Allergies alimentaires et tiquetage de prcaution - Novembre 2008 - -- 2 Coordination scientifique et rdactionnelle : Sbastien LA VIEILLE -- 3 Liste des abrviations ADOAllergne(s) Dclaration Obligatoire AESAAutorit Europenne de Scurit des Aliments (= EFSA) ASPCCtude Association Sucre-Produits Sucrs Communication Consommation CCACommission du Codex Alimentarius CECommunaut Europenne CESComit dExperts Spcialis (AFSSA) CHUCentre Hospitalier Universitaire (F) CICBAACentre dInvestigations Cliniques et Biologiques en Allergologie Alimentaire (F) CREDOCCentre de Recherche pour lEtude et lObservation des Conditions de vie (F) EASTEnzyme Allergo Sorbent Test ELISAEnzyme Linked Immuno Sorbent Assay FARRPFood Allergy Research and Resource Program (US) FAOFood and Agriculture Organization FDAFood and Drug Administration (US) FSAFood Standards Agency (UK) GTGroupe de travail Afssa IAAIndustries Agroalimentaires IgImmunoglobulines ILSIInternational Life Science Institute (Int) INCAEtude individuelle nationale des consommations alimentaires INSEEInstitutNational de la Statistique et des Etudes Economiques (F) kDakiloDalton LTPLipid Transfer Protein OMSOrganisation Mondiale pour la Sant (= WHO) PCRPolymerase Chain Reaction PIRProtein Information Resource (US) RASTRadio Allergo Sorbent Test RT-PCRReverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction TPODATest de Provocation Orale en Double Aveugle [contre placebo] UEUnion Europenne -- 4Composition et fonctionnement du groupe de travail Composition du groupe de travail Prsidente : Mme Gisle Kanny (CHU de Nancy, Service de mdecine interne Allergologie et immunologie clinique ; membre du CES Additifs, armes et auxiliaires technologiques jusquen aot 2006) Membres du groupe de travail : M. Herv Bernard (Institut National de la Recherche Agronomique, Gif-sur-Yvette) M. Claude Demeulemester (Ifip - Institut du Porc, cole Vtrinaire d'Alfort, Maisons-Alfort) Mme Denise-Anne Moneret-Vautrin (CHU de Nancy, Service de mdecine interne Allergologie et immunologie clinique ; membre du CES Nutrition humaine jusquen aot 2006) Mme Caroline Morice (Association Franaise des Polyallergiques) M. Gabriel Peltre (cole suprieure de physique et de chimie industrielles Laboratoire allergie et environnement, Paris ; membre du CES Biotechnologie jusquen aot 2006) Mme Fabienne Ranc (Hpital des enfants, Allergologie pneumologie, Toulouse) Reprsentante de la Direction Gnrale de la Concurrence, de la Consommation et de la Rpression des Fraudes :Mme Dominique Baelde Agence franaise de scurit sanitaire des aliments (Direction de lvaluation des risques nutritionnels et sanitaires) : M. Sbastien La Vieille Mme Cline Le Stunff M. Jean-Luc Volatier Socits et association auditionnes par le groupe de travail Socit Danone, Paris. Socit Nestl, Marne la Valle. Socit Le Planzard, Aurillac. Socit Picard, Fontainebleau. Association nationale des industries alimentaires (Ania), Paris. Relecteurs du rapport Mme Michle GARABEDIAN, Hpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris M. Jean-Philippe GIRARDET, Hpital Trousseau, Paris -- 5 Organisation du travail au sein du groupe Chap. 1Dfinitions et terminologieC. Le Stunff S. La Vieille Rponse Q1 de la saisineChap. 2Quantits et frquence des prsences involontaires dallergnes dans les aliments S. La Vieille partir des auditions des industries agroalimentairesRponse Q2 de la saisine Chap. 3Part de la population allergique pour qui les prsences fortuites prsentent un risque de ractionG. Kanny DA. Moneret-Vautrin JL. Volatier Chap. 4Seuils ractognes et relations doses / rponsesF. Ranc DA. Moneret-Vautrin Chap. 5Mthodes de dtection et de quantification des allergnes dans les aliments H. Bernard C. Demeulemester Rponses Q3 Q4 Q5 de la saisine Chap. 6Evolution de la complexit des formulations. Augmentation des allergies et complexit de la formulation des produits alimentaires JL. VolatierG. Kanny Rponse Q7 de la saisine Chap. 7Connaissances acqurirEnsemble des membres du groupe Rponse Q6 de la saisine Chap. 8Conclusions et recommandations du GTEnsemble des membres du groupe Ce rapport a t valid par le comit dexperts spcialis Nutrition humaine de lAfssa, au cours de sa runion du 18 septembre 2008. -- 6Sommaire Liste des abrviations............................................................................................................3 Composition et fonctionnement du groupe de travail ........................................................4 Sommaire................................................................................................................................6 Tableaux et figures.................................................................................................................8 Introduction ............................................................................................................................9 1Dfinitions et terminologie...........................................................................................11 2Quantit et frquence des prsences involontaires dallergnes dans les aliments17 2.1 Synthse des auditions des industriels du secteur agroalimentaire..............................17 2.1.1 Connaissance des risques de prsence involontaire dallergne dclaration obligatoire et exigence envers les fabricants ...................................................................................................... 