AINS et IPPAINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML...

•AINS et IPPAINS et IPP

Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI- A.BEN ANAYA – S. EL AJMI

STML SOUSSE - Laboratoires SAIPHSTML SOUSSE - Laboratoires SAIPH31 Août 200731 Août 2007

InflammationInflammation

• DR C. LAOUANI KECHRID

Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale.

Reconnaissance par : Certaines cellules :monocytes/macrophages…

et/ou par : Certaines protéines : Ac, protéines du système

d’activation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) d’une substance identifiée comme étrangère.

Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.

InflammationInflammation

InflammationInflammation aigueaigue Traumatisme, infection, agents

physiques, agents endogènes … Phase vasculaire :

Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute)

Modification du courant sanguin local Fibrino-formation, hématies en rouleaux,

margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse

Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème

Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes PNN/leucocytes en premier, phagocytose

et libération d’enzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques

Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire

Phase de résolution.

Inflammation chroniqueInflammation chronique

Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue : Composantes cellulaire et vasculaire

co-existantes ( 2 phases) Altération durable de la structure du vaisseaux,

parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie … Cellules mononuclées macrophages plutôt que

PNN PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes

interviennent secondairement Remodelage précoce du tissu conjonctif tissu

détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation

Cellules de l’inflammationCellules de l’inflammation

Cellules sanguines circulantes PNNMonocytes P N EosinophilesP N Basophiles Plaquettes Lymphocytes Plasmocytes

Cellules résidentes tissulaires Macrophages, histiocytes,

histiomacrophagesMastocytes Cellules endothéliales Fibroblastes

• Hépatocytes PRI• Cellules du SNC Fièvre

Médiateurs de l’inflammationMédiateurs de l’inflammation Système d’activation plasmatique Système de contact (Hageman,

Kininogène, prékallicreine) Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyseComplément

Médiateurs cellulaires Provenant d’un acide aminé précurseur :

histamine et sérotonine Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et

PAF (plateled activating factor)

Radicaux libres oxygénés et monoxyde d’azote

Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques)

Neuromédiateurs et inflammation neurogène

Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…)Enzymes de destruction tissulaire

De l’inflammation aux AINSDe l’inflammation aux AINS

Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules

La majorité contenait en fait des dérivés salicylés

1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de quinquina

Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827)

Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement l’acide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé.

1893 : Hoffmann a produit l’acide acétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non d’aspirine) (Dreser)

1949 : phénylbutazone

En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdes dans diverses affections inflammatoires dont le RAA

Mécanisme d’action : Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en

inhibant la phospholipase Diminuent le nombres des leucocytes circulants

dans les tissus enflammés et TNF et IL1 Empêchent l’activité du complément Exercent un effet sur le transport ionique et un

effet antioxydant Réduisent la sécrétion d’enzymes

protéolytiques…

Nombreux effets indésirables

Recherche d’autres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ?

Développent des AINS déjà connus

- Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971)- Découverte des COX2 (1986)- 30/09/2004 : Vioxx retiré du marché

Dérivés de la pyrazolone Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate)Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine) Molécules dont les modes d’action ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole) AINS spécifique de la goutte (colchicine)Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …

ANTI-INFLAMMATOIRES NON ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS): STÉROÏDIENS (AINS):

MÉCANISMES D’ACTIONMÉCANISMES D’ACTION

Dr Fatma BEN REJEB

Hétérogénéité chimique

Mode d’action commun

INHIBITION DE LA CYCLO-OXYGENASE (COX):COX1: constitutive et ubiquitaireCOX2: inductible dans les monocytes

macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes.

DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)

Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire).

La plupart des effets indésirables.

