité lysosomiale consomme de l'énergie. En casd'épuisement des réserves énergétiques, il y a diminution des capacités de digestioncomme par exemple au cours de la défaillance circulatoire où on observe un encom-brement lysosomial dans le coeur, le rein, le foie. L'accroissement de l'hétérophagie,

Signes de souffrance 16

comme par exemple, au cours des réactions à des corps étrangers provoque sou-vent un épuisement des réserves énergétiques nécessaires et le système macro-phagique perd alors sa capacité naturelle de défense à l'égard des bactéries ettoxines. L'encombrement macrophagique peut se voir dans les hémolyses avec sur-charge pigmentaire par exemple.On peut observer une fragilisation de la membrane lysosomiale quand le pH cellu-laire chute avec déclenchement d'une véritable autodigestion. On peut observer desdéfauts de l'hétérophagie, la régurgitation en est un exemple : on observe un défautde cloisonnement de la vacuole et la fusion du lysosome primaire avec la vacuole desurface néoformée s'effectue avant même que son cloisonnement ne soit amputé, ils'en suit un déversement des hydrolases dans l'espace extracellulaire. Dans l'endo-cytose inversée, on observe un phénomène similaire où le déversement extérieurdes hydrolases résulte d'un défaut d'orientation des lysosomes primaires qui sefusionnent préférentiellement avec la membrane de la cellule plutôt qu'avec celle duphagosome. On admet que ce sont les microtubules qui sont responsables de cedéfaut d'orientation.Dans les maladies de surcharge lysosomiale, l'absence d'une enzyme d'une chaînemétabolique, qui se déroule normalement, aboutit à l'accumulation dans les vésicu-les lysosomiales du composé situé en amont de la réaction normalement catalyséepar l'enzyme déficiente. D'où une distension du lysosome avec des aspects d'inclu-sion dans une cellule globalement hypertrophiée. Exemple : lipidoses, glycogé-nose... par déficit en maltase-acide.

2.1d CytosqueletteLes structures microtubulaires : ce sont des structures qui restent fragiles. Ce sontdes structures faites d'éléments protéiques caténaires accrochés les uns aux autrescomme le sont les éléments métalliques d'un échafaudage. L'organisation en struc-ture cylindrique est, en effet, facilement réversible. Dans les neurones, ces systèmesmicrotubulaires sont appelés neurotubules. Ils interviennent dans le maintien del'organisation spatiale du neurone mais aussi dans les déplacements neuritiques dutype flux endaxonal. Il est assez vraisemblable que, parmi les premières modifica-tions survenant dans le vieillissement neuronal et la maladie d'Alzheimer, il y auraimplication d'une altération des microtubules.Les microtubules sont impliqués dans la physiopathologie de très nombreux phéno-mènes, par exemple l'action de la colchicine au cours de la crise de goutte, l'altéra-tion de la fonction des granulocytes dans la maladie de Chediak-Higashi, lesyndrome des cils dans le cas du syndrome de Kartagener (infertilité masculine paraltération des spermatozoïdes) et infection récidivante, notamment sinusale et bron-chique par altération des cils du revêtement respiratoire.Les microfilaments sont eux aussi impliqués dans la physiopathologie des phénomè-nes cytopathologiques comme, par exemple, l'altération du mouvement contractiledes microvillosités des capillicules biliaires au cours de certains tableaux de choles-tase (comme au cours du traitement par la chlorpromazine).

2.2 Membranes cytoplasmi-que

Ce film lipidique pavé de protéines et moquetté de polysaccharides intervient sur :• La cohésion intercellulaire par des structures spécialisées comme les desmosomes

qui peuvent être altérés (acantholyse du pemphigus)• L'adhérence avec la membrane basale qui peut être diminuée avec décollement à la

jonction dermoépidermique et apparition de vésicules comme au cours des brûluresprimaires ou de la maladie de Durhing-Brocq.

• Des échanges transmembranaires, en particulier ioniques• La liaison spécifique hormone-anticorps au niveau de sites récepteurs• Le contrôle de la multiplication et de la maturation cellulaire.

Enfin, la membrane cytoplasmique est une barrière vulnérable soit par fluidification(éthanol, anesthésie), soit carrément par lyse (lymphocyte T, NK, complément

Signes de souffrance 17

activé, radicaux libres, enzymes et toxines bactériennes).

2.3 Noyau Les modifications élémentaires du noyau sont très fréquentes, tout particulièrementen pathologie tumorale mais aussi en pathologie non tumorale.Anomalie de la taille : elle peut être augmentée de façon irrégulière, comme dans lapathologie tumorale. Elle peut être augmentée de façon harmonieuse au cours del'hypertrophie. La diminution de taille est moins fréquente.Le nombre peut être anormal. La binucléation traduit une souffrance comme auniveau de l'hépatocyte dans l'hépatite virale. La multinucléation se voit en particulierdans certaines cellules d'origine macrophagique ou au niveau des cellules tumora-les. Le noyau peut être le siège d'inclusions protéiques de nature et de cause assezvariées.

2.4 Cytoplasme La modification la plus fréquente est une augmentation de volume. Les modificationscytoplasmiques sont, dans une certaine mesure, la somme d'altérations fines dedivers organites déjà vus.Le cytoplasme est souvent lésé par une hyperhydratation complétée par l'augmenta-tion du mouvement brownien, des particules cytoplasmiques en microcinématogra-phie aux contrastes de phase. On décrit classiquement (fig. 3) trois types d'altérations intitulées : tuméfaction trou-ble, dégénération granuleuse et dégénérescence vacuolaire. Plus que ces troisdénominations, il importe de retenir que les altérations lésionnelles sont de degrévariable. Premier stade : on observe un gonflement, une perte de visibilité des struc-tures qui sont réversibles. A un degré de plus, on observe une accentuation de ceslésions avec vacuolisation qui devient plus ou moins irréversible. A un degré de plusencore, les vacuoles deviennent volumineuses, les membranes sont rompues, lesdifférents organelles sont très altérés et la cellule évolue de manière irréversible versla mort.

3- Nécrose

3.1 Généralités A la mort cellulaire peut survenir de façon assez aveugle, globale, par altérationsplus ou moins rapides de ces différents constituants. C'est la mort cellulaire ditenécrose. Elle est à distinguer de la mort cellulaire programmée par apoptose.Le schéma montre que l'évolution d'une cellule est soit la division, soit la mort. Lamort peut être programmée, elle s'appelle alors apoptose. Mais elle peut être nonprogrammée, en quelque sorte accidentelle, c'est la nécrose qui nous concerne ici.La nécrose est donc un phénomène pathologique.C'est une perte irréversible de fonctions cellulaires altérées. La nécrose touche engénéral des groupes de cellules, tandis que l'apoptose touche des cellules isolées.La nécrose est la destruction d'un groupe de cellules souvent potentialisée par desfacteurs métaboliques, en particulier vasculaires. Le moment où la cellule est vérita-blement morte est assez difficile à définir en termes physiologiques car la cellule, àl'inverse d'un organisme complet, n'a pas de mouvement respiratoire, pas de cer-veau, etc...Un organisme complet, lorsqu'il est dit mort, comporte un arrêt des fonctions quiassure la vie autonome, en particulier un arrêt circulatoire et une destruction céré-brale. Il faut savoir qu'une survie artificielle est possible grâce à la technologie. C'estle problème des comas dépassés, des morts cérébrales qui interpelle la médecineen particulier et la société en général dans le cadre des greffes et, plus particulière-ment, des transplantations d'organes.

Nécrose 18

Ce problème délicat est celui de la mort au détail. En effet, les différentes cellules etles différents tissus peuvent survivre plus ou moins longtemps. On admet que lesneurones, lorsqu'ils ne sont plus nourris, meurent en quelques minutes. Le musclemyocardique peut survivre une vingtaine de minutes. Les cellules de l'épithélium dutube rénal peuvent résister quelques heures. Les fibroblastes, eux, survivent 24 à 48heures d'où la possibilité de réaliser un caryotype sur prélèvement cutané postmor-tem. L'épiderme peut également survivre 24 à 48 heures d'où la possibilité de greffede peau.A l'intérieur même d'une cellule, différents composants seront détruits à une vitessevariable. Au niveau d'une cellule, on admet que la vie est possible tant que sontmaintenues trois fonctions clés : le maintien des membranes, le métabolisme éner-gétique et la synthèse protéique. L'altération suffisamment importante d'une de cestrois fonctions est synonyme de mort. Mais la mort cellulaire peut également survenirpar mécanisme lysosomial ou altération du cytosquelette.Dans la mort cellulaire, on donne un rôle majeur à la pénétration du calcium à l'inté-rieur de la cellule.La nécrose cellulaire n'est pas toujours facile à prouver par l'observation simple descoupes histologiques. Des artefacts (pseudo-images pathologiques) peuvent surve-nir, liés au traumatisme du tissu lors de la biopsie, du fait d'une fixation différée.Quant à l'aspect dit normal d'un tissu en coupe histologique, il faut bien comprendreque c'est l'aspect d'un tissu qui a été tué par la fixation. L'aspect, du reste, ne serapas le même suivant le fixateur et suivant le mode de diffusion du fixateur (immer-sion utilisée par les anatomo-pathologistes ou perfusion utilisée en recherche ani-male).L'aspect véritablement normal semble être celui que l'on observe en "freeze-frac-ture". Aucun fixateur n'est utilisé ; en effet, on admet que la cellule est potentielle-ment vivante après une congélation adéquate, ce qui permet de penser que cettecellule observée en freeze-fracture garde les caractéristiques essentielles de l'étatvivant.L'examen des tissus prélevés après la mort (prélèvements postmortem dits autopsi-ques) doit tenir compte des facteurs précédents mais également du délai postmor-tem ; plus ce délai qui sépare la mort du prélèvement est élevé, plus le tissu estaltéré ; en sachant cependant que certains tissus sont plus résistants que d'autres.Toutes ces données ne sont pas purement spéculatives. En effet, il est demandé àl'anatomopathologiste lors de son examen histopathologique et cytopathologique dedire si tel type de tissu et de cellules était normal, pathologique ou nécrosé.

3.2 Signes cytoplasmiques de nécrose

On distingue la nécrose dite de coagulation qui donne un aspect dense, opaque,ratatiné au cytoplasme. L'autre grande variété de nécrose est la nécrose de liquéfac-tion qui comporte une imbibition aqueuse et que l'on a décrit plus haut avec une dis-parition des membranes et un évanouissement des structures.

3.3 Signes nucléaires Le noyau est souvent altéré de façon plus fidèle que le cytoplasme. Il peut s'agird'une pycnose avec aspect rétracté et condensé du noyau. Il peut s'agir d'une caryo-lyse avec dissolution et évanouissement du noyau qui devient invisible.3.4. Destinée des nécrosesA l'inverse de l'apoptose, la nécrose cellulaire s'accompagne souvent du déclenche-ment d'une réaction inflammatoire tandis que l'apoptose sera suivie au maximumque d'une phagocytose.La nécrose cellulaire (et tissulaire) est une cause très fréquente du déclenchementdu processus inflammatoire dont il constitue alors la lésion initiale.Les nécroses peuvent avoir un autre destin, en particulier la persistance sous formede profil momifié cellulaire. Ailleurs, on peut observer une disparition complète. Lacellule née de poussière est redevenue poussière.Dernière possibilité, c'est celle d'une surcharge calcique (calcifications).

Nécrose 19

Enfin, mentionnons le fait que la nécrose cellulaire et tissulaire s'accompagne, àl'inverse de l'apoptose, d'une altération de la matrice extracellulaire et du liquideextracellulaire. En particulier, certains éléments normalement contenus dans les limi-tes cellulaires peuvent être déversés dans le milieu extracellulaire, comme parexemple des transaminases au cours d'une nécrose hépatique ou myocardique.

4- Apoptose ou mort cellulaire programméeIl s'agit d'un phénomène souvent physiologique comme par exemple lors du déve-loppement en particulier du système nerveux ou au niveau des lymphocytes aprèsstimulation par des cytokines, à la fin de la réaction immunologique. L'apoptose peutêtre pathologique en particulier au niveau des tumeurs. Entre la cellule normale et la cellule apoptotique, il existe deux étapes :La première est celle de la préparation (priming), la seconde étape est celle dudéclenchement. Le déclenchement est lié à des mécanismes relativement bienconnus comme par exemple le flux de calcium ionisé. Le stade précédent de prépa-ration est lié à des facteurs protecteurs ou des facteurs destructeurs. Ces facteursprotecteurs ou destructeurs agissent par des mécanismes moins bien connus. L'apoptose peut être mise en évidence par l'aspect en "échelle" sur gel d'électropho-rèse, aspect bien expliqué par la digestion du DNA chromatinien en fragments detaille égale, par segmentation entre les nucléosomes.L'apoptose est également définie en termes morphologiques : voir schéma. Lesmodifications morphologiques associent une perte de structures spécialisées de sur-face, une conservation de nombreux organites, une margination de la chromatine,une fragmentation (corps apoptotiques), d'où un isolement de la cellule apoptotiquede ses congénères. On observe souvent, par ailleurs, une diminution de volumeavec une modification de forme de la cellule. Par ailleurs, les organelles sont très volontiers de structure normale à l'inverse desorganelles de la structure nécrotique. Enfin, au niveau de la chromatine se trouventles modifications les plus significatives : condensation submembranaire, complexetranscriptionnel.

5- Lésions élémentaires de la mitose

5.1 Généralités Les cellules hyperspécialisées comme le neurone ou la cellule musculaire striéesont dites "postmitotiques" et ne se divisent plus. C'est essentiellement pathologietumorale et, en particulier, dans les tumeurs malignes que les anomalies de lamitose revêtent une importance majeur d'un point de vue pratique pour le diagnosticet le pronostic histopathologique. Mais il faut savoir que la mitose est impliquée danscertains processus dystrophiques ou inflammatoires et, d'une manière générale, lesanomalies de la mitose sont assez peu spécifiques des tissus tumoraux.

5.2 Anomalies quantitatives Il peut s'agir d'une accélération des divisions cellulaires que l'on observe dans lesprocessus tumoraux mais également dans la réparation, la régénération tissulaire etl'hyperplasie. L'examen d'une coupe histologique est un instantané. Le nombre demitoses peut se quantifier sur la coupe.Le ralentissement des divisions cellulaires peut être physiologique, en particulierdans les stades terminaux de l'embryogenèse ou au cours de la sénescence tissu-laire. Ce ralentissement peut être pathologique en particulier dans l'atrophie (parcarence vitaminique, sous l'effet d'antibiotiques ou par hypovascularisation).

Apoptose ou mort cellulaire programmée 20

5.3 Anomalies qualitatives On distingue les troubles de la fonction chromosomique des troubles de la fonctionfusoriale.

5.3a Les troubles de la fonctions chromosomique sont variés.Absence de partition, fragmentation anormale, chromosomes aberrants, chromoso-mes à deux centre-mères, chromosomes polaires, chromosomes en anneaux, etc... Ces altérations aboutissent très souvent à une mitose avortive et la cellule ne peutsurvivre. Ces anomalies chromosomiques peuvent être reproduites par des radia-tions ionisantes ainsi que par des substances dites "radiomimétiques".

5.3b La fonction fusoriale peut être altéréeCeci implique les microtubules. On peut observer un arrêt de la division cellulaire enmétaphase ou des fuseaux de forme anormale, en étoiles. Ces anomalies de lafonction fusoriale peuvent être reproduites par certaines substances dites poisonsfusoriaux telle la cholchycine et aussi certains alcaloïdes utilisés en carcinologie tellela vincristine ou la vinblastine.

Lésions élémentaires de la mitose 21

Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques

1- Troubles du métabolisme cellulaire global.

1.1 Anabolisme – Hypertro-phie

1.1a L'hypertrophie cellulaire : Augmentation de la taille de la cellule souvent liée à une augmentation de sonactivité (anabolisme> catabolisme) Intéresse l’ensemble des constituants de la cellule, de façon harmonieuse et com-plète. A différencier de la surcharge (accumulation intracellulaire d'une substance particu-lière).

Exemples :• hypertrophie par augmentation de l’activité mécanique ou métabolique de la cellule :

hypertrophie cardiaque dans l’hypertension artérielle, • hypertrophie du muscle squelettique chez le sportifhypertrophie par stimulation hor-

monale accrue : hypertrophie thyroïdienne par hypersécrétion d’hormone thyréo-trope

1.1b L’hyperplasieL’hypertrophie est à distinguer de l’hyperplasie qui correspond à une augmentationdu volume d’un tissu par augmentation du nombre de cellules. Dans l’hyperplasie,la cellule est soit normale, soit hypertrophique.

Exemple : • hyperplasie physiologique : hyperplasie compensatrice d’un organe après chirurgie

(comme dans le cas d’une hépatectomie partielle) ou hyperplasie mammaire aucours de la grossesse

• hyperplasie pathologique de la surrénale au cours d’un hypercorticisme hypophy-saire.

1.2 Catabolisme – Atrophie 1.2a L’atrophie (ou hypotrophie) cellulaire :• diminution du volume cellulaire souvent liée à une diminution de son activité (catabo-

lisme > anabolisme). • diminution volumétrique en général pas harmonieuse (perte de certains organites et

constituants cellulaires)• le noyau reste normal. Exemples :

- atrophie physiologique (souvent par modifications hormonales) : atrophie du thymus après la puberté, atrophie des ovaires et de l’endomètre après la ménopause - atrophie pathologique : atrophie musculaire par suppression de l’innervation.

1.2b AplasieOn distingue l'atrophie de l'aplasie et de l'hypoplasie :

Troubles du métabolisme cellulaire global. 15

- aplasie : absence d’un organe provoquée par l’absence de développement de sonébauche embryonnaire.- hypoplasie : développement anormal d’un viscère ou d’une partie d’un viscèreaboutissant à un organe fonctionnel mais trop petit.

2- Troubles des métabolismes particuliers

2.1 Les troubles impliquent une substance normalement peu visible ou absente

il faut distinguer la notion de surcharge et celle d'infiltration.

2.1a La surcharge C’est la présence en excès d'une substance qui s'y trouve normalement. Ilexiste des surcharges physiologiques comme la surcharge en graisse de la cellulemammaire pendant la lactation ou la surcharge en graisse de la cellule de l'épithé-lium intestinal pendant la digestion. Il existe des surcharges pathologiques comme l'excès d'apport en acides gras auniveau du foie (stéatose) ou l'insuffisance d'utilisation ou la rétention ou, encore, untrouble métabolique avec accumulation en amont de maillons défaillants de lachaine enzymatique.

2.1b L'infiltration Il s’agit au contraire, de l'intrusion dans la cellule d'une substance qui ne s'ytrouve pas normalement. Ainsi, la présence de bilirubine au niveau de la peau(ictère) ou le dépôt de calcium dans la paroi des artères. La substance peut êtreéventuellement exogène : corps étrangers (tatouages), médicaments ou silice (dansla silicose).

2.1c ConséquencesLes surcharges et infiltrations peuvent retentir sur les cellules : pseudo-hypertrophiecellulaire et, parfois, hypertrophie de l'organe ou des organes correspondants. Leretentissement sur la fonction des cellules est beaucoup plus variable : parfois bientoléré comme dans la stéatose hépatique ; ailleurs, progressivement destructricecomme dans les gangliosidoses neuronales. Enfin, parfois, accompagné d'unefibrose majeure secondaire comme dans l'hémochromatose. Enfin, l'anomalie métabolique de la surcharge cellulaire peut avoir des conséquen-ces graves sur le milieu extra-cellulaire ainsi l'hypoglycémie de certaines glycogéno-ses.

2.2 Surcharges et infiltra-tions graisseuses

2.2a TriglycéridesLa stéatose est l’accumulation anormale de triglycérides dans les cellules. Elle estfréquemment observée dans l’hépatocyte : stéatose hépatocytaire. On observe (fig.6), au niveau de la cellule stéatosique, des vacuoles vides optiquement, en techni-que standard car les graisses sont dissoutes lors du passage du prélèvement dansles bains d’alcool et de toluène et on ne visualise que leur empreinte. On peut mettreen évidence véritablement des dépôts de triglycérides par coupe en congélation etcoloration spécifique (Soudan).Les vacuoles peuvent avoir une petite taille et être parfaitement bien tolérées maisaugmenter progressivement de volume, fusionner et devenir même géantes, entra-vant très considérablement le fonctionnement cellulaire voire même aboutissantrarement à la mort de la cellule.

Troubles des métabolismes particuliers 16

Les étiologies sont multiples : - toxique (alcool +++, médicaments), - apport excessif (obésité)- par carence en protéine (lipoprotéine)Dans les pays « développés » la cause la plus fréquente est l’alcoolisme.

2.2b LipidosesElles sont d’origine héréditaire. Ce sont des affections constitutionnelles rares sou-vent rencontrées en pathologie pédiatrique qui correspondent à des anomalies dumétabolisme des lipides complexes. Elles sont liées à une anomalie enzymatique, leplus souvent un déficit. Exemples : déficit en gluco-cérébrosidase, déficit en sphingomyéniase, déficit enhexose aminidase A, déficit en aryl-sulfatase. L’affection la plus fréquente est la maladie de Gaucher : accumulation des glucocé-rébrosides par défaut de glycocérébrosidases.Ces lipidoses touchent à des degrés variables rate, ganglions, moëlle osseuse, sur-tout neurones, on parle alors de neurolipidose.

2.2c CholestérolIl s'agit là aussi de dépôts irréversibles. Le cholestérol est un constituant abondantdes membranes cytoplasmiques. Au cours de nombreuses destructions cellulaires,on pourra avoir, à un certain stade, apparition de cristaux de cholestérol comme aucours de foyers inflammatoires chroniques, hématomes anciens. Enfin, les cristauxde cholestérol sont typiquement une lésion élémentaire constitutive de la plaqued'athérome.

2.3 Surcharges et infiltra-tions glucidiques

2.3a GénéralitésLes anomalies concernent essentiellement la synthèse et la degradation du glyco-gène. Sur les coupes histologiques, le glycogène peut être mis en evidence par la colora-tion PAS.

2.3b Surcharges et infiltrations en glycogène

2.3b1 RappelLe glycogène est une longue chaîne de glucose polymérisé, ramifiée. Cette molé-cule est présente dans pratiquement toutes les cellules mais prédomine très nette-ment au niveau du foie et du muscle strié. Le glycogène est presque toujours utilisésur place ; seuls le rein et le foie peuvent libérer du glucose dans le sang.Ce métabolisme est contrôlé par le glucagon, les catécholamines, l'insuline et le cor-tisol. Les surcharges en glycogène peuvent résulter de la présence en excès de glu-cose dans les cellules ou de l'absence congénitale d'une enzyme de synthèse debranchement ou de débranchement. Le retentissement histologique de cette pathologie du glycogène se traduira parfoispar la présence de vacuoles mise en évidence par la coloration PAS. Il faut savoirqu'au niveau de certains organes tel le foie, existent des variations nycthéméralesphysiologiques de la quantité de glycogène. Dans la pratique, chaque fois que celaest possible, l'anatomo-pathologiste devra penser à stocker un fragment de tissupour congélation permettant des études biochimiques ultérieures.


2.3b2 Les glycogénoses familialesElles sont liées à un déficit enzymatique, lui-même secondaire à une anomaliegénétique. Les glycogénoses vont toucher à des degrés variables le foie, le musclestrié (squelettique et/ou myocardique) et, plus accessoirement, le rein. La gravité esttrès variable. Le déficit en glucose 6-phosphatase peut avoir une évolution favora-ble. Le déficit en phosphorylase est d'assez bon pronostic et n'est, en général, pastrop invalidant. Par contre, le déficit en maltase acide survient le plus souvent chezl'enfant et est souvent mortel par atteinte cardiaque.

2.3b3 Les glycogénoses secondaires Elles peuvent se rencontrer au cours du diabète sucré, de traitement par les corticoï-des. Une surcharge en glycogène peut également se voir dans certaines tumeurs.

2.3b4 Autres anomalies métaboliques D’autre anomalies du métabolisme des polyholosides existent mais qui ne provo-quent, en général, aucune surcharge et aucune modification histologique : galacto-sémie, fructosurie essentielle, intolérance aux disaccharides.

2.3c Glycoprotéines et protéoglycanes

2.3c1 RappelsLes glucides participent également à la constitution de nombreuses macromoléculestelles que les glycoprotéines et les protéoglycanes. Ces différentes macromoléculesinterviennent dans la synthèse en particulier de la matrice extra-cellulaire et dumucus.

2.3c2 Le mucus épithélialIl se rencontre au niveau des glandes ou du revêtement muqueux. Il intervient dansla protection à la fois d'une manière mécanique et du fait de propriétés anti-infectieu-ses. Les mucines sont constitués par des protéoglycanes, des GAG, des protéinesplasmatiques et des électrolytes. On peut les colorer par le PAS, le bleu Alcian. On peut observer du mucus en excès dans de nombreuses pathologies :- inflammatoires (exemple du bouchon intrabronchique de la crise d'asthme, dans ladilatation des bronches, etc.)- tumorales (adénocarcinome muco-sécrétant).- dans la mucoviscidose

2.3c3 MucoviscidoseCette maladie s'appelle également la maladie fibrokystique. Maladie autosomiquerécessive constamment mortelle, elle fait l'objet actuellement d'un diagnostic anténa-tal et d'essais de thérapie génique.La physiopathologie de la maladie s'explique, en partie, par une anomalie de lasécrétion du mucus qui est anormalement épais et qui va s’accumuler dans diffé-rents organes comme :

• Les voies respiratoires +++: c'est l'atteinte la plus menaçante avec comme consé-quence des bronchectasie avec surinfection constante et évolution vers une insuffi-sance respiratoire grave.

• L’intestin grêle : iléus méconial du nouveau-né avec, éventuellement, péritoniteméconiale ; iléus stercoral de l'enfant et de l'adolescent.


• Pancréas : le mucus trop épais provoque une stase avec dilatation et formation dekystes à partir des canaux excréteurs. S'en suit une inflammation qui se chroniciseavec comme conséquence une fibrose (d’où ce nom de maladie fibrokystique).Progressivement, la dilatation va s'accompagner d'une atrophie pariétale en particu-lier, d'une atrophie des cellules des acinis.Les îlots de Langerhans seront assez longtemps conservés et le diabète ne seraque plus tardif. Par contre, il existe assez précocément une insuffisance pancréatique exocrine,d'où une stéatorrhée et secondairement, des troubles de croissance par carence envitamines liposolubles.

• Glandes salivaires : par un même mécanisme, on aboutit à un aspect fibrokystique; la glande salivaire a un intérêt pratique du fait de la possibilité de biopsie demuqueuse labiale.

• Voies biliaires : là encore, on a une sécrétion trop épaisse, d'où cholestase etsecondairement fibrose, c'est-à-dire cirrhose.

En dehors de l'anomalie du mucus, on observe une élimination excessive de sodiumet de chlore dans différentes glandes.

2.3c4 MucopolysaccharidosesCe sont des maladies héréditaires, autosomiques et recessives qui resultent d’undéficit de différentes enzymes lysosomiales nécessaires à la degradation des gly-cose-amino-glycanes dans les cellules.

2.4 Surcharges et infiltra-tions protidiques

2.4a Cystinurie et cystinoseUne anomalie de la membrane des cellules de l'épithélium rénal, d'origine généti-que, va expliquer :

• La cystinurie par réabsorption insuffisante de la cystine des lithiases cystiniques• La cystinose par rétention de cystine et présence de petits cristaux intralysoso-

miaux au niveau du rein mais aussi au niveau de la cornée et de la moëlle osseuse.

2.4b OxalosesElles sont liées à un trouble du métabolisme de la glycine avec précipitation intratis-sulaire de cristaux d'oxalate de calcium en disposition rayonnante ou en dispositionen gerbes de blé.Il existe des oxaloses secondaires dues à l'insuffisance rénale ou précipitation dansle conjonctif rénal, les muscles, le myocarde. Il existe une oxalose primitive autoso-mique et récessive avec des cristaux dans la rate, le foie, la moëlle osseuse.

2.4c Goutte Troubles innés ou acquis du métabolisme des purines aboutissant à l’accumula-tion d’acide urique sous forme essentiellement de cristaux d'urate de sodium.L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines. Ces cristaux déclenchent :- dans les synoviales une réaction inflammatoire aiguë exsudative (crise de goutteaiguë) -dans le parenchyme rénale : une réaction granulomateuse macrophagique et fibro-sante dont l'aspect le plus important est la néphrite interstitielle. L'examen microscopique pourra mettre en évidence une lésion typique : le tophusgoutteux caractérisé par une zone centrale correspondant à une accumulation decristaux d’urate de sodium. Cette zone centrale est entourée par un granulome


inflammatoire composé d’histiocytes, de lymphocytes et de plasmocytes.

2.5 Surcharges et infiltra-tions pigmentaires

On a tendance, en immunopathologie, à regrouper traditionnellement sous le mêmechapitre les pigments et métaux.Certains pigments (substances colorées) sont exogènes (charbon, caroténoïde,argent). D'autres sont endogènes : bile, mélanine, lipofuschine.En pratique, l'histopathologiste pourra être amené à faire le diagnostic de la variétéde la nature du pigment. A titre d'exemple, un dépôt brunâtre peut amener à discu-ter, au niveau du foie, un dépôt d'origine biliaire, un dépôt d'origine lipofuschinique(produit de dégradation d’organites intra-cellulaires) ou un dépôt d'origine hémosidé-rinique (riche en fer). Plus rarement il pourra s’agir d’une surcharge en cuivre. Pourdifférencier ces différents pigments, il est possible de s’aider de colorations spécia-les.

2.6 Métaux 2.6a FerLes surcharges ferriques correspondent à des sidéroses. Il existe des sidérosesexogènes, comme par exemple au cours des pneumokonioses. La surcharge endogène s'appelle hémosidérose. Elle correspond à l’accumulationd’hémosidérine (pigment brun jaunâtre qui dérive de l’hémoglobine). On distingueles hémosidéroses localisées des hémosidéroses généralisées.

• Les hémosidéroses localisées peuvent se voir à la suite d'hémorragie, en particu-lier au niveau d'hématome en voie d'organisation, au niveau d'hémorragies pulmo-naires (poumon cardiaque), syndrome de Goodpasture, ou au niveau de tumeurvasculaire comme, par exemple, le sarcome de Kaposi du SIDA

• Les hémosidéroses généralisées correspondent à une augmentation des réservesde fer de l’organisme aboutissant à une surcharge polyviscérale. Le fer en excèss’accumule dans les macrophages et dans les cellules parenchymateuses. La sur-charge peut être visible macroscopiquement si elle est importante et se traduit parune coloration brune des viscères , voire une sensation de dureté et de crissement àla coupe.

• Les hémosidéroses généralisées peuvent être primitives ou secondaires. Plusieursmécanismes sont possibles :

• Augmentation de l’absoption duodénale du fer alimentaire• Anomalie de l’utilisation du fer• Anémie réfractaire, hémolyses• Transfusions sanguines répétées• Dans les hémosidéroses généralisées secondaires (exemple : anémie réfrac-

taire, hémolyse, transfusions sanguines répétées), le fer s’accumule dans les phago-cytes mononuclées du foie (cellules de Kupffer), de la rate, de la moelle osseuse,des ganglions lymphatiques et dans les macrophages dispersés dans d’autres orga-nes (peau, pancréas, rein). Lorsque la surcharge augmente, la surcharge s’étendraaux cellules parenchymateuses (foie, pancréas, cœur, glandes endocrines) mais engénéral, il s’agit d’une hémosidérose pure sans sclérose.

Dans l’hémosidérose généralisée primitive ou hémochromatose (maladie héré-ditaire à transmission autosomique récessive), l’accumulation de fer dans le foie sefait essentiellement dans les cellules parenchymateuses (comme les hépatocytes)s’étendant aux phagocytes mononuclées car la surcharge est importante. Il s’y asso-cie une destruction du parenchyme et une fibrose aboutissant à une cirrhose sou-vent hypertrophique de teinte particulière (rouille). Le développement d’unhépatocarcinome est assez fréquent. Les autres organes touchés sont :


• La peau et les muqueuses: elles ont souvent une pigmentation particulière qu'onexplique à la fois par une surcharge ferrique mais aussi par une mélanodermie d'ori-gine hypophysaire secondaire à l'altération des surrénales.

• Le pancréas, exocrine ou endocrine • Le myocarde avec atteinte des cellules musculaires et fibrose à prédominance

sous-endocardique et risque d’insuffisance cardiaque.• Le tube digestif• Les glandes endocrines

2.6b CuivreOn sait que le cuivre intervient dans l'activité normale de nombreuses enzymes dontla monoaminoxydase, de la dopamine bêta hydroxylase, de la lysine oxydase, de lasuperoxyde dismutase. Quant à la coeruloplasmine est non seulement un transpor-teur mais aussi un anti-oxydant qui intervient dans les limitations des réactionsinflammatoires.La surcharge en cuivre s'observe dans la maladie de Wilson, maladie autosomiqueet récessive. Les organes atteints sont le foie (stéatose, nécrose, cirrhose) maisaussi la cornée (dépôt brun verdâtre périphérique), la peau (pigmentation), le rein(atteinte tubulaire) et le système nerveux central (perte neuronale et réaction astro-cytaire dans les noyaux gris centraux).

• Autres.

D'autres métaux doivent être envisagés, en particulier l'aluminium et le zinc impli-qués dans la maladie d'Alzheimer. Mais, ils ne donnent pas de dépôts identifiablesaisément par l'anatomo-pathologiste.


Pathologie des espaces intercellulaires

1- DéfinitionLes substances intercellulaires correspondent à la matrice. L'espace intercellulaireest un réseau avec des limites, des connexions et des fonctions.Les limites sont les membranes cellulaires en sachant que la frontière entre le glyco-callyx et l'espace intercellulaire est un peu artificiel. Les connexions se font avecl'espace intracellulaire, avec l'espace vasculaire mais aussi avec d'autres espacestels l'espace urinaire, le liquide céphalo-rachidien, etc...Les fonctions sont, d'une part, les fonctions de soutien et de cohésion intercellulairepour constituer un tissu ; mais aussi des fonctions de circulation de métabolites, desubstances informationnelles (hormones, médiateurs, etc...) et de substances com-mandant la migration, la prolifération, la forme et l'activité des cellules.Il s'agit du milieu intérieur. Au niveau du système nerveux central, l'espace extracellulaire est classiquementbeaucoup plus réduit qu'au niveau des parties molles ; c'est ce que l'on observe enmicroscopie électronique après fixation par méthodes conventionnelles. En réalité, ils'agit d'un artéfact et une fixation iso-osmotique montre que, dans le système ner-veux central, l'espace extracellulaire a un volume beaucoup plus important qu'on nele pensait et du même ordre de grandeur que celui observé dans les tissus périphé-riques (viscères, tissu conjonctif, etc...). C'est cependant au niveau du tissu conjonctif que les substances intercellulairessont les plus abondantes.Parmi les substances intercellaires, on distingue :

• les protéines fibreuses : fibres collagéniques, fibres élastiques, GAG• les protéoglycanes constituées par l'association GAG, protéines et acides hyaluro-

niques• les protéines adhésives telles la fibronectine et la laminine.

2- Collagène

2.1 Collagène normal Celui-ci est visible sur coupe en paraffine colorée par HPS sous forme d'une struc-ture allongée plus ou moins feuilletée, colorée en jaune par le safran. Il existe tou-jours des noyaux de fibroblastes associés. Différentes techniquesimmunohistochimiques, biochimiques permettent de distinguer un certain nombre devariétés de collagène (I à XI).Les fibres visibles en microscopie photonique sont constituées de fibrilles que l'on nevoit qu'en microscopie électronique, elles-même constituées par la polymérisationde micro-fibrilles. Celles-ci correspondent au procollagène.

2.2 Synthèse La synthèse du collagène à l'échelon cellulaire débute dans le réticulum endoplasmi-que rugueux, sous forme de peptides fibrillaires qui s'associent en triplet. C'est ceprocollagène qui est éliminé des fibroblastes dans l'espace intercellulaire, suivi depolymérisation ultérieure. On sait que la fabrication excessive de collagène se ren-contre dans différents processus pathologiques. Cette fibrose peut être bénéfiqueou, au contraire, nocive et c'est alors que l'on tente d'utiliser les médicaments antifi-

Définition 29

brosants. La stratégie antifibrosante est dirigée sur le blocage des mécanismes detrafic intracellulaire (tubules, etc...) qui, spontanément, permettent la sortie du pro-collagèneen dehors de la cellule (fig. 8).

2.3 Scléroses 2.3a GénéralitésUne sclérose ou fibrose se traduit par l'induration d'un organe, induration où le colla-gène est en cause en premier lieu. L'intérêt d'une sclérose est qu'elle peut préserverou, au contraire, altérer la valeur fonctionnelle du tissu ou de l'organe atteint.On peut étudier la sclérose par biopsie, sur pièce chirurgicale ou prélèvement autop-sique.Le safran, utilisé dans la coloration de routine hamalun-phloxine-safran, permet detrès bien caractériser le collagène. On peut également mettre celui-ci en évidencepar le bleu de toluidine, par examen en lumière polarisée (biréfringence) ou examenen lumière ultraviolette (autofluorescence).On peut également utiliser des techniques de coloration à type d'imprégnationargentique.La microscopie électronique peut montrer un collagène normal avec isodiamétrie oubien anormal avec anisodiamétrie.L'immunohistochimie permet le typage du collagène.

2.3b MacroscopieLe tissu sclérosé est induré. Il a, en général, une couleur blanchâtre, avec des zonesbrillantes et lisses, crissant sous le couteau.

2.3c MicroscopieSuivant la topographie, on distingue la sclérose systématisée qui épouse la trameconjonctive préexistante et respecte globalement les structures tissulaires. Tandisque la sclérose mutilante ne tient pas compte de la topographie préexistante etdésorganise le tissu, d'où un retentissement fonctionnel en général nettement plusintense.A titre d'exemple, on distingue la sclérose systématisée du lobule hépatique de lasclérose mutilante (fig.9). Suivant l'âge de la sclérose, on distingue la sclérose jeune de la sclérose ancienne.

.

D'un point de vue étiologique, on distingue :

TABLEAU 1. Comparaison des caractéristiques des scléroses jeune et ancienne.

Sclérose jeune (matrice extracellulaire lâche)

Sclérose ancienne (matrice extra-cellulaire dense)

Consistance molle Consistance dure

Réseau de fibrilles Fibres en trousseaux épais et très réfringents

Beaucoup de liquide et de substances solubles Peu de liquide et de substances solubles

Riche en cellules Pauvres en cellules

Fibroblastes nombreux Fibroblastes rares

Myofibroblastes nombreux Myofibroblastes rares

Cellules inflammatoires présentes Cellules inflammatoires absentes

Collagène III + IV Collagène I

Peut régresser voire disparaître Stable

Collagène 30

• les scléroses postinflammatoires ou postnécrotiques qui sont les plus fréquen-tes

• et les scléroses "dystrophiques". Ces dernières sont secondaires à un processusgénéral, tels sénescence, insuffisance endocrinienne, facteurs vasculaires d'hypoxiechronique ; ces scléroses dystrophiques sont systématisées (elles épousent etaccentuent l'architecture existante).

D'un point de vue pathogénique, les scléroses postinflammatoires correspondentsouvent à une phase de réparation tissulaire. Elle sont aussi indépendant de touteinflammation et l'on retrouvera un facteur type ischémie, agent physique, agent toxi-que ou autoimmunité.Dans d'autres cas, on peut être amené à invoquer, dans le cadre des facteurs patho-géniques, une inhibition ou un défaut de la destruction de collagène par déficit encollagénase.

2.4 Raréfaction des fibres col-lagènes

Celle-ci se rencontre au cours de la sénescence, au cours de traitement corticoïdeau long cours.

3- Hyaline et fibrinoïde

3.1 Généralités Ce sont des concepts anciens, toujours utilisés en pratique par les anatomopatholo-gistes. Ces concepts correspondent à des dépôts complexes et variables avec desaspects histologiques communs plus ou moins nets.Macroscopiquement, hyaline et fibrinoïde n'ont pas de traduction visible.

3.2 Microscopie La hyaline est une substance d'aspect vitreux, homogène, modérément éosinophile.La substance fibrinoïde, ou altération fibrinoïde, a l'aspect morphologique et les affi-nités tinctoriales de la fibrine, d'où le nom.La fibrinoïde correspond le plus souvent au dépôt dans les tissus de complexesimmuns identifiables en immunofluorescence et pouvant induire une réaction inflam-matoire.

3.3 Biochimie D'un point de vue biochimique, hyaline et fibrinoïde ne sont pas des concepts préciset ne se distinguent pas l'une de l'autre de façon claire et précise. Il faut reteniressentiellement la possibilité, en particulier dans l'altération fibrinoïde, de dépôts decomplexes immuns.

3.4 Topographie L'accumulation de hyaline et de fibrine n'est spécifique d'aucune maladie ou groupede maladies. Notons seulement quelques exemples :

• hyaline et fibrinoïde vasculaires .se rencontrent dans la panartérite noueuse et autres vascularites.se rencontrent également dans la néphropathie diabétique de Kimmelstiel-Wil-son où l'on observe des dépôts hyalinofibrinoïdes sur les membranes glomérulai-res et la paroi des artérioglomérulaires.enfin, exemple de la néphroangiosclérose maligne de l'hypertension artérielle

• hyaline et fibrinoïde des basales épithéliales : l'exemple le plus évocateur estl'altération de la basale de l'épithélium bronchique au cours de l'asthme, lequels'associe à des dépôts d'immunoglobulines.

Hyaline et fibrinoïde 31

• hyaline et fibrinoïde des espaces intercellulaires : citons l'exemple du noduled'Aschoff du rhumatisme articulaire aigu avec dépôts de matériel fibrinoïde dans letissu interstitiel myocardique.

3.5 Origine L'origine paraît, avant tout, sanguine, par passage entre les cellules endothélialesanormalement écartées - comme au cours de l'hypertension artérielle ou bien pas-sage à travers des cellules endothéliales par pinocytose en dehors de toute altéra-tion endothéliale évidente.Quoiqu'il en soit, le rôle des fibres de collagène est purement passif. L"aspect mor-phologique de hyaline et de fibrinoïde traduit un dépôt de matériel pathologique aucontact du collagène et non pas une dégénérescence ou une altération nécrotiquedes fibres de collagène. De telle sorte que le terme de "collagénose" ou de "maladiedu collagène" n'est plus retenu. Dans la panartérite noueuse, le rhumatisme articu-laire aigu, la sclérodermie, la dermatomyosite, etc... qui sont des connectivites, onobserve un dépôt de substances hyalines et fibrinoïdes au contact d'un collagènesensiblement normal.

4- Modifications électives des fibres élastiques

4.1 Elastoses Il s'agit d'hyperproductions de fibres élastiques. On peut observer une élastose danscertaines scléroses, dans le stroma de certains cancers, dans le derme de vieillard.En particulier dans les régions de la peau exposée au soleil, on observe une élas-tose sénile avec accumulation de matériel élastique anormal, véritable support histo-logique des rides séniles.

Il existe des maladies congénitales du système élastique, telle la "cutis hyperelas-tica".

4.2 Elastolyses Elles correspondent à une rupture de fibres élastiques qui souvent deviennent pelo-tonnées, rétractées, empatées. Elles peuvent susciter une réaction macrophagique.Bien évidemment, les structures et tissus les plus riches en fibres élastiques serontles plus sensibles à ces processus d'élastolyse : peau, artères, ligaments suspen-seurs du cristallin, articulations.Certaines élastolyses sont localisées par défect congénital ou destruction secon-daire élastique, comme par exemple au niveau des anévrysmes artériels congéni-taux ou acquis. D'autres élastolyses sont généralisées. On décrit ici le syndrome deMarfan, avec anévrysme de l'aorte, ectopie du cristallin, hyperlaxité articulaire. Dansla maladie de Minkès qui est une carence de l'absorption du cuivre liée à l'X, lacarence va expliquer, par le biais d'un déficit de fonctionnement de la lysyloxydasecuprodépendante, une insuffisante fabrication de fibres élastiques, d'où, notamment,les dysplasies vasculaires.

5- 5. Surcharges calcaires : calcifications

5.1 Calcifications physiologi-ques

Elles se rencontrent dans les matrices conjonctives du squelette. Le dépôt de cris-taux d'hydroxyapatite est la base du processus d'ossification. Tous les autres dépôts de calcium sont pathologiques.Remarquons que la calcification physiologique que constitue l'ossification présenteelle-même des aspects pathologiques. En particulier, au cours de l'ostéomalacie, on

Modifications électives des fibres élastiques 32

voit réapparaitre sur le bord des lamelles osseuses la matrice protéique : c'estl'aspect de bordure ostéoïde de l'ostéomalacie (mise en évidence sur biopsieosseuse).

5.2 Sucharges calcaires pathologiques

5.2a Calcifications "dystrophiques"Ces calcifications se rencontrent essentiellement au niveau d'une substance inter-cellulaire qui présente une lésion, alors que la calcémie est normale. La lésion fai-sant point d'appel à la calcification le plus fréquemment est la nécrose. On admetégalement l'intervention d'un pH trop alcalin au niveau de ces tissus. Le mécanisme précis de ces calcifications est encore mal connu.Parmi les nombreuses causes de calcifications dystrophiques, retenons :

• les vieux foyers de nécrose, en particulier tuberculeux• les nécroses d'infarctus• parasites anciens et morts (par exemple le kyste hydatique)• la paroi vasculaire sénescente (calcifications des plaques d'athérome)

Enfin l'existence de calcifications au cours de certaines tumeurs est de grand intérêtpratique. Des calcifications visibles en imagerie sont, en effet, un élément du dia-gnostic et permettent d'orienter de façon efficace les prélèvements pour l'histologie.On connait l'importance de certaines microcalcifications pour la détection sur lamammographie du cancer du sein au début.

5.2b Calcifications "métastatiques"Des calcifications surviennent sur une substance cellulaire jusque là saine. La causede la calcification est une hypercalcémie. Ces calcifications métastatiques s'accom-pagnent souvent d'une calcification intracellulaire. Elles s'observent surtout là où setrouve normalement une alkalinisation des tissus, à savoir le rein et le poumon.Parmi les étiologies, on retiendra l'hyperparathyroïdisme, l'hypervitaminose D.

5.3 Aspect histologique Il est variable. Pour être visible, il demande l'utilisation, parfois, de colorations spé-ciales. La morphologie est variable du petit grain aux limites de la visibilité, aux bou-les plus ou moins volumineuses, éventuellement concentriques, pour aller jusqu'à devéritables plages étendues comme dans l'athérosclérose ou même une "pétrifica-tion" complète de certains organes. Bien évidemment, ces calcification volumineu-ses, pour être examinées en histologie, demandent des techniques préalables à latechnique histologique habituelle (techniques de décalcification).

5.4 Evolution des calcifica-tions

Certaines calcifications demeurent inertes mais souvent, elles finissent par déclen-cher une réaction inflammatoire. Il peut s'agir d'une réaction à cellules géantescomme on en observe dans les granulomes à corps étrangers. Il peut s'agir, et c'estce que l'on observe le plus souvent, d'une réaction inflammatoire de contact avecsymptomes cliniques. C'est le cas au cours de la cholécystite de la pyélonéphritelithiasique. Le calcul est alors responsable, en particulier par l'intermédiaire demécanismes de stase, de phénomènes de surinfection.

6- Substances amyloïdes et amylosesOn regroupe sous le vocable de substances amyloïdes un ensemble de substancesprotéinacées extracellulaires qui ont en commun des caractéristiques morphologi-ques et physio-chimiques. La substance amyloïde est une substance protéique pathologique, qui se déposedans l’espace intercellulaire de divers tissus et organes dans des circonstances très

Substances amyloïdes et amyloses 33

variées, et responsable d’une grande variété de manifestations cliniques.

6.1 omposition de la subs-tance amyloïde

Elle est constituée à 90% de fibrilles dont la nature varie avec la maladie sous-jacente et forme la base de la classification. Ces fibrilles sont plus ou moins bêtaplissés. Le reste de la substance amyloïde, de l'ordre de 10%, comporte un compo-sant P amyloïde (P pour sérum amyloïde P) ainsi que les glycosaminoglycanes.On distingue différents types de substance amyloïde :

• substance amyloïde AA : Il existe normalement dans le sang un sérum amyloïdeAA. Celle-ci est une alpha-1 globuline, apoprotéine associée aux HDL et aux chylo-microns. Ce sérum amyloïde AA a une concentration qui augmente au cours de lagrossesse et, surtout, de l'inflammation. Cette protéine est fabriquée par des hépato-cytes. Cette synthèse est stimulée par l'interleukine I.

• substance amyloïde AL : Elle provient des plasmocytes. La chaîne polypeptidiqueest constituée de l'assemblage de fragments de chaîne légère d'immunoglobuline.

• amyloïde APUD qui se rencontre à l'intérieur même de certaines tumeurs du sys-tème neuroendocrine APUD.

• il existe d'autres substances amyloïdes au cours de certaines neuropathies familia-les.

• il existe une variante de substance amyloïde dans la substance grise cérébrale aucours de la maladie d'Alzheimer

• il existe une variante de substance amyloïde dans les maladies à agents transmissi-bles non conventionnels, en particulier la maladie de Creutzfeldt-Jacob. Ces dépôtsintracérébraux, toxiques pour les cellules nerveuses, font l'objet de nombreusesrecherches.