17 2.1.2 Connaissance des risques de prsence involontaire dallergnes au sein des usines ....... 17 2.1.3 Gestion du risque de contamination croise........................................................................ 18 2.1.4 Communication sur le risque de contamination croise....................................................... 18 3Apprciation quantitative de risque li la prsence fortuite dallergnes dans les denresalimentairesetpartdelapopulationallergiquepourlaquellelesprsences fortuites prsentent un risque de raction ........................................................................20 3.1 Mthodologie.................................................................................................................20 3.2 Application la question pose sur un seuil acceptable dallergnes dans les aliments22 3.3 Expriences dapplication de lanalyse quantitative de risque la question des allergnes dans les aliments ......................................................................................23 3.4 Modes dobtention des donnes ncessaires une apprciation quantitative de risque23 3.4.1 Expositions aux allergnes................................................................................................... 23 3.4.2 Equations doses rponses ................................................................................................... 25 3.4.3 Donnes pidmiologiques disponibles............................................................................... 25 Conclusion...........................................................................................................................26 4Etude des seuils de ractivit et des relations doses/rponses..............................28 4.1 Les observations de ractions avec de faibles quantits dallergnes..........................28 4.2 Dtermination thorique dun seuil ................................................................................29 4.3 Dtermination dun seuil par le test de provocation par voie orale................................30 Conclusion...........................................................................................................................32 5Mthodes de dtection et de quantification des allergnes dans les aliments .........35 5.1 Mthodes de dtection et de quantification...................................................................35 5.1.1 Les techniques dimmunochimie .......................................................................................... 35 5.1.2 Les techniques de biologie molculaire ............................................................................... 36 5.1.3 Influence des processus technologiques et de lextraction des allergnes ......................... 36 5.1.4 Limites des mthodes danalyses ........................................................................................ 36 5.1.5 Evaluation et standardisation des mthodes ....................................................................... 36 5.2 Analyse et tape de production.....................................................................................36 5.3 Mthodes commerciales de dtection des allergnes alimentaires tiquetage obligatoire...................................................................................................................37 Conclusion et perspectives .................................................................................................39 6Evolution de la complexit des formulations des produits alimentaires ................45 6.1 Dfinitions......................................................................................................................45 6.2 Laugmentation de la consommation daliments complexes .........................................45 6.3 Prsence dallergnes dans les formulations et volution de la complexit des aliments recette......................................................................................................................47 6.3.1 Utilisation de la liste des ingrdients tiquete pour valuer le degr de complexit des aliments ......................................................................................................................................... 47 6.3.2 Accs aux recettes utilises par les industriels ou les artisans ........................................... 47 6.3.3 Etude auprs des fabricants ou intermdiaires impliqus dans la commercialisation dingrdients sources dallergnes................................................................................................ 