AL – Inflammation articulaire et pharmacologie des médicaments de la goutte

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21/12/2017

SAMPIERI Candice

CR : Adrien Ruiz

Appareil locomoteur

Dr Torrens

14 Pages

A. La goutte

I. Définition :

La goutte est une maladie chronique (avec des poussées : crise de goutte) inflammatoire fréquente liée

au métabolisme de l'acide urique. Elle est associée, bien que de façon inconstante, à une augmentation

du taux circulant d'acide urique (hyper uricémie).

Son évolution sans traitement se fait vers le dépôt d'acide urique dans plusieurs sites de l'organisme :

• avec une prédilection pour les articulations (arthrite goutteuse) entrainant une impotence

fonctionnelle invalidante et douloureuse,

• la peau (tophus, image en bas à gauche),

• et les reins (néphropathie uratique), conduisant au final à des destructions articulaires

invalidantes et à une insuffisance rénale terminale qui peut aboutir au décès.

Elle est chronique mais comporte des poussées aiguës. Ces crises de goutte durent quelques jours,

puis les symptômes disparaissent pour plusieurs semaines.

Toutes les articulations sont susceptibles d’être touchées, mais le plus souvent, la maladie se déclare

d’abord dans celle située à la base du gros orteil (=métatarso- phalangienne de l’hallux).

L’articulation devient rouge violacée et enflée.

Inflammation articulaire et pharmacologique des médicaments de la goutte

A. La goutte

I. Définition

II. Epidémiologie

III. Physiopathologie

IV. Etiologie

V. Clinique

VI. Paracnilique

B. Traitements médicamenteux

I. Colchicine

II. AINS

III. Uricosurique

IV. Allopurinol

V. Autres médicaments

C. Traitements non médicamenteux

D. Conclusion

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II. Épidémiologie :

La goutte touche surtout l'homme d'âge mûr (sex ratio d'1/10), pléthorique avec antécédents de coliques

néphrétiques. C'est l'homme d'une cinquantaine d'années qui mange bien, qui boit, qui fume, d'où

l'importance des règles hygiéno-diététiques.

La fréquence est assez élevée (2/1000).

/!\ Dans 20% des cas de goutte, il n'y a pas d'hyperuricémie donc ce n'est pas ça qui va poser le diagnostic.

III. Physiopathologie :

La physiopathologie aide à comprendre où agissent les traitements.

L'hypoxanthine est le substrat final de la chaîne des purines. Plus on mangera des aliments contenant des

purines (viande, alcool...), plus il y aura d'hypoxanthine dans notre organisme et donc de l'acide urique dans le

sang. La physiopathologie est donc liée au métabolisme de l'acide urique.

• L'hypoxanthine est transformée en xanthine par la xanthine-oxydase

• La xanthine est transformée en acide urique par la même enzyme : la xanthine oxydase (les

médicaments agissent sur cet enzyme)

• L'acide urique sera éliminé par le rein

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Caractéristiques physiopathologiques de la goutte dans l'articulation :

• Les synoviocytes phagocytent les cristaux d'acide urique puis sécrètent des médiateurs pro-

inflammatoires (interleukines, prostaglandines...)

• Les médiateurs attirent et activent les polynucléaires neutrophiles et les macrophages sur le site

inflammatoire

• Ils vont à leur tour phagocyter les cristaux d'acide urique et relarguer à nouveau les médiateurs de

l'inflammation.

==> Tout cela crée une réaction inflammatoire localisée au niveau de l'articulation qui est responsable des

lésions lors de la crise de goutte.

Les médicaments actifs dans la goutte inhibent la phagocytose des cristaux et la libération des médiateurs pro-

inflammatoires par les PN et les macrophages. On observe sur le schéma deux traitements qui vont agir au

niveau de l'inflammation (Colchicine et Indometacine).

Schéma d'une articulation avec les deux os de chaque côté.

Au niveau de la surface de l'articulation on retrouve les

synoviocytes. Les cristaux d'acide urique se forment

lorsqu'il y a trop d'acide urique.