6.2 Macroscopie Certains organes infiltrés par la substance amyloïde augmentent de volume et pren-nent une consistance ferme et pâteuse.A la coupe macroscopique, un tissu ou organe infiltré de substance amyloïde prendune coloration rouge jaune sous l'effet du lugol, celle-ci prend un aspect bleu-violetsous l'action d'acide sulfurique dilué.

6.3 Microscopie La Substance amyloïde revêt une morphologie homogène, anhiste (c'est-à-dire sansstructure tissulaire ou cellulaire visible). Elle est amorphe, homogène et un peu éosi-nophile en coloration HPS de routine.Histochimie :

• Il existe des colorants d'orientation tel le PAS. • Cependant, les colorations spécifiques des dépôts amyloïdes sont :• le Violet de Paris : colore en violet soutenu la substance amyloïde• le rouge Congo : colore en rouge groseille la substance amyloïde avec une biréfrin-

gence de couleur verte en lumière polarisée• la Thioflavine (T ou S) examinée en lumière ultra-violette, les dépôts amyloïdes

émettent une fluorescence jaune-verte. Un traitement préalable par le permanganate de potassium décolore la substanceamyloïde si elle est de type AA (et non AL).

L’immunoohistochimie : permet d’identifier et de mieux caractériser les dépôtsamyloïdes :

• la fraction constante est identifiée par un anticorps dirigé contre le composant P• les anticorps dirigés contre la fraction variable permettent de distinguer les dépôts

AA (anticorps anti- protéine AA) des dépôts AL (anticorps anti-kappa, anticorps anti-lambda), et des autres dépôts (anticorps anti-transthyrétine, anti-beta2 microglobu-line, ….)


L'examen en microscopie électronique montre un aspect de fibriles de 10-15 nm dediamètre, rigides, non branchées, de grande valeur pratique.

6.4 Classification des amylo-ses

On distingue les amyloses systémiques (généralisées) des amyloses localisées dontla signification clinique est différente.

6.4a Amyloses généraliséesLes dépôts sont observés dans les organes richement vascularisées comme le rein,le foie, la rate, la surrénale et le tube digestif. On observe une hépatomégalie etune splénomégalie. On note également une implication du rein avec albuminurie.Enfin, les vaisseaux de la sous-muqueuse de l'intestin terminal sont impliqués. Le diagnostic repose sur une biopsie rénale, rectale ou salivaire. Une biospie rectaleprofonde poermet de faire le diagnostic dans la plupart des cas d’amylose générali-sée. Plusieurs entités cliniques peuvent être individualisées :

• Amylose « secondaire » de type AA : Elle est secondaire à une maladie inflamma-toire chronique (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde).

• Amylose « primitive » de type AL : Elle est liée aux hémopathies de type myé-lome ou dysglobulinémie, ou associée à une sécrétion anormale d’immunoglobuli-nes monoclonales.

• Amyloses familiales héréditaires : la maladie périodique avec des dépôts de typeAA généralisés digestifs, hépatiques, rénaux, spléniques, … et l’amylose portugaise,dont les dépôts contiennent une transthyrétine mutée, responsables de polyneuro-pathie amyloïde.

• Amylose des hémodialysés est composée de beta microglobuline et se déposedans la synoviale et tendons.

6.4b Amyloses localiséesL’amylose localisée correspond à une substance amyloïde de type AL. Les sites lesplus impliqués sont la peau, les muqueuses, les muscles striés (dont le muscle striécardiaque) et les muscles lisses (tube digestif, voies respiratoires). Elles peuventprendre un caractère pseudo-tumoral. Les amyloses endocriniennes sont caractéri-sées par des dépôts de substance amyloïde au sein d’une prolifération tumoraleendocrine (carcinome médullaire de la thyroïde). Les amyloses de la maladie de Alzheimer sont localisées dans les plaques séniles,les vaisseaux cérébraux et méningés.


Les troubles circulatoires tissulairesLa nutrition et le fonctionnement des cellules et des tissus supposent une circula-tion sanguine et lymphatique (compartiment vasculaire) et interstitielle norma-les (liquides extracellulaires interstitiels). Les échanges entre le sang et les tissus nécessitent un équilibre assuré par :

• Les pressions intravasculaires : .Hydrostatique qui tend à faire sortir les constituants plasmatiques.Oncotique qui tend à retenir ces constituants dans les vaisseaux

• L'intégrité de la lumière vasculaire• L'intégrité de la paroi vasculaire.

Si ces divers facteurs s'altèrent, apparaissent des troubles que nous allons envisa-ger successivement :

1- Oedème tissulaire

1.1 Définition Augmentation de la quantité d'eau dans un tissu (hyperhydratation, surcharge hydri-que),Augmentation de la quantité de liquide présent dans les espaces interstitiels.

1.2 Aspect macroscopique Tuméfaction du tissu plus ou moins dure garde parfois l'empreinte du doigt quiappuie (signe du godet)Plus marqué au niveau des tissus riches en conjonctif lâche, l'oedème se disposeentre les fibres qu'il écarte : paupières, tissu sous-cutané.Il obéit parfois à la pesanteur (oedème des chevilles)L'organe atteint est pâle, tendu, ruisselant d'une sérosité rose pâle lorqu'on l'incise(tubes de Southey)L'oedème peut intéresser les cavités naturelles de l'organisme : épanchements desséreuses (pleurésie, péricardite, ascite, hydarthrose, alvéolite oedémateuse, etc...)Si l'oedème se généralise (cavités séreuses, tissus divers), on aboutit à l'anasarque

1.3 Aspect histopathologique Les éléments constitutifs du tissu (cellules, fibres) sont écartés les uns des autrespar une sérosité pâle, faiblement éosinophile sur les coupes colorées à l'HPS. Lasubstance fondamentale est plus lâche.

1.4 Composition chimique Le taux d'électrolytes est identique à celui du plasmaLe taux des protéines permet d'opposer :

• les transudats : pauvres en protéines. Réaction de Rivalta négative.• les exsudats : enrichis en protéines (Rivalta +) par trouble de la perméabilité capil-

laire.

1.5 physiopathologiques des oedemes

Elles sont multiples et peuvent souvent s'associer les unes aux autres. Elles jouentsurtout au niveau des parois capillaires (grande surface) :

• Elévation de la pression hydrostatique : due à une augmentation de pression dans lesystème veineux de retour

Oedème tissulaire 36

- soit générale : insuffisance ventriculaire droite- soit locale : oblitération d'une veine (phlébite), de lymphatiques (---> éléphantiasis)

• Diminution de la pression oncotique (due aux protéines du plasma)- Les hypoprotéinémies graves (famines, carences protéines alimentaires, atteinte du foie)- Les pertes de protéines par le rein (protéinuries massives du syndrome néphrotique)

• Rétention dans les tissus du NaCl, créant un appel d'eau pour le diluer (rôle des alté-rations de l'excrétion rénale, d'un trouble du taux de l'aldostérone)

• Elévation de la perméabilité des capillaires (oedème dit lésionnel), altération des cel-lules endothéliales et de leur membrane basale (mécanisme propre à l'inflammation,voir plus loin).

La combinaison des causes est fréquente :- Dans la cirrhose du foie : hypoprotéinémie générale + hypertension portale localisant l'oedème ---> ascite- Dans l'insuffisance cardiaque droite et globale : hyperpression veineuse + hyperal-dostéronisme.

Le système nerveux peut jouer un rôle par l'intermédiaire de l'innervation des vais-seaux (oedèmes neurotrophiques).

1.6 Consequences des oede-mes

Toujours nuisibles à des degrés divers :• Mort subite possible si oedème dans une zone dangereuse : oedème aigu de la

glotte, du poumon• Compression gênant le fonctionnement d'un organe : trouble de la fonction ventricu-

laire au cours des épanchements péricardiques (tamponnade cardiaque)• Nécrose possible tissulaire en cas d'oedème prolongé (oedème et nécrose de la

substance blanche cérébrale dans les comas prolongés)• Réaction inflammatoire (et surinfection) à la longue.

Oedème variqueux → angiodermite pigmentée → ulcère variqueux.

2- La congestion tissulaire

2.1 Definition Augmentation de la quantité de sang contenu dans les vaisseaux d'un organe ou untissu de l'organisme avec dilatation des vaisseaux de ces régions.

2.2 Macroscopie L'organe atteint est alourdi, tuméfié, de coloration rouge ou violacée (cyanose). A lacoupe, le sang ruisselle en abondance.La congestion atteint surtout les organes riches en vaisseaux (foie, peau, glandesendocrines...).

2.3 Histologie Les vaisseaux sont dilatés, bourrés d'hématies tassées les unes contre les autres(devenues polygonales par pression réciproque).Les cellules endothéliales apparaissent turgescentes, faisant saillie dans la lumièrevasculaire.

2.4 Causes et mécanismes Deux types de congestion :

La congestion tissulaire 37

2.4a La congestion activeCongestion résultant d'une vasodilatation active, avec afflux exagéré de sang artériel: c'est une "hyperhémie artérielle".

Aspect : Rougeur (érythème au niveau de la peau) qui s'efface à la vitro-pression (si l'onapplique un verre de montre sur la zone rouge, la pression chasse le sang des vais-seaux et la peau reprend sa couleur initiale).Elle s'accompagne d'une hyperthermie locale (augmentation de chaleur due à l'arri-vée de sang chaud artériel venant des régions profondes de l'organisme).

Causes : • Hyperactivité d'un tissu (physiologique type muscle en activité ou pathologique par-

fois type surrénale)• Irritation locale (traumatique ou autre)• Maladies éruptives générales (urticaire, rougeole,...).

Le système nerveux intervient fréquemment dans son déclenchement par un réflexed'axone (rougeur du visage due à l'émotion chez certains sujets).

Conséquences : En général, bénéfiques ; amène une hypernutrition favorable aux réparations tissu-laires. Parfois néfastes : quand la congestion est généralisée à tout l'organisme, elle peutdonner un choc généralisé.

2.4b La congestion passiveCongestion résultant de la dilatation veineuse par diminution du drainage et obsta-cle à la circulation de retour. La congestion passive s'accompagne d'un ralentisse-ment du courant sanguin appelé stase (terme souvent employé comme synonymede congestion passive).

Aspect :Cyanose violacée avec un refroidissement local (sang veineux périphérique hypoxi-que).

Causes :Identiques à celles de l'oedème par hyperpression hydrostatique.

• localisées : varices, phlébites• Régionales : compression veineuse (dans la cirrhose du foie, hypertension portale,

tumeurs)• Générales : insuffisance ventriculaire droite.

Conséquences : Toujours nuisibles :

• Rétention de CO2 et de métabolites dans les tissus pouvant entraîner un ralentisse-ment des processus de cicatrisation et des troubles trophiques (ulcères variqueuxdes membres inférieurs)

• Altérations anoxiques ou hypoxiques de la paroi vasculaire entraînant un oedème • Lésions endothéliales pouvant entraîner de l'érythrodiapédèse et des hémorragies.

2.5 Exemples : 2.5a Le foie cardiaqueSe voit dans l'insuffisance ventriculaire droite, donnant cliniquement le gros foie"accordéon" (lors des poussées d'insuffisance cardiaque, la congestion du foieentraîne une hépatomégalie molle ; la pression manuelle sur ce foie chassant une

La congestion tissulaire 38

partie du sang le refoule dans le système veineux, phénomène bien visible auniveau des veines jugulaires du malade qui gonflent, mécanisme identique à celui dela vitro-pression. Sous l'influence du traitement, la poussée d'insuffisance cardiaquerégresse et le foie reprend son volume initial, jusqu'à la poussée suivante).Macroscopiquement : Gros foie présentant à la coupe : le centre des lobules hépa-tiques rouge vineux (veines centrobulaires et capillaires afférents congestifs). Lapériphérie des lobules est plus pâle (non congestive). C'est l'aspect du foie "mus-cade".Microscopiquement : Plusieurs stades évolutifs :

• d'abord simple dilatation de la veine centrolobulaire et des capillaires radiés adja-cents

• puis les lésions débordent sur les hépatocytes avoisinants centrolobulaires quis'atrophient et dégénèrent, se nécrosent

• plus tard, apparition d'une sclérose centrolobulaire, le lobule hépatique semble alorscentré sur l'espace-porte donnant l'aspect de "foie interverti".

2.5b Le poumon cardiaqueSe voit dans l'insuffisance ventriculaire gauche.Macroscopiquement : la congestion chronique se traduit par un parenchyme pul-monaire noirâtre ou couleur brique, dense et ferme (induration brune)Microscopiquement : toutes les structures sont altérées :

• capillaires alvéolaires dilatés, bourrés d'hématies• alvéolite séreuse ou hémorragique• dépôts de pigments ferriques (hémosidérose), provenant de la dégradation de

l'hémoglogine des hématies (celles-ci sont passées dans les alvéoles et sont détrui-tes), repris par des macrophages

• à la longue, épaississement fibreux des parois alvéolaires.

3- Les hémorragies

3.1 Définition Irruption de sang hors des vaisseaux• soit hémorragie artérielle : sang rouge vif, s'écoulant de manière saccadée• soit hémorragie veineuse : sang rouge sombre, s'écoulant de manière continue• soit hémorragie capillaire : en nappes (par érythrodiapédèse)

Les hémorragies peuvent être :• externes, hors de l'organisme• internes, dans les tissus (interstitielles) ou dans les cavités (estomac...), pouvant

secondairement s'extérioriser.

3.2 Macroscopie L’aspect macroscopique des hémorragies interstitielles varie suivant l'importance, lataille et la localisation :

• Purpura : macules supérieures à 1 cm, pétéchies punctiformes de petite taille ouvibices linéaires visibles à la surface de la peau, du cerveau, des viscères. Ceslésions ne s'effacent pas à la vitro-pression.

• Ecchymoses : plages mal limitées, plus étendues que les précédentes, peu épais-ses.

Les hémorragies 39

• Hématomes : collection de sang dans un tissu ou un viscère, volumineuse, bienlimitée. Dans certaines localisations, synonyme Hématocèle : hématocèle thy-roïdienne, pelvienne....

• Epanchements sanguins : dans les cavités naturelles (hémothorax, hémopéritoine,hémarthrose, hématosalpynx)

• Hémorragies profuses : interstitielles, infiltrantes sans limites nettes, ayant ten-dance à s'extérioriser.

3.3 Microscopie 3.3a A la phase aiguëLes hématies extravasées dans les tissus noient et dissimulent les structures anté-rieures

3.3b Beaucoup plus intéressante est l'évolution de ces hémorragiesL'hémoglobine, libérée par la destruction des hématies, se désintègre peu à peu en

• dérivés ferriques :- Hémosidérine- Hémofuscine- Hémomélanine

• Pigments bruns sur les colorations standard, colorés en bleu de Prusse par la colo-ration de Perls (ferrocyanure de potassium)

• dérivés pigmentaires :- Hémotoïdine- Porphyrines

• Bilirubine surtout (les colorations successives que prend une ecchymose bleue,jaune-verdâtre sont dues à cette "biligénie locale").

Ces dérivés sont repris par des cellules libres macrophagiques du tissu (histiocytestatoués) et aussi par certaines cellules fixées conjonctives et épithélialesDu point de vue évolutif :tout peut se résorber rapidement. Parfois, persistancedurant très longtemps d'une cicatrice pigmentée brune (hémorragie cérébrale parexemple). Certaines tumeurs, riches en vaisseaux, siège d'hémorragies microscopi-ques multiples ont une coloration brune, telles les tumeurs à myéloplaxes osseuses.

3.3c Evolution anatomique particulière de certaines hémorragiesEnkystement de certaines hémorragies collectées (hématomes, hématocèles) ; eneffet, elles peuvent s'entourer d'une coque fibreuse ; le contenu hématique subit unehémolyse (couleur brun-chocolat) et peut se clarifier si les pigments sont repris et éli-minés par les cellules macrophagiques.Surinfection possible et suppurationTardivement : possibilité de calcification (séquelles d'hémopéricarde par exemple),d'ossification.

3.4 Causes Deux variétés suivant qu'il y a ou non une solution franche de continuité :

3.4a Hémorragies par rupture vasculaireSoit sur un vaisseau normal : traumatisme.Soit sur un vaisseau pathologique : - Inflammatoire,

Les hémorragies 40

- Erosion pariétale (ulcères gastriques, cavernes tuberculeuses) ou même érosion par une tumeur - Anévrysmes- Fragilisation pariétale constitutionnelle : maladie de Marfan (gros troncs élastiques)- Fragilisation pariétale acquise capillaire (scorbut, toxiques, stase prolongée...).

3.4b Hémorragies sans rupture vasculaire par érythro-diapédèseDegré ultime des congestions vasculaires actives ou passives, elles se voient sur-tout dans l'inflammation par augmentation de la perméabilité capillaire ; ce sont deshémorragies en nappe difficiles à arrêter.Elles peuvent se voir aussi dans les "maladies sanguines" (crase sanguine : consti-tution du sang, employé surtout pour ce qui concerne les facteurs de coagulation).

3.5 Conséquences 3.5a Locales :Extension de proche en proche (dissections).Destruction des tissus par compression des cellules dues au sang infiltrant le tissu(ex: compression cérébrale par un hématome méningé) ou par les débris toxiquesdes hématies

3.5b Générales : anémie si perte de sang importanteSoit par déperdition sanguine massiveSoit par déperdition répétée et distillante (ulcère gastrique qui saigne à bas bruit)Soit par troubles de la formation ou de la vie des globules rouges (anémies perni-cieuses-anémies hémolytiques)(N.B. Anémie signifie diminution du nombre des hématies ou du taux d'hémoglobine,donc un trouble de la "qualité du sang" ; nous verrons plus loin que des troubles peu-vent être dus à une insuffisance de la quantité de sang arrivant aux tissus : ischémie. Quel que soit leur mécanisme, ces étiologies peuvent entraîner une hypoxie ouanoxie cellulaire responsables de lésions pouvant aller jusqu'à la mort et nécrosecellulaire).

4- Les thromboses

4.1 Définition Coagulation de sang in vivo dans une cavité vasculaire ou le coeur.Le produit de la coagulation survenue dans ces conditions s'appelle "le thrombus". Thrombus : "terme désignant les différentes variétés de coagulation constituées aucours d'un processus de thrombose" (à différencier d'un caillot qui est le produit de lacoagulation du sang in vitro ou après la mort).

4.2 Siège Tout le lit vasculaire, mais nous n'envisagerons d'abord que les artères, les veines etle coeur, sièges les plus fréquents qui présentent une morphologie et une évolutionsuperposables (nous verrons plus loin les capillaires).

4.3 Mécanisme La colonne de sang circule dans un vaisseau sur le mode d'un "flux laminaire", for-mée de trois couches concentriques : hématies au centre, leucocytes et plaquettes,puis plasma à la périphérie. Cette ordonnance est modifiée au niveau d'obstacles(valvules veineuses, bifurcations artérielles) qui entraînent une stagnation des élé-

Les thromboses 41

ments figurés contre la paroi donc une augmentation du temps de contact aveccelle-ci.La coagulation n'apparait pas si le revêtement de cellules endothéliales est normal.Mais, s'il disparait, le sang entre en contact avec le collagène de la basale ; celui-ciattire les plaquettes (tropisme). Ces plaquettes vont adhérer à la basale au niveaude la brèche endothéliale (temps vasculo-plaquettaire). Cette adhésion entraîne lasécrétion de constituants plaquettaires (Release), qui attirent d'autres plaquettes :"agrégation plaquettaire" (ces constituants sont divers : ADP, sérotonine, kinines,complément)Cette agrégation plaquettaire est d'abord réversible puis amène la formation defibrine qui entraîne la coagulation plasmatique. Deux possibilités s'ouvrent alors :la fonction fibrinolytique peut entraîner la disparition de la fibrine et de l'amas pla-quettaire : cette fonction fibrinolytique est à la fois circulante et cellulaire (cellulesendothéliales) ; sa diminution dans certaines circonstances favorise la thombose (ex: athérosclérose)la fibrine "stabilise" l'agrégat plaquettaire qui devient peu destructible, s'accroît etinduit la formation de plus en plus importante de fibrine d'où "agrégation irréversi-ble".ADHESION PLAQUETTAIRE → RELEASE → AGREGATION REVERSIBLE →AGREGATION IRREVERSIBLE

4.4 Conditions Les conditions de formation font intervenir deux types de facteurs : l'un anatomiquenécessaire "la lésion endothéliale", les autres biologiques contingents favorisantcette thrombose.

4.4a La lésion endothéliale"Facteur pariétal" nécessaire, comme nous l'avons vu, permet le contact sang-basale collagène.

Causes multiples : • Traumatismes : compressions, contusions, ligatures ou clamps chirurgicaux• Inflammatoires : artérites, phlébites, causes septiques• Dystrophiques : plaque athéroscléreuse, varices. Ce facteur est souvent seul dans

les thromboses artérielles (artérites, athérosclérose).

4.4b Facteurs biologiques favorisantsIls favorisent surtout l'augmentation de taille d'une microthrombose déjà constituée.Action plus nette pour les thromboses veineuses :

4.4b1 Facteurs hémodynamiques :

tous les facteurs de ralentissement circulatoire et de stase :• Artères

- Hypotension systémique ou générale- Hyposystolie cardiaque- Anévrismes (turbulences anormales)

• Veines- Varices

Les thromboses 42

- Décubitus (les contractions musculaires contribuent à la circulation veineuse, le décubitus les diminue, d'où le risque ; ceci explique la pratique du "lever précoce" pour les malades et surtout les opérés)

4.4b2 Facteurs sanguins : • Hypercoagulabilité et hyperviscosité sanguine• Hypercholestérolémie• Maladie post-opératoire• Maladies de la crase sanguine (troubles de la coagulation et toutes les augmenta-

tions d’éléments figurés type polyglobulie, leucémie, hyperplaquettose)

Souvent, ces différents facteurs thrombogènes se combinent.

Exemples :- Thrombose sur athérosclérose : lésion endothéliale + hyperviscosité par hyperc-holestérolémie + ralentissement circulatoire par l’altération des qualités artérielles- Maladie post-opératoire : inflammation due aux processus de cicatrisation + hypovolémie sanguine si pertes de sang importantes + stase par choc opératoire et immobilisation + hyper-coagulabilité post-opératoire.

4.5 Morphologie des throm-boses

Assez variables.

4.5a Différents aspects :

Thrombus blanc : uniquement plaquettaire avec très peu de fibrine, se voitdans les petites artères ou dans les stades de début d’une agrégation plaquettaire

Thrombus rouge : réseau fibrineux enserrant dans ses mailles des élémentsfigurés dont les hématies. Il ressemble à la coagulation in vitro et est exceptionnelisolément.

Thrombus mixte : le plus fréquent, typique dans les veines, comprend troisparties:

• La tête, blanche, au contact de la paroi vasculaire et lui adhérant, formée de pla-quettes (= thrombus blanc)

• Le corps, alternance de stries blanches et rouges (stries de ZAHN) : stries blanches(zones plaquettaires), stries rouges (fibrine et hématies = thrombus rouge). Lemécanisme de cette alternance est expliqué par les turbulences consécutives àl’obstacle initial (tête) ; il se crée une série d’ondes stationnaires où le sang estimmobile et coagule (bandes rouges), alternant avec des zones de turbulences, oùles plaquettes s’accumulent (bandes blanches) favorisant la coagulation sanguinedans la bande rouge suivante.

• La queue rouge, coagulation en bloc du sang immobilisé par l’obstruction du vais-seau. C’est le “thrombus d’extension” situé vers le coeur du côté veineux. Une telleextension secondaire peut se faire de part et d’autre du thrombus initial oblitérant ;elle aggrave les conséquences en bouchant les collatérales.

4.5b Diagnostic différentiel avec les caillots non pathologiquesImportant du point de vue scientifique et médico-légal lors des autopsies pour per-mettre un diagnostic certain de thrombose.Immédiatement avant ou après le décès, le sang est fluide pendant un certain temps; l’élasticité des parois artérielles le chasse et il s’accumule passivement dans lescavités veineuses et cardiaques. L’autolyse cellulaire et plaquettaire libère les facteurs de coagulation donnant deux

Les thromboses 43

types de caillot, conséquence et non cause de la période prémortem :caillot agonique rouge sombre ou “gelée de groseille”, plus ou moins strié deblanc, sans lignes de ZAHN caractéristiques, élastiques, moulant les conduits vas-culaires, mais de diamètre inférieur à eux et n’y adhérant pascaillot post-mortem soit de coloration identique au précédent, soit blanc-jaunâtre“graisse de poulet” lui aussi est élastique, non adhérant.

4.5c Volume des thrombusLe thrombus peut être :partiel ou “mural”, sous forme de placard ou de polype n’oblitérant pas totalement lalumière (gros vaisseaux, cavités cardiaques)complet ou “occlusif” sur les vaisseaux de moyen et de petit calibre (coronaires, vei-nes du mollet...)Sa taille varie de 1 cm (coronaires) à plusieurs cm de longueur et l’épaisseur estvariable aussi (plusieurs cm dans les thromboses intracardiaques)

4.5d Aspect microscopique du thrombusMélange en proportions variables de 4 types de constituants :

• Plaquettes sous forme d’amas, d’agrégats poussiéreux• Leucocytes surtout polynycléaires neutrophiles• Fibrine lames denses en général ou réseau• Hématies “fantômes” non colorables (ont perdu leur hémoglobine).

4.5e Evolution et devenir du thrombusLyse totale et disparition (agrégation réversible) ; régénération de l'endothéliumExtensionOrganisation, le plus souvent, par transformation en tissu conjonctif ; passant parplusieurs stades :- D'abord désintégration des constituants initiaux donnant un magma éosinophile. Parfois, on en reste là (thrombose du carrefour aortique, intracardiaque).- Sinon pénétration et colonisation par des fibroblastes venant de la paroi par la zone d'adhérence.- Puis transformation en un tissu de granulome inflammatoire avec sécrétion de collagène ; c'est un véritable tissu présentant de petits capillaires (néocapillaires)- Dans le thrombus mural, il y a une endothélialisation de sa surface, le séparant du sang cir-culant. Dans le thrombus occlusif, il y a une tentative de reperméabilisation par de fins capil-laires le traversant mais n'aboutissant jamais à la restitution d'un débit valable.

Des complications peuvent survenir au cours de cette organisation :- Ramollissement et liquéfaction du thrombus par protéolyse due aux polynucléaires.- Parfois véritable suppuration si le thrombus contenait des microbes.- Précipitation de dépôts lipidiques, calcaires (phlébolites), ossification métaplasique.- Migration possible par rupture (thrombus frais) d'une partie du thrombus donnant une embolie (voir plus loin).

4.6 Conséquences Les Conséquences des thromboses sont parfois bénéfiques : dans la lutte de l'orga-nisme contre les hémorragies par lésions vasculaires, c'est le premier temps del'hémostase.

Les thromboses 44

Elles sont cependant nuisibles dans la majorité des cas :- óla mobilisation d'un thrombus donne une embolie- dans les veines, elles entraînent une stase d'amont avec congestion passive oedème

Dans les artères, elles entraînent une ischémie (privation de sang) en aval d'oùanoxie avec possibilité d'atrophie chronique ou d'infarctus (nécrose tissulaire) (Voirprochains paragraphes).

4.7 CIVD CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée.Cas particulier : "Syndrome morphologique caractérisé par la présence dans le litvasculaire microcirculatoire de multiples thombus fibrino-plaquettaires. Il est habi-tuellement associé à un syndrome biologique de coagulopathie de consommation".Ce sont donc de multiples thrombus se formant dans la circulation capillaire sanscause locale apparente qui apparaissent dans certains accidents obstétricaux, desembolies graisseuses, des septicémies, des leucémies, des microangiopathies diffu-ses.Ils s'accompagnent le plus souvent d'hémorragies profuses car les facteurs de coa-gulation consommés pour la formation des thrombus pathologiques font défautailleurs (d'où le terme de coagulopathie de consommation).

5- Les embolies

5.1 definition : Processus par lequel un corps étranger non dissous appelé "embol" circule dans lecourant sanguin et s'arrête dans un vaisseau dont le calibre est plus petit que lui enoblitérant sa lumière. 8Donc, les embolies siègent obligatoirement dans la partie du lit circulatoire où le dia-mètre va en diminuant, c'est-à-dire le système artériel, y compris l'artère pulmonaire(NB : ce processus est possible dans tout système circulatoire, en particulierle système lymphatique ; nous verrons le rôle capital qu'il y joue dans la diffu-sion des cancers et l'apparition des métastases cancéreuses).

Embol : "corps figuré endogène ou exogène migrant dans la circulation".

Embolie : "arrêt d'un embol dans un vaisseau trop petit pour lui livrer passage ;l'adjectif qui qualifie l'embolie précise soit la nature de l'embol (embolie graisseusepar exemple), soit le point d'arrêt de l'embol (embolie pulmonaire par exemple).

5.2 Nature des embols 5.2a Thrombus fibrino-cruoriqueDonc caillot sanguin dans 95% des cas ; provenant d'un "foyer emboligène"

5.2a1 surtout veineux :• membres inférieurs• veines pelviennes (les phlébites des membres inférieurs et du petit bassin consti-

tuent un foyer emboligène important (cardiaques, opérés, accouchées, cachecti-ques). Les embols veineux s'arrêtent dans les artères pulmonaires.

5.2a2 parfois cardio-artériel :• coeur :

- thromboses murales ventriculaires gauches de l'infarctus du myocarde, des myocardiopa-thies primitives

Les embolies 45

- thromboses de l'auricule gauche des rétrécissements mitraux- thromboses infectées valvulaires des endocardites infectieuses

• artères :- les ulcérations athéroscléreuses- les anévysmes

Les embols cardio-artériels s'arrêtent dans les artères systémiques. Ces embolss'arrêtent souvent "en selle" sur une bifurcation artérielle.

5.2b Autres embols

5.2b1 Embols cellulaires ou tissulaires• placenta, liquide amniotique• endomètre (endométriose : présence d'îlots d'endomètre en-dehors de leur localisa-

tion habituelle ; l'endomètriose se voit surtout dans l'appareil génital féminin)• cellules et tissus cancéreux : c'est le point de départ des métastases.

5.2b2 Embols graisseux• moëlle osseuse (foyers de fracture, orthopédie)• foie stéatosique (rarement)• injection intra-utérine de savons dans un but abortif (autrefois)• embolies athéromateuses• parfois simple modification des lipides sanguins.

5.2b3 Amas microbiens ou parasitaires

5.2b4 Embolies gazeuses• soit air par blessure ou ouverture d'une veine du cou, du thorax ou de l'abdomen

(traumatisme, chirurgie, pneumothorax, accouchement, injection intraveineuse)• soit azote : bulles d'azote libérées lors des décompressions trop rapides (maladie

des caissons-plongée sous-marine)

Lors d'une autopsie pour suspicion d'embolie gazeuse, il faut prendre des précau-tions spéciales car le gaz s'échappera à l'ouverture des vaisseaux : ouverture desorganes suspects dans l'eau.

• Matériel médical : fragments de cathéters, de patch de téflon.

5.3 Trajet des embols 5.3a Le plus souvent directL'embol suit le sens du courant sanguin

• de provenance veineuse, il va vers l'artère pulmonaire et ses branches, donnantune embolie pulmonaire (premier rétrécissement sur son trajet)

• de provenance cardio-artérielle, il va vers les artères systémiques (branches del'aorte : cerveau, reins, rate, membres...).

5.3b Rarement embolie croisée ou paradoxaleUn embol d'origine veineuse pénètre dans le système artériel (au lieu d'aller dansl'artère pulmonaire) à la faveur d'une communication entre sang veineux et artériel

Les embolies 46

• soit communication interauriculaire ou persistance du Trou de Botal (cela néces-site, en outre, la présence pathologique d'une pression droite supérieure à la pres-sion auriculaire gauche)

• soit, parfois, anastomoses artério-veineuses au niveau du poumon.

5.3c Exceptionnellement, embolie rétrogradeTrajet de l'embol contraire au sens habituel de la circulation par inversion du courantveineux. Une hyperpression thoracique transitoire (à l'occasion d'une secousse de toux, d'uneffort violent) refoule le sang de l'oreillette droite dans la veine cave inférieure avecpossibilité de blocage de l'embol dans les veines sus-hépatiques ou rénales (néces-site une hypertension dans l'OD : insuffisance ventriculaire droite avec stased'amont).Parfois, possibilité d'embolie rétrograde allant des veines du petit bassin aux veinesrachidiennes et à la moëlle.

5.4 5.4. Consequences 5.4a Conséquences locales

5.4a1 Au point d'arrêt :Lésion endothélialeFormation d'un thrombus secondaire augmentant l'étendue de l'oblitération artérielleIl s'y ajoute un réflexe vasoconstricteur avec spasme, puis :

• soit organisation et incorporation à la paroi avec évolution identique à celle d'unthrombus habituel

• soit, parfois, lyse et disparition.

5.4a2 Cas particuliers :• un embol contenant des microbes peut entraîner une fonte purulente partielle à la

paroi donnant un anévrysme mycotique• un embol de cellules cancéreuses peut entraîner le développement d'un nouveau

foyer cancéreux : métastase (voir plus loin).

5.4b Conséquences régionalesSur la région irriguée par l'artère, l'arrêt brutal de la circulation entraîne:

• une ischémie et une anoxie tissulaire si le segment artériel est seul pour revasculari-ser la région (circulation terminale) d'où infarctus ou gangrène tissulaire

• s'il existe une circulation collatérale ou des anastomoses, les résultats sont plusvariables : parfois, rien, parfois, un infarctus rouge (voir chapitre infarctus)

5.4c Conséquences générales• parfois nulles (embolies systémiques de petite taille)• parfois, mort subite (embolie pulmonaire massive) ou tableau de coeur pulmonaire

aigu selon le volume des embols.

Les embolies 47

6- L'ischémie

6.1 Definition : Terme physiopathologique désignant la diminution (ischémie relative ou incomplète)ou l'arrêt (ischémie complète) de l'apport sanguin artériel dans un territoire donné del'organisme.

6.2 Causes • Thromboses• Embolies• Artériopathies non athéromateuses• moins souvent, sténose par compression extrinsèque (tumeur par exemple) ou

spasme artériel prolongé• beaucoup plus rarement, pas de lésion sténosante des artères mais déséquilibre de

l'irrigation par suite de collapsus vasculaire généralisé, bas débit cardiaque ou ané-mie profonde.

6.3 Consequences Anoxie (dette en oxygène du territoire intéressé), d'où un retentissement cellulaireet tissulaire réversible ou non selon l'intensité et la durée de l'ischémie.Ischémie aiguë : entraîne fréquemment une nécrose tissulaire (infarctus) des viscè-res ou une gangrène ischémique des membres. Possibilités d'amélioration (voir cha-pitre suivant)Ischémie chronique : entraîne des foyers d'atrophie et de sclérose relative. Clini-quement, peut donner des syndrome douloureux cliniques, type "claudication inter-mittente" de l'artérite des membres inférieurs.

6.4 6.4. Facteurs condition-nant le retentissement de l'ischemie

possiblité ou non d'une circulation de suppléance (tube digestif avec disposition enarcade des vaisseaux ou organes à circulation terminale type rein)rapidité d'installation (une ischémie brutale ne permet pas à une circulation de sup-pléance de s'installer efficacement)rappelons l'importance de l'intensité et de la durée de l'ischémieles différents tissus sont plus ou moins sensibles à l'anoxie (cerveau très vite léséirrémédiablement après 10 minutes, myocarde moins vite, après 20 à 40 minutes)importance de l'état fonctionnel du tissu, donc de ses besoins en oxygène (un tissuen activité est plus sensible à l'anoxie qu'un tissu "au repos" ; intérêt de la réfrigéra-tion qui diminue les besoins en augmentant la résistance à l'anoxie dans certainesinterventions de chirurgie cardio-vasculaire).

7- Les infarctusOriginellement, c'était un foyer de nécrose secondaire à l'interruption du flux artérielou du drainage veineux et accompagné d'une suffusion hémorragique dans le terri-toire nécrosé (du latin "infarcere"). En fait, la suffusion hémorragique n'est pas la plus fréquente (nombreux infarctusblancs) et l'interruption du drainage veineux n'est plus admise dans la définition (encas d'obstacle veineux de drainage, on parle maintenant "d'infarcissement hémorra-gique" comme nous le verrons plus loin).

7.1 Definition : infarctus : "foyer circonscrit de nécrose ischémique dans un viscère, en rapportavec l'interruption complète et brutale de la circulation artérielle" Corrélats : ramollissement, gangrène tissulaires.

L'ischémie 48

7.2 Causes Les oblitérations artérielles aiguësle plus souvent : oblitérations intrinsèques par :

• thrombose sur athérosclérose• embolie

plus rarement, oblitération de cause externe :• ligature artérielle• compression (tumeur)• torsion d'un pédicule vasculaire (volvulus intestinal, testicule, hernie étranglée...)

7.3 Morphologie des infarctus d'organe

Le plus souvent caractéristique permettant un diagnostic facile

7.3a Aspect macroscopiqueCouleur: 3 variétés classiques :

• Infarctus blanc des organes pleins à circulation terminale (rate, reins, cerveau).• Infarctus rouge des organes creux (poumons, intestins...) à circulation double ou

anastomotique.• Infarctus mixte strié rouge et blanc (myocarde souvent).

Forme : souvent, en triangle à base périphérique et à sommet correspondant àl'oblitération : limites nettes, atteinte en principe totale dans la zone triangulaire. Par-fois

• infarctus nodulaires polylobés• en nappes (gangrène)• massif atteignant tout un viscère (organoclasique).

A la loupe : plusieurs zones :• centre blanc-jaunâtre (infarctus blanc)• rouge sombre (infarctus rouge)• mélangé couleur "feuille morte" (infarctus mixte)• à la périphérie, couronne rouge grisâtre• parenchyme avoisinant congestif• quand il est situé près de la surface d'un organe, réaction inflammatoire ou fibrinohé-

morragique (plèvre, péricarde, méninges).

7.3b Aspect histologique

7.3b1 zone centrale : Les cellules présentent une nécrose de coagulation, les noyaux se rétractant (pyc-nose) puis disparaissant, alors le cytoplasme s'homogénéise, se colorant intensé-ment par la phloxine.L'architecture générale du tissu reste, cependant, longtemps reconnaissable en "sil-houette" grâce, en particulier, aux fibres élastiques et de collagène qui persistentlongtemps.

7.3b2 En périphérie : Couronne de leucocytes, surtout polynucléaires, qui ne peuvent pas pénétrer lazone nécrotique (correspond à la couronne rouge-grisâtre macroscopique)Vasodilatation et congestion du parenchyme avoisinant.

Les infarctus 49

Dans l'infarctus rouge, l'infiltration massive par des hématies noie tous ces aspectset on n'observe qu'une flaque "hémorragique".Dans l'infarctus mixte, il y a alternance de zones hémorragiques et blanches.(N.B. Avant que la nécrose cellulaire soit totale, il y a un délai d'apparition (10 heuresenviron pour l'aspect schématique) ; intérêt médico-légal de cette notion pour le dia-gnostic autopsique (un sujet peut décéder brutalement ou rapidement avant que leslésions anatomiques de l'infarctus aient eu le temps de se constituer).(Le passage dans le sang de certains constituants cellulaires lors de cette nécrosecellulaire permet des méthodes de diagnostic biologique sanguines de l'infarctus :LDH, CPK, SGCT).

7.3c Evolution anatomiquePas de régénération du tissu nécrosé.Normale : celui-ci est envahi par des histiocytes, des fibroblastes ; un tissu de gra-nulation s'organise, qui transforme le foyer en cicatrice fibreuse rétractile sans valeurfonctionnelle (voir phase de cicatrisation chapitre "Inflammation aiguë banale" ; cettesclérose cicatricielle rétractile est très caractéristique (sclérose "post-infarctoïde"),pouvant donner à la surface des organes un aspect "ficelé", "labouré".

Dans les infarctus rouges, la cicatrice fibreuse contiendra des pigmentshémosidériques.Cas particuliers :

• parfois surtout au niveau du cerveau riche en lipides, l'infarctus peut se ramollir(ramollissement cérébral) et se liquéfier avec constitution de cavités (pseudokystecérébral)

• suppuration possible si l'infarctus est dû à un embol microbien initial.

7.4 PathogEnie et histogE-nEse

l'infarctus blanc est dû à l'oblitération d'une artère de type terminal. Le sangn'arrive plus dans le territoire intéressé ; le retour veineux restant normal, le sangcontenu dans la région s'évacue.l'infarctus rouge est moins schématique pour une oblitération artérielle ; en fait, ilpeut s'expliquer de plusieurs manières :

• Dans un organe à circulation non terminale, présence d'une circulation collatérale(amenant du sang, mais insuffisante pour empêcher la nécrose).

• Dans un organe à double circulation (type foie, poumon).Par exemple, au niveau du poumon, l'infarctus est dû à l'oblitération de l'artère pulmonaire ou d'une de ses branches ; mais les artères bronchiques, deuxième système circulatoire, continu-ent à amener du sang en quantité insuffisante pour empêcher la nécrose, mais suffisant pour bourrer le territoire d'hématies... On a aussi discuté la possibilité d'ouverture de shunts entre système artériel pulmonaire et bronchique donnant un a-coup tensionnel brutal avec érythro-diapédèse massive.

• Dans le cas de torsion ou de compression d'un pédicule vasculaire, la veine est obli-térée en même temps que l'artère, le sang contenu stagne.

• D'autres explications ont été avancées (reflux veineux par exemple...)

A signaler que dans la définition de l'infarctus, la gangrène est considérée commesynonyme et nous l'avons considérée comme tel ; en fait, le terme gangrène désignedeux affections :

- la nécrose ischémique, surtout au niveau d'un segment de membre, cadre que nous venons d'étudier- la nécrose tissulaire due à certains germes anaérobies, type gangrène gazeuse survenant sur des plaies souillées (surtout de guerre) qui entre dans le cadre des inflammations).

Les infarctus 50

8- L'infarcissement hémorragique

8.1 Definition : "Foyer d'infiltration hémorragique, avec ou sans nécrose, en rapport avec l'obstruc-tion de la veine de drainage".

8.2 Causes : Compressions, thromboses veineuses (ex: intestin) : l'obstruction est souvent trèsdifficile à mettre en évidence.

8.3 Aspect : Foyer infiltré de sang, moins bien limité et systématisé que pour les infarctus, sou-vent central dans l'organe (rate, rein, intestin, poumons).Aspect histologique et évolution équivalents à ceux d'un infarctus rouge.

9- L'apoplexie

9.1 Definition : "Foyer d'infiltration hémorragique des tissus, avec ou sans nécrose mais sans oblité-ration vasculaire". Il s'agit d'un trouble de la microcirculation capillaire avec érythrodiapédèse sans alté-ration décelable des troncs artériels et veineux (perturbation "fonctionnelle" auniveau capillaire).Elle est favorisée par une activité fonctionnelle augmentée, des facteurs infectieux...Exemples :- apoplexie utéro-placentaire (traumatique, éclampsie)- apoplexie pancréatique (période postprandiale chez les hyperlipidémiques)

L'évolution est souvent grave.Parfois, survie et formation d'un pseudokyste (pancréas).

L'infarcissement hémorragique 51

Athérosclérose et athérome

1- Généralités et définitionsPathologie à la fois métabolique et vasculaire.C’est la principale cause de décès dans les pays à niveau de vie élevé. Il y a autantde morts par athérosclérose coronaire que par les cancers plus les maladies pulmo-naires plus les accidents de la route réunis soit 200.000 par an en France.Les deux termes sont souvent employés indifféremment en clinique, mais en fait leurdéfinition est différente :

• athérosclérose : définition de l'OMS : "association variable de remaniements del'intima des grosses et moyennes artères consistant en une accumulation segmen-taire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissusfibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de la média".

• athérome : "présence au sein de l'intima des vaisseaux d'une plage de nécrose par-ticulière (bouillie athéromateuse) riche en lipides".

En somme, l'athérome est un des constituants de l'athérosclérose (ATS). De plus, ilne faut pas confondre ATS et artériosclérose ; l'ATS est une des formes de l'artério-sclérose, la plus importante mais pas la seule.Artériosclérose : affections artérielles chroniques englobant :

• outre l'ATS• l’artériosclérose (fibrose des artères plus petites)• la médiacalcose de Mönckeberg caractérisée par des calcifications de la média des

artères musculaires.

2- Etude anatomopathologique

2.1 Lésions initiales 2.1a Macroscopie :trois aspects possibles :

• élevures gélatiniformes : petites élevures translucides faisant saillie dans lalumière vasculaire.

• stries lipidiques : lésions les plus caractéristiques et les plus fréquentes ; bandesjaunâtres de quelques millimètres à 1 cm de long, étroites, allongées dans le sensdu courant.

• aspects réticulés : réseau formé par l'enchevêtrement des deux lésions précéden-tes.

2.1b Histologie : • Accumulation au niveau de l'intima de cellules histiocytaires chargées de lipides

"spumeuses".• Oedème interstitiel de l'intima, riche en mucopolysaccharides acides.• Quelques lésions débutantes des lames élastiques les plus internes commencent à

apparaître.

Généralités et définitions 52

2.1c Evolution :• Soit les élevures gélatiniformes et les stries lipidiques peuvent disparaître (c'est une

simple surcharge au début)• Soit elles vont évoluer vers la plaque athéroscléreuse.

2.2 Plaque athéroscléreuse Lésion caractéristique de l'ATS constituée.

2.2a MacroscopieDeux aspects :

• plaque laiteuse : formation lenticulaire inférieure à 1 cm, ne faisant que peu sailliedans la lumière, de surface lisse, brillante.

• plaque chondroïde : la plus fréquente, irrégulièrement arrondie de 3 à 4 cm de dia-mètre sur 1 à 5 mm d'épaisseur, faisant nettement saillie dans la lumière, s'enfon-çant dans la média, de douleur blanc-nacré, de consistance dure "cartilagineuse" àla coupe (d'où le nom donné), présentant en son centre une bouillie grumeleuse, jau-nâtre (bouillie athéromateuse) entourée d'un tissu blanc-nacré.

2.2b Histologie• plaque laiteuse :

accumulation dans l'intima de mucopolysaccharides, parfois de fibrine.les cellules chargées de lipides (cellules spumeuses) venues de la média sont tou-jours présentes et augmentent en nombre. sécrétion de collagène au contact des dépôts.

• plaque chondroïde : aspect plus évolué. Nécrose de certaines cellules spumeuses et du tissu conjonctif, donnant aussi uneaccumulation de lipides extracellulaires sous forme de cristaux d'acides gras et decholestérol.Autour de cette nécrose, formation d'un véritable "granulome" (voir chapitre inflam-mations granulomateuses spécifiques) avec néocapillaires à paroi fragile et sclérosecollagène.Ces lésions s'enfoncent dans la média et s'accompagnent à leur contact, d’une frag-mentation des lames élastiques, d’une fibrose interstitielle avec disparition des fibresmusculaires lissesDes néocapillaires à paroi fragile, venus de vasa-vasorum traversent la média etpénètrent la plaque.

2.3 Evolution : A partir de la plaque athéroscléreuse, il s’agit d’un processus irréversible• Calcifications en coquilles d'oeuf (surtout aorte) ou en tuyau de pipe (coronaires).• Sténoses artérielles : surtout dans les artères moyennes.• Hémorragies intrapariétales : à partir des néovaisseaux, donnant parfois une aug-

mentation brutale de volume de la plaque et aggravant la sténose.• Anévrysme.• Thromboses, complication la plus fréquente, sur plaques ulcérées ou non, par

extension et confluence des plaques• Embolies athéromateuses ou fibrinocruorique.

Etude anatomopathologique 53

3- Siège des lésions. Localisation des plaques athéroscléreuses.Elles se développent plus volontiers où le flux laminaire du sang est perturbé (bifur-cations artérielles, départ des collatérales).Aorte : rare sur l'aorte ascendante thoracique, calcifications en coquille d'oeuf dusommet de la crosse. Aorte thoracique descendante : fréquente, avec tourbillons etulcérations. Aorte abdominale sous-rénale : fréquence des anévrysmes athéroma-teux.Coronaires : fréquentes plaques sur les premiers centimètres (atteinte tronculaire).Artères cérébrales : bifurcation carotidienne, artère sylvienne, tronc basilaire.Artères rénales : les sténose athéroscléreuses peuvent donner une atrophie du reinavec hypertension artérielle réno-vasculaire surajoutée.Artères des membres inférieurs : iliaque, tiers inférieur de l'artère fémorale, artèrepoplitée (anévrysme) : fréquence.Artères digestives : rareArtère pulmonaire : jamais, sauf si hypertension pulmonaire majeure.Il faut souligner l'importance des localisations multiples chez le même sujet : "polya-théroscléreux".

4- Facteurs étiopathogéniques

4.1 Etiologie : Augmentation de fréquence avec l'âge ("le vieillissement artériel fait le lit de l'ATS"BOUISSOU), mais les premières lésions apparaissent très tôt dans l'adolescence(autopsies des soldats américains tués pendant la guerre de Corée, autopsies dejeunes accidentés de la route). Le plus souvent les complications cliniques n'appa-raissent que vers la cinquantaine.facteurs de risques :Les trois principaux sont le tabagisme, l'hypertension artérielle et les hyperlipidémies(soit hypercholestérolémie familiale génétique, soit hyperconsommation de lipidessaturés alimentaires d'origine animale).Les hommes sont atteints 10 ans plus tôt que les femmes (protection par les oestro-gènes), mais à 75 ans le pourcentage des complications est le même dans les deuxsexes.L'obésité androïde, le diabète, la sédentarité jouent un rôle. Toutes ces notions seretrouvent dans une prédisposition génétique à l'athérosclérose, d'où l'importancedes antécédents familiaux.