48 Conclusion...........................................................................................................................49 7 Connaissances acqurir................................................................................................52 Donnes pidmiologiques.................................................................................................52 Dvelopper les moyens pour mettre en place une validation de la qualit de la mthode HACCP de gestion du risque allergne......................................................................52 Dveloppement doutils diagnostiques et prvention du risque ..........................................52 -- 78 Conclusions et recommandations...................................................................................53 Annexe 1 : saisine de lAFSSA par la CLCV......................................................................57 Annexe 2 : dcision de cration du groupe de travail ......................................................60 Bibliographie (divers) ..........................................................................................................62 Autres travaux de lAfssa en lien avec cette thmatique .................................................64 -- 8Tableaux et figures Tableaux Tableau 1: Allergnes dclaration obligatoire Tableau 2 : Article 6 point 4 de la directive 2000/13/CE Tableau 3 : Article 6 point 10 de la directive 2003/13/CE Tableau 4 : Liste des substances et ingrdients alimentaires provisoirement exclus de l'annexe III bis de la directive 2000/13/CE Tableau5 :Groupesdalimentsdontlesconsommations(eng/j)ontleplusaugmentdanslesdix dernires annes selon les tudes de consommation alimentaire individuelle Tableau6 :LimitesdedtectiondesmthodesELISAetPCRparcatgoriesdallergnes alimentaires Figures Figure 1 : Limite de dtection et limite de quantification Figure 2 : Frquence cumule des patients allergiques au bl cru selon la dose Figure 3 : Seuils ractognes la farine de bl Figure4 :groupesdalimentsdontlesconsommations(enkg/an)ontleplusaugmentdansles15 dernires annes -- 9Introduction Contexte et justification de la saisine LAfssaatsaisieenavril2005parlassociationdeconsommateurs Consommation, LogementetCadredeVie (CLCV)dunedemandedavissurlaprsencefortuitedes allergnesdanslesdenresalimentaires.Pourrpondrecettesaisine,ungroupede travail ad hoc a t cr par lagence en juin 2005. Pleinementeffectivedepuisnovembre2005,ladirectiveeuropenne2003/89/CErend obligatoire,quelquesexceptionsprs,ltiquetagedelatotalitdesingrdientsutiliss dans les recettes des denres pr-emballes. Les associations de patients allergiques et les mdecins considrent que cette directive a permis la fois damliorer la qualit de vie des personnesallergiquesalimentairesmaisgalementdeprogresserentermedeprvention des accidents allergiques. Cependant,paralllementlapplicationdecettedirective,lesmentionsdtiquetages prventifs,attirantlattentionduconsommateursurlerisquedeprsencesfortuites dallergnesdanslesdenresalimentaires,ontfaitflors.Cesprsencesfortuites dallergnessontprincipalementlieslutilisationdeprocdsdefabricationdeplusen pluscomplexes.Cetypedtiquetage,gnralementappel tiquetagedeprcaution , utilisedemultiplesmentionscomme produitpouvantcontenirunallergnedonn , produitfabriqudansunatelierutilisantunallergne particulier,etc.Ilatmisen placelinitiativedesentreprisesdusecteuragroalimentairemaisnereposesuraucun texte rglementaire. Si ce type dtiquetage permet aux industriels de limiter les contentieux dordrejuridique,ilprendaussilerisquedeplacerunepartiedesconsommateurs allergiquesfaceunchoixdifficile:(i)acheterdesproduitsgarantissansallergnes obligatoirement plus onreux car ncessitant une matrise du risque allergne complexe et coteuse pour lindustriel ou (ii) consommer des produits de lalimentation courante utilisant cettiquetagedeprcautionsansavoirlapossibilitdvalueravecprcisionlerisque daccidentallergiquelicesprsencesfortuites.Certainespersonnesallergiques alimentairesjustifientcependantlutilisationdecetypedtiquetageenestimantquilreste prfrable une absence totale de mise en garde. Malgrcesdivergences,chacunsaccordepourdirequeltiquetagedeprcautionestactuellementutilisparlaplupartdessocitsagroalimentairesmalgrlabsence dharmonisationdesmesuresdeprcautionprisesvisvisdurisquedeprsencefortuite dallergnes.Enoutre,ilnexistepasnonplusdestandardisationdesoutilsdedpistage dallergnes dans les matrices alimentaires. Alors quaucune norme dans ce domaine nest encore disponible, un grand nombre de tests de dpistage est propos sur le march. Autotal,lutilisationcroissantedecesmentionslimiteainsidefactolaccsduncertain nombrededenresauxpatientsallergiquesalimentairesquinontpaslapossibilit dinterprter la signification des multiples mentions utilises. Danscecontexte,lanormalisationdespratiquesmaisaussidesoutilsdaide linterprtationdestestsdedpistagedallergnessontsouhaitesparlesindustrielsmais galement par les associations de patients allergiques. Pour tenter dharmoniser lutilisation decesmentionsprventives,laCLCVaainsisouhaitquelAfssarpondeauxquestions suivantes : CUnepartieduproblmeobservtientlaconfusionexistantentrelanotionde trace etcelledeprsencefortuite.Lapremire,quiparatrattacheaudomaine analytique,semblefairerfrencedesquantitstoujoursplusfaiblescomptetenude lamliorationconstantedesmthodesdedtection.Lasecondeenrevanche,semble recouvrir des quantits trs variables selon les procds de fabrication et les produits. Dans -- 10cecontexte,lAfssapeut-elleprcisercequelondoitentendredansledomainedes allergnes alimentaires par trace et prsence fortuite ? CEnquellesquantitsetquellesfrquenceslesallergnesmajeurs(lait,uf,bl) sont-ils actuellement prsents dans les aliments de manire involontaire ? C Quelle part de la population allergique est expose un risque en cas de consommation dedenresprsentantlesniveauxactuelsdecontamination ?Aqueltypederisqueet quelle frquence est-elle expose lchelle dune consommation individuelle ? C Peut-on dfinir, pour chaque allergne majeur, un rapport