Phospholipides membranaires

Phospholipase A2

Acide arachidonique

Inhibition par AINS

Lipo-oxygénase

PG et TX LeucotriènesA4,B4,C4,D4 et E4

Cascade de l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS

Cyclo-Cyclo-oxygènaseoxygènase

Acide arachidonique

Oxygénation

(Cyclo-oxygénase)PG G2

PG H2

Enzymes spécifiques

PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2)

TX (A 2, B 2)

Réduction (Peroxydase)

Stimuli inflammatoires

Stimuli physiologiques

Activation du métabolisme de l’acide arachidonique

Isoforme inductible

Voie COX1

Voie COX2

Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible

TX A2, PG I2, PG E2

PG I2, PG E2

Régulation, homéostasie

Inflammation (adaptation)

Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la

cyclo-oxygénase

PG (homéostasie); si stimuli pro-inflammatoires, hypersécrétion générant la ↦réaction inflammatoire Physiologiquement (COX1): Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2) Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse

gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha) Action vasodilatatrice assure le maintien du flux

sanguin rénal si hypo volémie (PGE2) Motricité bronchique et utérine, perméabilité du

canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical

En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) PG E2 ↦et I2 Vasodilatation et action sur les FML et les

cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et l’histamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)

Action des anti-inflammatoires non stéroïdiensAnti COX1:

Effets indésirables

Anti COX2:

Effets bénéfiques•Asthme et bronchospasme(LT<PG)

•Pouvoir anti - agrégeant plaquettaire

•Allongement du TS

•Effets gynéco-obstétricaux

•Gastrite, ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive

•Baisse du flux sanguin rénal, insuffisance rénale surtout chez les terrains prédisposés, hyper K, hypo NA et majoration d’ HTA.

•Effet anti inflammatoire

•Effet antalgique

•Effet antipyrétique (↓ fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de la PG E2 y compris dans l’aire pré-optique de l’hypothalamus)

D’où l’intérêt des AINS anti COX2 sélectifs

Même efficacité

Moins d’effets secondaires que les AINS classiques non sélectifs

Types d’inhibition des cyclo-oxygénases

1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que l’acide arachidonique dans le système enzymatique

La plupart des AINS

2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement l’enzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de l’une des sous-unités de l’enzyme; indométacine, acide méclofénamique)

3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont l’action est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l’ acide salicylique du fait de son type phénolique

IN VITRO / Sites supplémentaires:

-Effets antagonistes de l’indométacine par le diflunisal(dérivé salicylique)

-Effets de potentialisation de l’action inhibitrice de l’indométacine par le kétoprofène

Inhibition de la lipo- oxygénase

- Voie de synthèse des leucotriènes

- L’aspirine et l’acide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo-oxygénase

- Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché)

sont des inhibiteurs de la 5 lipo-oxygénase

Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique

Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire.En découpant la phosphorilation oxydative

(synthèse de l’ATP)En altérant la membrane des monocytes

En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique migration des leucocytes) (diflunisal)

Inhibition de la production d’anions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de l’AA

+ AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)

Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération d’enzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires)

Aspirine, phénylbutazone, indométacine

Action directe et indirecte

Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase

ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L’ INFLAMMATION

Autres effets secondaires indépendants de l’inhibition de la

cyclo-oxygénaseImmuno-allergiques: Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans

syndrome néphrotique ( début de traitement) Effets cutanéo-muqueux souvent bénins,

exceptionnellement : syndrome des Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura.

Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique

Cytopénies périphériques ou centrales Fièvre allergique, bronchospasme…

Toxiques:Effets neurosensoriels et psychiquesElévation enzymatique hépatique

tardive surtout cytolytique Aplasie médullaire et anémie aplastique

récapitulons

Mode d’action principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2 Plusieurs autres modes sont moins bien connus Plusieurs schéma de l’inflammation qui ne cessent d’être actualisés L’action dépend du type chronique ou aigu de l’inflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de l’intervention du traitement

Syndicat des médecins de Libre Syndicat des médecins de Libre PratiquePratique

EPU : AINS et IPPEPU : AINS et IPPSousse, 31 Août 2007Sousse, 31 Août 2007

Las Anti-Inflammatoires Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)Non Stéroïdiens (AINS)

A. BEN ANAYAA. BEN ANAYA

Que doit-on savoir sur les AINS ?Que doit-on savoir sur les AINS ?

Les règles d’utilisations rationnelles Les règles d’utilisations rationnelles etet

Sécurisantes des AINS ?Sécurisantes des AINS ?