4.2 Pathogénie Intrication de facteurs sanguins et pariétaux.Origine des principaux constituants :

• les lipides viennent :en grande partie des lipides circulants, peut être en partie syn-thétisés par les myofibroblastes,

• la fibrine provient du sang,• l'oedème est secondaire à des lésions endothéliales qui rendent l'endothélium plus

perméable ; il y a un débordement des possibilités de drainage de la paroi (leslésions endothéliales sont dues à l'HTA et aux turbulences locales).

Siège des lésions. Localisation des plaques athéroscléreuses. 54

La réaction inflammatoireLes tissus vivants se caractérisent par leur aptitude à réagir à une agression. Dansla réaction inflammatoire, l’agression touche avant tout le tissu conjonctif entraîneune libération de médiateurs chimiques qui vont déclencher et régler le déroulementde la réaction inflammatoire.

1- Définition L’inflammation ou réaction inflammatoire est un phénomène réactionnel mis enoeuvre par l’organisme chaque fois que l’intégrité de ses constantes morphologiqueset biologiques est menacée.L’inflammation comprend l’ensemble des réactions locales et générales de l’orga-nisme à toute agression tissulaire, qu’elle soit d’origine infectieuse ou non infec-tieuse. L’inflammation n’est donc pas synonyme d’infection. Les causes del’inflammation sont extrêmement variées.L’inflammation est le plus souvent bénéfique. Son but est de rétablir l’homéostasiedes tissus dont elle prépare la réparation. Parfois, la réaction inflammatoire dépassece but et devient néfaste comme dans les maladies inflammatoires chroniques. La réaction inflammatoire est éventuellement associée à la réaction immunitairemais le plus souvent il s’agit d’une réponse stéréotypée non spécifique particulière etdoit permettre aux défenses immunitaires d'accéder à la région endommagée.

2- Territoire de l’inflammation

2.1 Description A côté du contingent tissulaire très spécialisé, l’organisme comporte un ensembletissulaire ubiquitaire que l’on retrouve dans tous les territoires et qui est qualifié detissu conjonctif non spécialisé. Toute réaction inflammatoire nécessite pour se produire la présence de tissu con-jonctif avec :

• sa substance fondamentale plus ou moins imbibée d’eau• ses fibres conjonctives en particulier de collagène.• ses éléments cellulaires, fibroblastes, histiocytes, mastocytes• et surtout le réseau vasculaire terminal dit de la micro-circulation qui comporte

.des artérioles terminales ou pré-capillaires,

.un réseau capillaire contrôlé par des sphincters,

.un canal préférentiel seul utilisé à l’état normal,

.une veinule de drainage, continuant ce canal préférentiel et collectant les ansescapillaires, .enfin des anastomoses artériolo-veinulaires, permettant de détourner le sang dulit capillaire.

Le tout est complété par un réseau lymphatique contribuant au drainage des liquidesaccumulés dans la substance fondamentale.

2.2 Fonction A la suite d’une lésion tissulaire, se déroule dans le tissu conjonctif vascularisé unesérie de phénomènes locaux modulés par des facteurs humoraux. Les conséquen-ces de la réaction inflammatoire sont conditionnées par plusieurs facteurs :

Définition 55

• Tout d’abord l’agressivité et la nocivité de la cause qui a déclenché l’inflammation.• Le siège de la réaction inflammatoire : plus il se situera à distance des tissus nobles

et meilleure sera l’évolution de l’inflammation. • La richesse du réseau vasculaire car c’est par les vaisseaux que sont acheminées

les cellules (polynucléaires, monocytes et lymphocytes) et les substances contenuesdans le plasma indispensables au bon déroulement de la réaction inflammatoire.

• Les phénomènes généraux nerveux, hormonaux et immunitaires qui jouent égale-ment un rôle essentiel.

3- Causes de l’inflammation aiguëElles sont très variées mais déclenchent pratiquement toujours la réaction inflamma-toire par le biais de la mort cellulaire.

3.1 Causes exogènes • Traumatismes mécaniques accompagnés ou non d’une plaie tissulaire• Agents chimiques et surtout les toxiques - acides et bases : réaction inflammatoire

dans le tissu sous cutané après perfusion d’antimitotiques en principe administréspar intraveineuse

• Agents physiques: ultraviolets; radiations ionisantes, brûlures ; froid• Micro-organismes: bactéries, virus, parasites, agents fungiques.

3.2 Causes endogènes • Ischémies aiguës secondaires à une thrombose vasculaire• Réactions antigène-anticorps: réaction inflammatoire d’origine immunitaire

- ex : inflammation de la muqueuse bronchique au cours d’une crise d’asthme ou de la muqueuse nasale dans les rhinites allergiques.

• Cristaux d’urate dans la crise aiguë de la goutte.

4- L’agression : cellules et médiateurs chimiquesLes médiateurs qui interviennent dans les réactions inflammatoires sont :

• d’une part des lignées cellulaires spécialisées,• d’autre part des substances chimiques ou médiateurs humoraux, dont l’ensemble

représente les moyens de défense de l’organisme.

4.1 Cellules de la réaction inflammatoire

La fonction principale de la réaction inflammatoire est d’amener des phagocytes surle lieu de l’agression. La fonction de ces cellules est d’éliminer les débris particulai-res par phagocytose. Pendant l’inflammation les phagocytes circulants - polynucléai-res neutrophiles, monocytes, macrophages - sont mobilisés par chimiotactisme etmigrent électivement dans le tissu inflammatoire.A la phase précoce de la réaction inflammatoire, les cellules prédominantes sont lespolynucléaires (PN) neutrophiles ; au stade plus tardif ce sont les macrophages.Dans les réactions allergiques les éosinophiles sont présents en grande quantité,alors que dans les réactions d’hypersensibilité retardée les lymphocytes sont lesplus nombreux. Les cellules normalement résidentes dans les tissus comme lesmastocytes, les fibroblastes et les macrophages tissulaires interviennent dans lepassage à la chronicité.

Causes de l’inflammation aiguë 56

4.1a Polynucléaire neutrophile

Les PN sont produits par la moelle (10 11/jour) en 14 jours environ. Le PN neu-trophile circulant mature est une cellule terminale à demi-vie courte (environ 8h.)Environ 50% de ces PN neutrophiles sont adhérents à l’endothélium vasculaire etreprésentent le pool marginé susceptible d’être relâché rapidement dans la circula-tion ou de migrer dans les tissus. La présence de ces cellules dans les tissus estcaractéristique de l’inflammation aiguë.Le PN neutrophile mature se caractérise par un noyau multilobé et un cytoplasmeriche en granules de 2 types : les granules primaires denses azurophiles de grandetaille et les granules secondaires spécifiques plus petits. Les constituants des granu-les primaires ont la propriété à la fois de tuer et de digérer les micro-organismes. Ilscontiennent des lysosymes et de nombreux enzymes :

• les hydrolases acides qui agissent sur la digestion complète de la particule d’endo-cytose.

• les myéloperoxydases impliqués dans la production des radicaux libres toxiquesde l’oxygène.

Les PN neutrophiles métabolisent l’acide arachidonique dont le produit principal estle leucotriène B4 (LTB4) qui, avec le facteur activant les plaquettes (PAF), amplifieles fonctions des PN neutrophiles.Les PN neutrophiles expriment les récepteurs membranaires des sous classes IgGdes immunoglobulines, des fragments du complément, des peptides et lipides chi-miotactiques.Les PN neutrophiles meurent dans les tissus et sont phagocytés par les macropha-ges. La mort des PN neutrophiles pourrait agir comme le déclenchement de la réso-lution de la réponse inflammatoire.

4.1b Monocyte - MacrophageCes cellules jouent un rôle essentiel dans les réactions de défense, non seulement àcause de leur capacité de phagocytose mais aussi comme support de la proliférationlymphocytaire et de la présentation antigénique. Produits par la moelle, les monocytes matures sont relâchés dans le circulation avecune demi-vie d’environ 1 jour. Il n’existe ni stockage médullaire de monocytes, ni depool marginé. Les monocytes circulants constituent une population hétérogène, unpeu plus grande que les lymphocytes. La destination ultime de ces cellules sont lestissus où elles se transforment en macrophages résidents.Monocytes et macrophages présentent des caractéristiques communes : un sys-tème de Golgi très développé, de nombreuses granules cytoplasmiques, des récep-teurs de surface pour les complexes anticorps ou monomètres IgG, des récepteurspour IgE, des récepteurs CR1 et CR3 pour les fractions du complément, les récep-teurs pour cytokines et les facteurs de croissance et les récepteurs de chimiotac-tisme.Ces cellules ont une activité de phagocytose, produisent des radicaux libres del’oxygène et contiennent de nombreux enzymes lysozomiales comme les PN neutro-philes mais différents par le type de leur peroxydase. Ils métabolisent l’acide arachi-donique par les voies de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygénase, en produisantrespectivement le thromboxane A2 (TXA2) et le LTB4.Action de l'aspirine.Le macrophage résident est plus grand que le monocyte circulant, a une activitémétabolique plus importante et exprime un nombre plus important de récepteursmembranaires.Une des fonctions importantes du macrophage est sa transformation d’un état derepos à un macrophage inflammatoire activé. Les cellules activées sont plus gran-des que les cellules résidentes au repos, contiennent plus de granules lysozomiales

L’agression : cellules et médiateurs chimiques 57

et de mitochondries. Elles ont une capacité plus grande de phagocytose des particu-les opsonisées, d’attachement à des surfaces, de former plus de pseudopodes, etcontiennent un nombre plus important de vésicules de pinocytose, une quantitésupérieure d’enzymes fibrinolytiques et une quantité supérieure de générer desanions superoxydes.La cellule activée peut dériver de la cellule résidente mais il est actuellement admisqu’elle se développe à partir de monocytes nouvellement recrutés.Le macrophage activé est, par ailleurs, capable de sécréter de très nombreuxmédiateurs de l’inflammation, dont les plus importants sont l’interleukine 1 (IL1),l’interleukine 6 (IL6), le facteur de nécrose tumorale (TNF a), le PAF, certains fac-teurs du complément, les interférons a et b, et différents facteurs de croissance.Le spectre d’activités du macrophage activé sur le lieu de l’inflammation est si vastequ’il suggère la possibilité d’une auto-activation.

4.1c Polynucléaire éosinophileLe recrutement de PN éosinophiles est associé à des conditions allergiques commel’asthme ou à des infections parasitaires.Ce sont des cellules ayant une plus grande capacité de produire des superoxidesd’anions que le PN neutrophile, une capacité plus faible de phagocytose, et dont ladégranulation procède par fusion lysozomiale avec la membrane plasmatique.La production de PN éosinophiles est impliquée dans la destruction d’organismestrop larges pour la phagocytose.Les PN éosinophiles sont la source principale de leucotriène C4 (LTC4) et de PAF.

4.1d MastocyteLes mastocytes sont très nombreux dans le tissu conjonctif et la membranemuqueuse. C’est une population hétérogène définie par leurs enzymes et leur con-tenu en glycosaminoglycanes et, comme leur correspondant dans le sang circulantle polynucléaire basophile, est la source principale d’histamine. Les mastocytes ontdes récepteurs pour les IgE. Ils produisent de l’histamine, la prostaglandine D2(PGD2), des leucotriènes, des hydrolases acides et des facteurs chimiotactiques.Leur réactivité aux traumatismes et aux facteurs immunologiques implique ces cellu-les dans l’initiation de la réaction inflammatoire.

4.2 Les médiateurs de l’inflammation

La réponse globale à l’inflammation est déterminée par l’interaction de nombreuxmédiateurs, dont quelques uns sont responsables de toutes les fonctions. Ils agis-sent soit en synergie pour amplifier la réaction, soit en opposition pour freiner laréaction.

TABLEAU 1. Classement des médiateurs par leur fonction

Effet MédiateurVasodilatation Histamine, PGI2, PGD2, PGE2, PAF

Augmentation de la perméabilité de la microcirculation HistaminePAF, LTC4, LTD4Bradykinine, C3a, C5a

Chimiotactisme PAF, LTB, C5aPeptides des mastocytes

Activation cellulaire PAF, IL1, TNF


4.2a Classement par origine

4.2a1 Médiateurs d’origine cellulaire locale• Amines biogènes :

histamine et sérotonine. Inflammation médiée par les IgE.Histamine : produite par décarboxylation à partir de l’histidine.

Stockée dans les mastocytes et les basophiles - plaquettes -Diverses actions : contraction des muscles

augmentation de la perméabilité vasculaire,attraction des polynucléaires éosinophilesblocage de certaines fonctions lymphocytaires.

Action par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques H1 ou H2..Sérotonine :produit par décarboxylation du 5 hydroxytryptophane. Stockéedans les granules des plaquettes ; tractus gastro-intestinal et cerveau, elle aug-mente la réponse des phagocytes au chimiotactisme.

• Médiateurs d’origine lipidique : dérivés de l’acide arachidonique.

L’acide arachidonique est un acide gras à 20 atomes de carbone formé par dénatu-ration des phospholipides membranaires sous l’action des phospholipases des leu-cocytes et des plaquettes - phospholipase A2 ou phospholipase C.L’acide arachidonique est dégradé par deux voies différentes :voie de la cyclo-oxygénase qui donne naissance :prostaglandines PGG2,thromboxane prostacycline (PGE2) ou autres prostaglandines : effet proche de celuide l’histamine, moins rapide et plus prolongée, de vasodilatation et d’augmentationde la perméabilité capillaire,thromboxane A2 - vasoconstriction.voie de la lipo-oxygénase qui donne naissance aux leucotriènes. Le LTB4 produitpar les polynucléaires neutrophiles, basophiles et les macrophages est un puissantagent chimiotactique.Les leucotriènes C et D sont de puissants vasoconstricteurs.Le facteur d’activation des plaquettes (PAF) produit par différentes cellules : plaquet-tes, leucocytes, macrophages et cellules endothéliales est responsable de l’agréga-tion des plaquettes et de l’attraction et de l’activation des polynucléairesneutrophiles, éosinophiles et des macrophages.

4.2a2 Médiateurs d’origine plasmatique• les produits du complément

C3a C5a amplifient de façon considérable la réaction inflammatoire en augmentantla perméabilité capillaire, le contraction des muscles lisses, la dégranulation desmastocytes et des basophiles, la sécrétion des enzymes lysozomiales par les poly-nucléaires neutrophiles et les phagocytes mononucléés.C5a a une action chimiotactique puissante sur les PN neutrophiles et les éosinophi-les.

• les facteurs de la coagulationfacteur XII ou facteur Hageman augmente la perméabilité capillaire,le système des kinines comprend la bradykinine - contraction des muscles lisses,augmentation de la perméabilité vasculaire, douleurs locales -, la kallicréine.


4.2a3 Médiateurs d’origine cellulaire : les cytokinesCes agents règlent les interactions entre les cellules de la réaction inflammatoire etagissent comme progéniteurs dans la moelle.

• Interleukines : Famille de glycoprotéines8

.IL-1 (IL-alpha et bêta) : produit par les monocytes activés/macrophages et parbeaucoup d’autres cellules (endothéliales, épithéliales, PN neutrophiles).

Activation des lymphocytes T et B mais aussi des macrophages.Production de médiateurs secondaires des cellules endothéliales.expression de ICAM-1 molécule d’adhésion cellulaire - ; des fibroblastes Libération des PN neutrophiles dans la moelle.

.IL2 : produit par les lymphocytes T helper.

Facteur de croissance des lymphocytes T. Augmentation de la prolifération lympho B et de la production des AC IL3-IL6

.IL6 : produit par les macrophages,

Stimulation de la différenciation et de la prolifération cellulaire B.• Interféron IFN

Inhibition de la réplication virale.IFN γ produit par les lymphocytes T.Stimulation de l’expression du récepteur des cellules présentant l’antigène.Augmentation de l’activité des lymphokines et de la prolifération lymphocytaire

B en synergie avec IL2.• Facteur de nécrose tumorale TNF

Médiateur majeur de l’inflammation,Produit par les lymphocytes activés et par les monocytes/macrophages,Induction de l’expression des leucocytes et des molécules d’adhésion endothé-

liale en synergie avec IL1 et IFN.Les cytokines sont des facteurs puissants produits essentiellement par les lympho-cytes et les monocytes/macrophages après une stimulation immunologique ou defaçon non spécifique après la phagocytose ou une lésion cellulaire.Les effets de IL1 et TNF sur la prolifération et l’activation cellulaire indiquent qu’ilsservent à amplifier et à prolonger les réaction inflammatoires.

4.2b Interaction des différents médiateursIls provoquent des réactions en cascade mettant en jeu la coagulation, la fibrinolyse,les kinines, le système du complément qui est situé au carrefour de tous ces systè-mes humoraux.L’activation des médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire :ex : la dégranulation des mastocytes qui se produit tout au début sous l’influence dutraumatisme initial pourra se reproduire à nouveau sous l’influence des enzymes desPN.ex : les PN d’abord attirés par le chimiotactisme des germes pourront plus tard être ànouveau attirés par les lymphokines sécrétées par les cellules arrivées secondaire-ment sur place.ex : les radicaux peroxydes élaborés par les PN peuvent augmenter la synthèse desprostaglandines en stimulation l’activité phospholipasique.


5- ConclusionDans la vie quotidienne, agressions permanentes mais minimes aisément contrô-lées par tous ces mécanismes = inflammation physiologique.Quand les agressions sont très importantes ou à la suite d’une déficience desmoyens de défense = «inflammation maladie» avec phénomènes locaux ou géné-raux.

Conclusion 61

Les temps de l’inflammation aiguë

1- GénéralitésQuelle que soit la nature de l’agression, toute inflammation comporte quatre phasesqui se succèdent dans un ordre immuable.La première phase est dominée par les phénomènes vasculo-sanguins. Ils sont àl’origine des quatre signes cardinaux de l’inflammation aiguë : la rougeur, la chaleur,la tumeur, et la douleur, tétrade de Celsius.La deuxième phase est productive, la multiplication des cellules conduisant à un gra-nulome inflammatoire.La troisième phase est occupée par la détersion du foyer.La quatrième phase aboutit à la cicatrisation plus ou moins parfaite.L’inflammation est un phénomène dynamique dans lequel les différentes étapes sechevauchent souvent. La première étape est inframicroscopique, survenant immé-diatement après l’agression et aboutissant à la libération de médiateurs chimiquesqui interviennent sur les phénomènes vasculaires.L'inflammation est stéréotypée avec une séquence constante.

2- Phase vasculo-sanguine de l’inflammation aiguë

2.1 Vasodilatation ou con-gestion active

C’est le premier phénomène visible de la réaction inflammatoire.Elle survient après une vasoconstriction très éphémère (10 à 20 secondes) qui suitimmédiatement l’agression.Elle se traduit par une augmentation de la quantité de sang arrivant sur le lieu del’agression et donc par une stase sanguine. Elle est déclenchée par un réflexe d’axone - intervention d’un arc réflexe court - etsurtout par les médiateurs humoraux de l’inflammation - kinine, histamine, séroto-nine, fraction C3, C5.Les conséquences de la vasodilatation sont :

• clinique : rougeur et augmentation de la température locale,• métabolique : diminution de l’apport d’oxygène au niveau des espaces interstitiels• physique : augmentation de la perméabilité de la paroi endothéliale.

2.2 Exsudation ou oedème inflammatoire

Définition : l’exsudat inflammatoire se définit comme l’ensemble des élémentsmoléculaires et cellulaires qui traversent la paroi vasculaire au cours de l’inflamma-tion et qui s’accumulent dans les tissus interstitiels.Mécanisme : il résulte de plusieurs facteurs locaux : élévation de la pression hydros-tatique secondaire à la congestion, et augmentation de la perméabilité capillaire quiprévaut dans l’oedème inflammatoire. L’élargissement des fentes intercellulaireslaisse passer des substances de poids moléculaire élevé et même des élémentsfigurés.Aspect : l’exsudat est très riche en protéines, en fibrine et même en cellules, fran-chement hémorragique dans certains cas.Cette exsudation est parfois difficile à voir dans les tissus humains : dans le tissuconjonctif elle se traduit par une dissociation des structures fibrillaires par un maté-

Généralités 62

riel de teinte rosée auquel se mêlent parfois de très fin filaments de fibrine qui pro-viennent de la transformation du fibrinogène plasmatique dans le tissu interstitiel.Conséquences :

• clinique : douleur,• dilution des produits toxiques et des germes• barrière fibrineuse entre la lésion et le tissu sain qui évite la diffusion des germes et

qui favorise le chimiotactisme vis à vis des polynucléaires• apports humoraux de défense. • les effets de l’oedème peuvent être néfastes soit en raison de son abondance exces-

sive, soit de son installation brutale et de sa localisation (OAP infectieux, oedèmeaigu du larynx)

Ces modifications sont sous la dépendance des médiateurs chimiques : en dehorsdu complément qui agit pendant toute la durée des phénomènes vasculaires on dis-tingue trois phases :

• la première (1 heure 30) sous la dépendance des amines vasoactives,• la deuxième (1 heure 30 à 2 heures 30) réglée par les kinines,• la troisième (la plus longue) contrôlée par les prostaglandines.

A chaque phase on peut assister à un arrêt du phénomène et à un retour à la nor-male soit spontanée, soit sous l’influence thérapeutique.

3- Phase cellulaire de l’inflammation aiguëElle commence presque en même temps que la phase vasculosanguine mais dureplus longtemps. Elle est caractérisée par l’apparition de cellules nouvelles au sein dufoyer inflammatoire essentiellement de polynucléaires et d’histiocytes.

3.1 Chimiotaxie - chimiotac-tisme

Les polynucléaires neutrophiles sont attirés dans les tissus lésés par des médiateurschimiques. La migration des polynucléaires depuis les lumières vasculairesjusqu'aux tissus lésés est réglée par des substances appelées chimiotactiques.On appelle chimiotaxie ou chimiotactisme le phénomène qui commande le déplace-ment d’une cellule en direction d’une substance appelée cytotaxique.Ce phénomène est lié à la mobilité et à la capacité de migration des polynucléaireset des macrophages ainsi qu’à l’intensité du gradient chimiotactique.Au cours de cette phase les polynucléaires et macrophages vont subir des modifica-tions fonctionnelles et morphologiques :

• perte de leur forme arrondie régulière• apparition de contours sinueux• émission de pseudopodes• excentration du noyau• mouvements cellulaires amiboïdes

3.2 Margination Phénomène par lequel les polynucléaires adhèrent à la paroi endothéliale altérée.L'adhérence des polynucléaires provoque la formation d'agrégats le long des paroisvasculaires, c'est la margination. L'endothélium des vaisseaux est activé par les produits issus des tissus lésés et parles cytokines, cette activation induit l'expression des molécules de surface qui réa-gissent avec les molécules présentes dans la membrane des polynucléaires neutro-

Phase cellulaire de l’inflammation aiguë 63

philes.Ces molécules d’adhésion particulières regroupées en trois familles :

• super famille des immunoglobulines• super famille des intégrines

- le récepteur à la fibronectine (chaîne β1)- les molécules LFA-1 et Mac 1 (chaîneβ 2)- les intégrines possédant la chaîne β3.

• famille des sélectines : adhésion des polynucléaires aux cellules endothéliales.Molécule ELAM-1

Toutes ces molécules sont synthétisées sous le contrôle des cytokines et plus parti-culièrement d’IL1

3.3 Diapédèse Passage des polynucléaires du sang à travers l’endothélium vasculaire. Les polynucléaires traversent la paroi sans la disloquer. En microscopie électroniqueles polynucléaires s’insinuent entre les jonctions endothéliales par émission d’unpseudopode. Puis le noyau s’allonge et l’ensemble de la cellule franchit la barrièreendothéliale. Le franchissement de la membrane basale se fait grâce à une dépoly-mérisation transitoire provoquée par des enzymes leucocytaires.Les éléments mononucléés comme les lymphocytes franchissent l’endothélium enpassant à l’intérieur du cytoplasme : c’est le phénomène d’empéripolèse. La mem-brane basale est franchie grâce à un récepteur à la laniline. Le passage des globules rouges est un phénomène passif appelé erythrodiapédèse.Au terme cette phase les polynucléaires se trouvent sur place pour accomplir leurfonction essentielle : la phagocytose

3.4 Phagocytose 3.4a Les cellules impliquées dans la phagocytose se répartissent en deux groupes :Les polynucléaires sont appelés microphages. Ils sont spécialisés dans la destruc-tion des particules de petite taille et ils s’attaquent particulièrement aux agents micro-biens.Les macrophages ou histiocytes sont capables de phagocyter des particules plusvolumineuses. Ils assurent une destruction ménagée en conservant les détermi-nants antigéniques essentiels à la réponse immunitaire. Ils appartiennent égalementau système des phagocytes mononucléés.

3.4b PhagocytoseL’activité essentielle de ces cellules est la phagocytose c’est à dire l’englobementdans le cytoplasme du phagocyte d’une particule étrangère vivante ou inerte quisera digérée par les enzymes protéolytiques des lysosomes (hydrolase, phospha-tase, élastase, collagénase).

3.4c Les étapes de la phagocytose sont les suivantes :

3.4c1 L’adhésion Adhésion = adhérence entre la particule à ingérer et la surface de la cellule.Les polynucléaires se déplacent grâce à leur mouvements amiboïdes (20 micronspar minute, soit à peu près 1 mm par heure) facilités par l’oedème qui dissocie lesstructures conjonctives et par les enzymes protéolytiques. La migration des polynu-cléaires est spécifique et unidirectionnelle vers une substance chimique ou une par-ticule microbienne.


Chimiotactisme positif : • débris cellulaires de fractions C5, C6 et C7 du complément• complexes immuns• substances absorbées sur la fibrine et micro-organismes• prostaglandines• leucotriène (LTB4)• produits de dégradation de la fibrine

Chimiotactisme négatif :• germes,• chloroforme

Le "syndrome du leucocyte paresseux" se traduit par une perturbation de cettephase de la phagocytose due à un déficit en LFA-1 récepteur pour le C3b du com-plément.Le déplacement des polynucléaires nécessite l'intégrité des microtubules et desmicrofilaments cytoplasmiques comme l'actine. Les microtubules sont constitués parla tubuline présente sous deux formes égales libre et figurée dans le cytoplasme. Lacolchicine et la vinblastine empêchent la formation de tubuline figurée et freinent lamobilisation des cellules. Les stéroïdes comme l'hydrocortisone et la dexametha-sone suppriment à la fois la migration des polynucléaires et des monocytes.

3.4c2 L’ingestionL’ingestion = englobement par deux pseudopodes qui fusionnent enfermant la parti-cule à phagocyter dans un vacuole : le phagosome.Cette ingestion est favorisée et conditionnée par un phénomène appelé opsonisa-tion. Les particules microbiennes sont recouvertes d'anticorps IgM et IgG1 d'origineplasmatique apportés par l'exsudation qui s'attachent sur les récepteurs spécifiquesdes polynucléaires et des macrophages par le fragment Fc et également par lesfractions C3 et C5 du complément et par la fibronectine.Le devenir des corps phagocytés :

3.4c3 digestionDigestion : les lysosomes, véritables sacs enzymatiques s’ouvrent dans le phago-some et l’on assiste à la disparition progressive du corps phagocyté. Parallèlementle polynucléaire se dégranule.Il est rare que le polynucléaire survive à la destruction du corps phagocyté : lesenzymes se déversent dans le cytoplasme du polynucléaire à la suite d’un troublede la perméabilité des membranes constituant les vacuoles phagocytaires. Lesdébris du polynucléaire seront phagocytés par le macrophage.Multiplication des germes : dans certains cas les polynucléaires sont incapablesde détruire les agents bactériens qui se multiplient constituant un abcès voire mêmeune septicémie.Certains germes présentent en effet une résistance naturelle aux processus de pha-gocytose et de bactéricidie : germes de la tuberculose, de la lèpre, de la fièvretyphoïde et de la toxoplasmose.Symbiose = phagocytose sans destruction de germe. Il s’agit d’un phénomèneassez rare, néfaste pour l’organisme car ces germes se trouvent à l’intérieur du poly-nucléaire à l’abri des antibiotiques ce qui permet la dissémination bactérienne.exemple : brucellose, listériose, tuberculose.Egestion : le polynucléaire phagocyte la particule microbienne et la rejette immé-diatement sans dommage.Les polynucléaires constituent donc un moyen de défense très efficace vis à vis des


micro-organismes (particules de petite taille). La plupart meurent dans le foyerinflammatoire. D’autres cellules phagocytent les polynucléaires détruits et les cellu-les nécrosées et aident les polynucléaires dans la destruction de l’agent infectieux : ils’agit des macrophages recrutés par multiplication et mobilisation des histiocyteslocaux.

3.5 Le système des phagocy-tes mononucléés

3.5a C’est un système qui regroupe des cellules qui ont :Une origine commune : le promonocyte de la moelle osseuse, Une morphologie particulière en microscopie électronique - cytoplasme hérissé denombreuses villosités,Une fonction fondamentale la phagocytose possible grâce aux lysosomes riches enenzymes hydrolytiques.

3.5b Les constituants du système des phagocytes mononucléés sont :Diverses cellules en position endothéliale : cellules de Küppfer du foie ; cellules bor-dant les sinus de la moelle osseuse, de la rate et des ganglions ; certaines cellulesdes alvéoles pulmonaires et des séreuses.Les histiocytes du tissu conjonctif et des organes lymphoïdes rate et ganglion.Les monocytes sanguinsLa microglie du système nerveux central.

3.5c La mise en jeu dans les réactions inflammatoires

3.5c1 Mobilisation et multiplication des cellules histiocytaires.Dans le parenchyme pulmonaire. Les alvéoles pulmonaires contiennent deux typesde cellules : les unes à cytoplasme abondant sièges d’inclusions d’aspect lamellaire,responsables de la sécrétion du surfactant ; les secondes sont des éléments allon-gés à cytoplasme peu abondant devenant turgescent qui se détachent lors de laréaction inflammatoire et tombent dans la lumière alvéolaire où elles prennent lenom de macrophage alvéolaire. Leur cytoplasme est chargé de corps phagocytés :«cellules à poussière».Dans le tissu conjonctif banal lors de la réaction inflammatoire la plupart des macro-phages proviennent des monocytes du sang, une faible partie est issue de la multi-plication des cellules histiocytaires locales.

3.5c2 MétamorphoseDans certaines circonstances les macrophages se groupent et constituent des cellu-les épithélioïdes. Parfois même ces histiocytes fusionnent et donnent naissance àdes cellules géantes multinucléées. Ces cellules sont l’apanage de certaines inflam-mations chroniques.

4- ConclusionLes phénomènes cellulaires de l’inflammation aiguë ont pour but l’élimination del’agent pathogène et le nettoyage du foyer inflammatoire. Dans un premier tempscette fonction est dévolue aux polynucléaires secondairement remplacés par lesmacrophages du système des phagocytes mononucléés.Certaines drogues modifient le cours des phénomènes cellulaires :Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, Indometacine, Phénylbutazone suppriment

Conclusion 66

la migration des monocytes, l’aspirine aurait un effet discret sur la migration despolynucléaires.Les anti-inflammatoires stéroïdiens (hydrocortisone, dexaméthazone) suppriment lamigration des polynucléaires et des monocytes. Les corticoïdes entravent la libéra-tion des enzymes des polynucléaires.

Conclusion 67

Evolution d’un foyer inflammatoire aigu = formes cliniques de l’inflammation aiguë

L’évolution d’un foyer inflammatoire aigu est conditionnée par l’agent pathogène etpar la qualité de la réponse de l’organisme à cette agression.

1- Facteurs évolutifs

1.1 Conditions locales Elles dépendent du siège de l’inflammation et donc de l’organe. Dans le tissu conjonctif sous cutané tous les éléments sont réunis pour un bondéroulement des phénomènes vasculaires et cellulaires de la réaction inflammatoire: bonne vascularisation, tissu conjonctif lâche permettant l’oedème, absence destructure spécialisée susceptible d’être lésée par l’inflammation. A l’inverse les conditions sont défavorables dans le tissu osseux et au niveau desdents : nécrose osseuse et nécrose pulpaire.

1.2 agent pathogEne. Les lésions diffèrent selon la nature et la nocivité de l’agent pathogène d’atteinte :• physique (UV) : le plus souvent simple vasodilatation souvent très étendue• virus : les phénomènes inflammatoires sont limités à la bulle herpétique• staphylocoque : tendance nécrotique rapidement limitée • streptocoque : nécrose extensive, érysipèle

1.3 REactions gEnErales de l’organisme

L’agression est suivie non seulement par une réaction locale du tissu lésé mais aussipar une réaction générale très semblable quel que soit le type de l’agression. Ellecomporte trois types de modifications : les réactions neurohormonales. Elles sedéroulent en trois périodes successives qui sont :

• La réaction d’alarme avec stimulation du système nerveux sympathique et libérationd’adrénaline dans le sang ;

• Le choc avec vasoconstriction cutanée et chute progressive de la pression artérielle • La période de récupération faisant intervenir les polynucléaires et les prostaglandi-

nes

1.4 REactions humorales et hEmatologiques

Toute inflammation dès qu’elle dépasse un seuil d’intensité s’accompagne de modifi-cations sanguines : Elévation du taux sérique de certaines protéines : fibrinogène, alpha2globulines, pro-téine C réactive, augmentation de la vitesse de sédimentation des hématies.Hyperleucocytose

1.5 REactions immunitaires Toute réaction inflammatoire surtout après agression bactérienne s’accompagned’une mise en jeu du système immunitaire. Cette réaction débute dès les premiersmoments de la réaction inflammatoire par l’intermédiaire des macrophages qui assu-rent une destruction ménagée de l’antigène permettant de transmettre l’informationantigénique aux lymphocytes B ou T.

Facteurs évolutifs 68

2- Formes évolutives

2.1 GuErison sans sEquelle Elle aboutit à la restitution Ad Integrum. C’est la meilleure des évolutions qui conduità une guérison rapide et sans séquelle. Elle sous-entend une agression peu nociveet un terrain favorable. La réaction inflammatoire commune évolue en phases successives. Mais certainesréactions s'écartent plus ou moins de ce schéma parce que l'une des phases du pro-cessus inflammatoire peut prédominer ou persister plus longtemps.

2.2 Les inflammation aiguës Elle reconnaissent en général une lésion initiale forte et étendue. Elles s'installent leplus souvent brutalement.Elles s'accompagnent de signes généraux bruyants : fièvre, tachycardie et de modi-fications biologiques : augmentation de la VS, leucocytose.L'évolution peut se faire vers la restitution intégrale si la lésion est peu ou pas nécro-sante.Lorsque la destruction tissulaire est importante, tout dépend de la qualité de la déter-sion.→ Si celle ci est excellente, la guérison peut être obtenue au pris d'une cicatrice défi-nitive.→ Quand la détersion est incomplète, l'évolution se fait habituellement vers uneforme subaiguë ou chronique.Les inflammations aiguës elles-mêmes peuvent être de plusieurs types

2.2a Persistance des phénomènes vasculaires Dans certains cas les phénomènes vasculaires de l'inflammation persistent sanslaisser place aux phénomènes cellulaires.

2.2a1 L'inflammation congestive :Elle se traduit par un vasodilatation artériolo-capillaire transitoire.Il y a peu d'oedème et pratiquement pas d'exsudation cellulaire.exemple : érythème solaire, exanthème des maladies éruptives qui s'efface à lapression.L'évolution est le plus souvent éphémère, résolutive, sans séquelles.

2.2a2 L'inflammation oedémateuse :Elle comporte une congestion vasculaire extrême.Elle est suivie d'une exsudation plasmatique riche en protéines.Le début en est rapide, parfois subaigu, en quelques minutesExemples :- Oedème du larynx au cours des laryngites aiguës- Oedème aigu pulmonaire (OAP) inflammatoire pouvant compliquer certaines grippes évo-lution : fonction de la localisation. En dehors des centres vitaux : habituellement résolution.

2.2a3 L'inflammation fibrineuse :Suppose des lésions endothéliales assez graves pour laisser passer du fibrinogène,qui, par activation, va donner naissance à des précipités de fibrine.Siège : surface des muqueuse digestives et respiratoires

Formes évolutives 69

surface des séreuses (plèvre, péricarde) alvéoles pulmonaires

Macroscopie : fausses membranes blanches ou blanc grisâtres, adhérentes, sai-gnant quand on les arrache.Histologie : masse de fibrine coagulée, contenant ou non des leucocytes, reposantsur un tissu de granulation.L'évolution se fait vers la liquéfaction et la desquamation des membranes qui lais-sent une ulcération.Exemples : - voie aérienne supérieure: diphtérie : dans le larynx les fausses membranes peuvent entraîner la mort par asphyxie.- Poumons : pneumonie lobaire aiguë due au pneumocoque- précipité de fibrine dans la lumière alvéolaire : hépatisation rouge- Péricarde : amas fibrineux "en tartine beurrée" sur les feuillets le décollement des feuillets, à chaque battement cardiaque entraîne le frottement péricardique entendu à l'auscultation.

2.2a4 L'inflammation hémorragique :Est due à des agents lésant particulièrement la paroi des vaisseaux ou bien àl'inflammation sur stase veineuse préexistante, ces facteurs favorisant l'érythro-diapédèse.Exemples : - Bronchopneumonie hémorragique des cardiaques- Exanthème malin des maladies infectieuses (par ex. Méningococcie), les manifestations hémorragiques cutanéo-muqueuses et viscérales dues souvent à l'action des toxines microbi-ennes, soit à un dérèglement neurovégétatif (WATERHOUSE : FRIDERICHSEN).

2.2b Persistance des phénomènes cellulaires

2.2b1 L'inflammation suppurée ou purulente . Abcès Empyème Phlégmon :Elle est due à l'intensité de la diapédèse leucocytaire et à la formation de pus. Elletraduit toujours une inefficacité des mécanismes de défense de l'organisme.Les germes en cause appelés pyogènes, sont les staphylocoques (pus jaune etépais), les streptocoques (pus grumeleux), les pneumocoques (pus verdâtre).Morphologie : destruction tissulaire plus ou moins importante

au niveau des revêtements : ulcérationsdans les autres tissus 3 aspects : abcès, phlegmon, empyème

• Abcès : inflammation purulente localisée et collectée

1ère phase d'inflammation diffuse puis phase de limitation :clinique : tétrade de Celse, fièvre, leucocytosemacroscopie : poche circonscrite par une membrane et contenant du pushistologie: au centre le pus : mélange de polynucléaires normaux, de polynucléairesaux noyaux altérés (pycnose), de polynucléaires chargés de vacuoles graisseusesou morts (pycnose), de macrophages phagocytants les pyocytes (pyophages), dedébris tissulaires, de fibrine, et de germes. en périphérie : la membrane pyogène comportant 3 couches :- une couche interne à type de granulome inflammatoire riche en polynucléaires


- une couche moyenne à type de bourgeon charnu- une couche périphérique : tissu conjonctif actif jeune.

Enfin, phase de détersion, puis de guérison, avec comblement de la perte de subs-tance laissant une cicatrice mutilanteSi détersion insuffisante ou traitement par antibiotiques formation d'une coque desclérose, enkystant l'abcès qui devient chronique.

• Phlegmon : suppuration diffuse ne se collectant pas.

Clinique : tétrade de Celsius + fièvre + leucocytose + altération EG.Macroscopie : induration mal limitée dans le tissu conjonctif et adipeux, le long desaponévroses, des tendons, des axes vasculo-nerveux.Histo : présence de pus dans un abcès, mais il n'y a pas de membrane pyogène, nide coque périphérique.Cause : le plus souvent streptocoque les substances fibrinolytiques + hyaluronida-ses qui dissolvent la matrice extracellulaire et favorisent la diffusion.Facteurs favorisants : certaines déficiences organiques : ex : le diabète

• Empyème : suppuration se développant et se collectant dans une cavité préformée(plèvre, vésicule biliaire...).

2.2b2 Les inflammations nécrosantes :Inflammations suppurées associée à une nécrose tissulaire particulièrementimportante.cause la plus fréquente : staphylocoque doré, les toxines la nécrose.exemples : - furoncle : infection d'un follicule pilo-sébacé.- anthrax : infection de plusieurs follicules avec nécrose du tissu cutané.- panaris : infection de la pulpe digitale.- autres causes plus rares : germes anaérobies.- gangrène gazeuse due à des bacilles telluriques.


Granulomes et inflammations spécifiques

1- GénéralitésDans de nombreux cas l’évolution du foyer inflammatoire est caractérisée par ladiminution progressive des phénomènes vasculaires et l’apparition de cellules nou-velles qui vont constituer un granulome ou infiltrat inflammatoire.

2- Granulome spécifique et non spécifique

2.1 DEfinition Le granulome se définit comme un ensemble cellulaire polymorphe comportant enquantité variable des polynucléaires, des histiocytes, des cellules immunologique-ment compétentes - lymphocytes et plasmocytes - et toutes les cellules intermédiai-res à ces deux derniers types.En fonction de son étiologie et de sa durée d’évolution le granulome est plus oumoins riche en fibroblastes et en fibres de collagène.La proportion de ces cellules est fonction de la nature de l’agent inflammatoire et desmoyens de défense de l’organisme. L’agencement des cellules du granulome a par-fois une certaine spécificité étiologique. Ainsi dans certains cas des processus cellu-laires et immunitaires de défense vont aboutir à la constitution de lésions plus oumoins caractéristiques permettant d’évoquer une étiologie précise. Il s’agit alors degranulome ou inflammation spécifique.

2.2 Causes Le granulome inflammatoire traduit toujours la persistance de l’agent inflammatoiresous une forme visible ou non. Cette persistance peut être liée :

• à une phagocytose insuffisante, voir impossible : résistance de germes ; corpsétrangers non biodégradables ; déficit enzymatique.

• à une inefficacité partielle ou totale des processus immunitaires : granulome desmaladies auto-immunes.

• à un débordement des deux processus de défense soit par arrivée permanented’agents inflammatoires, soit par résistance naturelle propre à certains germes :affection chronique comme la tuberculose, la brucellose...

3- Granulomes inflammatoires non spécifiquesEn pathologie humaine les granulomes fréquents sont le plus souvent des lésionsnon spécifiques auxquelles se rattachent des notions d’inflammation subaiguë etchronique.L’inflammation chronique est un processus inflammatoire qui évolue depuis un cer-tain temps, qui persiste ou s’aggrave malgré le traitement. Le granulome est consti-tué de lymphocytes, de plasmocytes, d’une quantité variable d’histiocytes et d’unesclérose d’intensité variable mais qui est toujours la marque de la chronicité du pro-cessus inflammatoire. Cette sclérose peut compromettre le bon fonctionnement d’unorgane.Le terme d’inflammation subaiguë est attribué soit à une inflammation aiguë en voiede guérison, soit à une inflammation aiguë évoluant vers la chronicité. Ce terme doitêtre évité car il ne correspond pas à un tableau anatomo-clinique précis.

Généralités 72

4- Granulomes et inflammations spécifiques

4.1 DonnEes gEnErales Ce sont des lésions qui permettent à elles seules un diagnostic étiologique :• soit du fait de l’aspect caractéristique de l’agencement cellulaire - granulome épi-

thélioïde et gigantocellulaire. En fait ces lésions ont une spécificité relative et nereprésentent qu’un élément d’orientation diagnostique vers un groupe d’affectionshétérogènes.

• soit du fait de la présence de l’agent pathogène identifiable. Ce sont les lésions despécificité absolue, rares en pathologie humaine.

4.2 Principaux types de lEsions

4.2a Les lésions d’origine bactérienneTuberculose due à une mycobactérie, le bacille de Koch, parfois mis en évidence parla coloration de Ziehl.Infection due à des mycobactéries atypiques chez les sujets atteints de SIDA : pou-mon, ganglions, tissus hématopoïétiques.En dehors de ces affections il est exceptionnel de mettre en évidence l’agent bacté-rien responsable d’une lésion sur les coupes histologiques.

4.2b Infections fungiques - mycosesRelativement fréquentes car favorisées actuellement par l’antibiothérapie, la cortico-thérapie, les chimiothérapies immunosuppressives et le déficit immunitaire du SIDA.Deux variétés anatomocliniques de mycoses :

• mycose cutanéo-muqueuse exemple : candidose• mycose viscérale ou profonde : aspergillose bronchopulmonaire ; cryptococcose ou

torulose ; histoplasmose (Amérique du nord).

Lésions histologiques : - lésions inflammatoires banales aiguës ou chroniques- lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires

Diagnostic : mise en évidence du champignon par coloration spéciale (PAS, gro-cott), sous la forme de levure et/ou de filaments ramifiés.

4.2c Les virosesLes granulomes liés aux infections virales seront traités ultérieurement.

4.2d Les parasitosesCertaines s’accompagnent d’un tableau anatomoclinique particulier :

• Amibiase : amibes à la surface de la muqueuse colique ou dans la sous-muqueuse,responsables d’un inflammation aiguë abcédée.

• Parasitoses vermineuses : oxyurose, distomatose hépatique. Echinococcose res-ponsable du kyste hydatique du foie.

• Schistosomiase ou bilharziose : granulome tuberculoïde autour des oeufs de bilhar-zie dans le foie, dans la paroi intestinale ou vésicale.

• Pneumocystose : pneumopathie interstitielle avec accumulation d’un protozoaire lepneumocystis carinii dans les alvéoles pulmonaires. Dans certains cas l’agent patho-gène présent dans les lésions échappe à l’examen histologique conventionnel. Il estalors utile d’avoir recours à d’autres techniques d’examen : immunofluorescence(antigène viraux), microscopie électronique, hybridation in situ.

Granulomes et inflammations spécifiques 73

5- Les granulomes à corps étrangers

Ils sont extrêmement fréquents

5.1 corps Etrangers inertes 5.1a Description : Accumulation d’histiocytes, de cellules géantes multinucléées au contact de la subs-tance étrangère. Les cellules géantes se forment soit par coalescence, c’est à direfusion des histiocytes - cellules géantes syncytiales dont les noyaux se disposent enpériphérie ou cellules de Langhans, soit par division nucléaire dans division cyto-plasmique - cellules géantes plasmodiales à noyaux disposés sans ordre ou cellulesde Muller.Ces granulomes s’entourent très souvent d’une fibrose périphérique.

5.1b Etiologies

5.1b1 corps étrangers exogènes :• Matériel chirurgical : fils de suture non résorbables ; talc des gants chirurgicaux.• Matériel d’origine traumatique : débris de verre• Substances médicamenteuses : granulome macrophagique des sinus ganglionnai-

res après injection de Lipiodol pour lymphographie ; corps étrangers non lipidiquesmis en évidence par biréfringence à l’examen en lumière polarisée.

5.1b2 endogènes : • Poils ou squames de kératine : kyste du sinus pilonidal ; • Débris alimentaires et fécaux par perforation digestive dans le péritoine,• Cristaux de cholestérol, athérome• Cristaux d’urate dans la goutte• Granulome de la cytostéatonécrose

5.2 corps Etrangers toxiques Inhalation de fines particules de silice de 1 à 5 microns responsables du granulomesilicotique. La silicose est avant tout une maladie des mineurs mais s’observe dansles professions où il y a libération de silice dans l’air ambiant (fabrication du verre).Les particules de silice inhalées sont phagocytées par les macrophages et entraî-nent la mort des cellules macrophagiques responsables d’une réaction fibroblasti-que et d’un nodule silicotique acellulaire entraînant une insuffisance respiratoirechronique.

6- Granulomes épithélioïdes et gigantocellulairesLésions très fréquentes rencontrées dans des affections très diverses ayant en com-mun de solliciter des phénomènes d’immunité à médiation cellulaire, c’est à dire desréactions immunitaires d’hypersensibilité retardée. Certaines particularités morpho-logiques du granulome vont orienter le diagnostic vers telle ou telle étiologie. Il s’agitdonc de lésions ayant une certaine spécificité.

6.1 Description Ces granulomes à structure particulière sont constitués de cellules épithélioïdes dis-posées de façon concentrique en follicules et souvent associées à des cellulesgéantes.

Les granulomes à corps étrangers 74

6.2 MEcanisme de formation Ce granulome témoigne de la participation prédominante des lymphocytes T. Lesphénomènes d’hypersensibilité retardée jouent un rôle très important dans la forma-tion du granulome épithélioïde et gigantocellulaire par l’intermédiaire des lymphoki-nes sécrétées par les T lymphocytes en présence de l’antigène :

• facteur chémotactique• facteur inhibant la migration des macrophages• facteur de fusion des macrophages

D’autres facteurs seraient susceptibles d’intervenir tels que l’interleukine 2 et l’inter-féron gamma.

6.3 Affection avec lEsions EpithElio-giganto-cellulaires

6.3a La tuberculose

6.3b La sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-SchaumannAffection relativement fréquente en France d’étiologie mystérieuse. Maladie de sys-tème qui touche tous les organes ou presquedont le diagnostic est fait par biopsiesoit sur des lésions ganglionnaires, soit sur des biopsies bronchiques étagées, soitsur des biopsies hépatiques.En l’absence de contexte clinique et biologique le granulome sarcoïdosique est trèsdifficile à distinguer du granulome tuberculeux.

6.3c Etiologies diversesLe plus souvent le diagnostic étiologique précis de très nombreuses affections n’estfait qu’après confrontation clinique, bactériologique ou sérologique :

• brucellose• mycobactéries atypiques• chlamydiacées (sorte de macrovirus)

- lymphoréticulose bénigne d’inoculation ou maladie des griffes du chat. Ces lésions sont parfois appelés adénites réticulohistiocytaires abcédées.- maladie de Nicolas et Favre : maladie vénérienne ou lymphogranulome vénérien.- yersiniose de l’enfant et de l’adolescent avec adénolymphadénopathie mésentérique.