entre la quantit dallergne et la part de la population allergique expose un risque en cas de consommation ? CPeut-ondfinirpourchaqueallergnemajeurunseuilcritiquepartirduquelunepart nettement plus significative de la population allergique serait expose un risque, seuil au- dessusduquelilconviendraitdavertirdelaprsencedecontaminationscroiseseten- dessous duquel ltiquetage de prcaution pourrait tre supprim ? Dans le cas o les connaissances disponibles ce jour ne permettraient pas de rpondre aux questions poses pour certains allergnes, peut-on au minimum dfinir la mthodologie suivrepourlacommunautscientifiqueetformulerdesrecommandationsderecherche pour les allergnes concerns ? CQuelleestlvolutiondelacomplexitdelaformulationdesproduitsalimentaires transformscesderniresannes ?Quelimpactcettecomplexitest-ellesusceptible davoir sur la frquence des accidents allergiques ? -- 111Dfinitions et terminologie Allergne Un allergne est un antigne capable de sensibiliser lorganisme de certains individus et de dterminer,lorsdesarintroduction,desmanifestationsallergiques(VervloetD,2003 ; Godeau P, 2004). Allergne dclaration obligatoire (ADO) Danscedocument,nousentendronsparallergnedclarationobligatoire(ADO)tout allergne mentionn lannexe III bis de la directive europenne 2000/13/CE, mentionn endroitfranaisdanslannexeIVinsrelafinduchapitreII,dutitreIerdulivreIerdu code de la consommation la suite des articles R. 112-1 et suivants. CetteannexeaensuitetreprisedanslaDirectiveeuropenne2003/89/CEsur ltiquetagedesdenresalimentairespuismodifieparlaDirective2007/68/CEqui intgrentle lupinetproduitsbasedelupin etles mollusquesetproduitsbasede mollusques la liste des ingrdients qui doivent tre mentionns en toutes circonstances sur ltiquetage des denres alimentaires. Cette Directive 2007/68/CE intgre galement la listedesexemptionsdessubstancesquiproviennentdADOmaisquisontexcluesde lannexeIIIbis deladirective2000/13/CE(cf.infra).CetteDirective2007/68/CEat transposeendroitfranaisparleDcret2008-1153du7/11/2008,publiauJournal Officiel le 9/11/2008. Cralescontenantdugluten(savoirbl,seigle,orge,avoine,peautre,kamutouleurssouches hybrides) et produits base de ces crales, Crustacs et produits base de crustacs, ufs et produits base d'ufs, Poissons et produits base de poissons, Arachides et produits base d'arachides, Soja et produits base de soja, Lait et produits base de lait (y compris le lactose), Fruitscoque,savoiramandes(AmygdaluscommunisL.),noisettes(Corylusavellana),noix (Juglans regia), noix de cajou (Anacardium occidentale), noix de pcan (Carya illinoiesis), noix du Brsil (Bertholletiaexcelsa),pistaches(Pistaciavera),noixdeMacadamiaetnoixduQueensland (Macadamia ternifolia) et produits base de ces fruits, Cleri et produits base de cleri, Moutarde et produits base de moutarde, Graines de ssame et produits base de graines de ssame, Anhydride sulfureux et sulfites en concentration suprieure 10 mg/kg ou 10 mg/litre (exprime en SO2). Lupin et produits base de lupin, Mollusques et produits base de mollusques. Tableau1:Allergnesdclarationobligatoire(Directiveeuropenne2007/68/CEetDcret2008-1153 du 7/11/2008) Allergne majeurUnallergnemajeurestunallergnequiestreconnuparlesIgEspcifiquesdeplusde 50% des patients sensibiliss laliment (Moneret-Vautrin D, A, Kanny G,Morisset M. Les allergies alimentaires de l'enfant et de l'adulte. Paris: Masson; 2006). -- 12 Contamination croise Traduction du terme anglais cross contact : contact se produisant entre deux produits A etB.SiAcontientdesallergnesetquuncontactseproduitentreAetB,cesallergnes peuvent se retrouver ensuite dans le produit B, qui nen contenait pas auparavant.

Composant Uncomposantestunesubstanceretrouvedansleproduitfini,quelleaittapporte volontairementouquellesoitprsentedemanirefortuite.Lescomposantsregroupent donc : 1)les ingrdients, tels que dfinis par la directive 2000/13/CE, art.6 point 4 : Article 6 point 4 (directive 2000/13/CE): a)on entend par ingrdient toute substance, y compris les additifs, utilise dans la fabrication ou la prparation dune denre alimentaire et encore prsente dans le produit fini ventuellement sous forme modifie. b)Lorsquun ingrdient dune denre alimentaire a lui-mme t labor partir de plusieurs ingrdients, ces derniers sont considrs comme ingrdients de cette denre. c)Ne sont toutefois pas considrs comme des ingrdients : i.les constituants dun ingrdient qui, au cours du processus de fabrication,, auraient t temporairement soustraits pour tre rincorpors ensuite en quantit ne dpassant pas la teneur initiale ; ii.les additifs : -dont la prsence dans une denre alimentaire est uniquement due au fait quils taient contenus dans un ou plusieurs ingrdients de cette denreet sous rserve quils ne remplissent plus de fonction technologique dans le produit fini, -qui sont utiliss en tant quauxiliaires technologiques ; iii.les substances utilises aux doses strictement ncessaires comme solvants ou supports pour les additifs ou les armes ; iv.les substances qui ne sont pas des additifs, mais qui sont utilises de la mme manire et dans le mme but que les auxiliaires technologiques et qui sont toujours prsentes dans le produit fini, mme sous une forme modifie. 