Las Anti-Inflammatoires Non Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)Stéroïdiens (AINS)

IntroductionIntroduction

Médicaments symptomatiques à action rapideMédicaments symptomatiques à action rapideeffets effets anti-inflammatoire, antalgiqueanti-inflammatoire, antalgique et et antipyrétiqueantipyrétique

L’une des classes thérapeutiques les plus prescritesL’une des classes thérapeutiques les plus prescrites

Acides faibles liposolubles liés aux protéines Acides faibles liposolubles liés aux protéines

Mode d’action Mode d’action inhibition des cyclo-oxygénasesinhibition des cyclo-oxygénases et et donc synthèse des prostaglandines.donc synthèse des prostaglandines.

Effets indésirables +++ (Effets indésirables +++ (digestifs digestifs à évoquer à évoquer systématiquement avec le patient)systématiquement avec le patient)

Mode d’action des AINSMode d’action des AINS

Les Les AINS AINS appelés « appelés « classiques classiques »» inhibent la inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible)Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible)

Les Les Coxibs Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoireinflammatoire

Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide arachidoniquel’acide arachidonique

Phospholipides membranairePhospholipides membranaire

AINS coxib-

phospholipidase phospholipidase A2A2

Acide arachidoniqueAcide arachidonique

Cox 2Cox 2inductibleinductible

Prostanoides Prostanoides physiologiquesphysiologiques . . Muqueuse gastrique

. Plaquette . Rein . SNC . Appareil reproducteur

Prostanoides Prostanoides inflammatoiresinflammatoires

Cox 1Cox 1constitutivconstitutiv

ee

- -

Principales Classes D’ AINSPrincipales Classes D’ AINS

Nom de spécialitéNom de spécialité(Liste non exhaustive)

Dérivés pyrazolésDérivés pyrazolés Butazolidine

Dérivés indoliquesDérivés indoliques Indocid, Arthrocine

ArylcarboxiliquesArylcarboxiliques Profénid, Brufen, Cébutid,Naprosyne, Apranax, VoltarèneNifluril, Surgam

OxicamsOxicams Feldène, cycladolTilcotil, Mobic

CoxibsCoxibs Célébrex, Celoxx

Principales Classes D’AINSPrincipales Classes D’AINS

Nom de spécialitéNom de spécialité(Liste non exhaustive)

Groupe 1Groupe 1 Butazolidine

Groupe 2Groupe 2 Indocid, Arthrocine, Feldène Cycladol, Tilcotil, Mobic, Lodine

Groupe 3Groupe 3 Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène, Nifluril, Surgam

Groupe 4Groupe 4 Aspirine, Dolobis, Toprec, Nalgésic, Ponstyl

Les CoxibsLes Coxibs Célébrex, Celoxx

Les SalicylésLes Salicylés

Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétiqueinflammatoire, antalgique et antipyrétique

Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)

Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)

Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose faible dose

Prescription réduite en rhumatologie (maladie Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) de still, ostéome ostéoïde)

Effets indésirables fréquents (malgré formes Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)tamponnées)

Les PyrazolésLes Pyrazolés

La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponiblemolécule disponible

Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mgCp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg

Risque Risque d’agranulocytosed’agranulocytose voire voire d’aplasie d’aplasie médullairemédullaire à limiter sa prescription à limiter sa prescription

Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires réfractaires

Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semainesnumération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines

Les indoliquesLes indoliques

L’indométacine (L’indométacine (IndocidIndocid) ) est l’un des AINS est l’un des AINS de référencede référence

Le Sulindac (Le Sulindac (arthrocinearthrocine) est actif grâce à ) est actif grâce à son métabolite sulfuréson métabolite sulfuré

Cette classe se distingue par la fréquence Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind. neurosensorielsd’effets ind. neurosensoriels (céphalées, (céphalées, vertiges, étourdissements)vertiges, étourdissements)

Les arylcarboxiliquesLes arylcarboxiliques

Regroupent plusieurs molécules dont les Regroupent plusieurs molécules dont les propioniquespropioniques

Le Ketoprofène (Le Ketoprofène (Profénid Profénid ), diffuse rapidement à ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephaliquetravers la barrière Hemato-encephalique

effet antalgique important, périphérique et effet antalgique important, périphérique et centralcentral