• mycoses et levures où les filaments mycéliens sont colorés en pourpre par la colora-tion de PAS.

• autres lésions beaucoup plus rares :- la maladie de Crohn- la syphilis tertiaire- la bilharziose et la lèpre chez les sujets ayant vécu hors de France.

7- ConclusionL’introduction d’un agent étranger dans l’organisme déclenche une réaction inflam-matoire qui pourra être non spécifique ou au contraire assez caractéristique del’agent pathogène. Le plus souvent la mise en évidence de l’agent pathogène àl’intérieur des lésions permet de parler de granulome ou inflammation spécifique. Les lésions granulomateuses de type épithélioïde et gigantocellulaire fréquentesorientent vers un groupe relativement précis d’étiologies. Ces lésions anatomopa-thologiques ne sont, le plus souvent, qu’un élément d’orientation le diagnostic étiolo-gique reposant sur l’anamnèse, le tableau clinique et les résultats des examensbiologiques - bactério et sérologies -

Conclusion 75

Exemple d’inflammation granulomateuse : la tuberculose

L’inflammation tuberculeuse est un exemple d’inflammation granulomateuse. La pré-sence de Mycobacterium tuberculosis dans les tissus déclenche une réactioninflammatoire qui suit les temps successifs de l’inflammation : phase exsudative,phase cellulaire, phase de réparation avec fibrose. Cette réaction inflammatoire est particulière pour deux raisons :- Développement de lésions granulomateuses, épithélioïdes et gigantocellulaireslors de la phase cellulaire.- Apparition d’une nécrose tissulaire spéciale : la nécrose caséeuse.Ces deux aspects permettent, sur un prélèvement biopsique, de proposer le dia-gnostic de tuberculose. Ce diagnostic devra être confirmé par l’identification de M.tuberculosis.

1- Lésions histopathologiques élémentairesM. tuberculosis est un bacille siégeant dans les histiocytes-macrophages. Il est ainsipartiellement abrité des effets de la chimiothérapie antituberculeuse. Sa multiplica-tion intracellulaire est lente. Les histiocytes-macrophages ne possèdent pas d’enzy-mes capables de le détruire. M. tuberculosis ne sécrète ni enzyme ni toxique et neprovoque qu’une réaction inflammatoire aiguë minime et transitoire. Sa virulence estliée au fait que sa paroi est constituée de lipides (en particulier de glycolipides) et desulfatides déclenchant l’immunité à médiation cellulaire.La diffusion des bacilles dans l’organisme se fait :

• soit par contiguïté. • soit par voie vasculaire (lymphatique et sanguine), soit par voie canalaire (bronches,

tube digestif).

1.1 Granulome inflammatoire Ce granulome inflammatoire apparaît rapidement après la phase exsudative. Il s’agitd’un granulome immunologique, témoin de la mise en jeu de l’immunité à médiationcellulaire.Il est constitué de cellules épithélioïdes et géantes dérivées des histiomonocytes,entourées de lymphocytes et de fibroblastes. Les cellules d’origine histiomonocytaireont une vie brève avec un renouvellement rapide par des monocytes d’origine san-guine.

1.1a Les cellules d’origine histiomonocytaire :

1.1a1 Les cellules épithélioïdesSont de grandes cellules de forme variée, arrondie, allongée ou presque fusiforme.Leur noyau est ovoïde, allongé ou encoché. Leur cytoplasme, abondant, est éosino-phile, homogène avec parfois quelques vacuoles. Leur nom provient de leur ressem-blance avec les cellules épithéliales.Les cellules épithélioïdes sont des histiocytes très activés sécrétant des cytokines etdes enzymes. En revanche, leur activité phagocytaire est réduite.L’étude ultrastructurale montre, dans leur cytoplasme, un réticulum endoplasmiqueet un appareil de Golgi bien développés, des vésicules et des vacuoles denses auxélectrons. Cet aspect ultrastructural suggère que ces cellules sont plus adaptéespour la sécrétion extracellulaire que pour la phagocytose. Les mécanismes de l’activation des histiocytes en cellules épithélioïdes sont peu

Lésions histopathologiques élémentaires 76

connus. Certaines composants de la paroi de M. tuberculosis induisent l’accumula-tion d’histiomonocytes et le recrutement de lymphocytes T. La synthèse d’interférongamma et d’IL4 par les lymphocytes T activés accentue la transformation des histio-cytes en cellules épithélioïdes. Les lymphocytes T contribuent également au main-tien du granulome par la sécrétion de lymphokines permettant le recrutement etl’accumulation locale d’histiomonocytes.

1.1a2 Les cellules géantes : Ce sont des plasmodes plurinucléés dont le cytoplasme présente un aspect identi-que à celui des cellules épithélioïdes. Ces cellules dites de «Langhans» arrondiesou rameuses contiennent de nombreux noyaux se disposant en couronne ou en ferà cheval.Ces cellules proviennent de la fusion d’histiomonocytes et de cellules épithélioïdes.Les cellules géantes seraient un accident biologique et non une adaptation spécifi-que des cellules histiomonocytaires. La fusion cellulaire serait liée à l’action de lym-phokines sur des cellules dont les molécules de surface ont été modifiées par desproduits bactériens ou d’autres cytokines.

1.1a3 Groupement lésionnel :Les cellules épithélioïdes et géantes ont la particularité de se grouper en formationsarrondies, parfois visibles à l’examen macroscopique, expliquant leur appellation degranulome. Ces granulomes sont également dénommés follicules (épithélioïdes etgigantocellulaires, simples, tuberculoïdes, sarcoïdosiques).Lorsqu’il existe une nécrose, les cellules du granulome forment une couronne enpériphérie de la nécrose.

1.1b Les lymphocytes : Des lymphocytes sont présents dans tous les granulomes et en périphérie. Ce sontdes lymphocytes T, exprimant CD4 (facilitants) siégeant autour des granulomes ets’insinuant entre les cellules épithélioïdes.

1.1c Les fibroblastes Apparaissent précocement dans le granulome inflammatoire. Les cellules histiomo-nocytaires sont à l’origine de la multiplication et de l’activation des fibroblastes (fac-teur chimiotactique des fibroblastes, facteur activateur des fibroblastes, IL1).L’activation des fibroblastes est suivie d’une augmentation de la synthèse de colla-gène et de l’apparition d’une fibrose.

1.2 NEcrose casEeuse Il s’agit d’un foyer de destruction tissulaire d’aspect particulier. La nécrose caséeuseest une lésion très évocatrice de la tuberculose et s’observe rarement dans lesautres inflammations granulomateuses.Son aspect macroscopique justifie le terme de «caséum» (fromage) : substance gru-meleuse, molle, friable, blanche ou grise. Son aspect histopathologique est caracté-ristique: plage de forme irrégulière, de dimension variée, éosinophile, souventhomogène et acellulaire, parfois finement grenue contenant des débris cellulaires.Son évolution est variable :

• Elle peut persister, n’étant pas spontanément résorbable ;• Elle peut se ramollir, se liquéfier et s’éliminer après fistulisation dans une cavité, un

conduit ou à la surface d’un revêtement ;• Elle peut se calcifier.

La nécrose caséeuse apparaît très précocement, lors de la phase exsudative, avantla constitution de granulome. Le mécanisme de la caséification est incertain et sans

Lésions histopathologiques élémentaires 77

doute plurifactoriel. L’un des mécanisme évoqués est la libération de TNFa par lescellules histiomonocytaires sous l’influence de certains composants (glycolipides ?)de M. tuberculosis. La production de TNFα induirait des lésions endothéliales vascu-laires et des dépôts de fibrine, responsables de la nécrose.

1.3 Mise en Evidence de M. tuberculosis

La méthode de Ziehl-Nielsen colore en rouge les mycobactéries acido-alcoolo-résis-tantes, en particulier M. tuberculosis. Cependant, les bacilles sont en général trèspeu nombreux ou absents sur les coupes histopathologiques. Souvent, seules desméthodes de culture permettent la confirmation du diagnostic et l’identification del’agent pathogène.

2- Evolution des lésions histopathologiquesL’inflammation tuberculeuse passe par les trois temps successifs de l’inflammation :phase exsudative, phase cellulaire, fibrose cicatricielle.

2.1 Phase exsudative : Lesions initiales non specifiques• Les lésions exsudatives correspondent à la phase aiguë de la tuberculose.• Macroscopie : au niveau des poumons, infiltrats gélatiniformes translucides.• Généralement peu importantes, elles sont constituées par de l’oedème, des polynu-

cléaires neutrophiles et des histiomonocytes. Ziehl +.• Evolution : en l’absence de nécrose caséeuse, ces lésions n’ont aucune particularité

et sont susceptibles de régresser.• Mais, c’est à ce stade qu’apparaît la nécrose caséeuse, très évocatrice d’une tuber-

culose sous forme de lésions caséo-exsudatives habituellement très riches en M.tuberculosis.

2.2 Phase cellulairE Lésions granulomateuses. Tuberculose productive.= Nodules ou amas de nodules bien limités et persistants dans les tissus.

• Macroscopie : granulation miliaires de Laennec, 1 à 2 mm. Tubercules miliaires 2 à 3mm, tubercules enkystés 1 à 3 cm.

• Histologie : l’arrivée de lymphocytes et de monocytes est suivie de l’apparition decellules épithélioïdes et géantes. Ainsi se trouvent constituées des lésions inflamma-toires chroniques granulomateuses, correspondant à :

2.2a Des follicules simples .Forme subaiguë de la maladie - lorsque ces granulomes font suite à des lésionsexsudatives sans nécrose : amas arrondis de cellules épithélioïdes, parsemés dequelques cellules géantes, entourés d’une couronne de lymphocytes ; le BK est diffi-cile à mettre en évidence s’il n’y a pas de nécrose caséeuse.

2.2b Des lésions caséo-folliculairesLorsque les cellules épithélioïdes et géantes apparaissent au contact des lésioncaséeuses exsudatives : foyers ou plages de nécrose caséeuse, bordés de cellulesépithélioïdes avec quelques cellules géantes, entourées de lymphocytes.

2.3 Phase de rEparation fibrose cicatricielle

Un tissu conjonctif dans lequel persiste une quantité variable de cellules épithélioï-des et géantes peut se développer, réalisant :

Evolution des lésions histopathologiques 78

• Des follicules fibreux secondaires aux lésions sans nécrose : foyers arrondis defibrose contenant quelques cellules épithélioïdes ;

• Des lésions caséo-fibreuses : foyers de nécrose caséeuse bordés par de la fibrosecontenant souvent quelques cellules épithélioïdes.

M. tuberculosis est présent dans les lésions exsudatives mais également, en petitnombre, dans les lésions granulomateuses et dans les lésions fibreuses. La persis-tance de M. tuberculosis explique :Le maintien d’une population de lymphocytes T à mémoire permettant de prévenirune réinfection exogène ;La possibilité d’une réactivation des lésions (tuberculose post-primaire). La réactiva-tion est associée à l’âge, la malnutrition et l’immunodépression en particulier dansl’infection par le virus d’immunodéficience humaine (VIH). Cette réactivation déclen-che un nouveau processus inflammatoire suivant la séquence classique : phaseexsudative, phase cellulaire, phase de réparation. Ces poussées successives expli-quent la juxtaposition, dans les tissus, de lésions d’âges différents.

3- Particularités de la tuberculose ganglionnaireLa tuberculose ganglionnaire réalise un exemple d’inflammation ganglionnaire (lym-phadénite) qui s’exprime le plus souvent par une augmentation de volume du gan-glion. L’adénopathie est liée à l’afflux d’éléments histiomonocytaires, à leurmultiplication et à leur transformation en cellules épithélioïdes et géantes.M. tuberculosis est l’agent pathogène de la majorité des tuberculoses ganglionnai-res. Actuellement les tuberculoses liées à M. bovis sont devenues exceptionnellesen Europe.

3.1 Circonstances d’appari-tion

Les lymphadénites tuberculeuses peuvent apparaître à n’importe quel moment ducycle de la tuberculose.

3.1a Primo-infectionL’adénopathie tuberculeuse fait partie du complexe primaire. Son siège (bronchique,médiastinal, mésentérique) dépendra du site du foyer d’infection primaire. L’évolu-tion se fait vers la guérison de la lésion épithéliale avec parfois des séquelles à typede calcification du ganglion satellite.

3.1b Tuberculose post-primaireLa tuberculose post-primaire est liée le plus souvent à une réactivation de M. tuber-culosis endogène, plus rarement à une nouvelle infection exogène. Les adénopa-thies sont plus rares, habituellement cervicales.

3.1c Autres formes de tuberculosePlus rarement des polyadénopathies peuvent s’observer dans les disséminationstuberculeuses telles que les tuberculoses miliaires et les tuberculoses aréactivesintéressant différents groupes de ganglions.

3.2 Particularites histopatho-logiques

3.2a Lymphadénites tuberculeuses caséo-folliculaires et caséo-fibreusesCe sont les aspects les plus caractéristiques de la tuberculose par la présence denécrose caséeuse. La nécrose caséeuse réalise des plages de taille variée, con-fluantes à contour polycyclique. Parfois, la nécrose caséeuse occupe la presque

Particularités de la tuberculose ganglionnaire 79

totalité du ganglion. Cette nécrose est éosinophile, souvent acellulaire mais peutcontenir des débris cytonucléaires dans les formes récentes ou des polynucléairesau cours du ramollissement.Ces territoires de nécrose caséeuses sont entourés :

• par une bande de cellules épithélioïdes parsemées de quelques cellules géantes :lésions caséo-folliculaires ;

• par une bande de fibrose contenant quelques cellules épithélioïdes et géantes :lésions caséo-fibreuses.

La couronne lymphocytaire périphérique ne peut être individualisée dans le tissulymphoïde ganglionnaire. Des granulomes sans nécrose sont souvent observésdans le tissu lymphoïde persistant qui présente par ailleurs une importante plasmo-cytose. Quelques bacilles peuvent être mis en évidence par la méthode de Ziehl-Nielsen dans la nécrose et/ou dans les cellules épithélioïdes et géantes. Autrefoisl’évolution pouvait se faire vers le ramollissement et la fistulisation (écrouelles).

3.2b Lymphadénites tuberculeuses folliculaires puresLes lésions sont constituées par des granulomes simples épithélioïdes et gigantocel-lulaires, confluents, plus ou moins nombreux sur la section ganglionnaire, sansnécrose caséeuse. Ces lésions ne sont pas spécifiques d’une tuberculose et doiventfaire rechercher diverses étiologies, en particulier une sarcoïdose. La mise en évi-dence, très inconstante, de bacilles acido-alcoolo-résistants oriente vers une myco-bactériose et, en particulier, en raison de sa fréquence, vers une tuberculose.

3.2c Lymphadénites tuberculeuses aréactivesCe type de lésion tuberculeuse, rare, s’observe chez des sujets immunodéprimés, etest caractérisée par l’absence des réactions cellulaires du phénomène inflamma-toire. Le ganglion est occupé par de larges territoires de nécrose extensive, entourésde plasmocytes, sans réaction épithélioïde ni gigantocellulaire. Cette nécrose isoléepose des problèmes diagnostiques. Cependant, lorsque le diagnostic d’étiologietuberculeuse est évoqué, la méthode de Ziehl-Nielsen permet de mettre en évidencede nombreux bacilles acido-alcoolo-résistants.

4- Diagnostic différentielSi les lésions tuberculeuses sont le prototype de l’inflammation granulomateuse épi-thélioïde et gigantocellulaire, d’autres maladies peuvent réaliser des lésions identi-ques et le diagnostic différentiel varie selon le type des lésions observées.

4.1 sans necrose caseeuse De nombreuses maladies infectieuses ou non infectieuses peuvent s’accompagnerde lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires sans nécrosecaséeuse. Parmi ces maladies, les plus fréquentes sont :

• infectieuses : mycobactérie autre que M. tuberculosis (ex. lèpre) ; mycose (histoplas-mose) ; bactérie (brucellose) ; parasite (schistosomiase) ;

• non infectieuses : bérylliose, stroma de certains cancers ;• de cause inconnue : sarcoïdose.

4.2 Avec Necrose caseeuse (lésions granulomateuses épithélioïdes et gigantocellulaires caséo-folliculai-res et caséo-fibreuses)La nécrose caséeuse est très caractéristique, pratiquement «spécifique» de la tuber-culose en Europe. Cependant une nécrose de type caséeux peut s’observer avecd’autres agents pathogènes :

Diagnostic différentiel 80

• mycose, en particulier l’histoplasmose fréquente sur le continent américain dont leslésions sont similaires à celles de la tuberculose ;

• autre mycobactérie : BCG, M. avium...;• syphilis tertiaire aujourd’hui exceptionnelle.

4.3 bacilles acido-alcoolo-résistants

Cette découverte témoigne de la présence d’une mycobactérie. Il s’agit le plus sou-vent, en Europe, de M. tuberculosis. Seule la mise en culture permet d’identifier lamycobactérie et d’affirmer une tuberculose.

Diagnostic différentiel 81

L'inflammation viraleLes virus sont des organismes dotés d'un seul type d'acide nucléique, ADN ou ARNselon les cas. Les virus sont donc des parasites intracellulaires obligatoires. Pourassurer la réplication de leur génome et la synthèse de leurs protéines constitutives,ils doivent impérativement utiliser la machinerie d'une cellule hôte, qu'ils détournentà leur profit. L'infection d'une cellule par un virus peut provoquer deux types delésions: des lésions directes, dues à l'éventuel effet pathogène du virus (effet cytopa-thique), et des lésions indirectes, provoquées par la réponse immunitaire de l'orga-nisme dirigée contre les cellules infectées.

1- Pathogénie des infections virales

Une infection virale comprend plusieurs étapes successives, qui constituent le cycleviral:

• pénétration du virus dans l'organisme,• reconnaissance et entrée dans la cellule hôte,• réplication du génome viral et synthèse des protéines virales spécifiques,• assemblage du virion,• sortie de la cellule hôte et propagation des virions.

A chacune de ces étapes, l'organisme est susceptible de mettre en jeu des mécanis-mes de défense antivirale. Nous envisagerons successivement les points essentiels concernant les différentesétapes du cycle viral puis les principaux mécanismes de défense antivirale.

1.1 Le cycle viral 1.1a Entrée des virus dans l'organismeLa pénétration des virus dans l'organisme peut être directe ou indirecte. Elle estdirecte lorsque le virus traverse par ses propres moyens les barrières entre le milieuextérieur et le milieu intérieur. Elle est indirecte lorsque le virus utilise un vecteurpour pénétrer dans l'organisme.

1.1a1 Entrée directeLes principales portes d'entrée directe des virus sont les muqueuses: conjonctive(virus de la rougeole et de la rubéole, certains adénovirus et entérovirus), muqueuserespiratoire (rhinovirus, adénovirus, paramyxovirus, herpesvirus), muqueuse diges-tive (reovirus, rotavirus, adenovirus, enterovirus), muqueuses génitales (herpesvi-rus, papillomavirus). Contrairement aux muqueuses, la peau est une barrièreefficace contre les virus, qui ne sont habituellement pas capables de la traverserspontanément.Certains virus sont capables de traverser la barrière foetoplacentaire et de provo-quer des infections foetales in utero (parvovirus, virus de la rubéole, cytomégalovi-rus).

1.1a2 Entrée indirecteCertains virus sont capables d'utiliser des vecteurs pour franchir la barrière cutanéeet pénétrer ainsi dans l'organisme hôte. Les vecteurs les plus naturels sont les ani-maux. Les moustiques sont ainsi susceptibles de transmettre par leur piqûre de trèsnombreux virus (arbovirus, flavivirus). Les chiens peuvent transmettre par leur mor-sure le virus de la rage. D'autres facteurs de propagation ont un rôle de plus en plusimportant. La contamination des seringues (ou du matériel médical et paramédical)

Pathogénie des infections virales 82

par les virus des hépatites B et C est un facteur essentiel de la propagation de cesinfections.

1.1b Reconnaissance de la cellule cibleCertains virus exercent leurs effets pathogènes au niveau de leur site d'entrée dansl'organisme: les rhinovirus s'attaquent à la muqueuse respiratoire, les papillomavirusaux muqueuses génitales, les reovirus et rotavirus aux muqueuses digestives.D'autres virus ne peuvent se reproduire que dans un organe cible spécifique, qu'ilsdoivent rejoindre à partir de leur porte d'entrée dans l'organisme: le virus de la rageatteint exclusivement le cerveau, les virus des hépatites B et C sont spécifiques deshépatocytes. Pour se déplacer dans l'organisme, les virus peuvent éventuellementcirculer librement dans le sang: c'est la virémie, souvent transitoire. Plus souvent, ilsutilisent des voies détournées, moins exposées au système immunitaire: les virusdes hépatites utilisent les lymphocytes et les monocytes comme vecteurs, le virus dela rage se déplace le long des axones pour remonter vers le système nerveux cen-tral.

1.1c Entrée dans les cellules ciblesLes virus sont capables de reconnaître spécifiquement les cellules cibles (ou cellulespermissives) qui permettront leur reproduction. Cette reconnaissance spécifique estdue à l'expression à la surface de la cellule cible d'une protéine servant de récepteurpour le virus. Très souvent, il s'agit de protéines membranaires normalement expri-mées par les cellules et que le virus détourne pour son propre usage. C'est ainsi queles rhinovirus et les poliovirus utilisent comme récepteur une protéine normalementexprimée par les cellules stimulées par les médiateurs de l'inflammation. Le virusVIH utilise comme récepteur la protéine CD4, normalement exprimée par certainslymphocytes et monocytes. Après interaction entre le virus et son récepteur spécifique, l'entrée dans la cellulefait appel aux mécanismes généraux d'endocytose. Le virion est capté dans unevésicule d'endocytose. Celle-ci est internalisée dans le cytoplasme. Elle rejoint lesystème endosomal et finit par fusionner avec un lysosome. Là, la capside virale estdégradée, le génome viral est libéré et passe dans le cytoplasme. Le processus deréplication peut commencer.

1.1d Réplication virale et synthèse des protéines viralesLe génome viral contient habituellement toutes les informations nécessaires pourassurer sa réplication et la synthèse des protéines virales. Il existe cependant quel-ques exceptions à la règle: certains virus, comme le virus de l'hépatite D ou certainsrétrovirus, ont besoin d'autres virus pour assurer leur réplication. Ce sont des virusdéfectifs.La réplication d'un génome viral ADN obéit aux mêmes règles que celle de n'importequel ADN. L'ADN viral se réplique directement en nouvelles molécules qui constitue-ront autant de nouveaux génomes viraux. Parallèlement, certains gènes de l'ADNviral sont transcrits sous forme de molécules d'ARN messagers qui seront elles-mêmes traduites en protéines. C'est la machinerie cellulaire qui est mise à profitpour ce processus: enzymes de réplication de l'ADN, ribosomes, ARN de transfert,acides aminés sont fournis par la cellule hôte.Lorsque le génome viral est formé d'ARN, le processus est plus complexe. L'ARNviral doit être d'abord transcrit en ADN, grâce à une enzyme spécifique, la transcrip-tase reverse. La copie ADN sera à son tour transcrite en nouveaux génomes ARN.Une fois le génome viral répliqué et les protéines nécessaires synthétisées, les nou-veaux virions seront assemblés, habituellement à l'intérieur du reticulum endoplas-mique de la cellule hôte.


1.1e Sortie de la celluleLes virions matures sortent de la cellule par différentes méthodes. La plus drastiqueest la destruction pure et simple de la cellule hôte et la libération de tous les virionsdans le milieu extracellulaire. C'est ainsi que, à la fin de leur cycle de réplication, lesrhinovirus détruisent les cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire. Lemélange formé par les vestiges de ces cellules, associées au mucus produit enréponse à l'agression de la muqueuse et à l'oedème inflammatoire de la muqueuse,est responsable de la sécrétion nasale caractéristique des infections dues à cesvirus.D'autres virus respectent davantage leurs cellules hôtes. Ils sortent de la cellule enprovoquant un bourgeonnement de la surface cellulaire qui emprisonne le génomeviral et sa capside. Il en résulte une vésicule de surface qui se détache et emporte levirion entouré par un fragment de membrane plasmique de la cellule hôte. Ce pro-cessus est suivi par beaucoup de rétrovirus et par le virus VIH.

1.1f Propagation dans l'organismeLa propagation des virions libérés peut se faire par voie sanguine ou lymphatique.Plus rarement, elle se fait de proche en proche, d'une cellule à l'autre au sein d'unmême tissu. C'est ainsi que le virus de la rage passe directement de cellule ner-veuse en cellule nerveuse.

1.2 Mecanismes de defense antivirale

Le premier mécanisme de défense antivirale, comme dans tout système de défenseanti-infectieuse, est le rôle de barrière joué par la peau et les muqueuses. Nousavons vu que beaucoup de muqueuses sont facilement infectées par les virus et quela peau elle-même peut être franchie en utilisant des vecteurs appropriés.Les cellules du système monocytaire-macrophagique constituent une deuxièmeligne de défense. Leur rôle essentiel consiste dans la phagocytose des virions, insuf-fisante pour le contrôle de l'infection, mais indispensable pour la mise en jeu d'uneréponse immunitaire spécifique.Les lymphocytes sont les principaux agents de défense antivirale. Plusieurs métho-des sont employées : (a) la sécrétion de substances à effet antiviral: c'est le cas desinterférons, (b) la synthèse et la sécrétion d'anticorps spécifiques: ils jouent un rôleimportant pour prévenir la réinfection ultérieure par la même souche virale, (c) la pro-duction de lymphocytes cytotoxiques, capables de détruire les cellules cibles infec-tées par le virus. Les cellules infectées par les virus expriment en effet à leur surfacedes néo-antigènes, le plus souvent des protéines virales, qui les font reconnaîtrecomme étrangères par les lymphocytes cytotoxiques. Deux moyens permettent ladestruction des cellules cibles par les lymphocytes cytotoxiques: (a) l'interactiondirecte avec la cible par l'intermédiaire de protéines membranaires spécifiques (sys-tème Fas), (b) la sécrétion d'enzymes spécifiques (perforine, granzymes). Dans lesdeux cas, la mort de la cellule cible se fait par apoptose. Dans cette forme de mortcellulaire, la cellule se rétracte sur elle-même et se condense, et sa membranedemeure imperméable. Les virions qu'elle contient ne peuvent donc pas sortir dansle milieu extracellulaire et sont détruits en même temps que leur cellule hôte, le plussouvent après phagocytose par des macrophages. Cette forme de mort cellulairelimite donc la dissémination virale dans l'organisme.Beaucoup de virus ont développé des stratégies pour échapper aux effets du sys-tème immunitaire. L'une des stratégies les plus utilisées est la variabilité antigéni-que. Les souches virales mutent très rapidement et acquièrent de nouveaux motifsantigéniques qui nécessitent la rééducation du système immunitaire. C'est la straté-gie utilisée par le virus de la grippe, celui du SIDA et celui de l'hépatite C. D'autresvirus développent des stratégies très complexes. Plusieurs virus sont ainsi capablesd'empêcher la reconnaissance de leur cellule hôte par le système immunitaire ou debloquer l'apoptose de leur cellule hôte.


2- Conséquences des infections viralesLa traduction clinique d'une infection virale est toujours le résultat d'un équilibreentre la réplication du virus et les mécanismes de défense antivirale. Cet équilibrepeut être modifié par: (a) des facteurs liés au virus: charge virale, souche, virulence,(b) des facteurs liés à l'hôte: statut immunitaire, âge, état nutritionnel, prédispositiongénétique, et (c) des facteurs "environnementaux": coinfections, traitements intercur-rents. Cet équilibre, ou sa rupture, influe sur: (a) le mode évolutif de l'infection virale,(b) les lésions cellulaires et tissulaires qu'elle entraîne,(c) ses conséquences à longterme.

2.1 Evolution des infections virales

2.1a Evolution virologiqueD'un point de vue virologique, il est possible de distinguer trois types d'infectionsvirales:

• les infections productives : forte réplication, production de nombreux virions, débor-dement du système immunitaire par le "nombre",

• les infections persistantes : faible réplication, production de rares virions, échappe-ment au système immunitaire par développement de stratégies spécifiques (variabi-lité antigénique, inhibition de l'apoptose, ...)

• les infections latentes : absence de réplication pendant de longues périodes, courtesréactivations souvent favorisées par un déficit immunitaire transitoire.

2.1b Evolution cliniqueLe premier contact d'un organisme avec un virus (ou une nouvelle souche d'un virusdéjà rencontré) correspond à l'infection primaire. Celle-ci n'est pas toujours sympto-matique. Elle est en fait souvent inapparente : c'est même la règle pour certainsvirus, comme celui de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus de l'hépatite C ou levirus VIH, pour ne citer que quelques exemples.L'évolution clinique ultérieure dépend du type d'infection virale. Trois cas de figuressont possibles : (a) infection primaire isolée, sans persistance ni latence virales ulté-rieures, (b) infection primaire suivie par une infection latente, (c) infection primairesuivie par une infection persistante. Certaines infections virales se limitent à l'infection primaire: il n'y a ni persistance, nilatence virales ultérieures. C'est le cas de la rubéole, des oreillons, de l'hépatite A,de la grippe, pour ne citer que quelques exemples. L’infection primaire peut se pré-senter cliniquement comme une infection aiguë symptomatique. Elle est parfoisinapparente et sa seule trace ultérieure sera une sérologie positive témoignant del’immunisation du sujet: c’est un cas de figure fréquemment rencontré au cours de larubéole.Dans de nombreux cas, l'infection primaire est suivie d'une latence virale. L'infectionse réactive plus ou moins fréquemment, sur un mode symptomatique ou non. Toutesles formes cliniques sont possibles: réactivation unique symptomatique (varicellesuivie plusieurs décennies après par un zona), réactivations multiples souvent symp-tomatiques (herpès), réactivations multiples habituellement asymptomatiques (virusd'Epstein-Barr), réactivations exceptionnelles favorisées par un état d'immunodé-pression (cytomégalovirus). Enfin, certaines infections primaires sont suivies par uneinfection persistante. Deux exemples particulièrement significatifs sont les infectionspar les virus des hépatites B et C. Si l'infection persistante est asymptomatique, lesujet infecté est déclaré porteur sain. Si elle est symptomatique, le terme d'infectionvirale chronique peut alors être employé.

2.2 Les lesions directes dues aux virus

Certaines lésions cellulaires sont dues à l'effet cytopathique direct du virus. Le plussouvent, il s'agit de lésions de nécrose accompagnées d'une réaction inflammatoirelocale. C'est ce que l'on observe pour les cellules de l'épithélium respiratoire infec-

Conséquences des infections virales 85

tées par les rhinovirus, les cellules malphigiennes infectées par les herpès virus ouencore les hépatocytes infectés par le virus de la fièvre jaune. Pourquoi et commentles cellules infectées par des virus meurent-elles? Les mécanismes sont très divers.Le plus souvent, le virus inhibe la synthèse des protéines nécessaires à la cellulehôte en réprimant la transcription des ARN messagers endogènes (adénovirus) ouen accélérant leur dégradation. D'autres virus, comme les poliovirus et les cardiovi-rus, sont capables de bloquer à différents niveaux la traduction des ARN messagersen protéines. Une autre conséquence, fréquente, de l'infection virale est la formationde cellules géantes, ou plasmodes, résultant de la fusion d'une cellule infectée avecdes cellules saines. De telles cellules peuvent être observées au cours de la rou-geole (cellules de Warthin-Finkledey), du SIDA (fusion de lymphocytes T infectés),de la rage (fusion de cellules nerveuses infectées), des infections à paramyxovirus.La formation de plasmodes est souvent une stratégie permettant au virus de conta-miner directement de nouvelles cellules sans passer par le milieu extracellulaire, enéchappant ainsi au système immunitaire.

2.3 Les lésions indirectes Les lésions indirectes sont les conséquences de la réponse immunitaire.Les lésions à médiation immunitaire sont essentielles dans la pathogénie deslésions cellulaires et tissulaires associées aux infections virales chroniques. L'un desexemples les plus significatifs est celui d'une maladie virale expérimentale, la chorio-méningite lymphocytaire de la souris. Les lésions cérébrales provoquées par l'inocu-lation intracérébrale du virus à la souris adulte peuvent être entièrement prévenuespar l'inhibition du système immunitaire. En pathologie humaine, le rôle des lésions àmédiation immunitaire est bien démontré dans les hépatites virales chroniques duesaux virus des hépatites B et C. La cause initiale des lésions est la production de facteurs cytotoxiques par les lym-phocytes activés et leur libération à forte concentration dans le milieu extracellulaire.Ces facteurs détruisent non seulement les cellules infectées mais aussi des cellulessaines de voisinage, de façon non spécifique. Les lésions cellulaires qui en résultentinduisent des phénomènes secondaires, comme le développement d'une fibrosecicatricielle. Le processus est particulièrement démonstratif au cours des hépatiteschroniques: à une phase purement inflammatoire, succède une fibrose progressive-ment évolutive, pouvant aboutir à la constitution d'une cirrhose.

2.4 infections foetales et néo-natales

Le foetus est extrêmement sensible aux infections virales. La contamination estgénéralement transplacentaire. Les conséquences sont habituellement graves: mortfoetale in utero et malformations congénitales après infection par le virus de larubéole (les pestivirus ont les mêmes effets chez les animaux domestiques), anasar-que après infection par les parvovirus.

2.5 Les conséquences à long terme des infections virales chroniques

L'une des conséquences majeures est l'effet oncogène, direct ou indirect, exercé parde nombreux virus en cas d'infection persistante. Cet aspect est développé demanière plus complète dans le chapitre "" (pages).Une autre importante conséquence clinique des infections virales chroniques estl'induction de maladies à complexes immuns, comme les formes de périartéritenoueuse associées au virus de l'hépatite B ou les cryoglobulinémies associées auvirus de l'hépatite C.

3- La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales

3.1 Contribution au diagnos-tic

Il est clair que l'anatomie pathologique ne peut pas se substituer aux techniquesvirologiques actuellement disponibles pour affirmer le diagnostic d'infection virale et

La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales 86

identifier le virus responsable. Toutefois, les techniques anatomopathologiques peu-vent contribuer au diagnostic ou l'orienter.L'anatomopathologiste dispose de plusieurs types de techniques :

• les techniques histologiques habituelles: elles permettent la mise en évidence designes d'orientation (altérations cellulaires typiques, comme la présence de koilocy-tes au cours des infections par les papillomavirus), ou de lésions hautement caracté-ristiques, comme les inclusions virales spécifiques dues à l'accumulationintracellulaire de protéines virales (inclusions nucléaires du cytomégalovirus et desherpèsvirus, inclusions cytoplasmiques du virus de l'hépatite B);

• les techniques ultrastructurales: la microscopie électronique permet de visualiser lesvirions et de les identifier en fonction de leurs caractères structuraux; c'est toujoursune technique de référence: rappelons que l'identification du virus VIH a été initiale-ment faite grâce à la microscopie électronique;

• les techniques immunohistochimiques: elles permettent la détection des protéinesvirales à l'intérieur des cellules infectées; elles sont plus sensibles que les techni-ques histologiques classiques; parmi les applications les plus courantes, citons ledépistage des infections à cytomégalovirus chez les transplantés ou la recherche duvirus de l'hépatite B en cas d'hépatopathie chronique;

• les techniques dérivées de la biologie moléculaire: l'hybridation in situ est utiliséepour rechercher les acides nucléiques viraux à l'intérieur des cellules infectées: uneapplication fréquente en est la recherche du virus d'Epstein-Barr dans les proliféra-tions lymphoïdes; la PCR in situ est également proposée dans certaines indications,comme la recherche du virus de l'hépatite C par rapport aux techniques de biologiemoléculaire appliquées en virologie, ces techniques morphologiques ont plusieursintérêts : elles permettent d'identifier précisément la nature des cellules infectéesdans un tissu contenant de nombreux types cellulaires, elles sont parfois plus sensi-bles en permettant la détection d'un très petit nombre de cellules infectées.

3.2 Evaluation des consé-quences des infections vira-les

C'est à l'examen anatomopathologique que revient une place importante dans l'éva-luation des lésions cellulaires et tissulaires liées, directement ou indirectement, àune infection virale. Les informations ainsi obtenues contribuent à l'établissement dupronostic et à la décision thérapeutique. Ainsi, dans le cas des hépatites viraleschroniques, l'examen anatomopathologique d'une ponction biopsie hépatique estindispensable au bilan de la maladie et ses résultats conditionnent la mise en routeéventuelle d'un traitement antiviral.

La place de l'anatomie pathologique dans la prise en charge des infections virales 87

Les déficits immunitaires

1- IntroductionLes déficits immunitaires peuvent être congénitaux ou acquis. Ils peuvent impli-quer :

• l’immunité de type cellulaire, • l'immunité de type humoral (déficit en immunoglobuline), • le système monocyte-macrophage• et le système du complément.

Les déficits sont, en réalité, assez souvent complexes (touchant, par exemple,l'immunité de type cellulaire et l'immunité de type humoral).

2- Conséquences

2.1 Sensibilite accrue aux infections

Elle s'explique par le rôle important du système immunitaire dans la défense contreles agents infectieux. Les déficits de l'immunité cellulaire favorisent électivement lesinfections par des agents intracellulaires :

• de bactéries• de parasites• ou de virus• d'agents fungiques.

2.2 Proliférations cellulaires anormales

Il existe un risque accru de prolifération maligne dans les déficits immunitaires. Dansles déficits congénitaux, il s'agit avant tout de lymphomes. Dans les déficits acquis, ils'agit encore avant tout de lymphomes mais également de cancers malpighiens oud'autres tumeurs telles le sarcome de Kaposi du SIDA.

2.3 Manifestations dysimmu-nitaires :

Sécrétion de globulines anormales telles les cryoglobulines, manifestationsd'autoimmunisation (de type anémie hémolytique, thrombopénie, lupus érythéma-teux aigu disséminé, etc...) enfin amylose de type AL.

3- Déficits congénitauxPlus d'une cinquantaine de déficits liés à une transmission génétique ont été décrits.La plupart des déficits sont très rares ou exceptionnels, la liste est donc longue, listedont nous ne verrons pas l'énumération complète.

3.1 Déficits combinés des lymphocytes T et B

(immunité cellulaire et humorale)

3.1a Atteinte des cellules souches hématopoïétiques (encore appelée dysgénèse réticulaire) : il s'agit d'un déficit autosomal récessif de lacellule souche avec neutropénie, monocytopénie, lymphopénie à la naissance. Lasurvie dépend du succès d'une greffe de moelle précoce.

Introduction 88

3.1b Immunodéficience avec thrombopénie et eczéma ou syndrome de Wiskott-Aldrich :

il est lié à l'X et se traduit par des infections répétées.

3.1c Ataxie télangiectasie : Elle est liée à un défaut de réparation de l'ADN. Elle associe un syndrome cérébel-leux (avec cervelet malformatif) à une angiomatose de la face, du cou, de la con-jonctive bulbaire. Le cortex thymique, les ganglions lymphatiques et la pulpe blanchede la rate sont hypoplasiques.

3.1d Déficits enzymatiques : Adénosine déaminase, purine nucléoside-pyrophosphorylase...

3.2 Déficits isolés des lym-phocytes T

ou "déficits prédominants de l'immunité à médiation cellulaire"

3.2a Hypoplasie thymique avec lymphopénie de Nezelof : Elle parait résulter de l'absence de colonisation du thymus par les lymphocytesmédullaires... ou d'une anomalie de l'épithélium thymique.

3.2b Syndrome de Di George :Ce syndrome non héréditaire est lié à une embryopathie probablement d'originevirale avec agénésie des dérivés des 3ème et 4ème fentes branchiales : agénésiedu thymus, absence de parathyroïdes, d'où hypocalcémie grave et malformationsassociées cardiaques et faciales.

3.3 Déficits isolés des lym-phocytes B

ou "déficits prédominants de l'immunité humorale"Ces déficits se traduisent par des infections à répétition, type sinusites, otites oupneumonies.

3.3a Agammaglobulinémie liée à l'X : Elle se manifeste quelques mois après la naissance, probablement après épuise-ment des immunoglobulines maternelles. A noter que ces patients ont une suscepti-bilité particulière pour l'atteinte du système nerveux par les entérovirus dont celui dela poliomyélite antérieure aiguë. On observe souvent une diarrhée chronique parmalabsorption due à Campylobacter jejuni.

3.3b Déficits sélectifs des immunoglobulines (hypogamma-globulinémies d'expression variable)

Le déficit le plus fréquent est celui des IgA sériques et sécrétoires qui est le déficitimmunitaire bien défini le plus fréquent de tous, fréquence supérieure à 1 pour 400chez les donneurs de sang. Il peut s'agir d'un déficit isolé d'IgA ou d'un déficit asso-cié IgA-IgG ou bien encore IgA-IgM. On note souvent une atrophie intestinale avecdiarrhée et, souvent, lambliase associée.

3.4 Déficits du système monocyte-macrophage

Il peut s'agir :• de déficits de la mobilité, de l'adhérence de la paroi vasculaire ou déficit du chimio-

tactisme : syndrome des leucocytes paresseux• de déficit de la phagocytose et du métabolisme oxydatif comme dans la granuloma-

tose septique familiale

Déficits congénitaux 89

En réalité, la pathologie du polynucléaire est extrêmement complexe.

3.5 Déficits du système du complément

Les déficits ont été décrits actuellement pour tous les composants du système ducomplément. Ces déficits peuvent être héréditaires ; ils sont rares et peuvent prédis-poser à des maladies autoimmunes. Les déficits acquis peuvent se voir dans lecadre de la pathologie par immuncomplexe : dans les glomérulonéphrites (gloméru-lonéphrites postinfectieuses), on observe une diminution de certains composants dusystème du complément. Dans certaines glomérulonéphrites ("membranoproliférati-ves"), on observe des autoanticorps dirigés contre certains composants du complé-ment.

4- Déficits secondaires

4.1 Hypogammaglobulinémie On observe des hypogammaglobulinémies au cours de fuites protéiques intenses(telles que dans les brûlures graves ou les syndromes néphrotiques), au cours decertains traitements immunosuppresseurs, par certains anticomitiaux (tels la phény-toïne) ou par la pénicillamine.

4.2 Imminté cellulaire On observe un déficit de l'immunité cellulaire chez les sujets âgés, au cours d'uncertain nombre de maladies hématologiques (Hodgkin, leucose lymphoïde chroni-que) mais aussi au cours de maladies virales, dans la lèpre ou sous l'effet d'immuno-suppresseurs ou d'antibiotiques.Le plus fréquent des déficits secondaires est le Syndrome d'ImmunodéficienceAcquise ou SIDA. Notons que l'essentiel des symptômes n'est pas spécifique à cesyndrome.

4.3 SIDA 4.3a La pathogénèse du SIDALe signe le plus caractéristique du SIDA est la chute des cellules CD4 dans le sanget dans les tissus. Cette chute peut être liée à une cytotoxicité virale directe et, pro-bablement, aussi pour d'autres mécanismes, en particulier ceux qui permettent aumalade d'éliminer les cellules infectées par les virus, type cytotoxicité cellulairedépendante d'anticorps.Par ailleurs, il apparait que les CD4 encore présents sont fonctionnellement défec-tueux.Les macrophages sont un réservoir de virus.

4.3b Anatomie pathologique du SIDANous ne verrons pas ici la biologie fort complexe et qui sera étudiée dans le coursd'immunologie. La description et l'étude du SIDA ont permis de faire de grands pro-grès dans le domaine de la compréhension de la fonction normale du systèmeimmunitaire. L'anatomo-pathologiste est confronté au SIDA : biopsies et autopsies. La manipula-tion des tissus par les médecins et techniciens doit se faire avec précaution (gantsmétalliques en particulier).Des études expérimentales chez des primates tendent à montrer que le virus VIHdiffuse rapidement après la contamination ; il serait présent dès les premiers joursdans de nombreux tissus et organes dont le système nerveux.Le virus détruit le système immunitaire. Les ganglions lymphatiques, au début, pré-sentent une hyperplasie folliculaire avec intrusion de T suppresseurs dans le centregerminatif. A un stade plus avancé de SIDA confirmé, on note un aspect atrophique

Déficits secondaires 90

scléreux.Les malades atteints du SIDA développent une constellation d'infections et de pro-cessus prolifératifs similaires à beaucoup de point de vue à ceux rencontrés dansd'autres immunodéficiences congénitales ou acquises.Cependant certaines infections et certains processus prolifératifs ont une fréquenceaccrue dans le SIDA par rapport aux autres immunodéficience. Ceci est le reflet dutype particulier du déficit immunitaire du SIDA mais aussi le reflet de différents con-textes microbiologiques.Parmi les infections et processus prolifératifs majeurs citons :Infections traduisant un déficit de l'immunité à médiation cellulaire- pneumocystis carinii- candidose- herpès simplex- herpes zoster- mycobacterium tuberculosis, mycobacterium atypique- salmonella- toxoplasma fondii- cryptocoque- cryptosporidiose- leishmaniose- cytomegalovirus

Processus prolifératifs reflétant un déficit de l'immunité à médiation cellulaire- lymphomes à cellules B- lymphome de Hodgkin- sarcome de Kaposi

Infection reflétant des déficits immunitaires associés- pneumocoque- haemophilus influenzae- staphylocoque

La prévalence d'organisme opportunistes s'explique :• par le fait que certains pathogènes sont plus souvent rencontrés par les "sujets à ris-

que" comme par exemple les infections transmises sexuellement à CMV.• par certaines zones géographiques :

- tuberculose en pays tropical- zones dendémie d'histoplasmose : Caraïbes, Mid-west des USA- zones d'endémie de leishmaniose.

Beaucoup des germes opportunistes sont des germes qui ont établi une infectiondormante ou latente au début de la vie avec ou sans maladie symptomatique : pneu-mocystis carinii, mycobactéries, histoplasmose, toxoplasmose.D'autres germes sont ubiquitaires tel le candida ou sont très souvent présents dansl'environnement telles les salmonellas.Certains germes sont rarement la cause d'infection au cours du SIDA tels listériamonocytogénési et Legionelle pneumophila.Les processus prolifératifs rencontrés au cours du SIDA sont : lymphomes B extra-ganglionnaires de haute malignité ; la maladie de Hodgkin ; les carcinomes malpi-ghiens liés aux virus HPV, de localisation rectale ou linguale ; quant au sarcome deKAPOSI, il est assez spécifique du SIDA.


4.3c Le système nerveux Tient une place particulière. C'est avant tout la cellule microgliale (macrophagique)qui est infectée. Le déficit des cellules gliales (astrocytaires et oligogliales) et neuro-nales pourrait résulter en grande partie de produits du VIH ou de facteurs libérés parles cellules microgliales infectées. L'atteinte du système nerveux central, d'unemanière générale, est très fréquente. Anatomiquement, elle existe dans plus de 90%des cas. Il peut s'agir d'infections opportunistes telles la toxoplasmose cryptococ-cose ; pyogènes banals, ou des mycobactéries. Assez souvent, les infectionsopportunistes se présentent de manière focalisée, notamment sous forme d'abcès.Des virus opportunistes peuvent être en cause dont le cytomégalovirus ou le virusPapova responsable de la leucoencéphalopathie multifocale progressive. Cette der-nière se traduit par des foyers multiples de démyélinisation avec présence du virusdans les oligodendrocytes ; ces foyers expliquent l'apparition subaiguë de troublesdes fonctions supérieures.A côté des infections opportunistes, des processus prolifératifs se rencontrentfréquemment en neurologie : le lymphome non Hodgkinien de type B agressifavant tout.Enfin, il existe des lésions particulières en rapport direct avec le HIV : encépha-lite subaiguë à HIV (avec démence sous-corticale) avec présence de cellules géan-tes multinucléées assez spécifiques. La myélopathie touchant les cordonspostérieurs et latéraux est peut-être due au Foamy Encephalopathy Virus. Très spouvent les lésions du SNC sont multiples associées.

4.3d Localisations cutanées :La lésion la plus particulière est le sarcome de Kaposi. Il était connu depuis lesannées 1930 : cependant, une nuance doit être apportée car, avant l'apparition duSIDA, ce sarcome était unifocal ou paucifocal, touchait la personne âgée et avaitune évolution lente. Au cours du SIDA, le sarcome de Kaposi est rapidement plurifo-cal avec foyers violacés cutanés multiples des pieds et des chevilles mais égalementdes mains, des bras, du thorax. Cette tumeur de Kaposi a d'autres localisations :digestives, pulmonaires, hépatiques, encéphaliques, etc... Elle est probablementdue à un virus oncogène.Dans la tumeur de KAPOSI, on peut distinguer 3 stades chronologiques d'unpoint de vue histopathologique :

• le premier stade est l'apparition d'éléments lymphoïdes dans le derme papillaireavec quelques capillaires sanguins trop bien visibles.

• le deuxième stade est celui d'un "angiome" correspondant peut-être à une modifi-cation de l'endothélium lymphatique.

• le troisième stade est celui d'un sarcome vasculaire ; la prolifération tumorale vas-culaire est intégrée dans le sang circulant d'où de multiples hémorragies et la colora-tion bleuâtre de la tumeur.

4.3e Localisations pulmonairesOn distingue une pneumopathie interstitielle lymphoïde qui se voit, notamment,chez l'enfant. Elle comporte des infiltrats lymphoïdes et macrophagiques interstitiels.Le lavage bronchioloalvéolaire montre une hypercellularité avec des macrophageset une chute des lymphocytes T4. On observe souvent aussi des infections opportunistes, en particulier à pneumocys-tis carinii, cryptococcose, tuberculose et mycobactéries atypiques, cytomégalovirus.Enfin, on note des localisations pulmonaires du sarcome de Kaposi.