2)lessubstancesquiacquirentlestatutdingrdientsausensdeladirective 2000/13/CEart.6point10,carellesproviennentoucontiennentdesallergnes dclaration obligatoire (ADO) : Art.6 point 10 (directive 2000/13/CE): Nonobstant le paragraphe 4, point c), sous ii, iii et iv, toute substance utilise dans la production dune denre alimentaire et toujours prsente dans le produit fini, mme sous une forme modifie, et provenant dingrdients numrs lannexe III bis est considre comme un ingrdient et doit tre mentionne sur ltiquetage, assortie dune rfrence claire au nom de lingrdient dont elle provient -- 13 Certainessubstances,listesdanslaDirective2007/68/CE,proviennentdADOmaissont exclues de lannexe III bis de la Directive 2000/13/CE (Avis Afssa 2008-SA-0031 et Dcret 2008-1153 du 7/11/2008 publi au Journal Officiel le 9/11/2008) : IngrdientsProduits base de ces ingrdients provisoirement exclus Crales contenant du gluten Sirops de glucose base de bl y compris le dextrose* ; Maltodextrines base de bl* ; Sirops de glucose base dorge ; Crales utilises pour la fabrication de distillats ou dalcool thylique dorigine agricole pour les boissons spiritueuses et dautres boissons alcooliques. Poisson Glatine de poisson utilise comme support pour les prparations de vitamines ou de carotnodes ; Glatine de poisson ou ichtyocolle utilise comme agent de clarification dans la bire et le vin. Soja Huile et graisse de soja entirement raffines* ; Tocophrols mixtes naturels (E306), D-alpha-tocophrol naturel, actate de D-alphatocophryl naturel, succinate de D-alpha-tocophryl naturel drivs du soja ; Phytostrols et esters de phytostrol drivs d'huiles vgtales de soja ; Ester de stanol vgtal produit partir de strols drivs d'huiles vgtales de soja. Lait Lactosrum utilis pour la fabrication de distillats ou dalcool thylique dorigine agricole pour les boissons spiritueuses et dautres boissons alcooliques ; Lactitol. Fruits coque Fruits coque utiliss pour la fabrication de distillats ou dalcool thylique dorigine agricole pour les boissons spiritueuses et dautres boissons alcooliques. *Etlesproduitsdrivs,danslamesureolatransformationquilsontsubienestpassusceptibledleverleniveau dallergnicit valu par lAutorit Europenne de Scurit des Aliments pour le produit de base dont ils sont drivs. Eneffet,laDirectiveEuropenne2003/89/CEavaitprvuque,surAvisdel'Autorit EuropennedeScuritdesAliments(EFSA),laCommissionEuropennedispenserait provisoirementdel'obligationd'tiquetage"enclair"lesdrivsdontl'innocuitauraitt atteste par le dpt d'un dossier scientifique agr par l'EFSA. Certains dossiers ont donc t agrs par la Commission Europenne parce que, au vu du procd de fabrication et de lafaibleteneurendrivd'allergnes,ilestapparupeuvraisemblableauxexpertsquele driv provoque une raction allergique. Prsence fortuite On parle de prsence fortuite dun ADO lorsque celui-ci se retrouve dans un produit fini alors quilnestpasuncomposantapportvolontairement(ANIA,2005).Lanotiondeprsence fortuite est quivalente la notion de contamination galement utilise en langage courant. UneprsenceinvolontairedADOquiseraitsystmatiquenedevraitpastreconsidre comme une prsence fortuite. Prsence fortuite primaire On parle de prsence fortuite primaire lorsque : -un composant utilis volontairement chez le fabricant et source dADO, se retrouve dans un produit fini qui nen contient normalement pas. Ex :surunemmelignedefabrication,desbiscuitsapritifsaufromagesontfabriqus aprsdesbiscuitsapritifsaupoisson.Dupoissonpeutseretrouverdanslesbiscuits apritifs au fromage, alors que ceux-ci ne contiennent normalement pas ce composant. Il sagit dans ce cas dune prsence fortuite primaire. -LADOseretrouve,aumomentdelarcolte,delatransformation,dutransportoudu stockage,dansuncomposantquinormalementnencontientpas.Cecomposant volontairement mis en uvre dans le produit fini y introduit lallergne majeur. Ex :pourfabriquerunbiscuitchocolat,ducacaoestutilis.Cecacaoatencontact avecdesnoisetteslorsdutransportetdustockage.Enutilisantlecacaocomme ingrdient,lanoisettequinestuncomposantvolontairementmisenuvredansla recette du biscuit, risque dtre introduite. (ANIA, 2005). -- 14 Prsence fortuite secondaire UnADOestprsentdemanirefortuitedansuncomposantlui-mmeinvolontairement introduit dans la recette.Ex :dansuneusine,duchocolatnoirestfabriquaprsduchocolatauxnoisettes.De larachidepeutseretrouverdanslesnoisettesmisesenuvrepourlafabricationdu chocolat aux noisettes : -la prsence de noisettes dans le chocolat noir est une prsence fortuite primaire, -laprsencedarachidedanslechocolatauxnoisettesestgalementuneprsence fortuite primaire, -la prsence darachide dans le chocolat noir est une prsence fortuite secondaire. (ANIA, 2005) Prsence fortuite homogne ou htrogne dun ADO La prsence fortuite dun ADO peut-tre ponctuelle. Ex : une graine de ssame transporte par un membre du personnel sur un vtement du fait de ses proprits lectrostatiques, et qui peut tomber dans laliment en cours de fabrication. Il sagit dune prsence fortuite htrogne. Dans ce cas, la prsence de lallergne peut ne concerner quun seul conditionnement. A linverse, lallergne peut-tre dilu dans lensemble dune fabrication. Ex : fabrication de chocolat noir dans un mlangeur ayant servi la fabrication de chocolat au lait. Il sagit dune prsence fortuite homogne.(ANIA, 2005). Allergne(s) masqu(s)Allergne consomm linsu de la personne allergique (pour ne citer que les situations les pluscourantes :produitsanstiquetage,erreurdansltiquetage,allergnetiquetmais inattendudanslalimentconsommetnonreprparlapersonne,allergneprsentde manire fortuite dans laliment consomm ou contamination). (Moneret-Vautrin DA. Masked food allergens. In: De Weck A, Sampson H, editors. Intestinal immunology and food allergy. New York: Raven Press; 1995. p. 249-257). Traces Le terme traces , en langage analytique, se rfre des quantits dtectables mais non quantifiables par la mthode utilise (Figure 1).