PN : polynucléaire

MN : macrophage

IV. Étiologies :

Dans 95% des cas, (important) la goutte est primitive ou idiopathique et survient plutôt chez l'homme de

plus de 50 ans, déclenché par un facteur alcoolo-alimentaire pléthorique (surrabondant) sur un terrain

génétique prédisposé.

Dans 5% des cas, il y a deux autres étiologies qui sont plus rares :

– Goutte enzymopathique : déficit en Hypoxanthine Guanine PhospoRibosyl Transférase (HGPRT) qui

empêche les acides uriques de précipiter en cristaux.

• Si déficit complet en HGPRT : syndrome de Lesch-Nyhan : encéphalopathie métabolique chez le

nourrisson, mouvements anormaux, autophagie et auto-mutilation.

• Si déficit partiel en HGPRT : jeune homme présentant une goutte sévère, transmission héréditaire lié

à l’X

– Goutte secondaire : plusieurs étiologies peuvent donner des gouttes :

• Insuffisance rénale chronique,

• Hémopathies (post chimiothérapie, anémie hémolytique),

• Causes endocriniennes (hypothyroïdien, hyperparathyroïdie),

• Cirrhose alcoolique, saturnisme

• causes iatrogènes :

- Diurétiques (Thiazidique, Furosémide, Inhibiteur anhydrase carbonique acétazolamide=Diamox)

- Antibiotiques (Pyrazinamide (Pirilène) et Ethambutol (Myambutol))

- Anti-cancéreux (Ciclosporine, cytolytique (chimiothérapie))

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V. Clinique :

Dans plus de 50% des cas c'est une atteinte classique de la goutte qui se manifeste par une monoarthrite aiguë

de la métatarsophalangienne de l'hallux (gros orteil).

D'autres articulations peuvent être atteintes (le plus souvent distales) :

– médio-tarsienne, tibio-tarsienne, genoux, poignets, coudes

– et des localisations ténosynoviales (jambier postérieur) et tendineuses.

Les patients se plaignent de fortes douleurs qui apparaissent brutalement. On observe les signes de

l'inflammation locale : hyperesthésie, impotence, rougeur, chaleur et gonflement.

Une seule articulation est atteinte en général, les formes oligoarticulaires ou polyarticulaires existent, mais sont

très rares.

VI. Paraclinique :

Il n'y a pas de bilan bien spécifique, le but étant d'éliminer les autres diagnostics différentiels.

– Bilan classique : NFS, VS, CRP, Bilan phosphocalcique, (pour faire diagnostic différentiel de la

chondrocalcinose) Créatinine, Uricémie

• Recherche syndrome inflammatoire biologique, hyperleucocytose

• Hyperuricémie inconstante en phase aiguë, n'a de réelle valeur qu'à distance

(on parle d’hyperuricémie pour des valeurs >420micromol/L chez l’homme et

>360micromol/L chez la femme).

– Ponction articulaire : systématique s'il y a un épanchement pour éliminer une arthrite infectieuse

qui est une urgence médicale. On va également rechercher des microcristaux.

Examen : examen bactériologique

Résultat : liquide articulaire trouble, non visqueux, protides élevés, cristaux d'urate effilés,

pointus, biréfringents en lumière polarisée extra et intracellulaire

– Bilan des facteurs de risques cardio-vasculaires (âge, surpoids, consommation tabac/alcool...)

– Cliché face/profil sur l'articulation douloureuse : Radiographie normale en général +++

• Épaississement des parties molles péri-articulaires en regard de l'articulation symptomatique

• Pas de liseré calcique (→ signe de la chondrocalcinose)

• Pas de pincement de l'interligne articulaire (→ signe de l'arthrose)

Tous les examens complémentaires sont pour éliminer les diagnostics différentiels.

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B. Traitement médicamenteux

I. Colchicine :

La colchicine est un alcaloïde tricyclique extrait d'une plante (Colchicum autumnale) qui est très toxique

(responsable d'intoxications pédiatriques et suicidaires).

Il y a deux spécialités : la colchicine et le colchimax (colchicine à laquelle on ajoute un acide qui empêche les

troubles digestifs entraînés par la colchicine).