4.3f Localisations digestives Elles sont précoces, variées, graves, fréquentes, souvent associées. Elles sont


dominées par les atteintes infectieuses, en particulier par des infections qui sontexceptionnelles en dehors du SIDA et donc, d'un grand intérêt pour le diagnosticd'orientation. Il s'agit tout particulièrement de la candidose oesophagienne et dediverses infections à cytomégalovirus.


Réparation et sclérose

1- DéfinitionLa réparation est la restauration des tissus endommagés, qui constitue le terme nor-mal du processus inflammatoire.La réparation est complexe et fait appel à deux phénomènes :

• la cicatrisation ou réparation : toute nécrose tissulaire est remplacée par un tissuconjonctif formé à partir du bourgeon charnu ou tissu de granulation. Il s'agit d'unphénomène général qui aboutit à une sclérose plus ou moins importante. Par exten-sion, le terme de tissu de granulation est appliqué pour désigner un tissu conjonctifjeune riche en vaisseaux.

• la régénération, phénomène qui vise à restaurer un parenchyme noble après sa des-truction partielle. Ce phénomène est variable en fonction de l'organe et de ses aptitu-des mitotiques.

On oppose : • les organes à cellules dites permanentes, incapables de se diviser (système nerveux

central, cellules cardiaques), • la majorité des tissus épithéliaux dont les cellules labiles conservent l'aptitude à pro-

liférer dans la vie adulte.

2- Réparation d’une plaie cutanée

2.1 Bourgeon charnu : tissu de granulation

2.1a Définition :Structure constituée par la prolifération d'un tissu conjonctif jeune et riche en vais-seaux. Il s'agit d'un des stades de la réparation d'une plaie ou d'une perte de subs-tance tissulaire.

2.1b Microscopie :La structure est complexe, constituée de cinq zones.

• a) En haut, couche purulente ou nécrotique = couche fibrineuse comportant despolynucléaires altérés et des cellules nécrotiques à noyau picnotique.

• b) Zone granulomateuse = sous la zone de nécrose, se trouvent des polynucléaireset des cellules histiocytaires.

• b) Zone de fibrillogénèse. Prolifération de capillaires de type embryonnaire à paroihaute, apparaissant dès le 3ème jour et entourés par de rares polynucléaires et denombreuses cellules histiocytaires des lymphocytes et des plasmocytes. - La progression des capillaires vers la superficie fait intervenir l'activité protéolytique des cellules endothéliales qui produisent de la collagénase et de la stromélysine. - Parallèlement, se produisent la migration et la prolifération de cellules fusiformes d'allure fibroblastique appelées les myofibroblastes. Ce sont des cellules intermédiaires entre le fibroblaste et les cellules musculaires lisses qui interviennent dans l'élaboration des structures fibrillaires - collagènes - et dans la rétraction de la plaie. Les fibroblastes sécrètent les constit-uants de la matrice extra-cellulaire, les glycosaminoglycanes qui se lient à des protéines pour former des protéoglycanes.

Définition 94

• d) Zone de transition : Dans la partie inférieure, les nombreux vaisseaux sont entou-rés par des manchons lymphocytaires et plasmocytaires séparés les uns des autrespar un feutrage fibrillaire plus dense.

• e) - Zone de raccordement : Le bourgeon charnu est amarré au tissu conjonctif nor-mal.

2.2 L'épidermisation : C'est un phénomène qui débute à la 24ème heure. Les cellules de l'assise basale del'épiderme se divisent et glissent sur le tissu conjonctif, vraisemblablement du fait dela "perte de l'inhibition de contact". Cette migration fait intervenir les phénomènesd'adhésion et nécessite la présence de fibronectine. L'épiderme néoformé est tou-jours simplifié et ne comporte jamais d'annexe.

2.3 Remaniements ulterieurs : A la fin de la cicatrisation, le bourgeon charnu laisse un tissu conjonctif jeune dontles fibres sont encore orientées perpendiculairement à l'épiderme et sont riches envaisseaux. Le remodelage du tissu conjonctif jeune - diminution des vaisseaux, raré-faction des fibroblastes, orientation parallèle à la surface du collagène - peut deman-der plusieurs mois avec constitution d'un tissu blanchâtre et dur : la cicatrice.

3- Facteurs influençant les phénomènes de réparation

3.1 Facteurs locaux : 3.1a Facteurs de croissance et inhibiteursDe nombreux facteurs de croissance polypeptidiques libérés par les macrophages,les lymphocytes et les plaquettes agissent de façon paracrine sur la réparation tissu-laire.

3.1a1 Les chalones (du grec Chalao) : Glycoprotéine dépourvue de spécificité d'espèce mais douée d'une grande spécifi-cité tissulaire. Les effets des chalones sont identiques dans tous les tissus et se résument à l'inhibi-tion des mitoses.

3.1a2 Les facteurs de croissance :PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): facteurs de croissance ubiquitaires déri-vés des plaquettes, il se fixe avec une grande affinité sur un récepteur à la surfacedes fibroblastes. - Il stimule la prolifération et la synthèse de collagène.Puissant mitogène des cellules muscu-laires lisses et des cellules gliales.- Activité chimiotactique vis-à-vis des fibroblastes, des cellules musculaires lisses, des mono-cytes et des granulocytes.

TGFß (Transforming Growth Factor ß) facteur transformant ß contenus égale-ment dans les granules µ des plaquettes mais également dans d'autres cellules :lymphocytes, macrophages, fibroblastes. - Stimulation de la prolifération des fibroblastes et des cellules endothéliales, mais inhibition de la prolifération des cellules épithéliales.- Activité chimiotactique vis-à-vis des fibroblastes, des macrophages et des kératinocytes- Contraction de la cicatrice.

bFGF, aFGF (acid/basic Fibroblastic Growth Factor) : facteurs de croissancefibroblastiques acides et basiques .

Facteurs influençant les phénomènes de réparation 95

- Action large sur le processus cicatriciel et en particulier sur l'angiogénèse par activité mito-tique sur les cellules endothéliales.- Activité mitogène pour les fibroblastes et les kératinocytes.

EGF (Epidermal GrowthFactor) ou facteur de croissance épidermique :- croissance des cellules épidermiques et des fibroblastes- angiogénèse

IGF1 (Insulin Like Growth Factor) Homologie de séquence avec la proinsuline ;produit par les plaquettes, les fibroblastes et les macrophages.- Action mitogène

3.1a3 CytokinesL'interleukine I (IL1) synthétisée par les monocytes et les macrophages stimuleraitla prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène ainsi que la proliférationdes kératinocytes, des fibroblastes et des cellules endothéliales.

Le TNF (tumor necrosis factor) sécrété par monocytes et macrophages favorisel'angiogénèse.

3.1b Facteurs tissulaires :

3.1b1 La détersion Nettoyage du foyer inflammatoire consiste en l'évacuation hors du foyer des élé-ments cellulaires ou tissulaires détruits par l'agression initiale. Ce nettoyage estassuré par les macrophages et les polynucléaires grâce à leurs enzymes protéolyti-ques.Lorsque la détersion est de mauvaise qualité, le processus inflammatoire persistesous forme chronique.

3.1b2 Absence d'infection L'infection retarde les phénomènes de réparation en aggravant la nécrose.

3.1b3 Vascularisation.

La trophicité du bourgeon charnu est assurée par les vaisseaux.

3.1b4 L'immobilisation L'immobilisation du foyer en voie de réparation est indispensable à la réparationd'une fracture osseuse

3.1b5 Effet néfaste des radiations ionisantes. La fragilité du tissu de granulation et les altérations vasculaires à type d'oblitérationfragilisent la cicatrisation.

3.2 Facteurs généraux : 3.2a Age :Les sujets âgés cicatrisent plus lentement que les jeunes vraisemblablement par lebiais des troubles vasculaires et de la malnutrition.

3.2b Facteurs nutritionnels :L'intense activité cellulaire mise en jeu par la cicatrisation nécessite un apport proti-

Facteurs influençant les phénomènes de réparation 96

dique et vitaminique (vitamine C et A) suffisants.

3.2c Facteurs hormonaux :Les glucocorticoïdes ralentissent la cicatrisation en diminuant la collagénèse et lanéovascularisation.

3.3 Conséquences des phe-nomenes de réparation cuta-née :

3.3a Anomalie précoce :Le bourgeon charnu hyperplasique dépasse largement les plans cutanés interdisantainsi l'épidermisation : macroscopiquement, il s'agit d'une petite tumeur qui porte lenom de botriomycome ou granulome pyogénique.Il peut y avoir également une hyperproduction de tissu collagénique qui donne nais-sance à une chéloïde : formation hypertrophique sous forme de saillie rosée lisse etdure.L'aspect microscopique est celui d'une prolifération conjonctive comportant de volu-mineux trousseaux de tissu collagène hyalinisé. Ces lésions sont riches en myofibro-blastes et sont constituées par une variété de collagène de type embryonnaire(collagène de type III). Ces chéloïdes s'observent plus volontiers chez les hommesque chez les femmes. Tendance à récidive après exérèse.

3.3b Anomalies tardives : Elles sont liées à la rétraction subie par tout tissu scléreux cicatriciel.Exemple : ride para-articulaire ; éversion de la paupière avec ulcération de cornée ;distension pariétale abdominale ou hernie directe.

4- Sclérose

4.1 Définition A l'origine, le terme est utilisé pour désigner des organes de consistance dure (dugrec scléros qui signifie dur).La sclérose se définit par l'apparition au niveau d'un tissu ou d'un organe d'unequantité anormale de tissu fibreux, le plus souvent collagénique, parfois associé àdes fibres élastiques.La sclérose est une lésion fréquente non spécifique, habituellement irréversible,dont la présence va diminuer la quantité de tissu noble fonctionnel. Il existe deux for-mes topographiques de sclérose :

• Les scléroses systématiques qui respectent l'architecture de l'organe - exemple :épaississement fibreux des cloisons alvéolaires au niveau du poumon

• Les scléroses mutilantes qui détruisent l'architecture générale de l'organe - exemple: cirrhose hépatique post-éthylique.

4.2 Les scléroses cicatriciel-les :

L'augmentation de tissu fibreux dans un organe fait suite à un processus inflamma-toire avec ou non perte de substance. Le plus souvent, il s'agit d'une sclérose ditesubstitutive qui compense une perte de substance - exemple : plaie cutanée,nécrose ischémique du coeur du poumon ou du rein.Ces scléroses sont en général localisées, limitées dans le temps et dans l'espace.

4.2a Au niveau des organes creuxAu niveau de l'oesophage, les bronches, l'uretère et les intestins, la cicatrisationpeut entraîner un rétrécissement responsable de troubles du transit.

Sclérose 97

4.2b Au niveau des cavités séreuses,L'organisation de l'exsudat inflammatoire, conduit à une symphyse de la plèvre(épaississement fibreux ou pachypleurite) et du péricarde (péricardite constrictive engénéral d'étiologie tuberculeuse égale à distolie).

4.2c Au niveau des organes pleins,Les conséquences des phénomènes de réparation sont fonction des capacités derégénération du parenchyme noble :

• Les fibres musculaires nécrosées du myocarde ne se régénèrent pas : la nécroseimportante entraîne une insuffisance cardiaque

• Dans le rein, les phénomènes de réparation ont généralement des conséquencesmoins graves étant donné l'excès de parenchyme noble par rapport aux fonctionsexigées par l'organe. Les néphrites interstitielles chroniques secondaires à desinfections urinaires répétées par voie ascendante sont caractérisées par un infiltratinflammatoire progressivement remplacé par une sclérose retentissant secondaire-ment sur les tubes et les glomérules et provoquant alors une insuffisance rénalechronique

• Au niveau du foie, les phénomènes de réparation peuvent parfois aboutir à une cir-rhose. La cirrhose (décrite par Laënnec du terme grec Kiros, couleur rousse du foiepathologique) se définit par la perte de l'architecture normale du foie, avec sclérosecicatricielle mutilante et diffuse associée à une régénération parenchymateuse abou-tissant à des nodules non fonctionnels. Sclérose et régénération sont secondaires àla nécrose des hépatocytes. Les cirrhoses ont pour conséquence une hypertensiondans le système porte responsable de la symptomatologie d'accompagnement :ascite, oedème des membres inférieurs, splénomégalie, varices oesophagiennes etcirculation collatérale abdominale. Etiologies des cirrhoses:- les cirrhoses alcooliques sont constituées de nodules de régénération réguliers et de très petite taille - environ 3 mm de diamètre - : cirrhose micro-nodulaire. Il existe une stéatose notable. 10 à 30 % des éthyliques développeraient une cirrhose. - les cirrhoses post-hépatitiques sont constituées de nodules irréguliers souvent volumineux : cirrhose micro et macro-nodulaire. La sclérose est souvent très étendue, d'épaisseur variable, et riche en éléments inflammatoires.- l'hémochromatose ou cirrhose pigmentaire par trouble du métabolisme du fer s'accompagne d'un diabète bronzé et d'une mélanodermie.- chez le nourrisson et l'enfant, les cirrhoses sont secondaires soit à une malformation con-génitale des voies biliaires soit à une maladie métabolique (maladie de Wilson, galactosémie, fructosémie).

4.3 Scléroses dystrophiques Leurs conditions d'apparitions sont très diverses.- Vieillissement tissulaire en particulier, au niveau des glandes endocrines et surtoutdes glandes génitales, après la ménopause et l'andropause.- Ischémie chronique qui détermine une atrophie.

4.4 Les scléroses des pro-cessus tumoraux

La croissance des tumeurs malignes induit une prolifération conjonctive appeléestroma. Ce stroma peut être très fibreux, donnant alors naissance à des formes par-ticulières de cancer : linite gastrique, squirrhe mammaire.

5- Conclusion Le processus de cicatrisation par bourgeon charnu est un phénomène très général

Conclusion 98

qui se rencontre au niveau de tous les tissus après agression et donc après touteréaction inflammatoire. Le processus de réparation est indispensable mais peut êtreresponsable de troubles fonctionnels dus à la sclérose, à l'absence de restaurationdu parenchyme noble ou à une régénération anormale.

Conclusion 99

Tumeurs : caractères généraux

1- Définitions Tumeur : "augmentation circonscrite du volume d'un organe" (Littré), s'oppose àune hypertrophie : augmentation globale du volume de l'organe. Le terme de tumeur est en pratique utilisé pour désigner les néoplasies dues à uneprolifération cellulaire excessive (hyperplasie) d’un clone tumoral ressemblant plusou moins au tissus normal (notion de différenciation tumorale). La tumeur a ten-dance à persister et à croître, échappant plus ou moins aux mécanismes de contrôlede la croissance tissulaire (notion d’autonomie biologique).Le terme de tumeur qui avait auparavant un sens plus large est actuellement res-treint aux lésions néoplasiques. Il faut donc éliminer différentes entités :

1.1 Tumeurs inflammatoires (parfois appelées pseudo-tumeurs inflammatoires), dues à l'oedème, accumula-tion de cellules inflammatoires. Le traitement peut être anti-inflammatoire ou parfoischirurgical.- Abcès, bourgeon charnu- Polype inflammatoire du colon ou du col utérin

1.2 Tumeurs rétentionnelles : Dues à l'obstruction du canal excréteur d'une glande, avec distension d'une cavitéglandulaire : kystes. Elles peuvent être évacués par ponction, avec récidive possible.

1.3 Tumeurs dysgénétiques : Secondaires à une anomalie de l'embryogenèse ou de l'organogenèse.- vestiges : persistance d'organes qui auraient dû régresser (kystes branchiaux)- hamartomes : constitués de tissus normalement présents dans l'organe, mais disposés en désordre (hamartochondrome pulmonaire).

1.4 Tumeurs dystrophiques: Dues à des troubles nutritionnels, endocriniens ou vasculaires, entraînant des trou-bles de la trophicité du tissu- goitre thyroïdien ou gynécomastie, par trouble hormonal

2- Notions classiquesIl existe classiquement 2 grands types de tumeurs : les tumeurs bénignes et lestumeurs malignes. La distinction est en pratique parfois difficile.

2.1 Les tumeurs bénignes. Tumeurs dont la croissance est limitée et qui ne donnent pas de dissémination àdistance dans l'organisme.Macroscopie : bien limitées, souvent entourées d'une capsule, n'infiltrent pas lestissus voisins. Elles Peuvent être volumineuses cependant et entraîner une com-pression ou une obstruction des structures normales.Histologie: Ces tumeur ressemblent au tissu normal (tumeur différenciée). Les cel-lules ne comportent pas d'anomalies nucléaires ou cytoplasmiques, pas d'infiltrationdes tissus voisinsEvolution : Leur croissance lente, locale. Les tumeurs bénignes ne donnent jamais

Définitions 100

de métastases +++. Il y a peu de récidive, après une exérèse chirurgicale complète. Parfois cependant, conséquences cliniques graves et même mortelles :- neurinomes intracrâniens- adénome parathyroidien, entraînant une hypercalcémie grave.

2.2 Les tumeurs malignes : Tumeurs de croissance autonome illimitée, capables d'une dissémination à dis-tance (métastases). Macroscopie : mal limitées, non encapsulées. Elles infiltrent les tissus voisins.Les foyers de nécrose et d'hémorragies fréquents.Histologie: la ressemblance avec le tissu normal est variable (différenciation tumo-rale). Les cellules ont habituellement des caractères anormaux (critères cytologi-ques de malignité). Evolution : croissance habituellement rapideTendance à la récidive après exérèse chirurgicale locale. Dissémination à distance,par voie lymphatique et sanguine, vers d'autres organes : dissémination métastati-que.L'évolution spontanée se fait vers la mort de l'hôte.

2.3 Les tumeurs de classe-ment difficile.

Pratiquement tous ces critères de distinction peuvent être pris en défaut.• Des proliférations cellulaires bien différenciées, sans anomalies des cellules, mais

mal limitées ont tendance à récidiver localement- ex: fibromatose de la paroi abdominale.

• Certaines tumeurs bénignes correspondent à des lésions précancéreuses etévoluent vers la malignité- ex: adénomes du colon.

• Certains cancers (infiltrants) évoluent lentement et localement sans donner demétastases- ex: carcinome basocellulaire de la peau.

Notion de malignité atténuée.

3- Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs

3.1 Rappel des différents tis-sus de l'organisme.

3.1a Macroscopie : schématiquement, on peut distinguer:- la peau- les organes creux recouverts d'une muqueuse- les organes pleins ou parenchymes

3.1b Histologie : Le tissu épithélial et le tissu conjonctif sont les deux grands secteurs mais il existeaussi des tissus ni épithéliaux ni conjonctifs qui peuvent être à l’origine de tumeurs.

3.1b1 tissu épithélial ou épithélium :Les cellules sont accolées les unes aux autres. La plupart des épithéliums sontdérivés de l'ectoderme et de l'endoderme.

Critères morphologiques de bénignité et de malignité des tumeurs 101

Certains dérivent du mesoderme comme les épithéliums urinaire et génital qui sontde type transitionel.2 types d'épithélium :

• épithélium épidermoïde (ou malpighien)• épithélium glandulaire (ou cylindrique)

3.1b2 Tissu conjonctif : Les cellules sont séparées les unes des autres, par une matrice extracellulaire,renfermant des fibres (collagène, fibres élastiques..).L'origine embryologique est variable: mésoderme (ectoderme, endoderme). Il existede nombreux types de tissus conjonctifs spécialisés dans des fonctions différen-tes.ex: os, cartilage, tissu adipeux, muscle ....

3.1b3 Tissus ni épithéliaux ni conjonctifCes tissus dérivent du neurectoderme (tube neural, crête neurale) : - Système nerveux central (SNC)- Système nerveux périphérique (SNP)- Système mélanogénique- Système neuroendocrine

3.1b4 Tissus embryonnaires (placentaire, reliquat de cellules embryonnaire ou de tissus embryonnaires)

3.2 Critères morphologiques de classification des tumeurs.

Il faut souligner d'emblée que le cancer ne se définit que par son évolution et paspar sa morphologie.Il existe cependant des critères (morphologiques, biologiques...) qui permettenthabituellement de distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes. Aucun deces critères pris isolément n'est indiscutable.Seuls, les critères morphologiques sont envisagés ici.Les autres caractères (cyto-génétiques, immunologiques, propriétés fonctionnelles, comportement in vitro...)seront envisagés plus loin : biologie de la cellule cancéreuse et du tissu cancéreux.

3.2a Macroscopie : Permet souvent d'évoquer la bénignité ou la malignité d'une tumeur. Les aspectssont différents selon le siège de la lésion : peau ou muqueuse, parenchyme. (fig 1)

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FIGURE 1. Adénome hépatique (gauche) et adénocarcinome hépatique (droite)

3.2a1 tumeurs bénignes :• Sur la peau ou une muqueuse: tumeur en relief, exophytique. En faveur de la

bénignité : tumeur molle, ne saignant pas au contact et à base d'implantation souple.• Dans un parenchyme : tumeur arrondie, bien limitée, facilement clivable, parfois

kystique.

3.2a2 tumeurs malignes :• Sur la peau ou une muqueuse : 3 types de cancers :

- cancer bourgeonnant, exophytique induré, saignant facilement pédicule large et induré- cancer ulcéré : parfois difficile à différencier d'un ulcère traumatique ou peptique (estomac)- cancer induré : plan

En fait, il existe souvent une association de ces 3 aspects : cancer ulcéro-bour-geonnant: zone centrale ulcérée, entourée par un bourrelet périphérique bourgeon-nant, le tout reposant sur une base indurée.

• Dans un parenchyme: tumeur mal limitée, avec des prolongements irréguliers -"crabe"--> exérèse difficile. Adhérence et envahissement des tissus voisins: nerfs,vaisseaux, peau... A la coupe, zones nécrotiques et hémorragiques.

3.3 Microscopie : Indispensable pour confirmer la nature bénigne ou maligne d'une tumeur.Critères de malignité d'une tumeur (les signes de bénignité étant leurs contraires):de 4 types :- désorganisation de l'architecture du tissu- infiltration des tissus voisins- stroma réaction- signes cellulaires (cytologiques)

3.3a désorganisation de l'architecture tissulaire : Intensité très variable, reflétant la différenciation tumorale qui a une importance pro-nostique.- Les tumeurs épithéliales sont le plus souvent d’architecture lobulée, trabéculaire ou glandu-laire.- Les tumeurs non épithéliales sont d’architecture diffuse en cellules isolées ou fasciculée.

• cancer bien différencié ou orthoplasique. Structure peu différente de celle dutissu normal

• cancer indifférencié ou anaplasique, avec bouleversement de l'architecture.Généralement de plus mauvais pronostic.

Rq : Les tumeurs bénignes sont toujours bien différenciées.

3.3b envahissement des tissus voisins : Signe de malignité capital, plus facile à apprécier au niveau de la peau et desmuqueuses qu'au niveau des parenchymes pleins. Valeur pronostique du degréd'infiltration tumorale +++


3.3c stroma-réaction :Tissu conjonctif de soutien, développé par l'hôte, indispensable à la croissancetumorale, mais traduisant aussi une réaction de défense immunitaire contre latumeur. Elle n'existe que dans les tumeurs malignes. Elle est constituée par desfibroblastes, sécrétant les glycoprotéines de la matrice extracellulaire, des vaisseauxsanguins et lymphatiques, des nerfs, des cellules lymphoides, parfois polynucléai-res... L'aspect du stroma est très variable selon les cancers : très inflammatoire, trèsfibreux ...

3.3d signes cytologiques de malignité :Contrairement aux signes précédents, ces signes sont visibles aussi bien sur desprélèvements cytologiques qu'histologiques.

• signes cytoplasmiques :- Irrégularité de taille des cellules : anisocytose- Basophilie cytoplasmique (augmentation des ARN) - Sécrétions cellulaires anormales. Ex : sécrétion de mucus.

• signes nucléaires : - irrégularité de taille des noyaux : anisocaryose, augmentation du rapport nucléo-cyto-plasmique- hyperchromatisme : noyaux plus denses, avec une chromatine plus épaisse ou chromatine répartie irrégulièrement.- membrane nucléaire épaissie, irrégulière.- nucléoles volumineux, irréguliers, parfois multiples.- mitoses : nombre généralement augmenté (en fait, très variable selon les cancers). Parfois, mitoses anormales, multipolaires...

Ainsi, certaines cellules cancéreuses peuvent être monstrueuses, très volumineu-ses, avec des atypies nucléaires majeures ...La valeur de ces signes de malignité est relative. Aucun d'eux, pris isolément,n'est spécifique du cancer. Ex : une augmentation de l'activité mitotique se voit danstous les tissus en cours de régénération. Des noyaux irréguliers ou atypiques sontparfois observés dans les tissus mal vascularisés. Des mitoses anormales peuventêtre secondaires à une irradiation.C'est la conjonction des signes macroscopiques, architecturaux et cytologiques quipermet de porter le diagnostic de cancer.On sait par ailleurs depuis longtemps qu' il existe :

• des états intermédiaires entre la bénignité et la malignité : états précancéreux,dysplasies

• au stade de cancer, une gradation de la malignité (grading) qu'il est nécessaired'évaluer pour orienter le traitement.

TABLEAU 1. Distinction entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

Caractéristiques T Bénignes T Malignes

Index Mitotique Peu de mitosesMitoses NormalesNucléole normal

Mitoses nombreusesMitoses anormalesNucléole volumineux


4- Conceptions actuelles de la tumorogenèseLes progrès en biologie réalisés au cours des 15 dernières années ont permis dedémontrer qu'une tumeur, et en particulier un cancer est dû à l'accumulation dansles cellules d'altérations successives de l'ADN, entrainant la dérégulation dedifférents types de gènes contrôlant :

• la prolifération • la différenciation cellulaire• la mort cellulaire programmée.

Les différents stades de la tumorogenèse sont multiples et complexes, trèsimparfaitement connus.Ils ont été d'abord étudiés dans certains types de cancers(tumeurs lymphoides, cancers digestifs, cancers pédiatriques...)Leur complexité reflète la variabilité des aspects morphologiques des tumeurs etpermet d'expliquer les lésions intermédiaires entre la bénignité et la malignité(états précancéreux, dysplasies...) La morphologie reste aujourd'hui la méthode de référence, la plus rapide et laplus fiable pour reconnaitre une tumeur bénigne, une lésion précancéreuse, et préci-ser son stade d'évolution. Les techniques morphologiques traditionnelles complémentaires (microscopie élec-tronique, histochimie) jouent rarement un rôle déterminant en pathologie tumorale.Mais, d'autres méthodes sont utilisées ou sont en cours de développement,pour estimer d'autres paramètres biologiques de la tumeur :- Immunologie : marqueurs de différenciation, de prolifération, de clonalité, marqueurs tumoraux...- Immunohistochimie +++ très utilisée- Cytogénétique : anomalies chromosomiques marqueurs chromosomiques- Biologie moléculaire : anomalies géniques, marqueurs de clonalité, marqueurs génotyp-iques- Cinétique cellulaire (prolifération ....)- Culture cellulaire

Outre l'intérêt théorique de la compréhension des mécanismes de la tumoroge-nèse, l'estimation de ces paramètres a pour but d'améliorer :

• le diagnostic (type exact de la tumeur)• l'évaluation du pronostic

pour permettre un traitement adapté.

Différenciation Ressemble au tissus normalMaintient des fonctions nor-males

Peu différenciéeFonctions altérées

Limites EncapsuléeNon invasivePas de métastase

Pas de capsuleLocalement invasiveMétastases fréquentes

TABLEAU 1. Distinction entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

Caractéristiques T Bénignes T Malignes

Conceptions actuelles de la tumorogenèse 105

Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives

1- Tumeurs bénignes (TB) épithélialesIntéressent les différents tissus épithéliaux :

• des revêtements : épiderme et muqueuses• des organes pleins (parenchymes).

Ces épithéliums étant de 2 types : épidermoide (ou malpighien) et glandulaire.Nomenclature :

• TB d'un épithélium malpighien : papillome• TB d'un épithélium glandulaire : adénome.

1.1 Papillomes. Ce sont des tumeurs bénignes de l'épiderme et des muqueuses épidermoides.

1.1a Siège- peau- muqueuses :- tube digestif : bouche, pharynx, oesophage, anus- moitié supérieure du larynx- vagin et partie externe du col utérin.

NB : l'épithélium des voies urinaires est proche, mais un peu différent de l'épithéliumépidermoide. il est appelé "transitionnel" ou urothélial.

1.1b Histologie normale des épithéliums épidermoides

Ce sont des épithéliums pluristratifiés comportant :• une couche de petites cellules basales, reposant sur la membrane basale• une couche de cellules intermédiaires, avec un cytoplasme plus abondant• une couche de cellules superficielles qui désquament.• Au niveau de la peau, les cellules superficielles sont kératinisées.• Au niveau des muqueuses, elles sont riches en glycogène.

1.1c Macroscopie• Tumeurs habituellement petites, en saillie, d'aspect framboisé.• Parfois plus volumineuses, avec un aspect en chou-fleur : condylome, en particu-

lier au niveau des muqueuses génitale et anale, où elles ont une origine virale(papillomavirus) : "crêtes de coq".

Les condylomes génitaux sont parfois plans et parfois multiples : papillomatose(génitale, laryngée, fosses nasales)

1.1d HistologieL'épithélium malpighien forme des replis, correspondant aux papilles vues à l'oeilnu. Au niveau de chacune des papilles, l'organisation des couches épithélialesest bien conservée. La membrane basale est intacte. La couche des cellules inter-

Tumeurs bénignes (TB) épithéliales 106

médiaires est épaissie. Dans les papillomes cutanés, la couche de kératine estépaissie (papillomes cornés). Aspect cytologique : toutes les cellules sontd'aspect normal, sans atypies des noyaux, sans mitose anormale.

1.1e Evolution La plupart de ces tumeurs sont bénignes et ne récidivent pas après éxérèse.Certaines cependant constituent des états précancéreux et peuvent évoluer versun cancer : carcinome épidermoide :condylomes plans génitauxcertaines papillomatoses des voies aériennes supérieuresles papillomes "transitionnels" de la vessie sont très rarement de véritables tumeursbénignes. Ils récidivent et évoluent vers un carcinome. Un grading histologique,estimant leur potentiel malin, leur est appliqué.

1.2 Adénomes. Il s’agit des tumeurs bénignes des épithéliums glandulaires.

1.2a Siège et histologie normale

1.2a1 Muqueuses- tube digestif : estomac, duodénum, intestin grêle, colon, rectum- appareil génital féminin : trompes utérines, endomètre, endocol- voies aériennes : fosses nasales, trachée, bronches

Leur structure histologique les opposent aux épithéliums épidermoides : épithéliumunistratifiés présentant une sécrétion de mucus et des flexuosités, de profondeurvariable, qui s'enfoncent dans le tissu conjonctif : cryptes glandulaires ou glandes.La muqueuse glandulaire est constitué par l'ensemble : cryptes + tissu conjonctif(chorion). Sa structure est donc plus complexe que celle d'une muqueuse épider-moide.

1.2a2 Parenchymes : 2 types• Glandes exocrines : sein, pancréas exocrine, prostate, glandes salivaires. Les cel-

lules glandulaires forment des acinus : elles siègent autour d'une cavité drainée parun canal

• Glandes endocrines : surrénale, pancréas endocrine, parathyroide, thyroide, foie.Les cellules forment des travées séparées par des capillaires, sauf dans la thyroideoù elles sont arrangées en vésicules.

1.2b Adénomes des muqueuses

1.2b1 Macroscopie :Aspect de polype : tumeur arrondie rattachée à la paroi par un pédicule plus oumoins bien individualisé.Remarque : Le terme de polype est en fait purement macroscopique : "tumeur pédi-culée développée dans un organe creux". Tous les polypes ne sont pas des adé-nomes : il existe des polypes inflammatoires, des polypes rétentionnels, despolypes d'origine dysgénétiques.Siège des polypes adénomateux :- Surtout, tube digestif : colon +++


- Plus rarement : estomac, duodénum, intestin grêle- Parfois multiples, ayant dans certains cas un caractère familial : polypose rectocolique familiale ou adénomatose familiale.- Plus rarement, col utérin, endomètre, bronches.

1.2b2 Histologie et évolution : Augmentation du nombre des cavités glandulaires, séparées par un chorion con-jonctif plus ou moins abondant. Les cellules des adénomes sont en théorie normales

En fait, certains adénomes (colon +++) sont des lésions précancéreuses, etsont constitués de cellules glandulaires comportant des anomalies cytologiques,appréciées par un grading (dysplasie).Ce potentiel malin justifie le dépistage endoscopique et l'exérèse des polypesadénomateux du colon, surtout dans les familles à risque. Dans l'adénomatose colique familiale, la transformation en cancer survient dans100% des cas le traitement préventif est la colectomie, à l'adolescence.

1.2c Adénomes des parenchymes :

1.2c1 macroscopie Nodules uniques ou multiples (adénomatose) arrondis, bien limités, facilement cli-vablesSiège :- Sein : fibro-adénome: les cavités adénomateuses sont entourées d'une prolifération de fibroblastes, avec production de collagène- Prostate : adénomyome: association à une prolifération de fibres musculaires lisses.- Glandes salivaires : adénomes pléomorphes : association à des proliférations conjonc-tives variées: cellules myoépithéliales, cartilage ...

1.2c2 histologieAugmentation du nombre des cavités glandulaires, parfois dilatées. Les cellulessont normales.

• Dans les glandes exocrines : les adénomes sont souvent associés à une prolifé-ration du tissu conjonctif:Remarque : un déséquilibre hormonal est à l'origine des fibroadénomes du sein etdes adénomyomes prostatiques, considérés par certains comme des "lésionspseudo-tumorales", hyperplasiques.

• Dans les glandes endocrines : les adénomes gardent l'architecture trabéculairenormale. Les cellules ne comportent pas d'anomalies.

Il peut ainsi être très difficile, voire impossible, de distinguer histologiquement unehyperplasie d'un adénome, mieux individualisé par la macroscopie. Les adénomes endocriniens peuvent être : non sécrétants, révélés par l'augmenta-tion de volume de l'organe sécrétants: révélés par un syndrome clinique d'hypersé-crétion hormonale :

Exemples : adénome parathyroidien : hypercalcémieadénome corticosurrénalien : hypercorticisme (syndrome de Cushing)adénome ante-hypophysaire : acromégalie ...


2- Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale :• Tissu conjonctif commun (fibroblastes et collagène), présent dans tout l'orga-

nisme.• Tissus conjonctifs différenciés, ayant des fonctions différentes: tissu adipeux,

vaisseaux, os, cartilage, muscle ...

Nomenclature :La diversité des tissus conjonctifs spécialisés ne permet pas une appellation com-mune. Pour désigner une tumeur conjonctive bénigne, on ajoute le suffixe -ome,au nom de la structure histologique normale. La tumeur maligne du même tissu estdésignée en ajoutant le suffixe -sarcome.

2.1 Fibromes Tumeurs bénignes du tissu conjonctif commun.

2.1a MacroscopieNodules bien limitésSiège :- Derme- Chorion des muqueuses- Rein

Siège variable. En particulier, paroi abdominale.

TABLEAU 1. Noms des tumeurs bénignes et des tumeurs maligne en fonction de leur différenciation

Origine tissulaire Tumeur bénigne Tumeur maligneFibrocyte fibrome fibrosarcomeAdipocyte lipome liposarcomeMuscle lisse leiomyome leiomyosarcomeMuscle strié rhabdomyome rhabdomyosarcomeOs ostéome ostéosarcomeCartilage chondrome chondrosarcomeVaisseaux sanguins hémangiome angiosarcomeVaisseaux lympha-tiques

lymphangiome lymphangiosarcome

Lymphocytes lymphome malinCellules de Schwann schwannome schwannosarcomeCellules gliales gliome (glioblastome)Cellules mélaniques naevus neavocellulaire mélanome malinCellules mésothéliales mésothéliome bénin mésothéliome

Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale : 109

2.1b HistologieFaisceaux de cellules fusiformes, avec un cytoplasme peu abondant, collagèneabondant, nombreux vaisseaux.Absence d'anomalies des cellules et de mitoses.Variantes :

• Myxomes : tumeurs molles, gélatineuses, correpondant à une prolifération defibroblastes associés à une substance intercellulaire très abondante. Récidive fré-quente.

• Fibromatoses : proliférations fibroblastiques infiltrantes ou comportant des nodu-les multiples.

Evolution : récidives habituelles.

2.2 Lipomes Tumeurs bénignes du tissu adipeux.• Siége: trés variable. Le plus souvent, tissu sous-cutané • Macroscopie : nodules mous, jaunâtres ; de taille très variable, parfois volumineux.• Histologie : adipocytes normaux groupés en lobules. Ils sont parfois, associés à du

tissu fibreux ou des vaisseaux.

2.3 Angiomes. Tumeurs bénignes des vaisseaux. TB des vaisseaux sanguins : hémangiomesTB des vaisseaux lymphatiques : lymphangiomes

• Macroscopie : lésions mal limitées. • Siège : tissu sous-cutané ou viscères.• Histologie : 2 types d'hémangiomes :

- hémangiomes caverneux : formés de cavités vasculaires de grande taille- hémangiomes capillaires : constitués de petits vaisseaux accolés.

Les lymphangiomes sont de type caverneux.Les angiomes sont en fait considérés comme des malformations congénitales,plutôt que comme des tumeurs. Ils sont parfois multiples : angiomatoses. On lesrencontre dans des maladies congénitales (Von Hippel Lindau ...)

Gravité des hémangiomes cérébraux, responsables d'hémorragies.

2.4 Leiomyomes. Tumeurs bénignes du muscle lisse.

Assez fréquents• Macroscopie : nodules bien limités, blanchâtres, fasciculés.• Siège:utérus surtout (myomètre) plus rarement, paroi digestive, ou derme.• Histologie : faisceaux de cellules fusiformes comportant un cytoplasme éosino-

phile assez abondant. pas d'anomalies des cellules.

Il s'agit au niveau de l'utérus, d'une lésion hormonodépendante (oestrogènes), denature dystrophique plutôt que tumorale.

2.5 Rhabdomyomes. Tumeurs bénignes du muscle strié

Très rares

Tumeurs bénignes conjonctives - Histologie normale : 110

Siège : larynx, pharynx et coeur (enfant).

2.6 Chondromes. Tumeurs bénignes du cartilage Siège : petits os des mains et des pieds.Nodules intra-osseux, constitués de cartilage d'aspect normal.Parfois multiples : chondromatose.

2.7 Ostéomes Tumeurs bénignes du tissu osseux.Rares : os de la face

2.8 Schwannomes Tumeurs bénignes des cellules de SchwannSiège : très variable : trajet d'un nerf.Nodule blanchâtre, fasciculé.

Histologie: faisceaux de cellules fusiformes. La disposition des noyaux "en palis-sade" permet de différencier un schwannome d'un fibrome ou d'un leiomyome.

3- Problèmes du classement des tumeurs conjonctives

de 2 types :

3.1 détermination du type his-tologique exact

Parfois très difficile à préciser par la morphologie seule.Le diagnostic est possible grâce à l'immunohistochimie, qui permet de détecterl'expression de marqueurs tissulaires :- vimentine (filament intermédiaire commun aux cellules conjonctives)- actine α musculaire lisse- myosine- protéine S100 (cellules de Schwann).

3.2 distinction d'une tumeur maligne (sarcome)

Parfois difficile, car certains sarcomes ont peu d'atypies cellulaires et de mitoses. Les tumeurs bénignes existent-elles réellement ?Plusieurs types de TB épithéliales et conjonctives sont considérés comme :

• des lésions dystrophiques (hyperplasies) dues à un déséquilibre hormonal : adé-nomyome de la prostate, fibroadénome du sein, leiomyome utérin

• des malformations congénitales : angiomes• des hyperplasies épithéliales d'origine virale : papillomes, condylomes• des états précancéreux : adénomes coliques, condylomes génitaux.

Le groupe classique des "tumeurs bénignes" est donc probablement constitué delésions hétérogènes :- certaines n'étant pas de véritables tumeurs- d'autres correspondant à des stades précoces de cancers.

Leur ressemblance morphologique et évolutive (lésions bien limitées, d'évolutionhabituellement locale) justifie cependant encore leur regroupement, leur physiopa-thologie exacte n'étant pas encore totalement connue.

Problèmes du classement des tumeurs conjonctives 111

Dysembryogénèses et tumeurs dysembryoplasiques

1- GénéralitésIl s'agit de l'étude des malformations constitutionnelles : celles des individus dont laconformation s'écarte de celle qui est habituelle à son espèce ou à son sexe. C'est laconséquence d'un trouble plus ou moins profond de l'embryogénèse (= dysem-bryogénèse ou dysgénèse). On y ajoutera l'étude des tumeurs nées de ces ano-malies.Ces affections s'opposent aux maladies acquises.

1.1 Caractères des dysem-bryogénèses

Définitif : anomalie spontanément irréversible (ce qui élimine les déformations)Gravité variable : certains sont bénignes, d'autres léthalesLes anomalies sont souvent associées, multiplesEvolution : parfois fixées, parfois évolutives, soit sous une forme tumorale, soit sousune forme métabolique. Cette évolution peut les révéler cliniquement plus ou moinstard au cours de la vie.

1.2 Classification Les malformations affectent diverses parties de l'individu :• Morphodysplasie externe : anomalie de la conformation externe du sujet• Morphodysplasie interne (macro ou microscopique) : anomalies de nombre, de

formes, de structures d'un ou de plusieurs organes• Histiodysplasie : altération de la qualité d'un tissu (dans son ensemble ou locali-

sée) avec possibilité de dérèglement physiologique par exemple par perturbationd'un système enzymatique.

• Les malformations peuvent affecter divers "feuillets embryologiques" isolément ouen association.

1.3 Fréquence Difficile à apprécier car souvent ce sont des anomalies bénignes latentes ; fréquencevariable avec les espèces.En 1962, on a pu chiffrer à 1,8% la responsabilité des dysgénèses dans les décèssurvenus pendant la première année de la vie.

1.4 Modalités de manifesta-tions des dysgénèses

• Anomalie congénitale manifestée dès la naissance. Si elle est importante, lesujet, non viable, est un monstre (tératologie)

• Anomalie constitutionnelle (terme plus large) : elle se manifeste cliniquementaprès une durée variable et peut ne pas s'extérioriser cliniquement

• Anomalie familiale : rencontrée dans une fratrie, chez plusieurs sujets nés desmêmes parents

• Anomalie héréditaire : retrouvée identique chez les parents et les enfants.

Ces termes ne sont pas synonymes. Rappelons qu'une "dysplasie" est aussi untrouble de la maturation d'un tissu : renouvellement rapide (cf. lexique).

Généralités 112

2- EtiologieLes gamètes (ovule + spermatozoïde) --> oeuf --> embryon --> foetus --> nouveau-né. La cause de la dysgénèse peut siéger aux diverses étapes précédant la nais-sance.

2.1 Dysgénèse précoce liée à des facteurs anormaux pré-sents dans l'oeuf

Détermination endozygotique. Il peut s'agir d'anomalie de la fécondation ou desgamètes.

• Transmission d'un gamète normal (héréditaire)• Accident dans la formation d'un gamète (surtout l'ovule de vie beaucoup plus lon-

gue) ou mutation

On distingue les gènes pathologiques et les anomalies plus globales des chromoso-mes (exemples : aberrations chromosomiques : étude de la caryotype)

2.2 Dysgénèse due à une maladie de l'embryon, dont on observera les séquelles

Embryopathie acquise, à détermination péristatique, post-gamétique.L'agent pathogène frappe l'embryon par l'intermédiaire de l'organisme maternel.L'embryon est fragile, surtout du 15ème jour à la fin du 3ème mois de la vie instanta-née pendant la période d'organogénèse. La date de l'agression compte plus que la nature de l'agresseur : notion de "calen-drier embryologique":

• Période d'axation (12 jours) : "oeuf"• Période d'organogénèse (2 mois) : "embryon"• Période de croissance (terme) : foetus"

Diverses possibilités peuvent se rencontrer :

2.2a L'arrêt du développement entraîne une agénésie. • Si celle-ci frappe un groupement cellulaire qui possède un pouvoir inducteur, on aura

une suite d'agénésies en cascade. • Si l'agénésie laisse un hiatus, un vide, on parle de dysraphie (exemple : bec de liè-

vre). • Si l'agénésie ne sépare pas deux ébauches parées et symétriques, persiste une

fusion anormale.

2.2b Au contraire, l'arrêt d'une régression normale d'un groupe cellulaire laisse persister un vestige (cf. plus loin).

2.3 Les agents tératogènes sont nombreux :

2.3a Agents mécaniques : exiguité utérine par exemple

2.3b Agents physiques et chimiques :• Température anormale (surtout si l'oeuf est "libre" : incidents de couvaison)• Radiations ionisantes (trois premiers mois)• Toxiques : alcool, éther, Co• Médicaments "cytostatiques" utilisés dans le traitement des cancers. Une étude

expérimentale anormale de tératologie est nécessaire pour tous les médicaments.

2.3c Facteurs immunologiques La mère peut s'immuniser contre les antigènes foetaux (exemple : facteur Rhésus)

Etiologie 113

2.3d Maladies infectieuses : viroses (rubéole) - toxoplasmose

2.3e Troubles métaboliques et endocriniens : anoxie-hormonothérapie- diabète

3- Vestiges

3.1 Définition : Persistance chez l'enfant ou l'adulte de structures n'ayant une existence normaleque chez le foetus ou l'embryon. Dus à un défaut de régression : c'est un anachro-nisme. Très souvent latents cliniquement.

3.2 Les deux variétés de ves-tiges :

3.2a Reliquats embryonnaires : latents, sans incidence pathologique

3.2b Vestiges transformésDiverses modalités pathologiques peuvent les révéler cliniquement :

• Formation d'un kyste : par sécrétion des cellules bordantes du vestige (tractus thy-réoglosse).

• Inflammation : l'infection des restes paradentaires de Malassez : kystes radiculo-dentaires.

• Cancérisation : d'autant plus fréquente et redoutable qu'elle porte sur des forma-tions demeurées à un stade évolutif plus précoce (tumeurs des blastèmes).exemples : tumeur rénale de WILMS du jeune enfant.

3.3 Classification Très nombreux, on peut les classer en 4 catégories :• Vestiges de canaux : transformés en kystes parfois fistulisés.• Vestiges de poche : branchiaux (cou) ou sinus paravertébraux coccygien (kyste

pilonidal).• Vestiges de bourgeons pleins

- bourgeons épidermiques - épithélioma baso-cellulaire cutané- chorde dorsale - chordome (tumeur à malignité locale)

• Cancers des blastèmes embryonnaires : lésion qui a persisté parce qu'elle étaittumorale d'emblée (ex : rétinoblastome).

4- Les hétérotopies dysgénétiques ou chorista

4.1 Définition Localisation anormale du tissu ou d'organe de structure normale (mal position, ecto-pie).A différencier

• des organes surnuméraires• des ptoses acquises par insuffisance de fixation• des interprétations des épithéliums• des greffes tissulaires (hétérotopies acquises)

La topographie abérrante peut altérer progressivement la structure et la fonction tis-sulaires (anomalie de la spermatogénèse des testicules ectopiques).

Vestiges 114

4.2 Mécanismes de formation • Blocage de la migration cellulaire (testicule ectopique)• Division d'un organe en formation = étranglement, décrochage, entraînement• Hétéroplasie : différenciation anormale d'un organe en cours de développement

4.3 Evolution • Souvent latente : hétérotopie dysgénétique assimilée• Lésions réactionnelles du tissu hôte : elles peuvent se comporter comme un corps

étranger.• Pathologie propre au tissu en situation anormale : ulcère du diverticule de Meckel dû

à une hétérotopie de tissu gastrique.• Cancérisation possible : parfois plus fréquente que pour le tissu normalement placé

(testicule ectopique)

4.4 Exemples Très nombreux• kystes épidermiques intradermiques (loupes du cuir chevelu)• thyroïdes aberrantes (cou, thorax), rates ectopiques• pancréas aberrants (parfois hémorragiques ou sténosants)• endométriose : chorista ou acquise ?

5- Les hamartomes (Albrecht, 1904)

5.1 Définition Structure anormale d'un tissu normalement situé. Mélange sans ordre de tissus indigènes, avec excès d'un ou plusieurs constituants. Erreur du développement tissulaire par vice ou absence d'organisation.

5.2 Caractères généraux Souvent volumineux, visibles, réalisant par eux-mêmes une "tumeur macroscopi-que" (non proliférante), ils peuvent donner naissance à des cancers (hamartoblasto-mes).Les tissus sont toujours adultes et différenciés (différents avec les vestiges).Caractère héréditaire fréquent avec révélation tardive.Intéressant souvent les dérivés ectodermiques et du mésoderme (ectomésen-chyme).

5.3 Classification 3 catégories :

5.3a Hamartome solitaire Anomalie isolée due à un trouble tardif de l'induction locale dans le développementde la région (hémangiome ou lymphangiome cutané, naevus mélanique, hamarto-chrondrome pulmonaire).

5.3b Hamartome monosystémiqueCaractère hérédo-familial certain. Il s'agit soit de lésions multiples de même struc-ture (polypose colique familiale, maladie de RENDU-OSLER, maladie exostosante),soit des lésions polymorphes plurifocales mais dont tous les éléments ont la mêmeorigine embryoplasique (neurofibromatose de Recklinghausen : taches "café au lait",neurofibromes, méningiomes, neuronaevi ; dysembryoplasie de la crête neuraledonnant mélanoblastes et cellules de la gaine de Schwann).