Figure 1 : limite de dtection et limite de quantification Leterme traces estunementionemployesurlestiquetagesdesproduits premballs.Leconsommateurnesaitpassicettementionfaitrfrence uneprsence fortuite dADO : -correspondantunedtectiondetracesausensanalytiqueduterme(dtectemais non quantifiable par la mthode utilise), -ou si cela correspond la prsence probable dune faible quantit dallergnes mais non analytiquement recherche par le fabricant. LOD: limite de dtection ou seuil de sensibilit LOQ: limite de quantificationNon dtect0Quantit Traces -- 15LeGroupedetravailrecommandequeleterme trace soitemploydanssadfinitionanalytique ds lors quil est utilis sur ltiquetage des produits emballs. Cela signifie que si cetermeestemploy,desmthodesdedtectiononttmisesenoeuvreparles professionnels pour rechercher la prsence dun ADO ; cet ADO a t dtect mais na pu tre quantifi par la mthode utilise. Mthode HACCP Le terme HACCP est labrviation de Hazard Analysis - Critical Control Point traduite en franais par Analyse des dangers points critiques pour leur matrise et qui correspond unemthodeetdesprincipesdegestiondelascuritsanitairedesaliments.Ilsagit dunsystmequipermetdidentifier,dvalueretdematriserlesdangerssignificatifsau regarddelascuritdesaliments.Cesdangerssontleplussouventdesdangers biologiques (virus, bactries...), des dangers chimiques (pesticides, additifs...), des dangers physiques (bois, verre...). Leterme HACCPallergnes ,utilisdanscedocument,signifiequilsagitdune applicationdecettemthodeaudangerquereprsentelesallergnespourlespatients allergiques alimentaires. Rponse la question Q1 de la saisine : LAfssa peut-elle prciser ce que lon doit entendre dans le domaine des allergnes alimentaires par trace et prsence fortuite ? (Chapitre 1 du document) Onparledeprsencefortuitedunallergnedclarationobligatoirelorsque celui-cise retrouve dans un produit fini alors quil nest pas un composant mis en uvre volontairement (ANIA, 2005). La notion de prsence fortuite est quivalente la notion de contamination galement utilise en langage courant. Le terme de traces, en langage analytique, se rfre des quantits dtectables mais non quantifiables par la mthode utilise. Ce terme est employ sur les tiquetages des produits premballs et peut entraner une confusion chez le consommateur qui ne sait pas si cette mention fait rfrence : - une prsence fortuite dallergne dclaration obligatoire correspondant une dtection detracesausensanalytiqueduterme(cest--diredtectemaisnonquantifiableparla mthode utilise)-ousilefabricantasimplementvouluindiquerlaprsenceprobabledunefaiblequantit dallergnes mais non analytiquement recherche. Legroupedetravailrecommandequeleterme trace soitemploydanssadfinitionanalytique ds lors quil est utilis sur ltiquetage des produits emballs. -- 16 Rfrences ANIA(2005).Guidedesbonnespratiquespourlarductiondesprsencesfortuites dallergnes majeurs. Fvrier 2005.Godeau P, Herson S, Piette J (2004). Trait de mdecine. Flammarion Mdecine-Sciences (Paris). 2004 (4me dition). Moneret-VautrinDA(2003).AllergnesalimentairesinTraitdallergologie.Flammarion Mdecine Sciences (Paris). 2003:503-13. VervloetD,MagnanA(2003).Traitdallergologie.FlammarionMdecineSciences (Paris). 2003. Moneret-VautrinDA,KannyG,MorissetM.Lesallergiesalimentairesdelenfantetde ladulte. Paris : Masson, 2006. -- 172Quantit et frquence des prsences involontaires dallergnes dans les aliments Il nexiste pas de donnes en France, relevant du domaine public, qui permettent destimer, en fonction des prparations, les quantits et les frquences de contamination des aliments par les allergnes alimentaires. Pour pouvoir disposer de ces informations, le groupe de travail a procd des auditions de professionnels du secteur agroalimentaire : grandes entreprises, PME (Petites et Moyennes Entreprises)etANIA(AssociationNationaledesIndustriesAlimentaires).LANIAafait parvenirenjuin2006,souslaformeduncourrieradresslaprsidentedugroupede travaildelAfssa,deslmentsderflexionsurlaquestiondesseuilsdedtectiondes allergnes dans les denres alimentaires. 2.1 Synthse des auditions des industriels du secteur agroalimentaire 2.1.1Connaissancedesrisquesdeprsenceinvolontairedallergnedclaration obligatoire et exigence envers les fabricants Selonlesentreprisesdepetiteetdemoyennetaille,75%environdeleursfournisseurs prennentencomptelerisqueallergne.Pourles25%restants,lapriseencomptedece risquerestealatoireenparticulierchezcertainsgrossistesauprsdesquelsilestdifficile dobtenirdesinformations.Ilestcourantquuncahierdeschargesconcernantlerisque allergnesoitexigparlessocitsauprsdeleursfournisseurs.Danscertaincas,une charteestlaboreaveclesfournisseurscequipermetlentreprisedobtenirunniveau dexigence assez lev, suprieur un simple cahier des charges. Ladifficultmajeurevientdufaitquelaplupartdesfournisseursnontpaslesmoyensde sengagersurcepointetdclarentquunecontaminationesttoujourspossible.Ilsemble cependant que depuis quelques annes, il soit plus facile dobtenir des produits exempts de certains allergnes. Pour les grands groupes agroalimentaires, le risque allergne est connu et les exigences vis vis des sous-traitants sont leves. 