Les oxicamsLes oxicams

demi-vie plasmatique longuedemi-vie plasmatique longue

Souvent prescrits en une prise par jourSouvent prescrits en une prise par jour

Regroupent lesRegroupent les- piroxicam (- piroxicam (Feldène Feldène ®®) ) - ténoxicam (- ténoxicam (TilcotilTilcotil ®®))- méloxicam (- méloxicam (Mobic Mobic ®®))

Les CoxibsLes Coxibs

anti-Cox2 spécifiques, efficacité anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène)naproxène)

meilleur profil de tolérance digestivemeilleur profil de tolérance digestive

Célébrex Célébrex ®®, Celoxx , Celoxx ®® deux représentants deux représentants sur le marché tunisiensur le marché tunisien

Posologie recommandée : 200 à 400mg/jPosologie recommandée : 200 à 400mg/j

Principales interactions Principales interactions médicamenteusesmédicamenteuses

Résultent notamment de la forte liaison des Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiquesAINS aux protéines plasmatiques

AVK et antiagrégants plaquettaires: risque AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragiquehémorragique

Sulfamides hypoglycémiants: risque Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévèrehypoglycémie sévère

Lithium et phénytoïnes: risque de surdosageLithium et phénytoïnes: risque de surdosage

Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance rénalerénale

Les interactions pharmacocinétiquesLes interactions pharmacocinétiques

AINS Médicaments d’actionmodifiée

Conséquence

Pyrazolés Anticoagulants orauxSulfamides, phynotoine

Inhibition du métabolisme du 2ème medt Diminution de la clairance

Nombreux AINS

Digoxine, LithiumAminoglucosidesMethotrexate

Diminution de l’excrétion rénale du 2ème medt (risque de toxicité)

Aspirine Sintrom , DiamoxDépakine

Potentialisation de l’anti-coagulantDiminution de la sécrétion tubulaire rénale

Dérivés de l’aspirine

Dihydan, Dépakine Diamox

Compétition sur les sites de fixation protéiques

Les interactions Les interactions pharmacodynamiquespharmacodynamiques

MEDT AINS EFFET

Bêta–bloqueursIECDiurétiques

Tous Réduction de l’effet anti –HTARéduction de la natriurèse

Anticoagulants Tous Risque de saignement digestif

Sulphonylurées Salicylés Augmentation de l’effet hypoglycémiant

Alcool Tous Risque de saignement gastro intestinal

Ciclosporine Tous Potentialisation de la nephrotoxicité

Principaux effets Principaux effets indésirables des AINSindésirables des AINS

Complications DigestivesComplications Digestives

Complications gastro-duodénalesComplications gastro-duodénales Complications digestives intestinalesComplications digestives intestinales

Facteurs de risque :Facteurs de risque : -- Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie

digestivedigestive - AINS utilisés à posologie élevée, association 2 - AINS utilisés à posologie élevée, association 2

AINSAINS - Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti - Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti

agrégants plaquettaireagrégants plaquettaire

Autres (- importants): Autres (- importants): -- corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) - Tabac et Alcool- Tabac et Alcool

Effet antidiurétique et antinatriurétique (par Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au système Rénine –Angiotensine)opposition au système Rénine –Angiotensine)

Insuffisance rénale fonctionnelle :Insuffisance rénale fonctionnelle : Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!

Néphrite interstitielle aigue immunoallergiqueNéphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare)(rare)

Néphrite interstitielle aigueNéphrite interstitielle aigue associée à un syndrome associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)

L’hyperkaliémieL’hyperkaliémie par hyperaldostéronisme par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine)secondaire (Indométacine)

Complications rénalesComplications rénales

Complications allergiquesComplications allergiques

Manifestations allergiques cutanées :Manifestations allergiques cutanées : éruptions éruptions urticariennes urticariennes dermatoses bulleuses graves dermatoses bulleuses graves ((syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll)syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll)

Vascularites médicamenteuses :Vascularites médicamenteuses : rare mais rare mais décritedécrite

Survenue de bronchospasmeSurvenue de bronchospasme((AINS contre-indiquées chez les patients aux AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD d’asthme et d’affections allergiques)ATCD d’asthme et d’affections allergiques)

