Amylose AL JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris.

Amylose AL

JP Fermand

Service d’Immuno-Hématologie

Hôpital Saint Louis, Paris

Amylose AL

Dépôts inter-cellulaires de

substance amyloïdienne

formée à partir de chaînes

légères (exceptionnellement

de chaînes lourdes)

d ’immunoglobuline

• population monoclonale de cellules de la lignée B• Non symptomatique en elle-même

MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)

ou Myélome stade I

• chaîne légère 2 à 4 fois + souvent /

• Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les différents tissus

• Localisations préférentielles selon les gênes V du clone

Amylose AL primitive

Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose:

plus le pouvoir amyloïdogène de l’Ig monoclonale est important plus la maladie est rapidement symptomatique

fréquence de l’amylose dans le myélome:

* recherche systématique avant autogreffe pour myélome

positive: 32 / 80 (Leukemia Lymphoma 97)

rarement symptomatique

* survie et EFS identiques avec et sans

Amylose AL et myélome

Amylose AL : épidémiologie

(# 500 cas par an en France)

Quand évoquer le diagnostic?

• Parfois faciles :

– purpura + ou - étendu

– macroglossie

– Ig monoclonale connue associée à

• un syndrome néphrotique

• une neuropathie

• un syndrome du canal carpien

• une cardiopathie hypertrophique

Quand évoquer le diagnostic ?

Clinique souvent peu spécifique :

– asthénie– amaigrissement– dyspnée– œdèmes – dégout alimentaire– saignements digestifs– paresthésies– hépatomégalie isolée

Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Amylose AL : clinique

• Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic symptomatique: 20%

• facteur pronostic majeur

Amylose AL: atteinte cardiaque

• infiltration progressive du myocarde

cardiopathie hypertrophique

Cœur normal amylose cardiaque

septum

Amylose cardiaque : diagnostic

• Examen le plus utile : échographie cardiaque

anormale au diagnostic # 40% des cas

– aspect brillant, granité du myocarde

– épaississement des parois, en particulier septum interventriculaire

– réduction de la taille de la chambre du ventricule gauche

– réduction de la fraction d ’éjection du VG à un stade avancé

• Epaisseur du septum (>15 mm) et fraction d ’éjection :

facteurs pronostics +++


• Dosages troponine


• Dosages Pro-BNP

Amylose : atteinte rénale = néphropathie glomérulaire

• protéinurie composée essentiellement d ’albumine sans hématurie

• Syndrome néphrotique souvent inaugural

• insuffisance rénale progressive avec protéinurie longtemps persistante

• reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale

• Diagnostic: histologie rénale

Amylose : atteinte neurologique

• Syndrome du canal carpien

• Neuropathie périphérique : # 20 % des cas

polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice (symptomatologie peu spécifique, # neuropathie diabétique)

• Neuropathie autonome : hypotension orthostatique perte de la sudation troubles gastro-intestinauxdysfonctionnement vésicalimpuissance

Amylose : atteinte digestive

• Peut toucher l ’ensemble du tractus digestif– macroglossie– dégout alimentaire– malabsorption– perforations– hémorragies– obstruction intestinale

• Amylose hépatique

habituellement: hépatomégalie ± cholestase anictérique

plus rare: forme avec ictère, rapidement évolutive, grave (médiane de survie: 3 mois)

Amylose splénique

Hyposplénisme (corps de jolly)

Amylose pulmonaire

quelquefois nodulaire isoléeinterstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque

Amylose cutanée

Amylose ostéo-articulaire

polyarthrite symétrique proche de la PRPPR avec claudication mâchoire

Amylose : anomalie de l ’hémostase

Déficit en facteur X

Amylose AL: diagnostic

• Histologie d ’un tissu atteintbiopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf)

presque toujours positif mais souvent non indispensable

biopsies non invasives souvent suffisantes

90% biopsies positives (Gertz 99)

Amylose AL: diagnostic

• Objectiver l ’amylose : rouge congo

• Typer l ’amylose :– Wright : résistance au permanganate, différencie l ’amylose AA des

autres– Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes

légères

Amylose AL : diagnostic

• recherche d ’une Ig monoclonale dans le sang et les urines• EP

• IEP

• IF

MGUS fréquentes après 60 ans

Sang + urines

Sang

Dosage des CL sériques et Amylose AL

Ig entière / CL monoclonale sérique et/ou urinaire décelable

- par électrophorèse (EP) < 50%

- par immunofixation (IEF) # 80-90%

= sensibilité et potentiel quantitatif insuffisants des méthodes habituelles

pour diagnostic et évaluation de la réponse au traitement

Dosage des CL libres sériques

- détection d’une CL libre monoclonale: 98%

- diminution sous traitement corrélée à l’évolution

= méthode de référence pour diagnostic et suivi des amyloses AL

Amylose AL : survie

survie globale Mayo clinic (n=870)

en fonction des organes atteints

Amylose AL: pronostic réponse immunochimique =

réponses cliniques et survie

Amylose AL: quels traitements?

maladie grave, hétérogène

évaluation difficile de l’efficacité des traitements

1) traiter les conséquences des dépôts

2) éliminer les dépôts existants

3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

Amylose AL


= traitement symptomatique

• syndrome néphrotique et insuffisance rénale

• manifestations cardiovasculaires

• manifestations gastro-intestinales

• neuropathie

Intérêt de l’EPO-R (anémie, oxygénation tissulaire, volémie efficace)

Amylose cardiaque : traitement

• Difficile– interdits

– inhibiteurs calciques

– B-bloquants ??