2.1.2Connaissancedesrisquesdeprsenceinvolontairedallergnesauseindes usines Lesindustrielsauditionnsontconnaissancedesrisqueslisauxprsencesinvolontaires dallergnesdanslesproduitsfinis.Enpratiqueprofessionnelle,ilslimitentdonc volontairement lutilisation de certains ingrdients dans leurs recettes et tentent de contrler au maximum les ingrdients indispensables. Pour les entreprises de petites tailles, il est difficile de connatre prcisment les risques de prsenceinvolontairedallergnessurleurschanesdeproductionessentiellementen raison du caractre artisanal de lorganisation de certaines filires et des exigences encore insuffisantes vis vis des fournisseurs. Les grands groupes agroalimentaires, pour leur part,nont pas pu fournir de chiffres prcis concernantlesfrquencesdecontaminations.Laraisoninvoqueestle caractre alatoiredescontaminations .Bienquelinformationsurlerisquedecontaminationdes ingrdients des fournisseurs de ces professionnels soit le plus souvent connu, il nest pas le pluspertinentpoureuxcarilcorrespondau niveaudecontaminationquiatmisen videnceuninstanttchezunfournisseuretquinecorrespondpasauniveaude contamination que lon peut retrouver dans le produit fini . Unseullmentderponseatapportparunegrandeentreprise danslecasoles chanesdefabricationdechocolatnoiretdechocolataulaitnesontpastotalement spares,onapuretrouversurleschanesdefabricationdechocolatnoirdestauxde contamination par le lait estims environ 800 ppm de lait . Il convient cependant de noter -- 18quelechiffrecitconcernaitunincidentdefabricationsurvenudanslesannes80alors quaucune mthode HACCP allergne nexistait encore. 2.1.3 Gestion du risque de contamination croise Pourlespluspetitesentreprises,ilnyapasvritablementdepriseencomptedes prsences fortuites dans la matrise du risque allergne au sein des usines mais plutt des exigences en amont pour 1) limiter au maximum lutilisation dingrdients multiples dans les recettes et 2) obtenir des informations prcises auprs de leurs fournisseurs. Lesplusgrandesentreprisesagroalimentairesutilisentvolontiersdesmthodes HACCP allergnes pour limiter le risque de contamination croise ; il nest cependant pas possible dvaluersilamiseenplacedecesmthodesHACCPapermisdobtenirdesniveauxde scurit suprieurs.Lesprofessionnelssoulignent,qutraverslavalidationdesmthodesHACCP,ils manquent dlments de rfrences pour dterminer si le niveau de contamination retrouv justifie une viction des denres ou non. En dautres termes, ils manquent de valeurs-seuils derfrence,variablesselonlallergne.Cedficitdinformationconstitueunvritable problmeentermedegestionderisquepourlesprofessionnels ;cettedemandeest souligne par lensemble du secteur agroalimentaire.Les tests de dtection utiliss par les industriels sont les mthodes actuellement disponibles surlemarch(techniquesElisaetPCR).Cestestsdedtectionnesontpasdisponibles pour lensemble des 14 allergnes dclaration obligatoire. Enpratique,pourlesplusgrandsgroupesindustriels,enlabsencedevaleurseuil disponible, le seuil de 10 ppm (1mg/100g) est gnralement retenu. Si le seuil dpasse 50 ppm, les tiquettes peuvent tre modifies.Les tests de dtection sont utiliss soit directement sur les matrices alimentaires mais sont surtoututilisscommemarqueursdanslesoprationsdenettoyagedeschanes alimentaires.Ilnya pas de miseen place de tests de dtection pour chaque lotissu des usinesdeproductionmaisune mthodequalitquipermetderpondreaux proccupations des allergiques alimentaires . A noter quune seule des socits auditionnes nutilise pas dtiquetage de prcaution. En parvenantresponsabiliserlesfournisseurs(400environ)etencrantunerelation contractuelleaveceuxsurleproblmedurisqueallergique(fichetechniquematire premire),cetteentreprisenaeusignalerquunproblmeenrapportavecune contamination croise en 2003. 2.1.4 Communication sur le risque de contamination croise Les groupes industriels agroalimentaires ont prcis au cours des auditions menes par le groupedetravailquelesmentions peutcontenir ouquivalentes(tiquetagede prcaution)nesontpasutilisesquandellesnesontpasjustifies.Cettiquetagede prcautionsignifie quilnyapasdepossibilitdegarantirlabsencedingrdientnon souhait dans les recettes. Il sagit dune impossibilit technique . Par ailleurs, en raison dunombredeproduitsetdematirespremiresgresparlesindustriels,ilnestpas possible davoir des lignes spares pour tous les produits pour prvenir les contaminations croises . A la question portant sur le pourcentage dtiquettes utilisant la mention peut contenir , ilnexistepasdestatistiqueglobalesurcepoint.Cependant,pourcertainesclassesde produitscommeleschocolatsoulesproduitsdshydrats,ltiquetagedeprcautionest utilis plus frquemment que pour les autres produits. Dans le secteur de la biscuiterie, ce type dtiquetage est souvent proche de 100%. Au total , 1)Lesindustrielsdansleurensemble,quelquesoitlatailledeleurentreprise,ont connaissance du risque de contamination croise par des allergnes. -- 192)Bienquilnexistepasdapplicationsystmatiquedelamthode HACCP allergnes touslesniveauxdelachanealimentaire,deseffortssontfaitspour limiteraumaximumlutilisationdingrdientsmultiplesdanslesrecettesetpour essayer dobtenir des informations prcises auprs des fournisseurs. 