Survenue exceptionnelle Survenue exceptionnelle d’œdème de Quinckd’œdème de Quinck ou de ou de choc anaphylactiquechoc anaphylactique

Complications hépatiquesComplications hépatiques

Hépatites immunoallergique et/ou toxiques Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtesou mixtes

Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse évolution vers une hépatite médicamenteuse

Surveillance biologique +++Surveillance biologique +++

Complications Complications neurosensorielles et neurosensorielles et

hématologiqueshématologiques

Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyennede tête vide (indométacine): 10% en moyenne

Complications hématologiques :Complications hématologiques :

- Agranulocytose voire aplasie médullaire - Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés)(pyrazolés)

- Trouble de la crasse sanguine par inhibition - Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1 de la cox1

- Survenue exceptionnelle d’hématomes - Survenue exceptionnelle d’hématomes spontanésspontanés

AINS et GrossesseAINS et Grossesse

Certains AINS sont potentiellement tératogènes Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?)(célécoxib?)

AINS contre indiqués au cours du 3AINS contre indiqués au cours du 3èmeème trimestre trimestre (fermeture du canal artériel, retard (fermeture du canal artériel, retard d’accouchement)d’accouchement)

Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé)avec la prise des AINS (controversé)

AINS peuvent être responsable d’une AINS peuvent être responsable d’une diminution de la fertilité (diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)et des capacités de nidation)

Contre-indicationsContre-indications

Allergie connue au médicament ou molécules Allergie connue au médicament ou molécules apparentéesapparentées

Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutifévolutif

Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux autres AINSautres AINS

IR, IH, IC (IR, IH, IC (formes sévèresformes sévères))

Grossesse (3Grossesse (3èmeème trimestre) et allaitement trimestre) et allaitement

Maladies hémorragiques constitutionnelle ou Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquiseacquise

Indications Indications

Tous les états inflammatoires aigus ou Tous les états inflammatoires aigus ou chroniqueschroniques

EN RhumatologieEN Rhumatologie Traitements de courte duréeTraitements de courte durée

- Arthrose (poussée congestive)- Arthrose (poussée congestive)- Pathologies microcristallines- Pathologies microcristallines- Pathologies Abarticulaires- Pathologies Abarticulaires- pathologies rachidiennes et radiculaires- pathologies rachidiennes et radiculaires- Traumatologie et pathologie sportive- Traumatologie et pathologie sportive

Traitements AINS prolongésTraitements AINS prolongés

- - Rhumatismes inflammatoires chroniquesRhumatismes inflammatoires chroniques

Modes d’utilisationModes d’utilisation

Voie d’administrationVoie d’administration

- voie locale (pommades; gels)- voie locale (pommades; gels)

- voie orale- voie orale

- voie IM : traitement de 2 à 3 jours - voie IM : traitement de 2 à 3 jours orale orale

- voie intraveineuse ! (kétoprofène)- voie intraveineuse ! (kétoprofène)

DoseDose

- Doses recommandées et testées Cliniquement- Doses recommandées et testées Cliniquement

- AINS utilisés à faible dose: propriétés - AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente libre, exposent souvent antalgiques, en vente libre, exposent souvent à l’automédication (à l’automédication (ibuprofène , nalgésic, etc.)ibuprofène , nalgésic, etc.)

Règles d’utilisationsRègles d’utilisations(sujets âgés +++)(sujets âgés +++)

Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)

Rechercher des facteurs de risques digestifsRechercher des facteurs de risques digestifs

Se méfier de l’aspirine à faibles doses Se méfier de l’aspirine à faibles doses

Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )

Respecter les contre-indications ( ATCD Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques)allergiques)

Associer systématiquement un traitement gastro Associer systématiquement un traitement gastro protecteurprotecteur

Éviter les anti acides (risquent de masquer Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels d’appel)des signes fonctionnels d’appel)

Ne jamais associer deux AINSNe jamais associer deux AINS

Avoir l’indication d’une fibroscopie haute Avoir l’indication d’une fibroscopie haute facilefacile

Se méfier de la co-prescription des IECSe méfier de la co-prescription des IEC

Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement associé (AVK)associé (AVK)