Les hamartomes (Albrecht, 1904) 115

5.3c Hamartomes polysystémiques Plusieurs variétés tissulaires sans parenté embryologique sont touchées. Action d'unagent tératogène précoce agissant sur les divers feuillets.Exemple : sclérose tubéreuse de BOURNEVILLE : phacome rétinien, adénomessébacés de la face de PRINGLE, angiomyolipomes rénaux, rhabdomyomes cardia-quesN.B. : vestiges, hétérotopies dysgénétiques et hamartome sont regroupés sous lenom de dysembryoplasies.

6- Les tératomes

6.1 Définition Tissu de localisation et de structure anormales. Malformation presque toujours volu-mineuse, composée de tissus multiples, étrangers à la région qui les environne et neprovenant pas d'elle. Ils peuvent conserver des caractères foetaux ou embryonnaires : ils sont donc à lafois hamartome, choristome et parfois vestige.Ils peuvent évoluer sur un mode cancéreux après une phase latente ou d'emblée(tératocarcinome). Il faut alors les différencier des mésenchymomes : tumeur des tis-sus mésenchymateux où une différenciation aberrante est apparue.

6.2 Macroscopie et topogra-phie

6.2a Aspect macroscopiqueTératomes kystiques : parfois très volumineux, grossissement par sécrétion dansla formation, de mucus par exemple ; souvent bénins.Exemple : "kyste dermoïde" de l'ovaireTératomes solides : évoluant souvent sur un mode cancéreux.

6.2b Localisation

6.2b1 Tératomes gonadiques : ovariens bénins, testiculaires malins

6.2b2 Tératomes extragonadiques :• Tératomes axiaux externes : rares, évidents dès la naissance, adhérents à une

extrêmité de l'axe vertébral, en continuité avec les téguments : cou, pharynx (épi-gnates qui sortent par la bouche ou le nez), du cordon ombilical, sacroccygiens(énormes).

• Tératomes axiaux internes : médians ou paramédians : épiphysaires, médiasti-naux, rétropéritonéaux.

6.3 Constitution microscopi-que

Très souvent grande hétérogénéité tissulaire (tératomes complexes).Parfois, quelques composants disparaissent (tératomes simplifiés).La maturation tissulaire est parfois plus ou moins avancée : tératome immature ettératome mature "adulte" (ou tératome coétan). Parfois, tératome mixte mature etimmature.Etude analytique des tissus rencontrés (souvent associés) :- Formations blastuléennes : boutons embryonnaires

Les tératomes 116

- Formations plus différenciées : mésenchyme, neuro-épithélium, trophoblaste (secrète des prolans)- Formation foetoïde plus ou moins achevée (membres...)- Formations adultes organoïdes ou histioïdes

Il n'y a pas de tissu gonadique dans les tératomes extragonadiques.

6.4 Evolution générale des tératomes

6.4a Tératomes béninsToujours formés de tissus adultes matures. Cette maturation lente explique levolume important de ces formations, bien tolérées longtemps par l'organisme. Larégression de certains tissus ---> tératomes simplifiés.

6.4b Tératomes malinsDeux possibités :

• L'une est rare : cancérisation d'un tissu adulte d'un tératome mature• Le tératome immature a presque toujours un pronostic malin. La malignité peut

alors être totale (formations blastuléènnes) ou partielle, limitée à l'un des consti-tuants cellulaires.

6.5 Interprétation des térato-mes

6.5a Les tératomes congénitaux : c'est un "jumeau inorganisé" :soit individu régressé et inclus dans l'hôtesoit ébauche soustraite dès le début de la vie embryonnaire à l'inducteur primaire,sur un oeuf unique : c'est une anomalie de la ligne primitive de l'embryon (WILLIS).

6.5b Les tératomes gonadiques et axiaux internes non congénitaux :Ils se développent à partir d'une cellule multipotente : leur développement est calquésur celui de l'oeuf, avec passage accéléré par les stades de pseudo-oeuf, de téra-tome immature et de tératome mature. A chaque stade peut survenir une cancérisa-tion qui empêche la maturation de se produire. C'est le seul cas où l'on puissetrouver des boutons embryonnaires.D'où vient cette cellule multipatente, ce pseudo-oeuf ? Deux théories explicativessont proposées :

théorie de RIBBERT : la cellule multipotente dérive de l'oeuf du porteur(comme pour les tératomes congénitaux) et se développe après une période delatence inactive. Le tératome apparait donc comme "un jumeau inorganisé".

théorie de PEYRON : la cellule multipotente provient de la gonade,c'est une cellule germinale, qui, par pathogénèse, va se multiplier. Le tératome appa-rait ici comme le "fils monstrueux" de son porteur.

7- Les tumeurs dysembryoplasiquesIl faut bien distinguer deux entités tout à fait différentes :

7.1 Dysembryoplasies volu-mineuses

Elles constituent par elles-mêmes une "tumeur" au sens purement macroscopiquedu terme, une formation anormale dans l'organisme, sans qu'il s'agisse d'une "proli-fération cellulaire autonome", sens qui doit être réservé actuellement au termetumeur.Par exemple, l'hamartochondrome pulmonaire, le kyste pleuropéricardique.

Les tumeurs dysembryoplasiques 117

Certaines formations peuvent augmenter de volume, sans pour cela devenir destumeurs vraies : un tératome kystique de l'ovaire grossit par sécrétion de mucus parexemple dans une cavité revêtue d'un épithélium glandulaire, sans qu'il n'y aitaucune multiplication cellulaire.

7.2 Proliférations néoplasi-ques (tumeur vraie) dévelop-pées à partir d'une dysembryoplasie

ce sont les vraies tumeurs dysembryoplasiques que nous allons passer en revue.

7.2a Cancérisation des vestigesD'autant plus fréquentes et redoutables qu'elles dérivent d'une formation demeuréeà un stade évolutif plus précoce. L'âge du vestige détermine aussi la morphologie ducancer qui en dérive : un vestige très précoce donnera un cancer très polymorphe ;un vestige tardif donnera un cancer proche de celui qu'aurait formé le tissu normaladulte qui en dérive.

7.2a1 Les tumeurs (cancers) des blastèmes embryonnairesIl s'agit ici de cancérisation survenue chez l'embryon, donnant naissance à unetumeur présente dès la naissance : le blastème cancérisé a persisté parce qu'il esttumoral, dans l'organisme qui seul a poursuivi sa maturation. Ce sont des cancersd'évolution rapide, se dévoilant chez le jeune enfant, polymorphes vu les potentiali-tés évolutives des blastèmes embryonnaires.

tumeurs du blastème rénal (néphroblastome, Wilms, adénocarci-nome embryonnaire) : prolifération élaborant des néphrons caricaturaux et aussi duconjonctif (cartilage, os, muscle lisse ou strié) et formation épidermoïde et nerveuse.Un élément peut devenir majoritaire (tumeur de Wilms à forme de rhabdomyosar-come)

hépatoblastometumeur des blastèmes neurogènes : rétinoblastome, médullo-blas-

tome (cervelet), sympathoblastome (surrénale et ganglions) tumeurs myogènes des blastèmes embryonnaires : rhabdo-myo-

sarcome alvéolaire juvénile ou sarcome rhabdopoïétique dit botryoïde : aspect degrappes polypeuses translucides.

7.2a2 Les vestiges secondairement cancérisés crâniopharyngiome : tumeur à malignité locale née de vestiges du

canal pharyngohypophysaire adénocarcinome papillaire de la voûte vésicale nés des vestiges de épithélioma basocellulaire cutané : origine vestigiale ou annexielle

discutée adamantimomes : à partir des vestiges paradentaires de la mandibule chordome : reliquats de la chorde dorsale cancérisée (cellules physa-

liphores).

7.2b Cancérisation des hétérotopies dysgénétiquesPeuvent entraîner la formation de tumeurs identiques à celles des tissus en situationnormale.Exemple : le testicule ectopique se cancérerise plus souvent que le testicule en posi-tion normale. Le cancer est parfois bilatéral.

7.2c Cancéristion des hamartomesLeur volume important réalise une "tumeur" au sens purement macroscopique. Le


type cellulaire prépondérant peut proliférer sous forme autonome réalisant unhamartoblastome.

mélanoblastome épithélioma développé sur naevus sébacé : trichoépithéliome schwannome malin de la maladie de Recklinghausen épithélioma sur polypose colique familiale : de règle épithélioma rénal à cellules claires du rein dans la maladie de

Bourneville.

7.2d Cancérisation des tératomes (dysembryomes)• Tératomes embryonnaires (immatures) : tissu blastuléen et embryonnaire. Les for-

mes blastuléennes sont de malignité totale. Les formes embryonnaires sont à mali-gnité partielle. A signaler le choriocarcinome (trophoblastome), l'épithéliomaectoblastique.

• Tératomes adultes (matures) : cancérisation possible, au même titre qu celle destissus "adultes" du porteur (malignité "partielle"), d'une seule lignée cellulaire).

• Tératomes mixtes : leur évolution est identique à celle des tératomes embryonnai-res.


Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissu cancéreux, le stroma. La carcinogénèse

1- Caractéristiques du cancer

1.1 In vivo : Prolifération cellulaire illimitée autonome, capable de dissémination à distance.Signes morphologiques :

.Anomalies cytologiques nucléaires et cytoplasmiques

.Anomalies des mitoses

.Différenciation cellulaire variable.

.Infiltration des tissus voisins, nécrose

.Anomalies cytogénétiques :

.Anomalies chromosomiques observées dès 1900 (Boveri) : souvent comple-xes, en grande partie aléatoires (instabilité chromosomique des cellules cancé-reuses). En particulier, anomalies quantitatives, acquises au cours del'évolution de la tumeur: .cellules tétraploïdes (doublement du matériel génétique).cellules aneuploïdes (nombre de chromosomes différent de 46)

Certaines anomalies qualitatives spécifiques d'un type de tumeur :3 types principaux :

.délétion (perte d'une partie d'un chromosome)

.translocation (transfert d'un fragment de chromosome sur un autre chromo-some).inversion

ex :t(8; 14)(q24;q32) ou t(2;8) ou t(8;22): lymphome de Burkittt(9;22)(q34;q11): leucémie myéloïde chronique.t(11;22)(q24;q12): sarcome d'Ewing (osseux).

La signification de ces anomalies dans l'apparition du cancer (cancérogenèse) n'aété comprise que récemment, grâce au développement de la biologie moléculaire.

1.2 In vitro : Les cellules cancéreuses peuvent être cultivées in vitro, ce qui permet d'étudier leurstructure et leurs propriétés.Certaines cellules normales peuvent par ailleurs être "transformées" in vitro : ellesacquièrent des caractéristiques des cellules cancéreuses.Les tests permettant de démontrer le caractère tumoral de cellules consistent enune inoculation à un animal compatible, qui développe un cancer :

.animal syngénique (même espèce et même type d'histo-compatibilité)

.animal immunodéficient: souris "nude", sans thymus (sans immunité cellu-laire).

La transformation cellulaire peut être obtenue : .essentiellement après infection par des virus oncogènes (retrovirus à ARN,certains virus oncogènes à ADN).par transfection dans des cellules cibles, d'ADN ou de chromosomes prove-nant de virus oncogènes, de cellules transformées ou de cancers.

Caractéristiques du cancer 120

.plus rarement, avec des produits chimiques carcinogènes

.rarement, après exposition à des radiations ionisantes ou UV

2- Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro :

2.1 Anomalies morphologi-ques

Augmentation du rapport nucléo cytoplasmique, pléomorphisme cellulaire (caracté-ristiques utilisées pour le diagnostic en cytopathologie)

2.2 Anomalies chromosomi-ques

Aneuploïdie , réarrangements chromosomiques. Certaines cellules ont une grandeinstabilité chromosomique, d'autres sont stables.

2.3 Modifications antigéni-ques

2.3a Acquisition d’expression antigéniqueEn particulier, en cas de cellules transformées par un virus, expression d'antigènesviraux membranaires ou intracellulaires. Expression d'antigènes tumoraux = mar-queurs tumorauxex: antigènes foetaux, présents à l'état normal seulement sur les cellules embryonnaires :

antigène carcino-embryonnaire (ACE) marqueur de cancers épithéliauxalpha-foetprotéine, marqueur de cancers du foie, de certains cancers de l'ovaire et du testicule.

2.3b Perte de certains antigènes Exprimés par les cellules normalesex: antigènes d'histocompatibilité HLA.

2.4 Modifications de la mem-brane cellulaire

2.4a Type de modificationNon seulement dans sa structure antigénique protéique, mais aussi dans sa consti-tution en glycoprotéines et glycolipidesex : effet agglutinant de lectines, d'origine végétale, qui se fixent sur certains glucides.

2.4b Concéquences

2.4b1 Ces altérations membranaires perturbent les interactions cellulaires :• Reconnaissance des cellules entre elles, par contact membranaire• Adhérence intercellulaire• Transmission de signaux de régulation entre cellules, contrôlant la croissance, le

mouvement, le métabolisme cellulaire (facteurs de croissance).

2.4b2 Ces anomalies expliquent le comportement anormal des cellules can-céreuses en culture :

• Perte de l'adhésivité intercellulaire : par modification des glycoprotéines de sur-face et défaut de synthèse de fibronectine.

• Perte de la dépendance d'ancrage et de l'inihibition de contact : les cellules can-céreuses peuvent se multiplier dans un milieu semi-liquide, sans support solide

Elles restent mobiles et continuent à se multiplier quand elles entrent en contact,contrairement aux cellules normales.

Caractéristiques des cellules transformées et des cellules cancéreuses in vitro : 121

2.4b3 Croissance tumorale favoriséeLa croissance des cellules tumorales en culture nécessite moins de facteurs decroissance que celle des cellules normale. Il y a production de facteurs de crois-sance par les cellules tumorales (stimulation autocrine). L'acquisition de ces propriétés est liée à l'expression de gènes (oncogènes)découverts grâce à l'étude des cellules transformées par les rétrovirus et des expé-riences de transfection. Ces gènes jouent un rôle important dans le contrôle de lacroissance et de la différenciation cellulaire. Les oncogènes et les facteurs decroissance sont des éléments-clefs de la cancérogenèse.

3- Les mécanismes de la cancérogenèse

3.1 Introduction Les connaissances actuelles proviennent : des études expérimentales (chez l'ani-mal et cultures cellulaires) ainsi que des études cliniques et épidémiologiques :

- Incidence du cancer, variations géographiques- Rôle du mode de vie, de l'exposition à des agents carcinogènes,

Il apparait ainsi que le cancer est dû à des facteurs chimiques, physiques, biolo-giques et génétiques souvent associés entrainant des modifications dugénome cellulaire.Ces facteurs peuvent être divisés en :

• Facteurs intrinsèques : ce sont les facteurs génétiques, liés à l'âge, physiologiques(état immunitaire ou hormonal).

• Facteurs extrinsèques (de l'environnement). Ces différents facteurs extrinsèqueset intrinsèques ont de nombreuses interactions.ex: cancer de la peau : rôle : de l'exposition au soleil

de facteurs génétiques: pigmentation cutanée.

3.2 Facteurs intrinsèques de la carcinogénèse :

La croissance d'un cancer dépend du pouvoir de prolifération des cellules tumorales,mais aussi de la capacité de défense de l'hôte.

3.2a Réponse locale : le stromaLa croissance tumorale nécessite une interrelation complexe avec les tissus voisins:multiplication de néo-vaisseaux (capillaires) :

• Angiogenèse tumorale, sous l'influence de facteurs angiogéniques spécifiques etnon spécifiques (capables de stimuler la migration, la différenciation et la proliféra-tion des cellules endothéliales).

• Prolifération de fibroblastes et production de collagène• Attraction de macrophages et cellules phagocytaires (destruction des cellules mor-

tes).• Attraction et prolifération de lymphocytes, reflétant la réponse immune anti-tumo-

rale.

Ces différents éléments de la réponse locale aboutissent à la constitution dustroma: tissu conjonctivo-vasculaire normal provenant de l'hôte, ayant un rôlede nutrition et de soutien, indispensable à la croissance tumorale.L'importance de la "stroma-réaction" a une valeur pronostique démontrée pour cer-taines tumeurs. Ex : Carcinome médullaire du sein, riche en lymphocytes, de meilleur pronostic Maladie de Hodgkin (lymphome) avec déplétion lymphocytaire, de mauvais pronostic. Certains carcinomes (sein) avec un stroma très fibreux, riche en collagène, rétractile (squirrhes)

Les mécanismes de la cancérogenèse 122

auraient une croissance assez lente.

Quand la néo-vascularisation est insuffisante, les cellules tumorales les plus éloi-gnées des vaisseaux se nécrosent.D'une manière générale, la stroma-réaction est beaucoup plus développée dans lestumeurs épithéliales (carcinomes) que dans les tumeurs conjonctives (sarcomes),où elle est réduite au réseau de capillaires.

3.2b Réponse immune anti-tumorale De nombreuses cellules cancéreuses expriment de nouveaux antigènes, contre les-quels se développe une réponse immune. Cela est particulièrement vrai pour lestumeurs induites par des virus (expression d'antigènes viraux par les cellulestumorales). Dans la théorie de la "surveillance immunitaire", proposée par Bur-nett, on admet que de nombreuses cellules cancéreuses sont produites dans l'orga-nisme et sont éliminées par le système immunitaire, qui les reconnaît commeétrangères. Un cancer ne surviendrait qu'en cas de défaillance de la surveillanceimmunitaire. Cette théorie ne semble pouvoir être appliquée qu'aux cancers viro-induits.ex: chez l'homme, en cas de déficit immunitaire (traitement immunosuppresseur, SIDA) seulement cer-tains cancers ont une fréquence accrue : papillomes, carcinomes, certains lymphomes (tumeurs pour les-quelles un facteur étiologique viral est probable).

3.2c Facteurs hormonauxL'état hormonal a probablement une importance sur la croissance de certains can-cers, mais il n'est pas certain que les hormones aient un rôle au stade initial d'appa-rition du cancer. Ex : . chez l'animal, certains cancers induits par des carcinogènes chimiques se développent préféren-tiellement dans un sexe ou dans l'autre.

. chez l'homme, l'hormonodépendance du cancer du sein est bien établie. Elle est utilisée à titrethérapeutique: la progression tumorale est freinée par un antagoniste des oestrogènes (tamoxifène), quibloque les récepteurs oestrogéniques, et/ou l'ablation des ovaires.

3.2d Susceptibilité génétique au cancer :Chez l'animal, la grande variabilité de sensibilité aux agents carcinogènes néces-site des études faites sur des animaux génétiquement identiques, obtenus par croi-sements consanguins successifs (souches pures).Chez l'homme, les études épidémiologiques ont démontré que les facteurs d'envi-ronnement (chimiques, radiations, virus) jouent un rôle prédominant dans l'apparitionde nombreux cancers (ex: cancer bronchique dû au tabac).Les facteurs génétiques ont un rôle très variable selon le type de cancer :

• Rôle mineur dans certains cancers induits par des carcinogènes chimiques (ex:cancer de vessie, après exposition aux amines aromatiques)

• Rôle prépondérant dans certains cancers familiaux, transmis sur un mode domi-nant (ex: rétinoblastome, polypose colique familiale).

• Rôle intermédiaire probable dans de nombreux cancers, avec interaction com-plexe entre les facteurs d'environnement et les facteurs génétiques. (ex: cancerscutanés, après exposition aux UV, plus fréquents dans la race blanche et chez lesroux).

3.2e Les mécanismes de la susceptibililté génétique au cancer Ils sont en partie connus:

• Variabilité génétique de la pigmentation cutanée (sensibilité aux UV)• Variabilité génétique du métabolisme des agents carcinogènes chimiques, qui

doivent souvent être activés (oxydation par cytochromes P450).


• Transmission familiale d'une mutation ou d'une micro-délétion d'un gène de sus-ceptibilité, responsable du stade initial de la carcinogenèse.Ex:. polypose adénomateuse familiale : multiples polypes adénomateux coliques apparaissant dansl'enfance. développement d'un cancer colique avant 30 ans → gène de susceptibilité APC . rétinoblastome : tumeur oculaire de l'enfant; transmise sur un mode autosomique dominant → gène desusceptibilité Rb1. cancers familiaux :. colon : gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2

. sein : gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2• Transmission familiale d'une anomalie des mécanimes de réparation de l'ADN

. xeroderma pigmentosum: lésions et cancers cutanés, dûs à un déficit de la réparation des lésions del'ADN dues aux UV. ataxie-télangiectasie: grande sensibilité aux irradiations, fréquence accrue de certains cancers (lympho-mes)

• Sensibilité génétique à certains virus oncogènes : Ex: carcinome du naso-pharynx, associé à une infection par le virus d'Epstein-Barr, en Asie du sud-Est.

3.2f Rôle de l'âge :La fréquence globale du cancer augmente avec l'âge. L'âge influence nettementl'incidence des différents types de cancer.

• Pic de fréquence dans l'enfance : il s'agit de cancers particuliers, dérivés de cellulesdu développement embryonnaire: néphroblastome, neuroblastome, rétinoblastome,leucémie lymphoblastique. En dehors des formes familiales, le mécanisme d'appari-tion de ces cancers de l'enfant n'est pas connu: carcinogenèse transplacentaireéventuelle?

• Cancers chez le jeune adulte : Ils sont assez rares et de types particuliers: ostéosar-comes, maladie de Hodgkin, cancers testiculaires. Peut-être en relation avec une sti-mulation hormonale ou un développement tissulaire intense ou une origineinfectieuse.

• Les cancers de l'adulte augmentent de fréquence avec l'âge : en raison du tempsd'exposition plus prolongé aux agents carcinogènes. La baisse d'efficacité des sys-tèmes de réparation de l'ADN et du système immunitaire n’est pas formellementdémontrée.

3.3 Facteurs extrinsèques de la carcinogenèse

Trois groupes principaux : virus, substances chimiques, radiations ionisantesL'étiologie virale de nombreux cancers animaux est connue depuis longtemps :virus du sarcome du poulet : Rous 1910virus du cancer du sein de la souris : Bittner 1930virus de la leucémie de la souris : Gross 1951....

Chez l'homme, on connait l'implication de virus dans l'apparition de certains can-cers, les mécanismes exacts de la carcinogenèse n'étant que rarement clairementélucidés. Les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secon-daires à l’incorporartion (intégration) du génome viral dans le génome cellu-laire. Mais cette intégration n'est pas démontrée pour tous les virus oncogènes. Ontrouve des virus oncogènes :

• Parmi différents groupes de virus à ADN• Parmi les virus à ARN, seuls les rétrovirus sont oncogènes: au cours de leur cycle

de vie dans la cellule-hôte, un ADN est copié à partir de leur ARN, grâce à unereverse transcriptase virale.

3.3a Virus oncogènes à ADN : Plusieurs cycles de vie dans la cellule-hôte sont possibles :

.avec intégration de la totalité du génome viral

.avec intégration d'une partie du génome viral


.sans intégration du génome viral, qui persiste dans la cellule sous une forme"épisomale".

Dans tous les cas, des gènes viraux jouent probablement un rôle actif dans latransformation cellulaire, les mécanismes exacts étant cependant encore mal con-nus.

3.3a1 Adénovirus :Il en existe plus de 40 sérotypes humains. Certains sont capables de transformerdes cellules humaines en culture (Ad12, en particulier). Il y a intégration d'une partie seulement du génome, comportant toujours les gènesprécoces E1A et E1B. Leur rôle n'est démontré dans aucun cancer humain.

3.3a2 Virus du groupe Herpès :. Chez l'animal, le virus de Marek est responsable d'un lymphome du poulet. Unvaccin vivant a été développé, ce qui ouvre des perspectives de prévention pourles cancers humains viro-induits.. Chez l'homme, il existe 6 virus bien connus du groupe herpès :. herpès virus de type 1 (herpès labial) : HSV1. herpès virus de type 2 (herpès génital) : HSV2. cytomégalovirus (CMV). virus varicelle-zona (VZV). virus d'Epstein-Barr (EBV). HHV6 (human herpes virus 6)Un nouveau virus herpès HHV-8, identifié récemment, serait à l'origine du sarcomede Kaposi (prolifération vasculaire, observée en particulier chez les patients immu-nodéprimés: SIDA...) et de certains lymphomes au cours du SIDAPar ailleurs, les virus HSV1 et 2 et l'EBV sont incriminés dans des cancers.. HSV1 et HSV2 transforment des cellules animales en culture. HSV2 a été incriminédans le cancer du col utérin, ce qui est actuellement remis en question.. EBV : infecte 95% de la population: primo-infection inapparente chez l'enfant oumononucléose infectieuse, en cas de primo-infection plus tardive. Le virus persisteensuite toute la vie sous une forme latente (dans des lymphocytes B). Le lymphomede Burkitt, fréquent chez l'enfant (endémique) en Afrique tropicale (zones d'infesta-tion par le paludisme) est associé à une infection EBV dans 95% des cas.L'EBV entraine in vitro "l'immortalisation" mais non la tranformation des lympho-cytes B. Il persiste dans les celllules sous forme épisomale. Son intégration n'a pasété démontrée jusqu'ici, dans des tumeurs (sauf en culture). Il existe par ailleurs deslymphomes de Burkitt sporadiques, en dehors de l'Afrique tropicale, beaucoup plusrarement associés à l'EBV. Tous les lymphomes de Burkitt comportent des anoma-lies chromosomiques spécifiques, entrainant une activation de l'oncogène c-myc.Le rôle du virus n'est ainsi pas clairement établi. Les lymphomes survenant chezles patients transplantés, recevant un traitement immunosuppresseur, sont dansprès de 100%des cas associés à l'EBV.Le virus latent est réactivé, en raison du défi-cit immunitaire, et entraine la prolifération des lymphocytes B.Le carcinome du naso-pharynx est fréquent en Asie du Sud-Est. Les cellulestumorales renferment l'EBV et expriment certains gènes viraux. On incrimine unesusceptibilité génétique à l'infection EBV. Des cofacteurs (plantes, tabac, dro-gues...) participeraient à la carcinogenèse.


3.3a3 Papovavirus :3 types : papillomavirus, virus du polyome et SV40 (virus vacuolant simien)papilloma virus : responsables de papillomes (tumeurs bénignes) et de carcinomes,chez le lapin et les bovins (oesophage)Chez l'homme, il sont à l'origine des verrues des condylomes génitaux et ont étéincriminés dans le cancer du col utérin : les types viraux 6 et 11 sont généralementassociés à des lésions bénignes; les types 16 et 18 à des lésions précancéreuses etdes cancers. Un autre agent carcinogène est probablement nécessaire (tabac...).Le virus persiste habituellement dans les cellules sous forme épisomale (non inté-grée). Son intégration est parfois observée dans les carcinomes.

3.3a4 Virus du polyome : Cause différentes tumeurs chez la souris. Tout le génome viral est intégré dans lescellules. La structure moléculaire du génome est entièrement connue et les gènestransformants sont identifés.

3.3a5 Virus SV40 :Virus simien, bien connu, intégré dans les cellules hôtes. Capable de transformerdes cellules humaines en culture.

3.3a6 Pox virus :Chez l'homme, le virus du molluscum contagiosum est responsable d'une lésioncutanée bénigne.

3.3a7 Virus de l’hépatite• Virus hépatite B : responsable d'un grand nombre d'hépatites chroniques, surtout

dans les pays sous-développés. Incriminé dans le cancer du foie, très fréquentchez les porteurs chroniques du virus. D'autres agents carcinogènes sont incrimi-nés: aflatoxine. Le rôle exact du virus est mal connu. Son intégration dans legénome cellulaire, à proximité de gènes conntrôlant la division cellulaire, a étédémontrée dans de rares cas. La vaccination contre l'hépatite B pourrait prévenirle cancer du foie. Elle est difficile à réaliser dans les pays sous-développés.

• Le virus de l'hépatite C : participe également à l'apparition de certains cancers dufoie.

3.3b Virus oncogènes à ARN (rétrovirus) :Chez l'animal, on distingue :Les rétrovirus transformants lents : virus des tumeurs mammaires de la souris,des leucémies aviaires. Le génome viral est intégré totalement ou partiellement.Les rétrovirus transformants rapides (sarcomes des rongeurs et des oiseaux, dif-férents virus leucémiques).Le génome de ces derniers renferme une séquence supplémentaire, les gènes v-onc (oncogènes viraux), identiques à des gènes présents dans les cellules norma-les: c-onc ou proto-oncogènes, qui interviennent dans le contrôle de la division cellu-laire.Il est admis que les rétrovirus transformants rapides dérivent des rétrovirus transfor-mants lents. Ils ont acquis au cours de l'évolution les gènes c-onc, d'originecellulaire.Parmi les rétrovirus les plus connus :. les virus des leucémies du poulet comportent les oncogènes : v-myc,


v-myb, v-erb A, v-erb B. . le virus du sarcome de Rous du poulet (au niveau duquel Temin a démontré l'existence de la trans-criptase reverse) comporte l'oncogènev-src. les virus des sarcomes de rongeurs comportent les oncogènes v-Ha-ras et v-Ki-ras.

Chez l'homme, le seul rétrovirus actuellement connu est le virus HTLV-I, à l'originede leucémies-lymphomes T. Ce virus transforme les lymphocytes T humains, sti-mulés par l'interleukine 2. La maladie est endémique dans le Sud du Japon, dans lesCaraibes, où une partie importante de la population est infectée par le virus.

3.3c Carcinogènes chimiques

3.3c1 GénéralitésLes études épidémiologiques ont démontré depuis longtemps l'association de cer-tains cancers à des produits chimiques : XVIIIe siècle: cancer du scrotum des ramo-neurs (goudron). Cancer bronchique et tabac .... L'identification de l'agentcarcinogène exact est souvent difficile, en raison de la composition chimique com-plexe de ces produits.La définition d'une substance carcinogène est difficile : certains produits (promo-teurs) augmentent l'efficacité d'autres produits, mais n'ont pas d'action carcinogènedirecte. Le pouvoir carcinogène est très variable : il est très faible pour le trichloré-thylène ettrès élevé pour l'aflatoxine.Les tests pour démontrer le caractère carcinogène comportent : des études longueset difficiles chez l'animal et des tests plus rapides : caractère mutagène chez desbactéries, la drosophile transformation cellulaire ...Mode d'action des substances carcinogènes : variable, parfois inconnu. Le carcino-gène entraine généralement des lésions de l'ADN. Les erreurs des systèmes deréparation de l'ADN peuvent entrainer : la mort cellulaire ou des mutations, à l'ori-gine de la carcinogenèse. Il existe différents types de substances carcinogènes.

3.3c2 : Classement selon leur origine• Moisissures des plantes• Alimentation• Exposition professionnelle• Médicaments• Environnement naturel

3.3c3 Classement selon leur nature chimique : • Carcinogènes aromatiques : dérivés du goudron. (Exemple : benzopyrène). Ils

provoquent de nombreux cancers expérimentaux chez l'animal. Chez l'homme, ilsentraînent des cancers dûs au tabac. Ils n'ont pas une action carcinogène directe,mais doivent subir une activation métabolique, par des enzymes d'oxydation. IIssont capables de se lier à l'ADN.Une activation métabolique est nécessaire à l'action carcinogène. Les métabolitesagissent directement sur l'ADNEx : Amines aromatiques : le cancer de vessie chez l'homme exposé à l'aniline (colorant) est connudepuis le début du siècle. Du même groupe: 2-naphtylamine, benzidine...

• Carcinogènes azoïques : trouvés dans l'alimentation, les médicaments, l'industrie.ex: jaune de beurre (colorant) → cancer du foie chez le rat.

.Agents alcoylants : Action carcinogène directe, sans activation métabolique,par action mutagène. Ex: moutarde azotée


. Médicaments (chimiothérapie): cisplatin, chlorambucil ...

. Chlorure de vinyle (plastique industriel) → sarcome du foie

. Aflatoxine B : produite par un champignon, dans les arachides ou le riz moisis.Le plus puissant des carcinogènes, en raison d'une forte capacité de fixation à l'ADNassocié au cancer du foie, en Afrique, en association au virus de l'hépatite B.

• Métaux et fibres minérales : Leur action carcinogène serait due à leurs propriétésphysiques. Plusieurs métaux responsables de cancers chez l'homme :

. Arsenic: cancer cutané et bronchique

. Beryllium, chrome et nickel : cancer du poumon, du nezfibres minérales :

. Amiante (asbestose): mésothéliome (cancer de la plèvre) et du poumon.• Carcinogènes non génotoxiques :

. Pesticides organochlorés (lindane, dioxine ..) : stimuleraient directement laprolifération cellulaire, sans action sur l'ADN

. Agents promoteurs : augmentent l'action d'autres classes de carcinogènes :phorbol esters, phénol, acides biliaires...

. Hormones : agiraient par stimulation de la prolifération cellulaire.

. Agents immunosuppresseurs: augmentent la fréquence des lymphomesviro-induits.

3.3d Radiations ionisantes :

3.3d1 Epidémiologie :Cancers des mains des radiologues Leucémies après traitement par rayons X, pour des rhumatismes (délai de 5 à 30ans).Sarcome du foie après radiographies avec du thorotrastLeucémies et cancers chez les survivants après les explosions nucléaires de Naga-saki et Hiroshima.Cancers du poumon chez les mineurs, dans les mines d'uranium.

3.3d2 Modèles animaux :Leucémies et tumeurs solides, après irradiation (parfois par interaction avec un virusoncogène)

3.3d3 Mécanismes de la carcinogenèse :Les radiations ionisantes causent différents types de lésions de l'ADN (cassures,lésions des bases) entraînant :

la mort cellulaire des mutations, par réparation incorrecte de l'ADNparfois des anomalies chromosomiques.

3.3d4 Les Ultraviolets :• Epidémiologie : cancers de la peau plus fréquents chez les blancs, dans les zones

exposées au soleil, chez les agriculteurs...


Susceptibilité génétique : xeroderma pigmentosum : anomalie autosomique réces-sive, avec importantes lésions et cancers cutanés, liés à l'exposition au soleil.

• Mécanismes : Les UV entrainent des lésions de l'ADN, qui ne sont pas des cassu-res : induction de dimères thymine T-T. Des anomalies de réparation de l'ADN(contrôlée par différents gènes), de différents types, démontrées dans le xerodermapigmentosum, sont à l'origine des étapes initiales de la carcinogenèse.

3.4 Différents stades de la cancérogenèse.

3.4a Notion de période de latenceUne période de latence, généralement assez longue, est observée chez l'animal etchez l'homme après exposition à un agent carcinogène. Ex: leucémies secondairesà une irradiation chez l'homme : latence minimale de 18 mois, en moyenne de 5 ans,parfois de 15 à 20 ans.

3.4b Cancérogenèse en plusieurs étapes.On considère aujourd'hui que cette période de latence est due au fait que la transfor-mation cellulaire se produit en plusieurs étapes :

3.4b1 Initiation :L'agent carcinogène initial entraine des lésions génétiques cellulaires irréversi-bles, mais insuffisantes pour entainer la transformation. Les cellules sont cependantdevenues plus sensibles à la survenue d'autres altérations. Il est probable que denombreuses cellules "initiées" présentes dans l'organisme restent stables et n'évo-luent pas vers les stades ultérieurs de la carcinogenèse.

3.4b2 Promotion :Stade réversible, qui ne comporte pas de modifications de structure du génomecaractérisé par une expression anormale de gènes, due à l'interaction :. des altérations génétiques survenues pendant le stade d'initiation et . de facteurs d'environnement, appelés "agents promoteurs". C'est à ce stade qu'interviennent les facteurs de type âge, alimentation, état hormo-nal et immunitaire. Les agents promoteurs agissent souvent au niveau de moléculesayant une fonction de récepteur. Les complexes "promoteur-récepteur" se lient àl'ADN et modifient l'expression de gènes de voisinage, dans les cellules initiées. Ex: hormones stéroides (oestrogènes et androgènes)→ agents promoteurs des cancers du foie et dusein. Interactions avec des récepteurs spécifiques (oestrogéniques et androgéniques).

Dans certains systèmes expérimentaux (dose élevée de carcinogène), le stade depromotion n'existe pas.Au stade de promotion, des mesures de prévention du cancer sont possibles.

3.4b3 Progression :Stade irreversible, au cours duquel le cancer devient apparent. Il Comporte desaltérations génétiques majeures, avec des anomalies du caryotype, qui évoluentconstamment en raison d'une instabilité chromosomique. Les cellules tumoralesont perdu le contrôle de la conservation de la structure de leur génome au cours desdivisions cellulaires.Ces anomalies croissantes vont de pair avec l'acquisition des différentes caracté-ristiques du cancer :

• Dédifférenciation• Invasion• Capacité de donner des métastases


• Résistance à la chimiothérapie• Echappement aux mécanismes du contrôle immunitaire de l'hôte• Expression anormale de gènes (foetaux, par exemple).

C'est à ce stade que le cancer est traité, dans un but curatif ou palliatif.

3.5 Les cibles moléculaires de la cancérogenèse

Les gènes touchés par les altérations génétiques observées pendant les différentsstades de la carcinogenèse sont de 3 types :

. Proto-oncogènes et oncogènes cellulaires

. Gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-prolifératifs

. Gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose).Dans les cellules normales, l'action conjuguée de ces 3 types de gènes maintient"l'homéostasie", en contrôlant la division, la différenciation, la mort cellulaire etla réparation de l'ADN. C'est l'accumulation d'anomalies génétiques successives qui aboutit au cancer :le plus souvent, il s’agit anomalies acquises, localisées au niveau des cellulessomatiques. Parfois, anomalies transmises par les cellules germinales (muta-tions de gènes de susceptibilité) dans certains cancers familiaux. Au delà d'un cer-tain seuil, la prolifération cellulaire échappe à tout contrôle.

3.5a Proto-oncogènes et oncogènes cellulaires :

3.5a1 Définitions• Proto-oncogènes : oncogènes ayant un équivalent dans le génome d'un virus (ex: c-

myc, c-src, c-erbA...)• Oncogènes cellulaires : oncogènes n'ayant pas d'équivalent chez les virus.

3.5a2 MécanismeCes 2 types d'oncogènes interviennent dans la carcinogenèse : par activationentraînant leur surexpression (gain de fonction) sur un mode dominant positif (lamutation d'un seul allèle suffit). Leur activation survient à tous les stades de la carci-nogenèse, par différents mécanismes :

• Mutations somatiques ponctuelles (ex : gènes ras)• Amplification génique (ex : N-myc)• Réarrangement génique, par translocation ou inversion chromosomique,

entraînant :- soit la juxtaposition de l'oncogène avec les régions régulatrices d'un autre gène (ex: translocation de c-myc au voisinage des gènes des immunoglobulines dans le lymphome de Burkitt)- soit la fusion des régions codantes de 2 gènes, entraînant la production d'une pro-téine chimérique ou protéine-fusion (souvent, un facteur de transcription). Ex : t(11;22) dans le sarcome d'Ewing.

Les proto-oncogènes codent pour des protéines ayant différentes fonctions dansle circuit de la transmission des signaux qui contrôlent la prolifération cellu-laire :- Facteurs de croissance (ex: c-sis → chaine β de PDGF)- Récepteurs de facteurs de croissance, avec une activité de tyrosine-kinase (ex: c-erb B)- Protéines G, responsables de la transduction de signaux (ex : c-ras)- Facteurs de transcription, protéines nucléaires possédant des sites de fixation à l'ADN, entraînant probablement l'activation d'autres gènes (ex: c-jun, c-fos).


L'accumulation des mutations au niveau de différents oncogènes potentialisentleurs effets transformants et aboutit à l'apparition d'une tumeur : coopération onco-génique.ex: c-myc + c-ras chez la souris (l'expression d'un seul gène est insuffisante)

Dans de nombreux cancers, une ou plusieurs altérations géniques supplémentairessont nécessaires, en particulier l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.

3.5b Gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-prolifératifs. Ils interviennent dans la carcinogenèse par perte de fonction généralement sur unmode récessif : leur inactivation complète nécessite l'inactivation des 2 allèles.Dans les cancers familiaux, il y a transmission d'un allèle muté (dans toutes les cel-lules), responsable de la prédisposition. L'autre allèle est inactivé , généralement pardélétion, au niveau des cellules somatiques. Dans les cancers sporadiques, lesmutations sont somatiques.ex: gène RB : gène de susceptibilité au rétinoblastome, dont il existe des formes familiales (bilatérales etprécoces) et des formes sporadiques (unilatérales et tardives).Des mutations de RB sont retrouvées dansde nombreux autres cancers.

gène P53, ayant une fonction complexe : rôle anti-prolifératif rôle dans le contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose muté dans plus de 50% des cancers humains

. gène WT1 : néphroblastome (tumeur de Wilms)

. gène NF1 : neurofibromatose

. gènes DCC, MCC et APC : cancer du colon

3.5c Gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose) La découverte de ces gènes a modifié la conception du mécanisme de la tumorogé-nèse, pour certains cancers liés plus à une accumulation de cellules (par inhibi-tion de la mort cellulaire programmée) qu'à une prolifération cellulaire. Gènes contrôlant négativement l'apoptose:ex : BCL2 impliqué dans la t(14;18)des lymphomes folliculaires de faible malignité

. Gènes favorisant l'apoptose : la protéine P53 induit l'apoptose, en cas d'échec de la réparation de l'ADN le proto-oncogène MYC peut, dans certaines conditions, induire l'apoptose (en cas de surexpres-

sion de MYC, en l'absence de signaux mitogéniques).

Les interactions de différents gènes intervenant dans la carcinogenèse avec lesgènes contrôlant le cycle cellulaire commencent à être comprises. Ces gènes codent pour différentes protéines (cyclines) et enzymes (kinases), quiforment des complexes permettant le passage des différentes phases du cycle cellu-laire : G1, S (synthèse de l'ADN), G2, M (mitose).La plupart des cellules adultes normales sont bloquées en G1.Ex : la protéine RB bloque la transcription de gènes permettant l'entrée dans le cycle cellulaire. Une descyclines (D1) surexprimée dans certains cancers est inactive RB. Des protéines de découverte récentep16 et p21 inhibent certaines kinases. La protéine P53 contrôle l'expression du gène P21.

Ainsi, les progrès sont rapides dans la compréhension des mécanismes de la carci-nogenèse, grâce à la conjonction d'études très diverses (les gènes et les protéinescontrôlant le cycle cellulaire ont été découverts chez la levure et les oeufs d'étoilesde mer). Cependant, les connaissances sont encore très parcellaires et les mécanis-mes apparaissent de plus en plus complexes : le nombre des oncogènes et gènesanti-prolifératifs est actuellement très important. On les regroupe en "familles", dontles membres ont souvent des protéines associées avec des rôles très différents.La frontière est actuellement floue entre oncogènes et gènes suppresseurs : unemême protéine (ex: p53) peut avoir les 2 types d'activité selon le contexte cellulaire.

3.5d rôle d'autres familles de protéines :• Protéines du cytosquelette


• Protéines d'adhérence• Facteurs de régulation de la traduction....

Rôle de facteurs quantitatifs et cinétiques encore très mal connusRôle majeur des interactions entre ces différents "acteurs moléculaires" : notion deréseaux de régulation cellulaire multiples et enchevétrés, probablement variablesselon le contexte cellulaire.

4- Perspectives Applications thérapeutiquesAction au niveau des cellules cancéreuses et du stroma : agents pharmacologiques,inhibition d'activités enzymatiques...Thérapie génique : Oligonucléotides anti-sens. Vecteurs viraux.

Perspectives Applications thérapeutiques 132

La croissance tumoraleLa croissance des cancers comporte 2 étapes :Croissance tumorale locale : apparition d'un clone tumoral, à partir d'une cellule"transformée", sous l'action d'agents carcinogènes initiateurs et promoteurs (cf bio-logie de la cellule cancéreuse). La prolifération cellulaire aboutit à la constitution dela tumeur.Dissémination cancéreuse, à partir de la tumeur initiale :soit par disséminationrégionale soit par développement de tumeurs secondaires (métastases).Elle fait la gravité du cancer, car on sait mieux traiter la tumeur primitive, que lesmétastases.

1- Notion d'hétérogénéité des populations tumoralesOn considère qu'un cancer dérive d'une seule cellule "transformée" : théorie clo-nale. En réalité, les cancers humains et animaux sont constitués de plusieurspopulations cellulaires, ayant des aspects et des propriétés parfois très diffé-rents :- morphologie- caryotype- prolifération cellulaire- caractères antigéniques et immunogénicité- croissance in vitro- capacité métastatique- sensibilité à la chimiothérapie.

Cette hétérogénéité reflète l'instabilité génétique des cellules cancéreuses :notion de divergence clonale (apparition de sous-populations cellulaires dérivéesdu clone initial).

2- La vitesse de croissance cancéreuseLes cancers ont une vitesse de croissance très variable. Notion de temps dedoublement d'une tumeur, apprécié cliniquement (palpation, radiographie ..). Sonévaluation est en fait difficile car les tumeurs malignes sont mal limitées, le volumemesuré inclut le stroma la nécrose et les hémorragies ...Le temps de doublement estvariable au cours de l'évolution d'un cancer.La vitesse de croissance dépend : du nombre de cellules prolifératives, engagéesdans le cycle cellulaire (phases S + G2 +M) par rapport aux cellules quiescentes (enG0) et des pertes cellulaires : par nécrose ou apoptose.Il est possible de déterminer l’index de prolifération d'une tumeur :

• Par comptage des mitoses par champ microscopique.• Par évaluation du nombre de cellules en phase S (synthèse d'ADN) après incorpo-

ration de thymidine tritiée ou de 5 bromodeoxyuridine.• Par analyse en cytométrie de flux du contenu en ADN.• Par méthode immunohistochimique : nombre de cellules marquées par les anticorps

Ki 67 ou PCNA (antigènes exprimés au cours du cycle cellulaire).

L'index de prolifération constitue un élément pronostique dans de nombreux types

Notion d'hétérogénéité des populations tumorales 133

de cancers et permet d'orienter la thérapeutique (chimiothérapie, radiothérapie).

3- Les étapes morphologiques de la croissance tumoraleDes anomalies morphologiques associées à différentes étapes de l'apparition etde l'évolution d'un cancer, sont connues dans de nombreux organes, en particu-liers au niveau des épithéliums.Stades précoces (transformation cell) : dysplasie et cancer débutant (in situ ouintra-épithélial). La limite est floue entre dysplasie et cancer débutant (morphologi-quement).Invasion : cancer invasif (envahissement du tissu normal voisin) et critères formelsde malignité.Dissémination : métastases.

Les étapes morphologiques classiques :

NB : aucune anomalie morphologique isolée n'est spécifique d'un cancerL'analyse histologique classique, empirique, est basée sur la connaissance del'évolution habituelle d'une lésion et ne tient pas compte des mécanismes de lacarcinogenèse.

3.1 Dysplasie et carcinome in situ.

3.1a Dysplasie : “anomalie du développement ou de la croissance”Utilisé en cancérologie pour désigner des lésions pré-cancéreuses, observées auniveau des épithéliums, caractérisées par :

• Une désorganisation de l'architecture du tissu, de gravité variable• Des anomalies de la différenciation cellulaire, d'intensité variable

ex : diminution du glycogène dans les cellules épidermoidesdiminution du mucus dans les cellules glandulaires

• Une irrégularité de taille des cellules et des noyaux• Une augmentation du nombre de mitoses.

Selon la gravité de ces lésions, on distingue selon les épithéliums :• Dysplasie légère, moyenne ou sévère • une dysplasie de faible grade ou de haut grade (tube digestif)• Carcinome in situ ou intra-épithélial : Tumeur maligne strictement limitée à l'épithé-

lium dans lequel elle a pris naissance. Pas d'invasion du tissu normal : la membranebasale de l'épithélium est respectée.

Les anomalies de l'architecture tissulaire et des cellules (différenciation, noyaux,mitoses) sont importantes, mais de même nature que dans la dysplasie. La distinction entre dysplasie sévère et carcinome in situ est ainsi difficile, voireimpossible. Notion de "néoplasies intra-épithéliales", appliquée aux muqueusesépidermoides en gynécologie (col utérin, vulve)

tissunormal

dysplasielégère

dysplasiemoyenne

dysplasiesévère

cancerin situ

cancerpeu invasif

cancerinvasif

métastases

Les étapes morphologiques de la croissance tumorale 134

Au niveau des muqueuses glandulaires du tube digestif, de structure histologi-que complexe, comportant un chorion conjonctif entre les cryptes glandulaires, iln'est pas possible de différencier la dysplasie sévère et le carcinome intra-épi-thélial. Le diagnostic de cancer débutant se fait alors au stade de cancer intra-muqueux,envahissant le chorion, mais restant localisé à la muqueuse (pas d'envahisse-ment de la sous-muqueuse : intégrité de la muscularis mucosae).

3.1a1 Problèmes posés par la dysplasie :Diagnostic histologique parfois difficile avec des anomalies épithéliales régénéra-tives (ulcères, inflammations chroniques). Reproductibilité du classement histologique assez mauvaise entre plusieurs obser-vateurs --> confrontation L’évolution des dysplasies reste mal connue : elle est probablement très varia-ble: une dysplasie (et même un cancer in situ) peut rester stable de façon très pro-longée (de nombreuses années): observations faites au niveau du col utérin, del'estomac ...Des cas de régression spontanée de dysplasie sévère ont été rapportés. Il estcependant admis que les lésions de dysplasie évoluent le plus souvent vers l'aggra-vation et l'apparition d'un cancer : séquence dysplasie-cancer.Celà pose les problèmes :- du pouvoir évolutif propre de la lésion- du rôle des facteurs d'environnement (agents promoteurs)- de la capacité de défense anti-tumorale de l'hôte, faisant intervenir des facteurs génétiques.