La colchicine est un traitement des crises aiguës de goutte. Cependant, on ne fait jamais une crise sur un

terrain normal mais sur un terrain goutteux. Il sera nécessaire de faire un traitement de la crise puis un

traitement chronique.

Posologie :

Elle doit être absolument respectée à cause de sa toxicité et les erreurs thérapeutiques peuvent être très gênantes • 3 mg le 1er jour ;

• 2 mg le deuxième et le troisième jour ;

• puis 1 mg jusqu'au dixième jour.

C'est un argument diagnostic si le traitement marche car il y a une très grande sensibilité de la goutte à

la colchicine (si ça ne s’améliore pas rapidement c'est que le diagnostic était faux).

Pharmacodynamie/Pharmacocinétique :

– Inhibition de la migration leucocytaire et de la phagocytose.

– Inhibition de la motilité des leucocytes les empêchant d'affluer autour des cristaux d'acide urique

– Blocage de la mitose des PNN

La colchicine a des effets anti-inflammatoire et antalgique mais aucun effet sur l’uricémie donc aucun intérêt

dans les traitements chroniques. La colchicine n'agit que sur la phase inflammatoire de la goutte de

l'articulation.

L'effet est assez rapide et la Tmax est de 2heures.

Le métabolisme est intestinal

L'élimination est urinaire

La colchicine diminue la réaction inflammatoire par inhibition de la motilité des leucocytes, de la

phagocytose des macrophages et donc de la libération des médiateurs pro-inflammatoires.

Effets indésirables :

Ils sont nombreux, ils sont dose dépendants et ils peuvent être graves.

L'effet indésirable principal est la diarrhée. On prescrit quasi systématiquement des anti-diarrhéiques en

association à la colchicine.

On observe aussi des nausées, douleurs abdominales.

Plus rarement : alopécie transitoire, myélodépression, névrites, myopathies (poison des fuseaux

mitotiques).

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La toxicité (accidents de surdosage) :

Diarrhées, nausées ou vomissements constituant les premiers signes d'un surdosage, douleurs abdominales,

paralysie neuro-musculaire progressive, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose (toxicité de la moelle

osseuse), convulsions, atteinte rénale, choc septique et enfin détresse respiratoire.

Il n’y a pas d’antidote car celui testé avec succès (sauvetage d’une suicidaire à la colchicine) n’a pas été

développé pour raison financière. Il s’agissait d’anticorps contre des fragments de colchicine.

Il y a beaucoup d'effets indésirables mais la colchicine a un effet remarquable.

La colchicine est très toxique à partir de 10mg seulement donc il faut faire attention aux surdosages. Au-delà

de 40mg, la colchicine est mortelle.

Lors d'une intoxication à la colchicine, il faudra faire :

• un lavage gastrique (de moins en moins fréquent mais nécessaire dans ce cas car le pronostic vital est

engagé)

• ou une aspiration duodénale avec une antibiotherapie préventive car toutes les lignées cellulaires sont

touchées et il y a un risque majeur d'infections.

Un séjour en réanimation est parfois nécessaire si un surdosage est observé.

Contre-indications :

– Insuffisance rénale sévère

– Insuffisance hépatique sévère

– La toxicité peut être majorée par l'association à d'autres médicaments (surtout en cas d'insuffisance

rénale préalable) :

• Diurétiques, les AINS, IEC(inhibiteur enzyme de convertion), sartans, ciclosporine, vérapamil,

• Macrolides (notamment la clarythromycine),

• Statines et fibrates (favorisent la rhabdomyolyse),

• Fluindione qui majore l'effet anticoagulant d'où un risque hémorragique accru.

Attention aux associations !

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II. Anti-inflammatoire Non Stéroïdiens :

Les AINS sont le deuxième traitement utilisé dans la crise aigüe (ce tableau aide car représente les différentes

famille d'AINS, il n'est pas à retenir.

Il y a plusieurs types d'AINS (salicylés, ibuprofène, indométacine...) Les AINS ont différentecinétiques : demi-vie courte,

intermédiaire ou longue.

L’AINS utilisé dans le traitement de la crise de goutte est l’indométacine.

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Il existe de très nombreuses molécules différentes. Ici les AINS agissent par inhibition de la cyclo- oxygenase ce

qui induit une diminution de la production de prostaglandines et de thromboxane A2.