Critères de choix d’un AINSCritères de choix d’un AINS

En fonction de la nature chimique ?En fonction de la nature chimique ?- Ne constitue pas un critère de choix - Ne constitue pas un critère de choix - En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir - En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir à un autre AINSà un autre AINS

En fonction de la pathologie ?En fonction de la pathologie ?- Pas de sélectivité de choix de l’AINS / - Pas de sélectivité de choix de l’AINS / pathologie (Phénylbutazone pour certaines pathologie (Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères) SPA ou gouttes sévères)

En fonction de l’efficacité ?En fonction de l’efficacité ?- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS- Efficacité en fonction de la susceptibilité - Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle individuelle

En fonction de la tolérance ?En fonction de la tolérance ?seuls les Coxibs ont montré un meilleur seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de tolérance digestiveprofil de tolérance digestive

En fonction de la galénique ?En fonction de la galénique ?En fonction du mode de présentation du En fonction du mode de présentation du produit (produit (per os, IM, suppositoireper os, IM, suppositoire ) )

En fonction de la demi-vie ?En fonction de la demi-vie ?AINS à demi–vie longue offrent la AINS à demi–vie longue offrent la possibilité d’une prise unique, (effets possibilité d’une prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)indésirables sont plus à craindre)

Conclusion Conclusion

- L’utilisation des AINS repose essentiellement - L’utilisation des AINS repose essentiellement sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation du du rapport efficacité / tolérancerapport efficacité / tolérance

- Elle doit être « encadrée » par les - Elle doit être « encadrée » par les références médicales opposables (références médicales opposables (RMORMO) qui ) qui devraient constituer une sorte de feuille de devraient constituer une sorte de feuille de route lors de toute prescription des AINSroute lors de toute prescription des AINS

Références médicales opposablesRéférences médicales opposablesconcernant les AINSconcernant les AINS

Ne pas prescrire un AINS à des doses > Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandéesaux doses recommandées

Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2 semaines et sans une réévaluation clinique

Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des remissions complètes et en dehors des accès inflammatoires douloureux

Ne pas associer un AINS à l’aspirine prise à dose >500mg ou à un autre AINS

Ne pas prescrire un AINS au delà de 6Ne pas prescrire un AINS au delà de 6èmeème mois de la grossessemois de la grossesse

Éviter en pratique courante (en dehors de certains cas: PR , lupus ,néoplasies..) d’associer les AINS à la corticothérapie (>10mg/j)

Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un patient recevant conjointement un IEC-diurétique

Déconseillé de prescrire un AINS à un patient sous AVK, héparine ou Anti-agrégants plaquettaires

Les AINSLes AINS

MERCIMERCI

Apport des inhibiteurs de la secretion acide dans le

traitement et la prévention de la toxicité digestive des

AINSPr AJMI SalemCHU SAHLOUL

INTRODUCTION

sujets ≥ 40 ans traités par AINS = 25 %. 30 millions de personnes dans le monde

consomment des AINS chaque jour

500 millions de prescriptions quotidiennes

10-20% des sujets 65 ans sont sous AINS

75+ yearsAge

The rate of NSAID prescription in the UK

increases with age

18-24 25-44 45-64 65-74

80

60

40

20

0

100

Hawkey et al 2000

Prescriptions/100 patients/month

Practice

5

6

1

23 + 4

Many elderly patients take NSAIDsfor osteoarthritis

0

10

20

30

40

50

18-44 75+

NSAID prescriptions for osteoarthritis%

Hawkey et al 200045-64 65-74 years

Age

Hospitalization due to NSAID-associatedcomplications is a particular problem in

the elderly

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 8085+ yearsAge

20

15

10

5

0

25

Hospitalizations per1000 person-years

Femalenon-users

Malenon-users

Femaleusers

Maleusers

Pérez-Gutthann et al 1997

Fréquence des complications

20% des malades sous AINS développent des lésions gastroduodénales

1 à2% / an Prise d’AINS: risque × 3à 5

Gabriel SE Annal Intern Med 1991Henry D BMJ 1996

Bénéfices/ risque des AINS

Dyspepsie: • 30 à 40 % des patients• 2 fois plus que chez des sujets

contrôles. Les lésions asymptomatiques : 20 à

80 % Le risque d’ulcère : × 4 le risque de décès (complication

ulcéreuse ) × 4

MERLE V; Gastroenterol ClinBiol 2004

High prevalence of peptic ulceration during NSAID

treatment

Cheatum et al 1999

0

10

20

30

40

50Patients with peptic ulcers%

FenoprofenDiclofenacNaproxenSulindacIbuprofenIndomethacinPiroxicamFlurbiprofenEtodolacKetoprofenAspirin>1 NSAIDOther NSAIDs

Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse gastrointestinal symptoms than

the general population

1

2

3

7

Indigestion Constipation

Worst score*

Abdominalpain

Reflux DiarrhoeaWiklund 1999

Best score*

* Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale

Arthritis(patients taking NSAIDs)

Reference population

les facteurs de risque de complications gastro-duodénales

sous AINS

l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou

non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou

l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

Conséquences digestives des traitements par AINS 1

Oesophage Ulcérations toxiques Aggravations des lésions par RGO ? Estomac-duodénum Dyspepsie Oedèmes Purpura, pétéchies, pertes de substance :

érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm)

Complications : perforation, hémorragie digestive

Ulcère duodénaloesophagite


Intestin grêle :

Perte de substance : érosions, ulcères

Perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique

Sténoses longues ou courtes (diaphragme)

Diarrhée Entéropathie exsudative

Colon :

Pertes de substance, ulcérations, sténose diaphragmatique

Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies

Rechutes colites inflammatoires


Effets indésirables hépatiques

Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques

cytolyse et/ou cholestase. Les hépatites avec manifestations cliniques

sont rares. 3,1 à 23,4/100000 patients- an Rubenstein 2004 Le mécanisme peut être immunoallergique

(souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.

Toxicité hépatique des AINS

Etudes Incidence des cas par 100000 patient/ an

Groupe contrôle par 100000 patients /an

Traversa (2003) 23,4 14,8

Lanza (1995) 4,8 0

Garcia Rodriguez (1994)

3,1 0

Jick (1992) 3,9 0

Inhibiteurs sélectifs de COX-2

Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS non sélectifs.

Une meilleure tolérance digestive /AINS

non sélectifs le taux d’interruption du traitement

pour effets indésirables digestifs était 3 fois plus important sous diclofénac que sous célécoxib (16 vs 6 %, p < 0,001) Emery et al 2005

Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non-selective

NSAIDs

monthsDuration of treatment

Langman et al 1999 (meta-analysis)

5 12111098764321

Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications%

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

Non-selective NSAIDs

Rofecoxib

Rôle de d’infection par Helicobacter pylori

Plusieurs études de prévalence, n’ont pas permis d’identifier l’infection par H. pylori, comme facteur de risque de mauvaise tolérance digestive des AINS

Etude multicentrique française(abstract)

Gastroenterology 2001

À S2: diarrhées (induites par les antibiotiques).chez les patients éradiqués

À S6 et S12: même tolérance pour les 2 groupes

ControlsEradicationtreatment

H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter

treatment outcome

Hawkey et al 1998

0 3 6 0 3 6 0 3 6Months

0

50

100Patients%

All endpoints Peptic ulcer endpoint Dyspepsia endpoint

ns


ns


ns

ns = not significant

Patients developing peptic ulcer by 8 weeks%

Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the

occurrence of NSAID-associated peptic ulcers

Chan et al 1997

H. pylori-positive patients takingnaproxen 750 mg od

0

10

20

30 p=0.002

Successful H. pylori eradication,followed by naproxen 750 mg od

EN PRATIQUE

Le dépistage et l’éradication systématique de HP ne semblent pas justifiés chez tous les malades sous AINS

Seulement patients à haut risque

TRAITEMENT

Etude GASPAR

Etude prospective 10230 patients traités par AINS associés ou non à un gastroprotecteur

GASPAR/RESULTATS

36%64%

patients ayantau moins un seulfacteur derisque

patients sansfacteurs derisque

Patients traités par AINS s ans gas troprotecteurs

85%

patients ayantau moins un seulfacteur derisque

patients sansfacteurs derisque

Patients traités par AINS avec gas troprotecteurs

15%

GASPAR/Discussion

Nécessité de bien évaluer les facteurs de risque

Risque immédiat et persistant pendant toute la durée du traitement et même aprés l’arrêt