– à utiliser avec prudence ++– digitaliques

– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses

– Cordarone

– défibrillateurs implantables ?

– Transplantation ?

Amylose AL

2) Traitements visant à éliminer les dépôts

- DMSO, colchicine

- I-Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes

action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde:

élimination du sérum de la substance P:

CPHPC

interaction avec les glycosaminoglycans:

Fibrillex (amylose AA)

2) Traitements visant à éliminer les dépôts

éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose

Ac monoclonaux murins

anti chaînes légères humaines

reconnaissant un épitope

conformationnel de l ’amylose

(11-1F4)

(Solomon Am. J. Path. 2000) Souris traitées souris contrôles

J4

J7

3) Traitements visant à supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

= traitement de la prolifération clonale, le plus souvent plasmocytaire, produisant l’Ig amyloïdogène

MP (melphalan-prednisone P.O.) : 2 études randomisées

MP + colchicine vs colchicine seule (Am J Med 96, n=100)

MP + colchicine vs MP vs colchicine seule

(N Eng J Med 97, n= 220)

Colchicine = inefficace

Avec MP:

- réponse objective < 30%

- lente (6 mois à 1 an)

Si atteinte cardiaque,

médiane de survie < 6 mois

(Kyle, NEJM 97)

Amylose AL : chimiothérapie classique

Amylose AL : chimiothérapie « classique »

En dehors MP

- Dexaméthasone

- Polychimiothérapie

alkylants (VBMCP),

vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD)

Melphalan – Dexaméthasone

- Nouvelles drogues

Thalidomide

CC-5013 (Lénalidomide ou Revlimid)

PS341 (Bortezomib ou Velcade)

Amyloidosis AL : Traitement intensif

Chimiothérapie à fortes doses

* faisable avec autogreffe de cellules souches hématopoiétiques

* efficace

Mais– malades sélectionnés– taux de mortalité élevé

Amylose AL: traitement intensif et autogreffe

Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2)

G G G G G

Injections SC de G-CSF

(± chimiothérapie)

prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe

Amylose AL: traitement intensif et autogreffe

– G-CSF quelquefois mal toléré

– cytaphérèses dangereuses si atteinte cardiaque, éviter les hypovolémies, débuter avec

un petit débit, plutôt dans un service de soins intensifs, éliminer le DMSO avant

réinjection

– Durant l’aplasie post-greffe:

• hémorragies digestives fréquentes et graves protecteur gastrique systématique et

maintenir les plaquettes > 50000

• risque +++ d ’insuffisance rénale: pas de drogue néphrotoxique, faible tolérance à

la baisse de la perfusion rénale

• attention aux surcharges si atteinte cardiaque ou syndrome néphrotique

Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe

n=701= jugés trop à risque 307(insuff. cardiaque décompensée, ATCD d’arythmie ou de syncope, hypoTA, épanchements récidivants)

secondairement « exclus » (aggravation, refus) 82

prélèvement de cellules souches 312 (45%) * sans HDT (échec mobilisation, décès (n=13)) 35

autogreffés RC = 26%, médiane de survie 4.6 ans

Boston 1994-2002 (Ann. Int. Med. 01/2004)

* avec HDT 277 (40%) - décès avant J100 36 (13%)

entre 1983 et 1997, malades avec amylose AL traités par chimiothérapie classique (MP), n= 1288

Traitement intensif possible selon Boston

age < 70 ans

septum < 15 mm

fraction d’éjection > 55 %

créatininémie < 20 mg/L

Ph alcalines < 3X n = 234

Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe(Mayo Clinic, Blood 2004)

Survie médiane = 45.6 mois

recevoir un traitement intensif est un facteur de bon pronostic

18 à 70 ans, amylose AL histologiquement prouvée,

sans myélome symptomatique, non préalablement traitée

Amylose AL: étude randomisée traitement intensif vs traitement classique

Groupe myélome-autogreffe (MAG) et intergroupe Français du myélome (IFM)

Prélèvement de cellules souches sous G-CSF

Melphalan 200 mg/m2 IV+ autogreffe

(140 mg/m2 si âge > 65 ou insuf. card., rénale or hép.)