Les AINS ont 4 effets (4 « A ») :

1. Effet antalgique dès les très faibles doses (Palier I de l'OMS) pour :

• douleurs aigues (dentaires, post-op, post trauma, céphalées, ORL...)

• ou chroniques (affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques...)

2. Effet antipyrétique : diminution de la fièvre qu'elle qu'en soit l'origine, infectieuse, inflammatoire ou

néoplasique.

3. Effet anti-inflammatoire à forte dose seulement, inhibent la composante vasculaire de l'inflammation responsable de l’œdème, chaleur, rougeur, douleur.

4. Effet anti-agrégant plaquettaire à faible dose et surtout pour l'aspirine. C'est souvent de cette propriété que vient leur toxicité, provoquant notamment des hémorragies digestives.

/!\ Le paracétamol est seulement antalgique et anti-pyrétique.

Effets indésirables :

Les effets indésirables sont essentiellement digestifs et rénaux (à retenir) :

– Digestif +++: Dyspepsie, nausée, épigastralgie (10 à 20% des cas) et surtout ulcère, RGO et

œsophagite (les ulcères vont saigner donc provoquer des hémorragies digestives)

– Rénale +++ : Rétention hydrosodée, HTA, décompensation d'insuffisance cardiaque, insuffisance

rénale fonctionnelle (vasodilatation de l'artère afférente)

– Hépatique : Cytolyse, cholestase

– Dermatologique : Réaction immuno-allergique (urticaire, photosensibilité), toxidermie bulleuse

(entraînant des syndromes de Lyell et de Stevens Johnson = rarissime mais terrible avec plus de 80% de

décès, c'est la peau qui se décolle par réaction immuno-allergique)

– Hématologique : Aplasie, agranulocytose immuno-allergique, thrombopénie, anémie d'origine centrale

– Neurologique : vertige acouphène, céphalée

– Materno-foetal :

- Fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale du fœtus (si prise d'AINS au 3ème

trimestre) entraînant une réduction néphronéphrotique

- Action tocolytique (retard à l'accouchement) ;

- Hémorragies puerpérales (relatif à la période qui suit l'accouchement) et néonatales

→ Il ne faut surtout pas donner d'AINS (ibuprofène par exemple) chez les femmes enceintes (malformations

cardiaques et rénales au troisième trimestre). On privilégie le paracétamol en respectant les doses

thérapeutiques.

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Contre-indications :

– Ulcère gastro duodénal évolutif

– Insuffisances hépatiques ou rénales sévères

– Trouble de la coagulation à cause du risque hémorragique important

– Intolérance aux AINS

– Syndrome de Vidal : intolérance aux AINS particulière représentée par l'association d'asthme, de

polypose nasosinusienne, et d'une intolérance à l'aspirine et autres AINS

– 3ème trimestre de grossesse +++ (à partir du 6ème mois) (pas d'AINS de toute la grossesse)

– Allaitement : contre-indication relative

Attention parce que beaucoup sont des médicaments d’auto médication et les patients ne savent pas

forcément les contres indications notamment pour la grossesse.

Interactions médicamenteuses :

• Interaction majeure avec :

- AVK (Si AVK + AINS : surveillance IN)

- Lithium : index thérapeutique très étroit et les AINS perturbent la lithiémie par diminution de

l’excrétion rénale.

- Corticoïdes : risque majoré d’ulcère et d’hémorragie

- Méthotrexate, aspirine et ibuprofène : toxicité hématologique

- autres AINS (on ne donne jamais deux AINS en même temps, en effet ceci n'augmente pas

l'efficacité, seulement les effets indésirables)

• Interactions mineures :

- Ciclosporine et Diurétique entrainent une néphrotoxicité,

- Antihypertenseurs diminuent les effets des AINS

Règles d'utilisation :

À respecter vu le nombre considérable d'effets indésirables et puisqu'ils font partie des médicaments les plus

utilisés.

• Privilégier la voie per os car la voie parentérale ne diminue pas le risque digestif et comporte des risques

spécifiques (abcès, fasciite necrosante...) sans être plus efficace.