3.1a2 Intérêt du dépistage des dysplasies et cancers in situ :La découverte des lésions à ce stade permet d'obtenir la guérison par un traite-ment local. Ex : dépistage précoce du cancer du col utérin par des frottis vaginaux ou dépistage des dysplasies etcancers précoces de l'estomac au Japon.

3.1b Cancer invasifL'invasion tumorale est dûe à la prolifération des cellules cancéreuses, à leur mobi-lité et la sécrétion d'enzymes protéolytiques, entraînant la destruction et l'envahisse-ment des tissus sains.Pour les épithéliums, la 1ère étape est le franchissement de la membrane basale.L'extension tumorale locale se fait dans le tissu conjonctif, où les cellules cancé-reuses arrivent au contact de vaisseaux sanguins et lymphatiques, de nerfs. 2 stades sont distingués :

3.1b1 Carcinome peu invasif ou Carcinome micro-invasifSa définition est assez imprécise. Dans un épithélium malpighien on parle de carci-nome micro-invasif. Il franchit la membrane basale et comporte une invasion débu-

légère grade IDysplasie modérée grade II Néoplasie

Intra-épithélialeSévère Carcinome in situ

grade III

Les étapes morphologiques de la croissance tumorale 135

tante du chorion conjonctif. Dans une muqueuse glandulaire du tube digestif on adéfini l’adénocarcinome superficiel : il n'atteint pas la musculeuse. Le pronostic estmeilleur que celui des carcinomes infiltrants.

3.1b2 Cancer invasif L'examen anatomique permet de faire le constat de l'extension tumorale, essen-tielle pour l'estimation du pronostic. L'examen macroscopique des pièces opératoi-res a ici une importance capitale.

• Taille de la tumeur• Degré d'infiltration (ex: paroi digestive)• Envahissement des vaisseaux lymphatiques, veineux, ou des filets nerveux• Métastases ganglionnaires à proximité et à distance de la tumeur• Envahissement des organes de voisinage• Métastases séreuses et viscérales• Etude des limites de résection.

Ex : Etapes morphologiques de l'apparition d'un cancer colique

3.2 Valeur de la morphologie dans l'évaluation pronostique d'une tumeur

La morphologie ne permet qu'une estimation du risque évolutif d'une tumeur don-née (bénigne ou maligne), sans pouvoir prédire avec certitude son évolution.Elle ne tient pas compte des stades moléculaires de la carcinogenèse actuelle-ment connus.Ex : dans la séquence polype adénomateux-adénocarcinome du colon, il y a accumulation d'anomaliesgénétiques successives : 2 à 4 pour les adénomes, au moins 5 pour les carcinomes

activation d'oncogène: Ki-rasinactivation de gènes anti-prolifératifs: APC, MCC, DCC, p53parfois, anomalies des systèmes de réparation de l'ADN (dans certains cancers familiaux )

L'ordre d'apparition de ces anomalies est variable ↔ l'histoire naturelle d'un can-cer est variable.Deux lésions de même histologie peuvent être liées à des mécanismes en partie dif-férents avec une évolution ultérieure variable.La morphologie (associée à la clinique) reste la méthode la plus rapide et la plus fia-ble pour reconnaître un cancer ou une lésion précancéreuse et préciser son stadeévolutif. Mais l'étude conjointe d'autres paramètres (génétiques, moléculaires,immunologiques) permettra : d'améliorer l'estimation du pronostic (stade de la pro-gression tumorale) et de dépister les sujets à risque (détection des états et lésionsprécancéreux).

4- Etats précancéreuxLésions non tumorales associées à une augmentation du risque de cancer.Leur détection permet des mesures de prévention (exérèse) ou de surveillancerégulière. En particulier dans les états précancéreux à transmission héréditaire :ex :Neurofibromatose de Von Reckinghausen : neurofibromes (tumeurs nerveuses bénignes) multiples.transformation cancéreuse assez rare. Par transmission d'un gène anti-prolifératif muté NF-1.

Polypose adénomateuse colique : par mutation germinale du gène anti-prolifératif APC, entraînantune hyperprolifération épithéliale colique dès l'enfance. Suivie de l'apparition d'autres anomalies généti-ques → adénomes, puis adénocarcinome

Syndrome de néoplasies endocrines multiplesXeroderma pigmentosum (cf biologie de la cellule cancéreuse)

Mais aussi dans certains états précancéreux acquis : souvent d'origine inflammatoire→ régénération

Etats précancéreux 136

ex:cystite de la bilharziose (parasitose) → cancer de vessie fréquentrectocolite hémorragique (maladie inflammatoire chronique du colon)

5- La dissémination cancéreuse : stade des métastasesDéveloppement à distance de la tumeur initiale, d'autres foyers cancéreux (tumeurssecondaires). Elle fait toute la gravité du cancer : après l'éxerèse de la tumeur, lapersistance et la survie de cellules cancéreuses permettent le développement desmétastases.

5.1 Mécanismes cellulaires des métastases

5.1a Les cellules cancéreuses doivent franchir plusieurs étapes :• Effraction de vaisseaux sanguins et lymphatiques• Survie et circulation dans le sang ou la lymphe• Implantation et croissance dans un tissu.

5.1b Elles doivent avoir acquis des propriétés particulières :• Perte de l'ancrage cellulaire, par modifications de molécules d'adhésion• Acquisition de la mobilité cellulaire (expression de facteurs de mobilité souvent

autocrines, action de facteurs chimiotactiques)• Protéolyse: destruction des membranes basales et de structures intercellulaires

(production par les cellules tumorales de collagénases)• Capacité d'adhérence à l'endothélium capillaire, par des récepteurs spécifiques

(intégrines)• Capacité de croissance dans le site d'implantation, avec induction d'un stroma et

néoangiogenèse (rôle de facteurs de croissance et de facteurs angiogéniqueslocaux, systémiques ou autocrines).

Chaque étape du processus métastatique ne peut être franchie que par unpetit nombre de cellules tumorales qui ont acquis les propriétés nécessaires. Cescellules doivent aussi être capables de resister à la défense immunitaire anti-tumorale : cellules NK, lymphocytes T cytotoxiques. L'acquisition de la capacitémétastatique nécessite, après la transformation cellulaire, des anomalies généti-ques supplémentaires. Ces anomalies sont acquises par certaines cellulestumorales de façon transitoire, en raison de leur instabilité génétique. Ex : l'expression de l'oncogène H-ras peut induire la capacité métastatique (transfection de fibroblastes).

La transformation cellulaire et la capacité métastatique comportent des mécanismescommuns et d'autres différents. - Perte du contrôle de la prolifération cellulaire (en commun)- Propriétés anormales de mobilité et de protéolyse (métastases).

Il n'a pas été identifié jusqu'ici de gènes responsables de l'acquisition du phénotypemétastatique.Le développement de thérapeutiques permettant d'interférer avec chacun des phé-nomènes du processus métastatique peut être envisagé :ex: Agents anti-angiogéniques, inhibiteurs protéolytiques.

5.2 Aspects généraux de la dissémination métastatique.

5.2a Les voies de cheminement :2 voies principales: lymphatique et sanguine

La dissémination cancéreuse : stade des métastases 137

5.2a1 Dissémination lymphatique :La présence de cellules cancéreuses est pratiquement constante dans les vais-seaux lymphatiques poches de la tumeur.Leur devenir est variable :mort cellulaire dans le vaisseau lymphatiquepénétration dans les ganglions satellites de la tumeurdestruction des cellules tumorales dans ces ganglionspersistance prolongée de cellules tumorales quiescentes dans ces ganglions, avecpossibilité de prolifération ultérieuredéveloppement précoce d'une métastase ganglionnairedrainage de cellules tumorales vers d'autres ganglions plus éloignéspuis vers le canal thoracique et la circulation artérielle sanguine.Parfois; les premiers relais ganglionnaires sont sautés, avec envahissement de gan-glions plus éloignés.L'importance et le siège des métastases ganglionnaires sont des facteurs pro-nostiques importants d'un cancer.Certains cancers ont une dissémination lymphatique fréquente : cancers dusein, testicule, thyroide, col utérin, langue, mélanome malin.La lymphangite carcinomateuse correspond à un envahissement métastatiquemassif des lymphatiques, visible en particulier dans le poumon, la plèvre.

5.2a2 Dissémination sanguine (ou hématogène)Elle se voit dans les carcinomes et les tumeurs conjonctives malignes (sarcomes).Elle fait suite à la pénétration des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguinsavec dissémination dans les viscères par voie veineuse :

• Métastases hépatiques provenant de la veine porte• Métastases pulmonaires provenant de la veine cave• Dissémination dans la grande circulation provenant des veines pulmonaires.

5.2a3 Voies accessoires• Espaces méningés: propagation des tumeurs cérébrales• Voies urinaires• Cavité péritonéale. ex: cancer de l'ovaire• Cavité pleurale• Voie trachéo-bronchique

5.2b Notions classiques sur la dissémination métastatique baséessur les observations anatomopathologiques sur des expérimentations animales : Injection massive de cellules cancéreuses

dans la circulation. Injection sous-cutanée de cellules cancéreuses : développementd'une tumeur primaire et étude de sa capacité métastatique.On admet que de nombreuses cellules cancéreuses pénètrent dans les vaisseaux etparviennent dans des viscères. Beaucoup sont détruites.Certaines cellules seulement seront à l'origine d'une métastase, dans certains orga-nes : théorie du seed and soil (Paget 1889) "une graine ne peut pousser que surun terrain qui lui est favorable". Il existe en effet des organes fréquemment coloni-sés par des métastases (foie, poumon, os, surrénales) et des organes rarementatteints par des métastases (rate, rein, muscle)


Il existe aussi une certaine spécificité de l'organe-cible en fonction du type de lacellule tumorale (origine fréquente des métastases osseuses : cancer du rein, de lathyroide, de la prostate, du sein).Ces notions anciennes rejoignent les données biologiques récentes : certaines cellu-les cancéreuses seulement ont acquis le phénotype métastatique, par des anoma-lies génétiques supplémentaires. La croissance métastatique dans l'organe cible faitintervenir des facteurs locaux (adhésion aux cellules endothéliales, facteurs decroissance, facteurs angiogéniques ...).

5.2c Chronologie des métastasesElles sont découvertes à des moments très variables de la maladie cancéreuse :

• Métastases révélatrices, la tumeur primitive n'étant pas connue• Métastases comtemporaines de la tumeur primitive (découvertes lors du bilan

d'extension)• Métastases survenant de façon précoce ou tardive au cours de l'évolution du can-

cer.

5.2d Macroscopie• Souvent nodulaires• Unique ou multiples (poumon: aspect radiologique de "lâcher de ballons")• De taille très variable• Souvent nécrotiques et hémorragiques.• Rarement infiltrantes.

5.2e HistologieLa métastase peut être :

• Identique à la tumeur primitive• Moins bien différenciée• Mieux différenciée.

Quand la métastase est révélatrice, l'histologie permet d'orienter la recherche dela tumeur primitive. Si la morphologie est peu caractéristique (tumeur indifférenciée),l'immunohistochimie permet de rechercher des marqueurs épithéliaux, conjonctifs,leucocytaires, des marqueurs tumoraux ...


Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs

histo-pronostiquesLa classification histologique des cancers a peu changé depuis 1 siècle. Elle resteune classification histogénétique, basée sur le type cellulaire. Elle est pourtanttrès imparfaite, parfois difficile à appliquer.En pratique, le pathologiste doit répondre à 3 questions :

• quelle est l'origine de la tumeur?• quelle est son évolution probable?• quelle est son extension?

1- La classification histogénétique des tumeurs.

1.1 Les tumeurs sont divisées en 2 groupes :

1.1a Les tumeurs épithéliales. Ces tumeurs sont subdivisés en 2 sous-groupes : tumeurs bénignes : suffixe -ome etles tumeurs malignes : suffixe -carcinome

1.1b Les tumeurs non épithéliales :- Les tumeurs conjonctives. Ces tumeurs sont subdivisés en 2 sous-groupes : tumeurs bénignes : suffixe -ome et les tumeurs malignes : suffixe -sarcome- Les tumeurs des tissus hémolymphatiques.- Les tumeurs des séreuses.- Les tumeurs du système nerveux central et périphérique, du système mélanogénique et les tumeurs neuroendocrines.- Les tumeurs placentaires et les tumeurs embryonnaires.

Le terme de tumeur des tissus mous regroupe les tumeurs des tissus conjonctifsnon osseux, les tumeurs du système nerveux périphérique ainsi que certainestumeurs du tissus hémolymphatiques : en effet les tuemurs ont parfois la même pré-sentation clinique,

TABLEAU 1.

Origine tissulaire Tumeur bénigne Tumeur maligneTissus Epithéliaux ...ome ... carcinome

épidermoide papillome carcinome épidermoideglandulaire adénome adénocarcinometransitionnel papillome carcinome transitionnelTissus non épithéliaux ...ome ...sarcome

Tissus fibreux fibrome fibrosarcomeTissus adipeux lipome liposarcomeMuscle lisse leiomyome leiomyosarcomeMuscle strié rhabdomyome rhabdomyosarcome

La classification histogénétique des tumeurs. 140

En fait il existe de nombreux autres types de tumeurs, désignées par des nomsparfois complexes. Il est parfois difficile de déterminer si une tumeur est bénigne oumaligne

1.2 Répartition en fonction de l’âge

La proportion de chaque type de tumeur varie avec l’âge :

Os ostéome ostéosarcomeCartilage chondrome chondrosarcomeVaisseaux sanguins hémangiome angiosarcomeVaisseaux lympha-tiques

lymphangiome lymphangiosarcome

Lymphocytes lymphome malinCellules de Schwann schwannome schwannosarcomeCellules gliales gliome (glioblastome)Cellules mélaniques (narviques)

naevus neavocellu-laire

mélanome malin

Cellules mésothéliales (serreuses)

mésothéliome

cellules germinales tératome bénin Tératome malin / T germi-nale maligne

synoviale synovialosarcome

TABLEAU 1.

Origine tissulaire Tumeur bénigne Tumeur maligne

Tumeurs de l'Adulte Carcinome

Lymphome

Tumeurs duSNCSarcome

Tératome

Tumeurs de l'enfant Lymphomes et Leucémies

Tumeurs du SNC

Tumeur de Wilms

Rhabdomyosarcome

Neuroblastome

Ewings

Ostéosarcome

Tumeurs germinales

La classification histogénétique des tumeurs. 141

2- Origine et différenciation d'une tumeur.• Tumeurs bien différenciées : l'aspect histologique permet souvent de déterminer le

type cellulaire qui est à l'origine de la tumeur (cancers bien différenciés). Par exem-ple le carcinome épidermoïde kératinisant est facilement reconnaissable.

• Tumeurs mal différenciées : il est aujourd'hui nécessaire de faire un diagnosticplus précis, en raison des possibilités thérapeutiques. Par exemple : les lympho-mes malins peuvent être traités efficacement par chimiothérapie et doivent être dis-tingués des carcinomes indifférenciés.

Quand la différenciation et l’origine des tumeurs reste incertaine après étude mor-phologique classique au microscope optique et colorations usuelles, cette étudepeut être complétée par des techniques spéciales.

2.1 Colorations spéciales Les colorations spéciales permettent de différencier plus précisément qu’avec lacoloration par l’HES certaines structures histologiques telles que le tissus fibreux, lakératine ou les mucosécrétions. Elles sont encore beaucoup utilisées aussi bien dans les tumeurs épithéliales quenon épithéliales. Ainsi la trame conjonctive mise en évidence par le trichrome deMasson entoure les lobules d’un carcinome alors qu’elle isole chaque cellule d’unsarcome. Le type de sécrétion peut être préciser par le PAS diastase (digestion) quidifférencie la mucosécrétion (pas de changement après digestion) du glycogène(disparition de la coloration en rouge après digestion enzymatique par l’amylase).

2.2 L'immunohistochimie Elle a actuellement un rôle capital, dans le diagnostic des tumeurs indifférenciées.Elle est réalisée sur coupes en paraffine ou en congélation . Elle utilise des anticorpsmonoclonaux dirigés soit contre des antigènes cellulaires donnant des indices sur sadifférenciation, soit contre des marqueurs tumoraux.

• Les antigènes de différenciation tissulaire : bien qu'il n'existe pas d'anticorpsvraiment spécifique d'un tissu, l'immunohistochimie a souvent un rôle diagnosti-que important pour les tumeurs indifférenciées.

Exemples :

• Les marqueurs tumoraux : peuvent être recherchés dans les prélèvement sanguincirculant mais aussi dans les tissus tumoraux à l’aide de l’immunohistochimie.

ex : ACE (antigène carcino-embryonnaire), alpha-foetoprotéine ...Ils ne sont pas spécifiques d'un type tumoral et peuvent manquer dans certainscancers. Leur intérêt diagnostique est cependant important car leur expression parles cellules tumorales permet parfois de préciser directement le type de tumeur oules différents contingnents tumoraux associésex: métastases d'un carcinome endocrine indifférencié inconnu : l'origine tumoralepeut être mise en évidence par la détection d'un produit de sécrétion (thyroglobuline,calcitonine ...). Dans les tumeurs germinales les marqueurs tumoraux est essentiellepour préciser la participation de différents contingents embryonnaires associés.

TABLEAU 2.

Type tumoral AnticorpsCarcinome Cytokératine (CK) parfois exprimée dans certains sarcomes

Antigène Epithélial Membranaire (EMA) parfois exprimé dans certains lymphomes

Lymphome Antigène Leucocytaire Commun absent dans certains lympho-mes

Tumeurs musculaires

Desmine, Actine, Myoglobine

Origine et différenciation d'une tumeur. 142

2.3 La microscopie électroni-que

n'a pplus un intérêt majeur pour le diagnostic.Parfois, mise en évidence de structures spécifiques de certaines cellules.ex: - desmosomes : cellules épidermoides- grains de sécrétion: cellules neuro-endocrines

Il s'agit d'une technique longue et coûteuse. Elle nécessite en outre une fixationextemporanée dans un fixateur particulier afin de préserver les structures cellulaires.

3- Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution)Il n’y a pas de progrès dans le diagnostic morphologique de la malignité depuis 1siècle.La compréhension des mécanismes de la carcinogenèse a apporté d'autres critè-res de reconnaissance d'un type tumoral précis (avec une évolution habituelleconnue) :

• Immunohistochimique (marqueur de prolifération)• cytogénétiques• moléculaires : critères de clonalité (qui n'est pas synonyme de malignité). Mar-

queurs génotypiques d'un type tumoral

4- Extension tumoraleNotion très importante pour apprécier la curabilité d'un cancer.Avec les critères classiques : degré d'infiltration (T), envahissement lymphatique,nerveux, métastases ganglionnaires (N) et viscérales.(M)Notions de grade et stade tumoral : Pour établir un pronostic et surtout pour pouvoircomparer, dans des essais thérapeutiques, des séries de patients identiques, ilexiste des systèmes d'appréciation :

• du grade tumoral (caractères histologiques)• du stade tumoral (degré d'extension)

4.1 Grade tumoral Il est basé sur la différenciation cellulaire, l'intensité des anomalies cytonucléaires, lenombre et l'aspect des mitoses. Ex: grade I à IV . Les systèmes de classificationsont multiples, selon les tumeurs souvent peu fiables : mauvaise reproductibilité.Variations des aspects dans une même tumeur. Ceci pose le problème de la repré-sentativité du fragment de tumeur adressé lorsqu’il s’agit d’une biopsie. Il faudradans ce cas corréler systématiquement les données du grading histologique auxdonnées cliniques et radiologiques.

4.2 Stade tumoral basé sur : • la taille de la tumeur primitive• son extension locale et à distance• l'existence ou l'absence de métastases ganglionnaires• l'existence ou l'absence de métastases viscérales.

La classification la plus utilisée est le code TNM dont les critères de classificationsont régulièrement mis à jour.T: caractères de la tumeur primitive

Pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution) 143

N: extension ganglionnaireM: métastasesEx: T2N0M0D'autres systèmes de classification sont utilisés pour certains types de cancerstenant compte de critères cliniques, biologiques et d'extension tumorale.ex: lymphomes malins, tumeurs osseuses.Ces classifications permettent :

• d'établir des groupes de patients comparables• de guider les indications thérapeutiques.

Extension tumorale 144

Principaux types de cancersSeront envisagés les principaux types de :carcinomessarcomestumeurs des séreusestumeurs des tissus nerveux et mélanogéniquestumeurs placentaires et embryonnairestumeurs des tissus hémolymphatiques.

1- CarcinomesCancers épithéliaux, autrefois appelés en France épithéliomas. Développés à partir:des épithéliums de revêtement (épiderme et muqueuses) et des organes pleins(parenchymes). Ce sont les tumeurs de l’adulte les plus fréquentes.Ces épithéliums étant de 2 types:épidermoideglandulaire.

1.1 Carcinomes des revête-ments épithéliaux

comportent :• les carcinomes cutanés• les carcinomes des muqueuses épidermoïdes et glandulaires • les carcinomes urothéliaux ou à cellules transitionnelles (voies urinaires).

1.1a Carcinomes cutanés :Fréquents chez les adultes, de race blanche. Surtout dans les régions découver-tes, exposées au soleil (visage, oreilles, nuque, dos des mains). Ils compliquentsouvent des lésions précancéreuses:

• radiodermite, rare aujourd'hui• kératose solaire (ou sénile).

Leur diagnostic est souvent précoce (lésions visibles, prélèvements faciles).Il en existe 2 grands types très différents sur le plan clinique et histologique : lescarcinomes spino-cellulaires et les carcinomes basocellulaires.

1.1a1 carcinomes spino-cellulaires :. Macroscopie : habituellement, tumeur ulcéro-végétante parfois; tumeur végé-tante. Histologie : signes architecturaux et cytologiques classiques de malignité (cfcaractères généraux des tumeurs). La tumeur reproduit l'épiderme de façon carica-turale (différenciation épidermoide) :

• Présence de cellules basales, en périphérie des massifs tumoraux.• Puis de cellules comportant des ponts intercellulaires, comme dans la couche

moyenne de l'épiderme.• Signes de maturation, avec production de kératine, souvent de façon anormale

(globes cornés, cellules tumorales kératinisées isolées).

Carcinomes 145

Ces signes de différenciation et de maturation épidermoïde sont plus ou moins mar-qués. Il existe :

• des formes peu différenciées, dont l'origine épidermoïde est difficile à reconnaître,• des formes différenciées, mais immatures, sans kératinisation.

. Evolution : extension locale.envahissement lymphatique et métastases ganglionnaires.les métastases viscérales sont exceptionnelles.

1.1a2 Carcinomes basocellulaires. Macroscopie : nombreux aspects; les plus fréquents:

forme ulcérée, entourée de surélévationsforme plane "cicatricielle".

. Histologie : Les cellules ressemblant aux cellules basales de l'épiderme, sontrangées en travées. Il n'y a pas de différenciation épidermoide; ni de maturation.Parfois différenciation "annexielle": pilaire, sébacée ou sudorale.. Evolution :purement locale, et lente

jamais de métastasesparfois, les grosses tumeurs ulcérées peuvent se compliquer (ulcéra-

tions étendues, hémorragies).

1.1b Carcinomes des muqueuses épidermoides et glandulaires :. Siège : identique à celui des tumeurs bénignes.muqueuses épidermoides : bouche, pharynx, oesophage, anus, larynx, vagin, exo-colmuqueuses glandulaires : estomac, duodénum, intestin grêle, colon, rectum, trom-pes utérines, endomètre, endocol, fosses nasales, trachée, bronches.. Macroscopie : aspect observé à l'endoscopie et sur les radiographies.3 types :tumeur végétante ( ou bourgeonnante)tumeur ulcéréetumeur infiltrante, entraînant un épaississement de la paroi, qui devient rigide etune réduction de la lumière (sténose).Les formes mixtes, ulcéro-bourgeonnantes, sont très fréquentes: zone centraleulcérée entourée par un bourrelet périphérique, le tout reposant sur une base indu-rée.. Histologie : Signes architecturaux et cytologiques classiques de malignité. La différenciationvariable:- carcinomes épidermoides bien ou moyennement différenciés : la différenciation épider-moide est reconnue par la présence de ponts d'union entre les cellules ; la maturation est vari-able (kératinisation présente ou absente).- carcinomes glandulaires bien différenciés : reproduisent de façon caricaturale des struc-tures glandulaires ; souvent des massifs tumoraux, creusés de cavités de type glandulaire (massifs polyadénoïdes). Les formes bien différenciées peuvent produire du mucus, en quantité variable : très abondant et extracellulaire dans les carcinomes colloïdes, intra-cellu-laire, dans une vacuole cytoplasmique (adénocarcinomes à cellules en bague à chaton, observé surtout au niveau de l'estomac).

Carcinomes 146

- Carcinomes indifférenciés :Peuvent exister dans toutes les localisations et poser des prob-lèmes de classement histologique (avec un lymphome malin ...) nécessitant parfois une étude immunohistochimique (cf principes de la classification histopathologique des tumeurs).

Certains carcinomes, en particulier épidermoïdes sont de type métaplasique : ilssont d'un type histologique différent de celui de l'épithélium au niveau duquelils ont pris naissance. Le plus fréquent est le carcinome bronchique, qui est habi-tuellement épidermoïde, alors que la muqueuse bronchique normale est glandulaire.. Evolution des carcinomes des muqueuses : Ils peuvent tous avoir une dissémina-tion métastatique (ganglions régionaux et à distance, métastases viscérales).

1.1c Carcinomes urothéliaux ou à cellules transitionnelles :. Siège : ils se développent dans les voies urinaires, le plus souvent dans la vessie.. Facteurs favorisants : autrefois, exposition professionnelle à l'aniline; tabac. Macroscopie :tumeurs souvent papillaires, parfois planes. Histologie : les tumeurs papillaires étaient autrefois considérées commes destumeurs bénignes (papillomes) évoluant fréquemment vers la malignité. En fait, lespapillomes sont très rares (1%). La plupart des tumeurs sont des carcinomes papil-laires, invasifs ou non invasifs. II existe un grading histologique : nombre de cou-ches cellulaires, atypies, nombre de mitose. Les carcinomes plans in situ ouinvasifs sont plus rares.. Evolution : variable. Récidives multiples habituelles des tumeurs papillaires,après resection endoscopique ou chirurgicale. Evolution fréquente vers un carci-nome invasif : extension régionale dans le pelvis, métastases ganglionnaires, plusrarement viscérales.

1.2 Carcinomes des paren-chymes :

. Siège : cf tumeurs bénignes épithélialesIl s'agit de parenchymes glandulaires :

- glandes exocrines : sein, pancréas exocrine, prostate, glandes salivaires- glandes endocrines : surrénale, pancréas endocrine, thyroïde, parathyroïde,

hypophyse, foie.. Macroscopie :

tumeur infitrante, mal limitée, étoilée, dure (sein, pancréas exocrine).tumeur nodulaire unique ou mutiples; souvent nécrosée au centre.tumeur kystique (ovaire).

. Histologie : Il s’agit d’adénocarcinomes (carcinomes glandulaires). Les cellulescomportent habituellement les signes classiques de malignité. Selon le degré de dif-férenciation, l'architecture rappelle plus ou moins celle de l'organe normal : tubes,acini, travées, vésicules. Il existe des formes peu différenciées et des carcinomesindifférenciés, posant les mêmes problèmes diagnostiques qu'au niveau des revê-tements. Il existe souvent un grand polymorphisme dans une même tumeur. Cer-tains carcinomes, en particulier endocrines, ne comportent pas d'anomaliescytologiques. Le diagnostic de malignité est fait sur des critères d'envahissementdes organes voisins et l'existence de métastases.. Evolution : la dissémination métastatique ganglionnaire et viscérale est possibledans tous les cas.

2- SarcomesTumeurs conjonctives malignes, constituées de cellules ressemblant :

Sarcomes 147

• soit aux fibroblastes du tissu conjonctif commun • soit aux cellules des tissus conjonctifs différenciés.

Beaucoup plus rares que les carcinomes. (environ 10 à 15% des tumeurs del’adulte).Réputés comme étant de diagnostic histologique difficile, en raison de : la diffi-culté de déterminer le tissu d'origine par l'histologie, dans certains cas et de ladifficulté d'établir un pronostic dans d'autres cas. Ainsi, la dernière classification internationale (tumeurs des tissus mous, OMS2002) est basée sur le type de tissu reproduit par la tumeur et non pas l'histogenèse(parfois impossible à préciser).Le grading histologique est considéré comme l'élément le plus important pour lepronostic: volume tumoral, nombre de mitoses, nécrose ...De très nombreux types tumoraux sont distingués dans la classification internatio-nale. Nous ne citerons que les tumeurs les plus courantes.

2.1 caractères généraux des sarcomes :

Ce sont des umeurs d'évolution classiquement rapide, entrainant des phénomè-nes de compression.. Macroscopie : tumeurs souvent dures, blanchâtres, infiltrantes ou polycycliques,faites de plages nécrotiques et hémorragiquesHistologie : stroma peu abondant, constitué seulement par des vaisseaux ou desfentes vasculaires, bordées par des cellules tumorales . Evolution : généralement rapide avec :

importante extension locale hémorragies, ulcérations.métastases précoces, par voie sanguine.

2.2 Sarcomes fibroblastiques: Sarcomes du tissu fibreux . Siège : ubiquitaire le plus souvent : membres, rétropéritoine, derme, os . Macroscopie : tumeur blanchâtre, dure, infiltrante ou polycyclique. Histologie : faisceaux de cellules fusiformes atypies cellulaires, mitoses varia-bles → grade. Collagène d'abondance variable. Lacunes sanguines.. Evolution : récidives locales, métastases.Il existe des lésions appelées fibromatoses, évoluant vers des récidives locales,mais ne donnant jamais de métastases :. fibromatoses palmaire, plantaire, digitale infantile. fibromatoses abdominale, extra-abdominale et infantile.

2.3 Sarcomes fibrohistiocytai-res

L'origine cellulaire exacte de ces tumeurs fréquentes reste imprécise et n'est pro-bablement pas histiocytaire.. Siège : ubiquitaire : tissus mous et os. Histologie : très variable et polymorphe. Association de cellules fusiformes, decellules arrondies d'aspect histiocytaire + cellules géantes fréquentes.. Evolution : variable, corrélée au grading histologique et à la taille de la tumeur.Rq : il existe aussi des tumeurs fibrohistiocytaires à malignité intermédiaire :dermatofibrome de Darier et Ferrand, d'évolution lente, avec récidives locales, sansmétastases.

Sarcomes 148

2.4 Liposarcomes Sarcomes du tissu adipeux : . Siège : ubiquitaires surtout, membres, rétropéritoine, derme.. Macroscopie : volumineuses tumeurs jaunâtres ou blanchâtres. Histologie : très variable, allant de tumeurs ressemblant à un lipome bénin (lipo-sarcome bien différencié), mais de siège profond jusqu'à des tumeurs ressemblant àdes fibrosarcomes, mais comportant une différenciation lipoblastique parfois difficileà identifier.. Evolution : durée variable. Récidives locales, métastases.

2.5 Rhadomyosarcomes : Sarcomes des muscles striés : il en existe 2 types très différents :

2.5a Rhabdomyosarcome de l'adulte : Il se développe dans un muscle strié. Il s’agit d’une prolifération de cellules fusiformes, avec une différenciation musculairevariable (double striation)Evolution rapide vers des métastases.

2.5b Rhabdomyosarcomes de l'enfant et du jeune :Siège ubiquitaire, en dehors des muscles striésOn distingue actuellement plusieurs types histologiques, de pronostic différent :. Forme botryoïde ("en grappe de raisin") et à cellules fusiformes, de bon pronostic. Forme "alvéolaire", de mauvais pronostic.. Forme embryonnaire, de pronostic intermédiaire.

2.6 Léiomyosarcomes Sarcomes musculaires lisses.. Siège : utérus, tube digestif, derme parfois ailleurs (paroi des vaisseaux).. Histologie : prolifération fasciculée de cellules musculaires lisses, aves des mito-ses et des atypies cellulaires.Le diagnostic peut être difficile avec :

Une tumeur bénigne (léiomyome)Une tumeur conjonctive nerveuse (schwannosarcome): intérêt de l'immunohis-

tochimie: expression de l'actine α musculaire lisse, par les cellules tumorales dans leléiomyosarcome.

2.7 Angiosarcomes Sarcomes des tissus vasculaires sanguins et lymphatiques . Siège : derme, foie, rate, os ...Parfois après exposition professionnelle au chlorurede vinyle. Il existe plusieurs variétés histologiques. Evolution : hémorragies graves, métastasesRq : il existe des tumeurs vasculaires endothéliales à malignité intermédiaire, appe-lées hémangioendothéliomes.

2.8 sarcomes osseux et car-tilagineux :

2.8a ostéosarcome (ou sarcome ostéogénique) :Tumeur maligne osseuse la plus fréquenteElle s'observe chez l'enfant et l'adolescent

Sarcomes 149

chez le sujet âgé, sur une lésion préexistante (maladie de Paget). Siège : métaphyse des os longs (fémur, tibia, humérus). Tumeur envahissant lestissus mous voisins.. Histologie : prolifération de cellules fusiformes avec une différenciation osseuse(ostéogenèse anarchique) variable.. Evolution : rapide. . Extension locale. Métastases pulmonairesBonne sensibilité à la chimiothérapie.

2.8b Chondrosarcome :Tumeur de l'adulteSe développe d'emblée ou sur un chondrome préexistant. Siège : métaphyse des os longs, bassin, rachis, côtes.. Histologie : tissu cartilagineux, plus ou moins bien différencié. Le diagnostic demalignité peut être difficile.. Evolution : métastases plus tardives que celles de l'ostéosarcome.

3- Tumeurs des séreusesSiège : le plus souvent, plèvre, plus rarement : péritoine ou péricarde.

3.1 Tumeurs bénignes rares: Mésothéliome bénin de la sphère génitale : trompe utérine, cordon spermatiqueTumeur fibreuse solitaire de la plèvre et du péritoine

3.2 Tumeurs malignes Souvent liées à une exposition professionnelle à l'amiante (asbestose) : mésothé-liomes malins.. Macroscopie : souvent, épaisssissement pleural important. Il existe une formemultikystique. Histologie : variable

Mésothéliome épithélioïde : aspect morphologique de type épithélial, parfoisdifficile à différencier d'une métastase d'un adénocarcinome (contexte clinique,immunohistochimie)

Mésothéliome sarcomatoïde : (aspect pseudo-sarcomateux).. Evolution : très mauvais pronostic, bien que les métastases soient rares.

4- Tumeurs des tissus hémolymphatiquesDéveloppées à partir des cellules dérivées d'une même cellule souche de lamoëlle osseuse, à l'origine.des lignées :

• Myéloïdes : granuleuse, histiomonocytaire, érythroblastique, mégacaryocytaire• Lymphoïdes B et T.

Les manifestations cliniques sont très variables :• Envahissement sanguin par les cellules tumorales : les leucémies.

leucémies aigües : cellules blastiques

Tumeurs des séreuses 150

subaigües et chroniques : cellules à différents stades de maturationLa moelle osseuse est envahie, parfois massivement alors que les localisations tis-sulaires secondaires sont rarement révélatrices de la maladie dans les leucémies.

• Les tumeurs lymphoides de type "périphérique" ont au contraire des localisa-tions initiales révélatrices au niveau des organes lymphoides périphériques: gan-glions, rate, amygdales et au niveau des autres tissus.

4.1 Proliférations tumorales myéloïde

4.1a Leucémies aiguës myéloïdes :Maladies de l'adulte (sujet âgé)La morphologie des cellules blastiques, ainsi que des critères cytochimiques, immu-nologiques et cytogénétiques, permettent une classification précise classificationFAB) :

M1, M2, M3 : myéloblastiqueM4 : myélomonocytaireM5 : monoblastiqueM6: érythroblastiquemégacaryoblastique

4.1b Leucémie myéloïde chronique :Infiltration de la moelle osseuse, de la rate par des cellules granuleuses à tous lesstades de maturation. Ces cellules passent dans le sang.Il existe une anomalie cytogénétique caractéristique : t(9;22)L'évolution se fait vers la transformation en une leucémie aigüe myéloïde ou lym-phoïde.La greffe de moelle osseuse est utilisée chez le sujet jeune.

4.1c leucémie myélo-monocytaire subaigüe ou chronique :Evolution assez lente

• Syndromes myéloprolifératifs chroniques : • Lignée érythroblastique : polyglobulie primitive de Vaquez• Lignée mégacaryocytaire : thrombocytémie essentielle (augmentation des pla-

quettes)• myélofibrose primitive (prolifération fibroblastique médullaire)

Ces syndromes d'évolution lente, peuvent se transformer en leucémie aigüe.

4.1d MyélodysplasiesEtats préleucémiques, par anomalies des cellules souches.Transformation en leucémie aigüe.

4.1e Localisations tissulaires des hémopathies myéloïdesParfois appelées sarcomes granulocytaires (terme impropre)Il existe des proliférations tumorales histiocytaires tissulaires :

• l'histiocytose maligne est exceptionnnelle• l'histiocytose X ou histiocytose langherantienne ( les cellules de Langherans, de

la lignée histiocytaire, siègent au niveau de la peau) : s'observe surtout chez l'enfant,avec 3 formes cliniques :

Tumeurs des tissus hémolymphatiques 151

• forme localisée (osseuse) : granulome éosinophile• forme subaigüe• forme aigüe.

4.2 Proliférations tumorales lymphoides B et T

Leur classement précis est réalisé sur des critères :• cliniques• morphologiques• immunologiques : phénotype cellulaire stade de différenciation

marqueurs de clonalitémarqueurs d'activation

• cytogénétiques : anomalie chromosomiques spécifiques• moléculaires : génotype cellulaire marqueur génotypique

critères de clonalité• prolifération cellulaire

4.2a Leucémies aigües lymphoïdesMaladies de l'enfant et du sujet jeuneEnvahissement médullaire, sanguin

médiastinal (leucémie aigüe lymphoide T, avec localisation thymique)type immunologique :

• LAL T : 15 à 25%: phénotypes de thymocytes• LAL non T : 70 à 80%: communes: cell B très indifférenciées

LAL préBLAL B rares

4.2b Leucémie lymphoïde chronique et syndromes lympho-prolifératifsEnvahissement sanguin et médullaire par des cellules lymphoides périphériques à différents stades de différenciation et de maturation LLC commune B :prolifération de lymphocytes B sans maturation plasmocytaireLLC T, rare.maladie de Waldenstrom : prolifération de lymphocytes B avec maturation plasmo-cytaire et pic monoclonal sérique IgMmaladies des chaines lourdes α, χ, µleucémie à tricholeucocytes (B), sensible à l'interféron.

4.2c MyélomeTumeur plasmocytaireLocalisations: os, moelle osseusePic monoclonal sérique Ig A, IgG

4.2d Lymphomes malins (non hodgkiniens)Ils se développent dans n'importe quel territoire lymphoïde :surtout les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdalesmais aussi le tube digestif, le poumon, la thyroïde, les glandes salivaires, le cerveau,

Tumeurs des tissus hémolymphatiques 152

la peau ....Il existe un grand nombre de types morphologiques de lymphomes malinsd'évolution différente. De nombreuses classifications ont été proposées, baséessur des critères essentiellement morphologiques : ressemblance des cellulestumorales avec des cellules lymphoïdes normales, présentes dans les différents ter-ritoires ganglionnaires.Des classifications plus physiopathologiques, tenant compte des donnéesimmunologiques, cytogénétiques et moléculaires sont en cours d'élaboration.

• Sur le plan évolutif et thérapeutique, il existe 2 types de lymphomes malins :- de faible malignité- agressifs.

• L'architecture de la prolifération peut être :- Folliculaire,pour certains lymphomes B reproduisant l'aspect des follicules lymphoïdes. Ils sont alors de faible malignité- Diffuse: dans de nombreux lymphomes B et T.

• Les types cellulaires complexes sont cependant de 2 types principaux avec denombreuses variétés cellulaires.- lymphomes à petites cellules- lymphomes à grandes cellules.

De nouveaux types de lymphomes d'évolution particulière ont été individualisésau cours des 10 dernières années :ex: lymphomes du système lymphoïde des muqueuses (MALT).

4.2e Maladie de Hodgkin :Caractérisée par une prolifération cellulaire polymorphe :petites cellules lymphoides non tumoralesgranulome (plasmocytes,éosinophiles, histiocytes)grandes cellules tumorales, probablement lymphoides (cellules de Sternberg). Il existe une fibrose d'importance et d'aspect variables. On distingue 4 types histologiques :

• type 1 : à prédominance lymphocytaire (en cours de démembrement: la formenodulaire est actuellement rattachée aux lymphomes B ).

• type 2 : scléro-nodulaire, le plus fréquent s'observe souvent chez la femmejeune, avec une localisation médiastinale.

• type 3 : à cellularité mélangée (la fibrose est diffuse)• type 4 : avec déplétion lymphocytaire (peu de petits lymphocytes et de granu-

lome, nombreuses cellules de Sternberg).

La maladie est traitée par radio/chimiothérapie, avec d'assez bons résultats.

5- Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogèneElles ont en commun leur origine neuro-ectodermique.Les cellules destinées à élaborer la mélanine migrent, au cours du développementembryonnaire, vers l'épiderme, la choroïde (oeil), les méninges.

Tumeurs du tissus nerveux, neuroendocrines et système mélanogène 153

5.1 Tumeurs des méninges et des tissus nerveux compor-tent :

• les méningiomes• les tumeurs du système nerveux central• les tumeurs du système nerveux périphérique• les tumeurs du système nerveux sympathique

5.1a Les méningiomesTumeurs intra-crâniennes ou intra-rachidiennes assez fréquentesMacroscopie : tumeurs arrondies, lisses, unique ou multiples.Histologie : prolifération de cellules fusiformes. Vaisseaux à paroi épaisse.Evolution : lenteIl s'agit de tumeurs bénignes : leur gravité est liée à leur siège entraînant une com-pression cérébrale ou médullaire.

5.1b Tumeurs du système nerveux central: les gliomesDéveloppées à partir de la glie (équivalent du tissu conjonctif dans le système ner-veux central).Plusieurs types tumoraux (macroscopie et histologie variables) :Astrocytomes : tumeurs bien différenciées, d'évolution lenteGlioblastomes : tumeurs malignes peu différenciées.Il existe de nombreux aspects intermédiaires. Un élément pronostique important est le siège de la tumeur.

5.1c Tumeurs du système nerveux périphérique

5.1c1 Schwannomes ou Neurinomes :Tumeurs polylobées, développées sur le trajet des nerfs périphériquesHistologie : prolifération de cellules fusiformes (cellules de Schwann) groupées enfaisceaux, formant des palissades.

5.1c2 Neurofibromes :La prolifération de cellules de Schwann est associée à une prolifération fibroblasti-que.Ces 2 types de tumeurs nerveuses peuvent s'observer dans la neurofibromatosede Recklinghausen, maladie familiale.. Les schwannosarcomes sont rares.

5.1d Tumeurs du système nerveux sympathique :

5.1d1 NeuroblastomesTumeurs embryonnaires de l'enfantTumeurs rétropéritonéales, d'évolution rapide, sensibles à la radiothérapie et à lachimiothérapie.Histologie : prolifération dense de petites cellules "blastiques", parfois groupéesen rosettes et associées à des fibrilles.


5.1d2 Ganglioneuromes :Tumeurs bénignes, constituées d'un tissu nerveux sympathique adulte.correspondent parfois à la maturation (après traitement) d'un neuroblastome.

5.2 Tumeurs du système mélanogène

5.2a Naevus naevo-cellulairesTumeurs cutanées très fréquentes (“grains de beauté")Différents aspects: plan ou surélevé, plus ou moins pigmenté.Histologie: amas (thèques) de cellules mélaniques pigmentées, siégeant dans lederme et/ou l'épiderme.Tumeurs bénignes, pouvant cependant se transformer en mélanome malin (rôledu terrain familial, de l'exposition au soleil)

5.2b Mélanomes malinsTumeurs classiquement rares, mais dont la fréquence augmente régulièrement(rôle de l'exposition au soleil)Soit d'emblée, soit sur naevus naevocellulaire préexistant (notion de naevus"dysplasique").tumeur nodulaire pigmentée, parfois ulcérée. il existe des formes achromiques.Histologie : très variable : cellules fusiformes ou arrondies, souvent monstrueuses.Evolution :métastases ganglionnaires souvent précoces. Métastases viscérales.

5.3 Tumeurs neuroendocrines Elles sont à distinguer des tumeurs épithéliales car en général elles sont de meilleurpronostic. Elles sont encore appelées adénomes, carcinomes, carcinoïdes, para-gangliomes.. Origine : ce sont des tumeurs développées à partir de cellules ayant des caracté-ristiques morpho-fonctionnelles communes. Ces cellules sont capables de capter etde Décarboxyler les Précurseurs des Amines biogènes (système APUD). Elles peu-vent secréter des neuro-transmetteurs, des peptides ou encore des hormones.Les cellules contiennent dans leur cytoplasme des granulations denses, à l’étudeultrastructurale. Ces grains de neuro-sécrétion contiennent, outre leur sécrétion pro-pre, une protéine considérée comme une pro-hormone, la chromogranine, que l’onpeut marquer par immunomarquage.. Siège : ces tumeurs se développent à partir de cellules situées dans les glandesendocrines, dans les îlots endocrines ou encore sont disséminées dans les muqueu-ses (système endocrinien diffus bronchique et digestif) ou encore de cellules situéesdans le système nerveux périphérique autonome (paraganglions) et dans lamédullo-surrénale.. Macroscopiquement : ce sont des tumeurs blanchâtres, lobulées relativementbien limitées.. Histologiquement : ces tumeurs ont comme caractéristiques architecturales deprésenter des lobules, des travées comme les carcinomes mais avec un réseau vas-culaire abondant, endocrinoïde autour desquels les cellules tumorales orientent leurprolongement. Les cellules tumorales sont rondes ou piriformes. Les anomaliescytonucléaires sont rarement importantes. Les cellules sont immunomarquées avecl’anti-chromogranine.. Evolution : Il s’agit de tumeurs de pronostic bénin (paragangliomes) parfois incertain (carci-noïde). Le diagnostic se fait sur des critères d’envahissement des tissus de voisi-nage et/ou des métastases.


Il y a des formes malignes indifférenciées : ex : cancer à petites cellules du poumon.Ces tumeurs sont plus chimio et radiosensibles que les carcinomes épithéliaux.Certaines de ces tumeurs sont sécrétantes et sont à l’origine de syndrome clini-que, par exemple :- Syndrome de Schwartz-Bartter par sécrétion inappropriée d’hormones anti-diurétiques (ADH) dans le cancer à petites cellules du poumon- Syndrome carcinoïde par sécrétion de sérotonine (tumeurs carcinoïdes du grêle)- Hypertension artérielle (HTA) paroxystique par sécrétion de catécholamines d’un phéochro-mocytome (paragangliome de la médullo-surrénale)- Hypercalcémie grave par adénome parathyroïdien.

Il existe des maladies endocrines multiples (MEN) ou il y a association de différentestumeurs neuroendocrines.

6- Tumeurs placentairesLe placenta normal est constitué de villosités (comportant de nombreux vaisseaux)recouvertes de trophoblastes.Il existe une tumeur maligne du trophoblaste: le chorio-carcinome.Se développe après un accouchement, un avortement ou plus souvent une môle(anomalie placentaire)Tumeur maligne très agressive, hémorragique, infiltrant la paroi utérine ; sécrétionde gonadotrophines (leur dosage sanguin est utile pour le diagnostic et la sur-veillance des malades, après traitement, pour dépister les récidives)Métastases fréquentes, par voie sanguine vers les poumons.L'évolution, autrefois très grave, a été transformée par la chimiothérapie, même austade des métastases.NB : il existe des choriocarcinomes dans d'autres localisations :. organes génitaux: surtout testicule. médiastinil s'agit de formes immatures de tératomes (cf tumeurs dysembryoplasiques).

7- Tumeurs dysembryoplasiquesGroupe complexe de tumeurs liées à une anomalie du développement embryon-naire.De nombreuses théories pathogéniques et classifications ont été proposées.Schématiquement, on peut opposer :

• des lésions bénignes, de type malformatif, sans caractère néoplasique mais pou-vant éventuellement donner naissance secondairement à une tumeur bénigne oumaligne

• des tumeurs (néoplasies) bénignes ou malignes : ce sont en particulier destumeurs de l'enfant.

Parmi les tumeurs, on peut distinguer : es tumeurs dysembryoplasiques mali-gnes constituées de cellules immatures (de type embryonnaire) et des tumeursdysembryoplasiques bénignes, constituées de cellules matures (de type adulte)

Tumeurs placentaires 156

7.1 Tumeurs et dysembryo-plasiques bénignes

7.1a vestiges Lésions bénignes correspondant à un reliquat d'une structure embryonnaire ou foe-tale, qui aurait dû disparaître avant la naissanceex: kyste du tractus thyréoglosse, kystes branchiaux (cou)

7.1b Hétérotopies :Lésions bénignes constituées par des tissus adultes normaux, en situation anormaledans l'organismeex: pancréas aberrant : au niveau de la paroi gastrique ou dans un diverticule deMeckel

7.1c Hamartomes : lésions bénignes constituées de cellules normalement présentes dans l'organe,mais ayant échappé à l'organisation tissulaireex: hamartochondrome pulmonaire: tumeur bénigne, constituée par des amas decellules épithéliales bronchiques, de cartilage (éléments normaux de la paroi bron-chique disposés de façon anarchique).