Melphalan P.O. 10 mg/m2/jr + Dex 40 mg/jr

4 jours par mois18 mois maximum

nombre d’organes atteints (médiane) : 2 (1-5)

M-Dex AutoTotal

• coeur 23 2346

• rein 34 3569

• foie 10 1830

• Nerfs 4 610 0

,2

,4

,6

,8

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80Mois

P<0.05P<0.05Survie 1 vs> 1 organe atteint

n=100, M-Dex : 50, HDM + ASCT : 50

âge med.: 58 ans (40-69) > 65, n=19

temps médian entre le diagnostic et la randomisation : 48 jours

Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

faisabilité et toxicité

• traitement intensif :– Auto faite : 37 pts/50 (27 : M200, 10 M140)– Auto non faite : 13 pts, 10 décès, 4 sous Gcsf– TRM (décès avant J100) 24% (9 pts)

• M-Dex :– nombre de cure médian : 12 (0 à 25)– TRM : 1 décès trouble du rythme J3 dex


Réponses

19

(70%)

27

(69%)

14

(64%)

24

(68%)

13

(87%)

15

(75%)

Total response

61551235PR

13129121010CR

ASCT

(n = 27)

M-Dex

(n = 39)

ASCT

(n = 22)

M-Dex

(n = 35)

ASCT

(n = 15)

M-Dex

(n = 20)

Combined responseConventional responseFLC response

(n = 35)


survie globale

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80Temps

Médiane survie 48,5 mois

Suivi median 3 ans


survie suivant traitement

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps

3,906 1 0,0481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

Auto

En intention de traiterEn intention de traiter


(20 décès)

(31 décès)

Avec (n=40) ou sans (n=60) critères de gravité


Risque présumé faible = septum < 15 mm , fraction d’éjection > 55 %

créatininémie < 20 mg/L, bilirubine < 20 mg/L

0

20

40

60

80

100

Ove

rall

surv

ival

%

0 10 20 30 40 50 60 70

Months

low risklow risk

p = 0.13M-Dex

HDM

high riskhigh risk

p = 0.97M-Dex

HDM

Landmark analysis

0,587 1 0,4436

0,822 1 0,3646

0,805 1 0,3697

0,692 1 0,4055

0,633 1 0,4263

Chi-2 DDL P

Logrank (Mantel-Cox)

Breslow-Gehan-Wilcoxon

Tarone-Ware

Peto-Peto-Wilcoxon

Harrington-Fleming (rho = 0,5)

vivants à 6 mois ayant reçu

-soit l ’auto (n = 29)

-soit 3 M-Dex (n = 37)

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps

Auto

M-Dex


Traitement de l’amylose AL: Conclusions

* Melphalan-Dexaméthasone = traitement de référence

* Traitement intensif - en l’absence de réponse rapide au M-Dex (dosage des chaînes légères libres +++)

- surtout si haut risque? (Valeur pronostique des taux sériques

de BNP, troponine ± NTPro-BNP)

- en centre spécialisé

* Place des «nouvelles» drogues?- Thal + M-Dex (ou + endoxan-Dex: CTD)- Velcade, Revlimid ± Dex …

* Approches innovantes pour élimination des dépôts?

Amylose cardiaque :

cardiopathie restrictive, trouble de la relaxation et anomalie de remplissage

Doppler : importance systole auriculaire normalisation remplissage uniquement précoce

troubles du rythme et de la conduction (infiltration des faisceaux de conduction)


• cardiomégalie

Amylose cardiaque

• ECG :– microvoltage– aspect de pseudo-nécrose antérieure (ondes R rabotées en précordiale droite)ou inférieure (onde Q)– troubles de conduction – troubles du rythmeAspect le plus typique : microvoltage+ pseudo nécrose antérieure

• Dépôts d ’amylose dans les artères coronaires : symptômes d ’ischémie myocardique

• Thromboses intra-cardiaques qd cardiopathie évoluée

Amylose splénique

• Fréquente

• responsable d ’hyposplénismecorps de jolly

risque d ’infection

• risque de rupture spontanée (majorée par injection d’un facteur de

croissance?)

Amylose : anomalie de l ’hémostase

• Fragilité capillaire par infiltration amyloïde

• Déficit en facteur X , 5 à 10 % des patients

symptomatique si < 10 %hépatomégalie souvent associée

traitement ? Splénectomie?

• fibrinolyse accrue

Amylose: formes localisées

Synthèse locale d ’immunoglobuline avec dépôt immédiat?

• Amylose des paupières

• amylose trachéo-bronchique

• amyloïdome vertébral

Pas d ’indication à un traitement systémique

Quand évoquer le diagnostic ?

• Parfois faciles:

– purpura + ou - étendu

– macroglossie

– Ig monoclonale connue associée à

• un syndrome néphrotique

• une neuropathie

• un syndrome du canl carpien

• une cardiopathie hypertrophique

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