• Posologie : il faut donner la dose minimale efficace pour éviter un maximum d'effets indésirables et

respecter un rythme d'administration établi.

• Respect des indications, des contre-indications et des interactions médicamenteuses.

Précautions d'emploi :

– Risque digestif chez les plus de 65 ans qui ont des antécédents d'ulcères gastro-duodénaux et des

problèmes rénaux : risque d'hémorragies digestives

→ Co-prescription d'anti sécrétoire : IPP qui diminuent la production d'acidité gastrique

– Risque toxicité rénale chez les plus de 65 ans : insuffisant rénaux

→ Surveillance rapprochée de la fonction rénale

AINS dans la goutte :

Les AINS sont utiles pour traiter les crises aiguës :

– Inhibition synthèse des prostaglandines (donc diminution des médiateurs inflammatoires)

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– Inhibition de la phagocytose des cristaux d'acide urique par les macrophages

Le plus utilisé est l'INDOMETACINE (Indocid) :

• administrer entre 25-50 mg toutes les 6 heures pendant 5 jours.

• à prendre au milieu du repas (comme tous les AINS) pour améliorer la tolérance digestive.

On emploie également le Diclofenac et le Naproxène.

Les AINS n'ont pas d'effet sur l'uricémie (traitement aigu)

III. Uricosurique : Probénécide (Benemide®) (Traitement de fond)

Le probénécide est un acide organique qui agit sur les sites de transport actifs des anions au niveau du tubule

rénal proximal. Il inhibe la réabsorption tubulaire de l'acide urique et donc augmente son élimination.

Il y a un risque important de formation d'un calcul rénal d'acide urique, il faut alcaliniser les urines

et bien s'hydrater quand on prend ce traitement.

Il diminue le pool d'acide urique de l'organisme chez les patients qui ont des tophi goutteux ou des crises

de goutte fréquentes.

L'absorption est rapide et complète.

Il est métabolisé par le foie et l’excrétion est majoritairement rénale (80-90% de la dose).

Indication :

On utilise le probénécide comme traitement de fond de la goutte. Il n'y a pas d'effet sur l'inflammation mais

sur l’uricémie donc on l'utilise quand l’uricémie est élevée, si plusieurs crises aigues sont survenues ou avec des

tophi. Il est administré à distance d'une crise, 2 ou 3 semaines après la crise de goutte (puisqu'il n'a pas d'effet

sur la crise).

Il n'est pas utilisable s’il y a une insuffisance rénale.

Effets indesirables :

• Céphalées

• Nausées, vomissements

• Anorexie

• Gingivalgie

• Sensations vertigineuses

• Mictions fréquentes (par augmentation de l’élimination d'acide urique)

→ Les effets indésirables sont beaucoup moins graves que ceux des AINS.

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Contre-indications :

• Insuffisance rénale sévère

• Lithiase urique (calculs dans les voies urinaires)

• Grossesse ou allaitement

• Allergie à ce traitement

• Interactions médicamenteuses : par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de certains médicaments

(Exemple : Méthotrexate, Salicylés, Pénicillines)

IV. Allopurinol (Zyrolic®) traitement de fond :

Il y a énormément de génériques (ça veut dire qu'il est très utilisé). Il est employé dans le traitement de fond

de la goutte.

Posologie :

100 à 300 mg par jour en une seule prise.

Pharmacodynamie :

Il inhibe la xanthine oxydase donc entraîne une diminution de la synthèse de l'acide urique.

L’uricémie et l'uraturie sont diminuées en 24 à 48h.

Augmentation de l’hypoxantine et xantine qui eux seront éliminé par voie rénale plus facilement car plus

soluble.

Pharmacocinétique :

Très bien absorbé et métabolisé par la xanthine oxydase en alloxanthine/oxipurinol qui est un métabolite très

actif éliminé par les urines.

Effets indésirables :

En début de traitement, on aura des crises aiguës de goutte à cause de l'allopurinol donc on doit l'associer à

un AINS (l'indometacine) ou à la colchicine en préventif (traitement des crises aigues).

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Il existe une intolérance digestive avec nausées, vomissements, diarrhées.