7.1d Tératomes bénins :Vestigiaux de siège sacrococcigien. Reliquats matures mal formés d’une structureembryonnaire.

7.2 Tumeurs malignes 7.2a Tumeurs de blastèmeTumeurs malignes observées le plus souvent chez le nourrisson et l'enfantconstituées de cellules embryonnaires (cellules "blastiques").Leur morphologie est proche : . Massifs denses de petites cellules basophiles très prolifératives (cellules blastiquesindifférenciées). Signes inconstants d'une ébauche de différenciation tissulaire:ex: rosettes et fibrilles nerveuses dans les neuroblastomesébauches de tubes et de glomérules primitifs dans les néphroblastomes.l'évolution spontanée est très rapide. Actuellement, l'association chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie permet d'obte-nir leur guérison assez fréquemment.- rein: néphroblastome (tumeur de Wilms)- système nerveux sympathique: neuroblastome- cervelet: médulloblastome- rétine: rétinoblastome (dont il existe des formes familiales bilatérales)- foie: hépatoblastome (rare).

7.2b Tératomes :tumeurs bénignes ou malignes constituées de tissus anormaux en situation anor-male.Siège : 2 types :sur la ligne médiane, de l'hypophyse jusqu'au coccyxdans les gonades : testicule et ovaire.

Tumeurs dysembryoplasiques 157

Types histologiques :

7.2b1 Tératomes matures (bénins)parfois unitissulaire souvent pluritissulaire : constitués de plusieurs tissus adultes, normalementabsents dans cette localisation, disposés de façon anarchique

ex : kyste dermoïde de l'ovaire :tumeur kystique bénigne assez fréquente, bordée par un revêtement cutanéd'aspect normal et renfermant d'autres tissus: os, tissu nerveux, cartilage,muqueuse digestive...

7.2b2 Tératomes immaturestumeurs malignes de différents types, constituées par des tissus des différentsfeuillets embryonnaires, à différents stades de différenciation :séminome ou dysgerminome (cellule germinale) carcinome embryonnaire (embryon précoce)choriocarcinome oeuf précoce (trophoblaste) (tumeur embryonnaire placentairesécrétant βhcg)tumeur du sinus endodermique oeuf précoce (endoderme primitif) : sécrértion αfoeto protéineIl s'agit de tumeurs de malignité variable :les séminomes (de siège souvent testi-culaire) ont une malignité modérée. Les autres tumeurs sont de haute malignité,mais très sensibles à la chimiothérapie.Rq : il existe souvent des tératomes mixtes :- association de séminome et de carcinome embryonnaire testiculaire- association de tératome mature et immature.

Le pronostic étant déterminé par le contingent le plus agressif.La recherche d'un contingent immature doit toujours être soigneuse dans un téra-tome.

8- ConclusionIl faut se souvenir que chez l’adulte les tumeurs épithéliales sont les tumeurs lesplus fréquentes. Les tumeurs conjonctives (sarcomes) et les tumeurs hémolymphati-ques se rencontrent souvent chez l’enfant. On a tendance à regrouper en “tumeur detissus mous” les tumeurs conjonctives (exceptées les tumeurs des os et hémolym-phatiques) et les autres tumeurs non épithéliales (exceptées les tumeurs du SNC).

Conclusion 158

Lexique

1- A• Abcès : lésion inflammatoire constituée par un foyer circonscrit de nécrose tissulaire

suppurée.• Abcès froid : au sens strict, abcès dont l'évolution n'est pas accompagnée des

signes cliniques de l'inflammation aiguë.En pratique, ne s'emploie que pour désigner l'abcès froid tuberculeux : accumula-tion de caséum ramolli provenant d'une nécrose locale ayant migré à partir d'unfoyer situé à distance.

• Adaptation cellulaire : transformations morphologiques observables dans une cel-lule qui modifient ses propriétés fonctionnelles en réponse à un stimulus pathogèneou physiologique.

• Adénome : tumeur bénigne constituée par la prolifération d'un épithélium glandu-laire, qu'il s'agisse d'un épithélium de revêtement ou de l'épithélium d'une glandeexocrine ou endocrine.

• Adénocarcinome (synonyme : carcinome glandulaire) : tumeur maligne dont lastructure reproduit de façon plus ou moins fidèle et reconnaissable celle d'un épithé-lium glandulaire, qu'il s'agisse d'un épithélium de revêtement ou de l'épithélium d'uneglande exocrine ou endocrine.

• Adénofibrome : tumeur bénigne comportant à la fois une prolifération d'un épithé-lium glandulaire et une prolifération de tissu conjonctif ; on l'observe dans le sein etl'ovaire.

• Agénésie : absence complète d'un organe, liée à l'absence d'apparition de sonébauche embryonnaire.

• Amyloïde : terme qualifiant diverses substances de nature protéique ou glyco-pro-téique et de composition chimique complexe et variable. Ces substances ont encommun :

.un aspect éosinophile homogène sur les colorations de routine,

.un aspect micro-fibrillaire en microscopie électronique,

.une structure moléculaire de type bêta.• Amyloïdose ou amylose : terme générique regroupant les états pathologiques

variés et disparates, au cours desquels se dépose, dans les tissus, une des substan-ces amyloïdes (cf. supra). Le dépôt peut être localisé ou généralisé.

• Anatomie Pathologique : partie de la Médecine qui étudie les lésions (cf. ce terme)qui sont la cause ou la conséquence des maladies.

• L'Anatomie Pathologique comporte l'étude de toutes les lésions morphologiquementobservables :

.à 'oeil nu, c'est l'Anatomie Pathologique au sens strict

.avec différentes techniques microscopiques, c'est l'Anatomie Pathologiquemicroscopique ou ultrastructurale, encore appelée Histologie et CytologiePathologiques.

• Angiome : Tumeur bénigne constituée par la prolifération de divers types de vais-seaux. La plupart des angiomes sont des hamartomes (cf. ce terme) et non destumeurs vraies.

• Angiomatose (corrélat : phacomatose) : maladie généralement héréditaire consti-tuée par la présence d'angiomes multiples ou d'angiomes volumineux systématisésà un territoire précis de l'organisme.

A 159

• Angiosarcome : terme qualifiant les différentes variétés de sarcomes constitués parla prolifération de structures vasculaires sanguines et lymphatiques plus ou moinsreconnaissables.

• Anoxie (corrélat : hypoxie) : terme non morphologique désignant l'absence transi-toire ou définitive d'apport d'oxygène au niveau d'une cellule, d'un tissu ou de l'orga-nisme entier. Les lésions qui découlent de l'anoxie sont les lésions anoxiques.

• Aplasie :.absence d'un organe provoquée par l'absence de développement de son ébau-che embryonnaire (exemple : aplasie surrénalienne).par extension : arrêt transitoire ou définitif de la multiplication cellulaire dans untissu qui devrait normalement se renouveler en permanence (Exemple : aplasiemédullaire sanguine).

• Apoplexie : passage brutal dans les milieux extra-cellulaires des éléments cellulai-res et du liquide intra-vasculaire.

• Athérome : présence, au sein de l'intima des vaisseaux, d'une plage de nécroseparticulière (bouillie athéromateuse) riche en lipides. C'est une des lésions de l'athé-rosclérose (cf. infra).

• Athérosclérose : définition de l'OMS (1954) "Association variable de remaniementsde l'intima des grosses et moyennes artères, consistant en une accumulation seg-mentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, detissu fibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de lamédia".

• Atrésie : variété d'aplasie consistant en l'absence de développement de la lumièred'un organe creux avec, éventuellement, absence de certains segments de cetorgane.

• Atrophie cellulaire : diminution réversible de la masse d'une cellule, habituellementliée à une diminution de son activité. Elle se traduit morphologiquement par uneréduction de taille de la cellule et, éventuellement, par la disparition de constituantsnormaux de celle-ci (vacuoles lipidiques, myofibrilles, etc...).

• Atrophie tissulaire : diminution de la masse d'un tissu liée à l'atrophie des cellulesqui le composent. En principe, le nombre de ces cellules reste normal et l'état estréversible.

• Autopsie (synonyme : nécropsie) : examen anatomo-pathologique pratiqué sur uncadavre ou une partie de cadavre dans le but de préciser les lésions responsablesdes symptômes cliniques observés, d'établir les causes médiates ou immédiates dela mort, de juger des effets des traitements appliqués. L'autopsie ainsi définie peutêtre pratiquée par un clinicien ou un anatomo-pathologiste.L'autopsie médico-légale, effectuée par un médecin commis par l'autorité judiciaire,ne peut être pratiquée qu'à la requête de celle-ci. Elle a pour but d'établir les causeset les circonstances des décès suspects.L'exploitation statistique des résultats d'autopsies bien faites fournit des renseigne-ments épidémiologiques irremplaçables.

A 160

2- B• Biopsie : terme désignant l'examen anatomo-pathologique pratiqué sur un prélève-

ment ou une pièce opératoire provenant d'un être vivant.

Par extension et en pratique, le terme désigne un petit fragment tissulaire prélevé àdes fins diagnostiques.

• Biopsie exérèse : prélèvement de la totalité d'une lésion dans le double but d'enfaire le diagnostic anatomo-pathologique et d'en assurer la cure radicale.

• Bourgeon charnu : lésion constituée par la prolifération d'un tissu conjonctif jeuneet riche en vaisseaux qui constitue habituellement un des stades de la réparationd'une perte de substance tissulaire.

B 161

3- C• Caillot (corrélat : thrombus) : produit de la coagulation du sang, in vitro, in vivo ou

après la mort.• Cancer (synonyme : tumeur maligne) : prolifération indéfinie d'une lignée cellulaire

dont l'évolution spontanée est la mort de l'individu porteur, habituellement liée àl'extension de la tumeur à tout l'organisme.

• Cancer anaplasique : cancer dont l'aspect histologique ne rappelle aucun tissu nor-mal de l'organisme, au moins avec les méthodes histologiques conventionnelles.

• Cancer bien différencié : cancer reproduisant un tissu d'aspect histologique prochede celui d'un tissu normal de l'organisme. La tumeur est habituellement née de cetissu.

• Cancer peu différencié : cancer reproduisant un tissu dont l'image histologique,sans être proche de celle d'un tissu normal, comporte certaines particularités quipermettent une classification histologique au moins approximative.

• Cancer in situ : cancer à un stade initial de son développement restant limité autissu qui lui a donné naissance. En pratique, cette particularité n'est appréciablequ'au niveau des épithéliums de revêtement.

.Le terme de cancer intra-épithélial désigne les cancers in situ des revêtementsépithéliaux..Le terme de cancer non invasif, impliqué dans la définition, est synonyme decancer in situ..Le terme de cancer stade O est un autre synonyme.

• Cancer invasif : cancer à un stade de développement tel qu'il dépasse les limitesnormales du tissu qui lui a donné naissance pour envahir et détruire les tissus voi-sins.

• Carcinome : cancer développé à partir d'une lignée cellulaire épithéliale. Le termed'épithélioma est strictement synonyme de carcinome.

.Carcinome épidermoïde : carcinome reproduisant de façon plus ou moins éla-borée, la structure d'un épithélium malpighien et naissant habituellement, maisnon toujours, dans un épithélium de ce type..Carcinome épidermoïde, malpighien et pavimenteux stratifié (rarementemployé) sont strictement synonymes..Carcinome spino-cellulaire désigne le carcinome épidermoïde de la peau..Carcinome glandulaire : (cf. adénocarcinome)..Carcinome in situ (synonyme de cancer intra-épithélial) : cf. cancer in situ.

• Carcinome invasif : carcinome ayant les caractères d'un cancer invasif (cf. ceterme).

• Caryolyse (corrélats : caryorrhexis et pycnose) : variété de lésions nucléaires irré-versibles témoignant de la mort cellulaire. Elles constituent en la dissolution des élé-ments du noyau qui devient peu colorable puis invisible.

• Caryorrhesis (corrélats : caryolyse et pycnose) : autre variété de destructionnucléaire consistant en la fragmentation du noyau.

• Caséum (synonyme : nécrose caséeuse) : variété de nécrose tissulaire observéedans la tuberculose et ainsi nommée en raison de son aspect macroscopique rappe-lant celui du fromage blanc. L'aspect microscopique est également caractéristique.

• Caverne tuberculeuse : cavité au sein d'un viscère, résultant de l'évacuation aumoins partielle, à travers un conduit naturel, d'une masse de nécrose caséeuseramollie.

• Cellules épithélioïdes : macrophage ayant pris un aspect particulier rappelant celuides cellules épithéliales. Cette transformation se produit au cours de certaines réac-tions immunitaires ou inflammatoires.

C 162

La cellule épithélioïde constitue l'élément de base de la réaction tuberculoïde décriteinitialement dans la tuberculose.

• Cellule géante (synonyme : plasmodes, polycaryocytes ) : cellule volumineuse etcontenant plusieurs noyaux. Elle peut résulter d'anomalies de la division cellulaire oude fusion de cellules. En pratique, les cellules géantes non tumorales proviennent dela confluence d'éléments histiocytaires ayant ou non subi une transformation épithé-lioïde.

• Chondrome : tumeur bénigne reproduisant la structure du tissu cartilagineux adulteet habituellement développée au niveau du squelette.

• Chondromatose :.Maladie constitutionnelle rare, caractérisée par des chondromes intra-osseuxmultiples..Présence dans une articulation de nodules cartilagineux résultant d'une modifi-cation dystrophique de la synoviale.

• Chondrosarcome : sarcome à point de départ habituellement squelettique reprodui-sant un tissu cartilagineux plus ou moins reconnaissable, parfois si différencié que lediagnostic histologique de malignité en est aléatoire.

• Choriocarcinome (synonyme : chorioépithéliome) : tumeur maligne reproduisantle tissu trophoblastique avec ces deux constituants cytotrophoblastique et syncytio-trophoblastique, et sécrétant des gonadotrophines.

C'est soit la conséquence d'une maladie trophoblastique, soit la conséquence de laprolifération anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extra-gonadique, ils'agit alors d'une variété de dysembryome (cf. ce terme).

• Coagulation intra-vasculaire disséminée : syndrome morphologique caractérisépar la présence, dans le lit vasculaire microcirculatoire, de multiples thrombi fibrino-plaquettaires. Il est habituellement associé à un syndrome biologique de coagulopa-thie de consommation.

• Condylome : tumeur bénigne pédiculée de la peau et des muqueuses malpighien-nes associant une prolifération de l'épiderme et du derme sous-jacent. Les plus fré-quents des condylomes sont les végétations vénériennes ou crêtes de coq qui sontd'origine virale.

• Congestion : augmentation de la quantité de sang contenue dans un organe ou unterritoire de l'organisme avec dilatation des vaisseaux de ces régions.

• Congestion active : congestion résultant d'une vasodilatation active.• Congestion passive : congestion résultant de la dilatation veineuse par obstacle à

la circulation de retour. La congestion passive s'accompagne d'un ralentissement ducourant sanguin appelé stase : ce terme, qui n'a pas en soit de signification morpho-logique, est souvent employé comme synonyme de congestion passive.

C 163

4- D• Dédifférenciation cellulaire : disparition dans une population cellulaire de certains

des caractères morphologiques propres à la souche dont elle dérive.• Détersion : ensemble des mécanismes aboutissant à l'élimination des éléments

étrangers exogènes ou endogènes et des structures cellulaires et tissulaires, nécro-sés, présents dans un foyer inflammatoire.

• Diapédèse leucocytaire : passage actif de leucocytes à travers les parois vasculai-res, précédant leur migration vers un foyer inflammatoire.

• Différenciation cellulaire : acquisition par une cellule ou une population cellulairede caractères morphologiques originaux habituellement en rapport avec une spécia-lisation fonctionnelle. La mise en évidence morphologique de la différenciation n'estpas toujours possible par les techniques de routine et peut nécessiter des investiga-tions spéciales.

• Différenciation tissulaire : acquisition par un tissu de caractères morphologiquesoriginaux, cytologiques et architecturaux en rapport avec une spécialisation fonction-nelle.

• Différenciation d'une tumeur : caractères morphologiques ou fonctionnels d'untissu tumoral qui font qu'il est plus ou moins proche d'un tissu normal de référence.La classification des tumeurs se fait en fonction de leur différenciation. La différen-ciation du tissu tumoral n'est pas nécessairement celle du tissu qui a donné nais-sance à la tumeur.

• Dysembryome : terme générique regroupant toutes les tumeurs, gonadiques ouextra-gonadiques, constituées de tissu dont l'aspect rappelle les différents stades dudéveloppement embryonnaire jusqu'au stade adulte dans certains cas. On considèrehabituellement que les dysembryomes résultent de la prolifération d'une cellule ger-minale.

• Dysembryoplasie : (LETULLE, 1911) : malformation résultant d'une anomalie dudéveloppement survenant au cours de l'embryogenèse.

• Dyslipidose héréditaire : ensemble d'affections constitutionnelles rares consistanten diverses anomalies du métabolisme des lipides, habituellement liées à une ano-malie enzymatique, et se traduisant morphologiquement par des surcharges detopographie variée (cf. surcharge cellulaire).

• Dysplasie : au sens étymologique, ce terme désigne toutes les lésions résultantd'une anomalie du développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'orga-nisme. En pratique, le terme est utilisé dans le langage médical dans deux accep-tions différentes :

.maladie constitutionnelle rare à caractère malformatif plus ou moins manifeste.Exemple : dysplasie du squelette, phacomatose (cf. ce terme). lésions acquises consistant en une anomalie de maturation d'un tissu à renou-vellement rapide. Dans ce sens, dysplasie est souvent considérée, à plus oumoins juste titre, comme synonyme de lésion pré-néoplasique. Exemples : dys-plasie de la moelle osseuse, dysplasie des épithéliums de revêtement

• Dysraphie : persistance anormale de hiatus normalement présent chez l'embryon etqui aurait dû se combler au cours du développement embryonnaire.

• Dystrophie : au sens étymologique, altération d'un tissu, d'un organe, d'une partiede l'organisme ou de l'organisme entier, liée à un trouble nutritionnel. L'origine de cetrouble est très variable : vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique, etc... Lesanatomo-pathologistes appliquent volontiers le terme de dystrophie à toute lésionqui n'est manifestement ni malformative, ni tumorale, ni inflammatoire.

D 164

5- E• Embol : corps figuré, endogène ou exogène, migrant dans la circulation.• Embolie : arrêt d'un embol dans un vaisseau trop petit pour lui livrer passage.

L'adjectif qui qualifie l'embolie précise soit la nature de l'embol (embolie graisseuse),soit le point d'arrêt de l'embol (embolie pulmonaire).

• Embryopathie : maladie atteignant le produit de conception au cours de l'embryoge-nèse, c'est-à-dire au cours des trois premiers mois de la vie intra-utérine. Elle a pourconséquence soit la mort in utero, soit une malformation congénitale.

• Ensemble lésionnel : (cf. lésionnel)• Epithélioïde : (cf. cellule épithélioïde)• Epithélioma : (cf. carcinome)• Exsudat : terme général désignant l'ensemble des éléments visibles qui ont traversé

la paroi vasculaire au cours du processus inflammatoire et s'accumulent dans letissu interstitiel (oedème) ou dans une cavité (épanchement). La composition de cetexsudat peut varier en fonction du stade et de l'étiologie de l'inflammation : exsudatséreux, exsudat fibrineux, exsudat fibrino-leucocytaire.

• Extemporanée : (biopsie) : examen histologique ou cytologique faisant appel à destechniques particulières qui permettent de fournir un résultat en quelques minutes.On le pratique habituellement en cours d'intervention chirurgicale pour établir un dia-gnostic et décider d'un type d'intervention ou pour vérifier qu'une exérèse est passéeen zone saine. Les résultats sont plus aléatoires que ceux d'un examen ordinaire etdoivent toujours être vérifiés par les techniques conventionnelles.

E 165

6- F• Fibrinoïde : (altération) (synonymes : dégénérescence, nécrose, tuméfaction) :

présence, au sein d'un tissu par ailleurs nécrosé ou non, de dépôts possédant surles colorations usuelles l'aspect de fibrine. Ces dépôts sont de nature protéique etd'origine sanguine ; ils peuvent contenir des complexes immuns et induire une réac-tion inflammatoire.

• Fibrome : tumeur bénigne conjonctive, constituée d'une prolifération de fibroblastesqui élaborent une quantité variable d'éléments fibrillaires. Les "fibromes" utérins ne répondent pas à cette définition car ce sont des léïomyo-mes (cf. ce terme).

• Fibromatose : groupe hétérogène d'affections caractérisées par des proliférationsfibroblastiques ou myofibroblastiques, parfois systématisées à une région anatomi-que. Certaines fibromatoses ont une croissance locale agressive (tumeur des-moïde), mais par définition, elles ne donnent jamais de métastase.

• Fibrosarcome (synonyme : sarcome fibroblastique) : sarcome constitué par uneprolifération de fibroblastes élaborant une quantité variable de matériel fibrillaire.

• Fibrose : (cf. sclérose).• Foetopathie : maladie atteignant le produit de conception après le 3ème mois de

grossesse, elle peut avoir pour conséquence une malformation congénitale.• Follicule tuberculeux : lésion histologique constituée par un groupement nodulaire

de cellules épithélioïdes, de cellules géantes et de lymphocytes et décrite initiale-ment au cours de la tuberculose.

.Le terme de follicule tuberculoïde est appliqué aux lésions analogues dontl'étiologie n'est pas la tuberculose..Le terme de réaction folliculaire désigne les granulomes inflammatoires com-portant les cellules caractéristiques du follicule tuberculeux mais sans groupe-ment nodulaire.

F 166

7- G• Gangrène (corrélats : infarctus, inflammation gangreneuse) : terme désignant

certaines variétés de nécrose tissulaire. En pratique, désigne deux affections diffé-rentes :

.nécrose ischémique d'un segment de membre, c'est alors l'équivalent d'uninfarctus (cf. ce terme).nécrose tissulaire au cours de certaines affections à germes anaérobies, exem-ple : gangrène pulmonaire.

• Glioblastome : tumeur maligne du système nerveux central constituée d'une prolifé-ration plus ou moins immature et polymorphe de cellules gliales.

• Gliome : terme générique regroupant toutes les tumeurs du système nerveux cen-tral, constituées d'une prolifération de cellules gliales.

• Glycogénoses héréditaires : ensemble d'affections constitutionnelles rares consis-tant en diverses anomalies du métabolisme du glycogène, liées à une anomalieenzymatique et se traduisant morphologiquement par des surcharges de topogra-phies variées.

• Granulomateuse (inflammation) : (cf. inflammation granulomateuse).• Granulome inflammatoire : utilisé tel quel ou sous forme simplifiée de granulome,

le terme désigne une production cellulaire habituellement polymorphe au sein d'untissu conjonctif jeune et richement vascularisé, observé dans le foyer inflammatoireau décours de la phase exsudative. Le terme de granulome peut être assorti d'unadjectif qui précisera :

.soit la cause de la lésion (Exemple : granulome à corps étranger)

.soit la population cellulaire prédominante (Exemple : granulome plasmocytaire,granulome histiocytaire, granulome épithélioïde

NOTE IMPORTANTE : les auteurs de langue anglaise utilisent le terme de granu-lome au sens restrictif de granulome épithélioïde (cf. inflammation granulomateuse).

G 167

8- H• Hamartome : prolifération tissulaire considérée cliniquement comme une tumeur qui

n'est pas, en fait, une tumeur vraie mais une malformation pseudo-tumorale. Elle aété définie en 1904 par Albrecht comme "un mélange anormal des cellules normale-ment présentes dans l'organe où elles se développent".Naevus est synonyme d'hamartome cutané.

• Hématosarcome : sarcome constitué par la prolifération d'éléments d'une des diffé-rentes lignées hématopoïétiques.

• Hémosidérose : accumulation tissulaire, localisée ou généralisée, de fer d'originesanguine, essentiellement sous forme de pigment hémosidérinique.

• Hétérotopie : anomalie congénitale de la situation d'un organe ou d'un tissu.• Histiocytofibrome : tumeur bénigne conjonctive habituellement cutanée, constituée

d'une prolifération myofibroblastique et d'éléments dont la nature histiocytaire paraitattestée par leur aspect, leurs possibilités d'accumuler des graisses ou de l'hémosi-dérine et par leur disposition en empilements (Storiform Pattern).

• Histiocytofibrosarcome : variété de sarcomes constitués d'une prolifération de cel-lules d'aspect fibroblastique et d'aspect histiocytaire.

• Histopronostic (d'une tumeur) : tentative d'évaluation du pronostic d'une tumeurmaligne fondée sur l'étude de son aspect histologique. Ce n'est qu'un des élémentsdu pronostic des tumeurs.

• Hyalin, hyaline : adjectifs ayant une signification à la fois macroscopique et micros-copique et désignant des substances disparates, ayant un aspect vitreux, homogèneet éosinophile sur les colorations de routine.Le terme s'applique à certaines scléroses comportant peu d'éléments fibrillaires :sclérose hyaline, ou à certaines substances qui peuvent se déposer :

.soit dans les vaisseaux (hyaline vasculaire),

.soit dans les cellules (hyaline cellulaire) : exemple : corps de Mallory deshépatocytes.

• Hyperplasie : augmentation de la masse d'un organe ou d'une portion d'organe dueà une augmentation anormale du nombre des cellules qui le composent. C'est habituellement le témoin d'une hyperactivité fonctionnelle.

• Hypertrophie cellulaire : augmentation réversible de la masse des cellules en rap-port avec une augmentation de la taille et du nombre des éléments différenciés ounon qui la constituent. Cette hypertrophie va habituellement de pair avec une aug-mentation des stimuli et des propriétés fonctionnelles de la cellule.

• Hypertrophie tissulaire : augmentation de la masse d'un tissu ou d'un organe liée àl'hypertrophie des cellules qui le composent. En principe, cet état est réversible et lenombre de cellules reste normal, ce qui différencie l'hypertrophie de l'hyperplasie.

• Hypoxie (cf. anoxie) : c'est la diminution de l'apport d'oxygène au niveau des tissus.

H 168

9- I - J• Infarcissement hémorragique : c'est un foyer de nécrose ischémique tissulaire,

consécutif à l'obstruction de la veine de drainage correspondante.• Infarctus (corrélats : ramollissement, gangrène) : foyer circonscrit de nécrose

ischémique en rapport avec l'interruption complète et brutale de la circulation arté-rielle dans un viscère à circulation terminale.

• Infection : terme n'ayant aucune correspondance morphologique précise et dési-gnant l'envahissement de l'organisme par un germe pathogène ou non.

• Infiltrat inflammatoire : terme désignant l'ensemble des éléments cellulaires figu-rés, visibles dans un foyer inflammatoire à différents stades de son évolution.

• Inflammation (synonyme : réaction inflammatoire) : ensemble des phénomènesréactionnels se produisant au sein du tissu conjonctif, en un point irrité par un agentpathogène.

• Inflammation gangrèneuse : variété d'inflammation aiguë au cours de laquelleapparaissent d'importantes lésions de nécrose tissulaire liées à des occlusions vas-culaires ou à la présence de certains germes pathogènes particuliers (cf. gangrène2).

• Inflammation granulomateuse (cf. granulome) : variété d'inflammation où prédomi-nent les phénomènes de mobilisation et de prolifération cellulaire. Le terme est leplus souvent employé dans un sens restrictif : inflammation où les éléments cellulai-res présents sont de nature lymphoïde et histiocytaire et réalisent des groupementslésionnels tuberculoïdes (cf. granulome).

• Inflammation spécifique : variété d'inflammation réalisant une image histologiquequi permet à l'anatomo-pathologiste de suspecter ou d'affirmer une étiologie particu-lière ou un groupe d'étiologies.

• Inflammation suppurée (synonyme : inflammation purulente) : terme regroupanttoutes les variétés d'inflammations où l'on observe la présence de pus dans le foyerinflammatoire (corrélats : abcès, phlegmon, pus).

• Ischémie : terme physiopathologique désignant la diminution (ischémie relative ouincomplète) ou l'arrêt (ischémie complète) de l'apport sanguin artériel dans un terri-toire donné de l'organisme.

• Ischémique : adjectif qualifiant les lésions provoquées par l'ischémie.

I - J 169

10- K - L• Kyste : terme générique désignant toutes les cavités anormales dont la paroi com-

porte un revêtement épithélial. Cette définition anatomo-pathologique est précise etrestrictive. Le terme, en fait, est souvent employé abusivement pour désigner descavités anormales sans revêtement épithélial qui sont des pseudo-kystes.

• Léïomyome : tumeur bénigne constituée par la prolifération de cellules musculaireslisses. Le plus fréquent des léïomyomes est le léïomyome utérin, souvent appelémyome ou, à tort, fibrome (cf. ce terme).

• Léïomyosarcome : tumeur maligne sarcomateuse constituée par la prolifération decellules musculaires lisses.

• Lésion : terme désignant toute altération morphologique décelable par un quelcon-que moyen d'observation et qui constitue la cause ou la conséquence d'un proces-sus morbide.

• Lésion élémentaire : catégorie de lésion que l'on peut décrire en faisant l'analysed'une image pathologique. L'aspect de ces lésions dépend à la fois de l'organe où onles observe et de leur étiologie.

• Lésionnel (ensemble) : c'est le résultat de l'association et de l'évolution de différen-tes lésions élémentaires réalisant une image histologique qui permet habituellementle diagnostic.

• Lésionnel (processus) : terme voisin du précédent désignant plus précisémentl'évolution et l'enchaînement des différentes lésions élémentaires au cours d'un pro-cessus pathologique.

• Lésion précancéreuse (synonyme : lésion pré-néoplasique) : lésion de naturevariable dont on sait, par expérience, que si elle persiste suffisamment longtemps,elle aboutira dans un fort pourcentage de cas à l'apparition d'un cancer.

• Leucémie (synonyme : leucose) : prolifération tumorale maligne diffuse des élé-ments d'une des lignées hématopoïétiques dans la moelle osseuse, avec ou sanspassage d'éléments tumoraux dans le sang, avec ou sans autre localisation.

• Linite : terme de macroscopie désignant une variété particulière d'adénocarcinomeinfiltrant du tube digestif et, particulièrement, de l'estomac.

• Lipome : tumeur bénigne formée par une prolifération de tissu adipeux.• Liposarcome : sarcome formé de la prolifération de cellules adipeuses à différents

degrés de différenciation et plus ou moins reconnaissables.• Lymphome malin : terme critiquable mais consacré par l'usage désignant les sarco-

mes des lignées lymphoïdes et histiocytaires ou supposées telles, à différentsdegrés de leur maturation. On distingue parmi les lymphomes :

. la maladie de Hodgkin

. les autres lymphomes, dits lymphomes non hodgkiniens.• Lymphoprolifératif (syndrome) : terme critiquable regroupant toutes les affections

caractérisées par une prolifération maligne de cellules appartenant à la lignée lym-phoïde, se trouvant à des stades de différenciation morphologique et de spécialisa-tion fonctionnelle variables.

K - L 170

11- M• Maladie : altération organique ou fonctionnelle considérée dans son évolution et

comme une entité définissable. L'étude des maladies est la pathologie. • Médiateurs chimiques de l'inflammation : substances de nature variable dont la

libération locale va déclencher le processus inflammatoire ou l'une des phases deson déroulement.

• Mélanome : terme générique désignant l'ensemble des tumeurs pigmentées ou non,constituées d'une prolifération de cellules mélaniques. On distingue :

. les mélanomes bénins ou naevus naevo-cellulaires

.et les mélanomes malins ou naevus naevo-carcinomes.De plus en plus, le terme de mélanome tend à être employé pour désigner unique-ment les mélanomes malins.

• Méningiome : tumeur très habituellement bénigne constituée d'une prolifération decellules méningées (méningoblastes).

• Mésothéliome : tumeur due à une prolifération de cellules mésothéliales habituelle-ment développée dans une cavité séreuse coelomique. Le terme de mésothéliomedésigne actuellement une tumeur maligne souvent observée dans un contexted'asbestose. Il existe des mésothéliomes bénins mais ils sont absolument exception-nels.

• Métaplasie : anomalie tissulaire acquise résultant de la transformation d'un tissu enun autre tissu de morphologie et de fonction différentes.

• Métaplasique : adjectif qualifiant :. les tissus ayant subi une métaplasie. les tumeurs différenciées dans lesquelles le tissu tumoral reproduit un tissud'aspect différent de celui dans lequel la tumeur parait avoir pris naissance.

• Métastase cancéreuse (synonyme : tumeur secondaire) : localisation cancéreusesecondaire, située à distance d'un premier foyer connu, méconnu ou déjà traité etrésultant de la migration de cellules tumorales à partir de ce premier foyer.

• Myéloprolifératif (syndrome) : ensemble des maladies caractérisées par une proli-fération primitive d'allure néoplasique d'une ou de plusieurs des lignées hématopoïé-tiques de la moelle.

• Myxoïde : adjectif qualifiant les tissus conjonctifs tumoraux ou non tumoraux, richesen mucosubstances et qui ont macroscopiquement un aspect gélatineux.

• Myxome : variété rare de tumeur conjonctive bénigne, d'aspect myxoïde, constituéepar la prolifération de tissu conjonctif primordial.

M 171

12- N - O• Naevus : malformation cutanée ayant cliniquement l'aspect d'une tumeur. C'est une

variété d'hamartome. Naevus est souvent employé au sens restrictif de naevus pig-mentaire ou naevo-cellulaire (cf. mélanome bénin).

• Nécropsie : (cf. autopsie)• Nécrose (cellulaire ou tissulaire) : terme employé en morphologie pour désigner

les différentes variétés de modifications macroscopiques ou histologiques qui résul-tent de la mort d'une cellule ou d'un tissu.

• Nécrose caséeuse : (cf. caséum)• Nécrose fibrinoïde : (cf. fibrinoïde)• Neurofibrome : tumeur bénigne constituée d'une prolifération de cellules fusiformes

de nature schwannienne ou fibroblastique, associée à des neurites.Ces tumeurs, qui peuvent être isolées, sont caractéristiques de la neurofibromatosede Von Recklinghausen (cf. phacomatose).

• Nosologique : ayant trait à la nosologie : étude des caractères distinctifs, permet-tant de définir les maladies.

• Oedème tissulaire : augmentation visible macroscopiquement et histologiquementde la quantité de liquide présent dans les espaces interstitiels d'un tissu.

• Oedème inflammatoire : variété d'oedème (cf. ce terme) tissulaire en rapport avecune sortie anormale de plasma hors des vaisseaux sanguins, au cours des stadesinitiaux du processus inflammatoire.

• Organisation (d'un foyer inflammatoire, d'un thrombus) : pour les anatomo-patholo-gistes, ce terme désigne très précisément les différentes étapes de la colonisationd'un réseau de fibrine provenant d'un exsudat inflammatoire ou d'un thrombus par untissu conjonctif néoformé.

• Ostéochondrome (synonyme : exostose ostéogénique) : variété de tumeur béni-gne du squelette, unique ou multiple (maladie exostosante) implantée à la surfacede l'os. Elle comporte une coiffe cartilagineuse superficielle donnant naissance à untissu osseux en continuité avec celui de l'os sous-jacent.

• Ostéome : tumeur bénigne constituée de tissu osseux bien différencié cortical ouspongieux. A l'exception des ostéomes du massif facial, la plupart des ostéomes nesont pas des tumeurs vraies mais des foyers d'ossification métaplasique réaction-nelle.

• Ostéosarcome (synonyme : sarcome ostéogène) : variété de sarcomes dont leséléments cellulaires élaborent directement de l'os tumoral sans que cette productionsoit nécessairement exclusive. Ils sont habituellement développés aux dépens dusquelette.

N - O 172

13- P• Papillome : tumeur bénigne épithéliale développée au niveau d'un épithélium de

revêtement malpighien et comportant entre autres lésions élémentaires, une accen-tuation des papilles conjonctives (d'où son nom). Son origine virale est habituelle ;les verrues sont des papillomes cutanés viraux.

• Péristatique : adjectif qualifiant les facteurs du milieu ambiant responsables del'apparition de caractères ou de lésions non héréditaires chez un individu.

• Phacomatose : terme générique recouvrant un certain nombre d'entités souventhérédo-familiales, caractérisées par la présence d'anomalies congénitales du déve-loppement. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intéressant principalementmais non exclusivement les formations d'origine ectodermiques (peau, système ner-veux, rétine), ainsi que les éléments vasculaires de ces formations. Les lésions des phacomatoses possèdent un potentiel prolifératif plus ou moinsaccusé.Les 4 phacomatoses classiques sont :

. la neurofibromatose de Van Recklinghausen

. la sclérose tubéreuse de Bourneville

. l'angiomatose encéphalo-trigéminée de Sturge-Weber

. l'angiomatose rétino-cérébelleuse de Von Hippel-Lindau.• Phagocytes : cellules ayant les capacités (mobilité, équipement enzymatique) de

réaliser une phagocytose (cf. ce terme). Les phagocytes sont les polynucléaires etles éléments du système des phagocytes mononucléés. Ils interviennent notammentdans la réaction inflammatoire.

• Phagocytose : ensemble des étapes par lesquelles un phagocyte enveloppe dansune vacuole hydrolytique intra-cytoplasmique, une structure figée (micro-organisme,corps étranger, autre cellule).

• Phlegmon (corrélats : pus, abcès, inflammation suppurée) : variété d'inflamma-tion suppurée beaucoup plus rare que l'abcès, caractérisée par la diffusion du pussans tendance à la collection.

• Plasmode (synonyme de cellule géante plurinucléée) :• Pseudo-tumeur inflammatoire : ensemble disparate réunissant les formations

d'allure tumorale macroscopique ou microscopique et qui sont la conséquence d'unprocessus inflammatoire.

• Polyadénome : terme formé par la contraction de polype (cf. ce terme) et d'adé-nome (cf. ce terme) et désignant une tumeur bénigne d'un épithélium glandulaire derevêtement constituée d'une prolifération de tubes glandulaires plus ou moins diffé-renciés.

• Polyadénome villeux (corrélats : tumeur villeuse) : polyadénome (cf. ce terme)dont la surface est hérissée de villosités sur toute ou sur une partie de son étendue).

• Polype : terme de macroscopie ou d'endoscopie désignant toute formation en saillie,plus ou moins pédiculée à la surface d'une muqueuse. Ce terme ne préjuge pas dela nature histologique de la lésion.

• Polypose : état pathologique caractérisé par la présence de polypes (cf. ce terme)multiples. Il existe des polyposes des fosses nasales et des polyposes digesti-ves. Certaines de ces dernières sont familiales et constituent des états précancé-reux (cf. ce terme).

• Ponction biopsie : prélèvement biopsique réalisé par ponction à l'aiguille ou au tro-cart (drill-biopsie) ramenant des fragments tissulaires sous forme de carottes detaille et de diamètre variables.

• Processus lésionnel : (cf. lésionnel).

P 173

• Pus : produit de nécrose tissulaire caractérisée par la présence d'un grand nombrede polynucléaires altérés.

• Pycnose (corrélats : caryorrexis, caryolyse) : variété de lésion nucléaire irréversi-ble témoignant de la mort cellulaire ; elle se caractérise par la rétraction extrême dunoyau qui devient hyper-colorable.

P 174

14- R• Radiosensibilité cellulaire : degré de sensibilité d'une population cellulaire normale

ou tumorale aux radiations ionisantes. Elle varie d'un type cellulaire à l'autre et, pourun même type, en fonction de la phase du cycle cellulaire dans lequel se trouve lacellule au moment de l'irradiation.

• Radiosensibilité tissulaire : degré de sensibilité d'un tissu aux radiations ionisan-tes. Celle-ci varie d'un tissu à l'autre et pour un même tissu d'un moment à l'autre enfonction de l'activité tissulaire. La radiosensibilité d'un tissu dépend d'une part de la radiosensibilité des populationscellulaires qui la constituent et, d'autre part, de celle des structures interstitielles.

• Ramollissement : (cf. infarctus) : terme utilisé pour désigner les infarctus du sys-tème nerveux central.

• Réaction inflammatoire : (cf. inflammatoire)• Récidive tumorale : réapparition d'une tumeur dans un délai variable après un trai-

tement supposé radical.• Régénération tissulaire : ensemble des étapes aboutissant à la reconstitution plus

ou moins achevée d'un tissu ou d'un organe après une destruction partielle.• Rejet de greffe : ensemble des réactions (locales ou générales), développées par

un hôte à l'égard d'un greffon et pouvant aboutir à sa destruction complète enl'absence de thérapeutique appropriée.

• Rhabdomyosarcome : sarcome constitué par une prolifération de cellules muscu-laires striées plus ou moins différenciées et reconnaissables.

R 175

15- S• Sarcome : terme générique regroupant l'ensemble des tumeurs malignes d'origine

conjonctive.• Schwannome (synonyme : neurinome) : tumeur bénigne constituée d'une proliféra-

tion de cellules de Schwann.• Sclérose (synonyme : fibrose) : étymologiquement : terme macroscopique sous-

entendant la dureté, appliquée à une lésion de fibrose, c'est-à-dire à une lésioncaractérisée par l'augmentation d'un ou de plusieurs des constituants fibrillaires dutissu conjonctif. En pratique, les deux termes de fibrose et de sclérose sont utilisés indifféremment.

• Sénescence : au sens morphologique, désigne toutes les modifications non patho-logiques que l'on observe au cours du vieillissement.

• Souffrance cellulaire : altération morphologique de la cellule témoignant d'un trou-ble de son fonctionnement et qui peut soit régresser, soit aboutir à la mort cellulaire.

• Spécifique (corrélats : réaction inflammatoire, inflammation spécifique) : adjectifqualifiant une image histologique caractéristique d'une cause ou d'un groupe de cau-ses définies.

• Squirrhe : terme macroscopique désignant certaines variétés de tumeurs malignesépithéliales particulières par leur dureté et leur caractère rétractile. Cet aspect est liéà l'existence d'une stroma réaction fibreuse importante.

• Stase : ralentissement du courant circulatoire (cf. congestion passive).• Stéatose : variété de surcharge (cf. ce terme) : il s'agit de l'accumulation anormale

de triglycérides sous forme figurée à l'intérieur des cellules fonctionnelles d'unorgane.

• Stroma : contingent conjonctif présent dans une tumeur mais n'étant pas lui-mêmede nature tumorale. C'est à la fois la charpente et le tissu nourricier de la tumeur. Ilpossède les propriétés réactionnelles du tissu conjonctif.

• Sujets à hauts risques (corrélats : lésions pré-néoplasiques) : sujet prédisposé àla survenue d'une lésion, d'un syndrome lésionnel ou d'une maladie avec une fré-quence nettement supérieure à celle de la population générale.Les facteurs de prédisposition sont soit génétiques, soit péristatiques (cf. ceterme)

• Suppuration : (cf. inflammation suppurée)• Surcharge cellulaire ou tissulaire : présence, dans une cellule ou un tissu, d'une

quantité anormale d'une substance normalement présente dans cette cellule ou cetissu ; l'augmentation quantitative a pour résultat l'apparition de la substance sousune forme figurée.La surcharge résulte habituellement d'une inadéquation entre les apports ou les syn-thèses et les capacités de dégradation ou de transport de la cellule.

• Maladie de surcharge : maladie générale comportant une surcharge cellulaire outissulaire et dont les lésions sont liées directement ou indirectement à cette sur-charge.

S 176

16- T• Tératome : variété de tumeur habituellement située dans les gonades, composée de

tissus multiples plus ou moins différenciés et dérivant de l'un ou plusieurs des troisfeuillets normaux de l'embryon.

• Thésaurismose (cf. surcharge) : terme pratiquement synonyme de maladie de sur-charge mais englobant, en outre, les accumulations cellulaires ou tissulaires desubstances exogènes non résorbables.

• Thrombose : coagulation du sang in vivo dans une cavité vasculaire ou le coeur. Leproduit de la coagulation survenue dans ces conditions s'appelle un thrombus.

• Thrombus : terme désignant les différentes variétés de caillots (cf. ce terme) cons-tituées au cours d'un processus de thrombose (cf. supra).

• Tissu de granulation : terme appliqué initialement aux proliférations conjonctivesbourgeonnantes apparaissant au cours de la réparation des plaies. Par extension, il se dit de tous tissus conjonctifs jeunes, riches en vaisseaux et encellules, représentant le début d'une organisation conjonctive.

• Tissu de granulation n'est pas synonyme de granulome (cf. ce terme).• Tumeur : processus lésionnel défini comme une masse tissulaire en excès consti-

tuée par une prolifération tissulaire ou cellulaire anormale caractérisée par son auto-nomie et, au moins en théorie, une croissance indéfinie.

• Tumeur bénigne : tumeur dont l'évolution spontanée strictement locale n'aboutit pasà la mort du sujet qui en est porteur, hormis le cas de complications mécaniques oumétaboliques.

• Tumeur de blastème (corrélats : vestige embryonnaire, tumeur embryonnaire) :tumeur maligne survenant, le plus souvent, dans l'enfance et constituée par la proli-fération de cellules immatures à partir de vestiges de l'ébauche embryonnaire d'unorgane ou d'un tissu (blastème) anormalement persistants après la naissance.Ces tumeurs sont habituellement désignées par le suffixe "blastome", exemples :néphroblastome, sympathoblastome).

• Tumeur embryonnaire : terme générique réunissant des tumeurs disparates ayanten commun d'être formées par la prolifération d'un ou de plusieurs tissus dontl'aspect rappelle celui de tissus embryonnaires. Les tumeurs embryonnaires com-portent des dysembryomes ou tératomes (cf. ces termes) et les tumeurs de blastè-mes (cf. ce terme).

• Tumeur maligne : (cf. cancer)• Tumeur à malignité atténuée : terme appliqué à certaines variétés anatomo-clini-

ques de tumeurs malignes caractérisées par une évolution spontanée lente, desmétastases inconstantes ou tardives. Ceci explique qu'elles aient un haut pourcen-tage de guérison après traitement radical.

• Tumeur à malignité locale : terme appliqué à certaines variétés anatomo-cliniquesde processus tumoraux, caractérisés par une évolution locale qui est celle d'un can-cer (infiltration et destruction des petites structures englobées dans la tumeur, diffi-cultés d'une exérèse radicale). Ces tumeurs sont disparates et classées selon lescas soit dans les tumeurs bénignes, soit dans les tumeurs malignes. Elles peuventêtre mortelles. Elles ne donnent jamais de métastase.

• Tumeur à malignité potentielle : tumeur bénigne pouvant être considérée commeun état prénéoplasique (cf. ce terme).

• Tumeur villeuse (corrélats : polyadénome villeux) : terme désignant une variétéde tumeur des muqueuses digestives, caractérisées par un aspect macroscopiquechevelu et une image histologique faite de franges très fines, revêtues d'un épithé-lium cylindrique.

T 177

17- V - W - X - Y - Z• Vestige embryonnaire (synonyme : reliquat embryonnaire) : structure tissulaire

persistant après la naissance alors qu'elle aurait normalement dû disparaître aucours de l'embryogenèse.

• Vieillissement : (cf. sénescence)• Xanthome : tumeur bénigne unique ou multiple, caractérisée macroscopiquement

par sa couleur jaune et histologiquement par la présence d'histiocytes spumeuxchargés de graisse de nature variable.

V - W - X - Y - Z 178

AUTEURS ET CONTRIBUTIONS

1- Définition, buts et moyens de l'anatomie pathologique

Pr. R. Loire (1995-1999 )

2- Lésions élémentaires de la cellule

Pr. N. Kopp (1995-1999)

3- Lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques

Pr. N. Kopp (1995-1999 )Dr R. Barnoud, Pr M. Devouassoux (2007)

4- Pathologie des espaces intercellulaires

Pr. N. Kopp (1995-1999 ) Pr M. Devouassoux (2007)

5- Les troubles circulatoires tissulaires

Pr. R. Loire (1995-1999 )Dr L. Chalabreysse, Pr F. Thivolet-Bejui (2007)

6- Athérome et athérosclérose

Pr. M. Rochet (1995-1999 )Dr L. Chalabreysse, Pr F. Thivolet-Bejui (2007)

7- La réaction inflammatoire. Cellules et médiateurs

Pr. F. Thivolet-Béjui (1995-1999 )

Définition, buts et moyens de l'anatomie pathologique 179

8- Les temps de l'inflammation aiguë


9- Evolution et formes clinique de l'inflammation aiguë


10- Granulomes et inflammations spécifiques


11- Inflammation granulomateuse : la tuberculose


12- L'inflammation virale

Pr. J.Y. Scoazec (1995-1999 )

13- Réparation et sclérose


14- Les déficits immunitaires

Pr. N. Kopp (1995-1999 )

15- Tumeurs : caractères généraux

Pr. F. Berger (1995-1999 )Dr. D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

Les temps de l'inflammation aiguë 180

16- Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives

Pr. F. Berger (1995-1999 )Dr. D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

17- Dysembryogenèse et tumeurs dysembryoplasiques

Pr. R. Loire (1995-1999 )

18- Biologie de la cellule cancéreuse. Le tissus cancéreux, le stroma, la carcinogenèse

Pr. F. Berger (1995-1999 )Dr D. Meyronet, Dr A. Jouvet (2002)

19- La croissance tumorale


20- Principes de la classification histopathologique des cancers. Facteurs histopronostiques


21- Principaux types de cancers


22- Lexique

Tumeurs bénignes épithéliales et conjonctives 181

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