IPP et DYSPEPSIE 1

Chez des patients ayant déja présenté ce symptome préalablement

Présence de symptomes avant le début du traitement

Si symptômes dyspeptiques au cours d’un traitement par AINS: FOGD non systématique (l’absence de corrélation entre symptômes/ lésions muqueuses

IPP à simple dose peut être proposé d’emblée

IPP et DYSPEPSIE 2

Endoscopie :patients présentant des symptômes résistant aux traitements symptomatiques ou des symptômes pouvant faire craindre une complication

IPP et DYSPEPSIE 3

IPP/ ulcères gastroduodénaux

ttt curatif Arrêt si possible des AINS IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie

initiale d’éradication de 7 jours en cas d’infection à Helicobacter pylori (H. pylori).

La cicatrisation des lésions ulcérées gastro-duodénales apparaît, par contre, significativement ralentie lorsque la poursuite des AINS est nécessaire

Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non-treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers.

A.Pillotto 2004

Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer

than ranitidine during continued NSAID treatment

Walan et al 1989

0

20

40

60

80

100

4 weeks 8 weeks

Omeprazole20 mg od

Ranitidine150 mg bid

Patients healed%

Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy

Walan et al 1989

Omeprazole20 mg od

Ranitidine150 mg bid

0

20

40

60

80

100

Allpatients

NSAIDusers

Allpatients

NSAIDusers

Patients healed after 4 weeks%

NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with

omeprazole than with ranitidine

ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

84%

64%

p<0.001

weeksDuration of treatment

0 4 8

Omeprazole 20 mg od

Ranitidine 150 mg bid

0

20

40

60

80

100

Patients healed*%

*Patients on concomitant NSAID treatment


NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with

omeprazole than with ranitidine


0

20

40

60

80

100

0 4 8

Patients healed*%

92%

81%

*Patients on concomitant NSAID treatment

p=0.03

Omeprazole 20 mg od

Ranitidine 150 mg bid


ttt préventif 1

La survenue de lésions gastro-duodénales est en effet fortement influencée par l’existence de facteurs de risque

Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent être symptomatiques ou non, et il n’est pas établi que les unes ou les autres soient des facteurs prédictifs de complications sévères

Les résultats d’études récentes portant sur des effectifs importants ont permis cependant de mieux préciser les traitements qui peuvent être proposés chez les sujets à risque

Les meilleurs résultats obtenus par une inhibition plus importante de la sécrétion acide ont naturellement conduit à utiliser les IPP dans la prévention des lésions induites par les AINS.

IPP/ ulcères gastroduodénauxttt préventif 2


ttt préventif 3 L’oméprazole 20 mg, le lansoprazole 15

mg et le pantoprazole 20 mg, qui ont l’AMM en France pour la prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par les AINS: traitements les plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette indication, chez les malades à risque.

Omeprazole prevents NSAID-associated gastroduodenal

damage

Bianchi Porro et al 1998ns, not significant

Omeprazole 20 mg od

Placebo

0

5

10

15

Gastriculcer

Duodenalulcer

Ulcer frequency at 3 weeks %

p<0.01

ns

Omeprazole is superior to misoprostol

and placebo in the prophylaxis of‘Acid-NSAID Disease’†

0

20

40

60

80

100Patients%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Omeprazole 20 mg od

61%

48%

27%

p=0.001p<0.0001

***

Misoprostol 200 g bidPlacebo

***

NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms

OMNIUM - Hawkey et al 1998




Omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis of

‘Acid-NSAID Disease’†

NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms

10

p=0.004(log-rank test)

26 242220181614128642

72%59%

*

*

Patients in remission%

0

20

40

60

80

100

0

Omeprazole 20 mg odRanitidine 150 mg bid

CONCLUSION

les facteurs de risque de complications gastro-duodénales

sous AINS

l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou

non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou

l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

CONCLUSION 2

IPP sont nécessaires• en cas de facteur de risque• Sujet symptomatique avant la

prescription d’AINS

S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro-duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.

IPP

AINS

AINS et IPPAINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML...

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