On peut observer des réactions cutanées allergiques (3%) dont Lyell et de Stevens Johnson.

Plus rarement : neuropathies périphériques, vascularite nécrosante, atteinte moelle osseuse, toxicité hépatique,

néphropathie interstitielle, cataracte.

Contre-indications :

• Hypersensibilité à l'allopurinol

• Enfant de moins de 6 ans

• Grossesse, allaitement

• Interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux et les immunosuppresseurs (Azathioprine)

car l'allopurinol inhibe leur métabolisme.

L

La colchicine et les AINS sont des traitements de crise aigues.

L'Uricosurique et l'Allopurinol sont des traitements de fond (agissent sur le métabolisme).

V. Autres médicament : Febuxostat (Adénuric) et Rasburicase (Fasturtec)

Le Febuxostat est un inhibiteur de la Xanthine Oxydase (mêmes propriétés que l'Allopurinol)

La Rasburicase est une uricase recombinante : permet de transformer l'acide urique en allantoïne et ainsi de

diminuer le pool d'acide urique.

→ Ces traitements servent à diminuer l’uricémie et sont réservés au traitement de fond de la goutte.

Pour les traitements de la crise aigüe : 3 molécules pas encore commercialisées sont à l'essai. Ce sont des inhibiteurs de

l'IL1β : Anakinra, Rilonacept, Canakinumab (retenir qu'il y a des essais en cours). Ils agissent plutôt sur la crise aiguë. Ils

présentent apparemment moins d'effets indésirables que la colchicine et les AINS.

C. Traitement non médicamenteux :

« Il ne faut pas manger gras et sucré, il ne faut pas boire d'alcool, il ne faut pas fumer »

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Les règles d'hygiéno-diététiques ont aussi importantes voire plus importantes que les traitements

médicamenteux. Elles consistent en un ensemble de comportements à avoir et à éviter, permettant aux

traitements médicamenteux d'être efficace.

Pour ce qui est de la crise aigüe :

– On conseille le repos au lit, ne pas utiliser le membre atteint, mettre de la glace sur l'articulation touchée

– Il faut s'hydrater abondamment avec des boissons alcalines (2L par jour) mais vérifier avant qu'il

n'y ait pas d'HTA ce qui est souvent le cas des patients goutteux.

– Il faut adopter un régime hypocalorique et pauvre en purines.

Eviter l'alcool, la viande, les crustacés, la charcuterie, les abats.

– Il faut aussi dépister et corriger les co-morbidités associées (facteur de risque cardio-vasculaire…)

D. Conclusion :

La goutte est une maladie chronique avec des accès aigus qui a des conséquences essentiellement articulaires

et rénales. Mais il faut tout de même la traiter comme une maladie chronique (comme un diabète par exemple).

Il y a des traitements de fond et des traitements aigus (AINS et la colchicine qui marchent très bien mais qui sont

très dangereux s'ils sont mal utilisés). Il y a une prévention et une éducation thérapeutique à faire.

La goutte touche le métabolisme de l'acide urique mais l'hyperuricémie n'est pas forcément présente ou peut

être présente mais asymptomatique (un patient hyperuricemique asymptomatique ne sera pas traité).

Traitement spécifique des crises : Colchicine et AINS (Indométacine +++)

Traitement de fond : Uricosurique, Allopurinol, Febuxostat.

Les règles hygiéno-diététiques sont très importantes et permettent d'éviter l'apparition de ces crises aiguës. Il y a

des essais en cours sur de nouveaux traitements.

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Pensée au chacha composé de grosses moches, au JD et ses concours, à Domi pour ce soutien , à Gwendan le

pire lacheur, à Mélaty et sa frange (pour ta gloire), à Johan et Kyllian qui forcent beaucoup trop à la salle

(arretez s’il vous plait) et à votre participation active à ce ronéo, à Gauthier, à Val, à Guillaume, à Etienne

l’incruste du bus et tous les autres Reylo de ce bus nul, à la ILTechno, à Scofield

CR : merci à candice pour ce ronéo bien fait. En espérant que vous avez passez de bonnes fêtes les sangs. Bises à

Nicole et Corrine, mes préférées.