3)Danslagrandemajoritdescas,lestestsdedtectionnesontutilissquepour valider les mthodes HACCP. 4)Lesprofessionnelsinsistentsurlefaitquenlabsencedelimitesdedtection dfinies, il existe des incertitudes sur les matires premires achetes aux diffrents fournisseurs. 5)Ilestactuellementimpossibledobtenirdesinformationsprcisesconcernantles frquences de contaminations. 2.2 Enqute publie par la revue Que Choisir , n230, Octobre 2005. UneenquteraliseparlUFC-Quechoisir,publieenoctobre2005etfinanceparla CommissionEuropenneatraliseavecpourobjectifdemesurerlaprsence dallergnes dans des produits divers et de les comparer ltiquetage en slectionnant des produits prsentant les mentions : peut contenir , traces de etc. Dans cette enqute, sur 37 produits analyss, dans 27 cas (73%), ltiquetage correspondait la ralit ; pour 10 produits ce ntait pas le cas. Larticle ne mentionnait cependant pas la proportiondeproduitsquicontenaitdestracesdallergnessanslesmentionner,nila proportiondedenresquinecontenaitpasdallergnealorsquilexistaituntiquetagede prcaution. Par ailleurs, la mthodologie denqute employe ainsi que les kits de dtection utilises, en dehors du fait quil faisaient appel des techniques PCR et EliSA, ntaient pas prciss. Rponse Q2 de la saisine : En quelles quantits et quelles frquences les allergnes majeurs (lait, uf, bl) sont-ils actuellement prsents dans les aliments de manire involontaire ? Lesindustrielsauditionnsontconnaissancedesrisqueslisauxprsencesinvolontaires dallergnesdanslesproduitsfinis.Enraisonducaractreartisanaldelorganisationde certaines filires et des garanties partielles obtenues des fournisseurs, il nest pas possible pour les entreprises de petites tailles de connatre prcisment les risques lis la prsence involontaire dallergnes sur leurs chanes de production. Nos auditions ont montr quil est galement difficile dvaluer les frquences de contaminations au sein des grands groupes agroalimentaires et il na pas t possible dobtenir de chiffres prcis sur cette question. En labsence de ces lments, il napparat pas possible au groupe de travail destimer les quantits etlesoccurrencesinvolontairesdesprincipauxallergnesdclarationobligatoiredansles aliments. Quantifierlexpositiondelapopulationallergiquealimentairedesallergnesprsents involontairement dans les produits complexes est indispensable pour pouvoir apprcier le risque daccidentchezcespersonnes(cf.chapitre3).Cesinformationspourraienttreobtenues partirdunprogrammedanalysesralisauniveaunational ;ilsembleimportantdemettreen placeceprogrammeaveclacollaborationdesgestionnairesdurisqueetdesindustrielsdu secteur agroalimentaire. -- 20 3Apprciation quantitative de risque li la prsence fortuite dallergnes dans les denres alimentaires et part de la population allergique pour laquelle les prsences fortuites prsentent un risque de raction Apprciationquantitativedesrisquesdallergiesalimentaireslieslaprsence fortuitedallergnesdanslesaliments,limitesmthodologiquesetpropositionsde complments dtudes et recherches Lesmodlesdapprciationquantitativedesrisquessontdeplusenplussouventutiliss pourvaluerlesrisquesalimentaireschroniques(contaminants,additifs)ouaigus (microbiologie). Ilsapportentunemesuredurisquesousformeduneprobabilitdoccurrenceduneffet adverse dans une population donne avec une estimation de la variabilit de ce risque et de lincertitude associe. Une apprciation quantitative du risque a pour objectif non seulement de quantifier le risque desurvenuedaccidentmaisaussidemesurerlimpactdesdiffrentsfacteursderisque dapparitiondecetypedaccidentafindedfinirobjectivementlesoptionsdegestion. Plusieurs apprciations quantitatives de risque par modlisation ont t menes par lAfssa danslesderniresannesmaisellesportentsurdautresdomainesdesrisques alimentaires : microbiologie et physico-chimie. Ilsagiticidtudierlafaisabilitduneapprciationquantitativedurisquederaction allergiquelielaprsencefortuitedallergnedanslesaliments,quecetteprsence fortuitefasselobjetduntiquetageprventifounon.Cetteapprciationquantitativede risquepourraittretenduelaconsommationaccidentelledallergnesutiliss volontairement comme ingrdients dans des aliments. 3.1 Mthodologie Lamthodologiegnraledelapprciationquantitativederisqueconsistecombiner diffrentes informations, de nature probabiliste, sur les composantes du risque afin destimer une loi de probabilit des vnements que lon souhaite tudier, ici les accidents allergiques. Pralablement,lvnementmodliserestdfinirprcisment.Quentend-onpar accident allergique ? Il peut exister diffrentes manifestations allergiques de gravit variable. Parailleursilfaudrachoisirunallergnecarilapparataprioriimpossibledapprcier quantitativementlerisquedallergiealimentaireglobal,leniveauetlesdterminantsdu risquediffrentfortementselonlesallergnes.Deplus,lesinformationsdisponiblespour menercetteapprciationquantitativederisquevarientgalementbeaucoupselonles allergnes, certains tant nettement plus tudis que lautre. Par exemple, larachide est un allergnedisposantduneimportantebibliographiepouvanttremisedispositiondune apprciation quantitative de risque. 3.1.1Lesdiffrentesinformationsobtenirpourraliseruneapprciationquantitativede risque sont les suivantes : -Identification des aliments pouvant contenir un allergne donn, -Expositions des consommateurs lallergne, -Occurrencesdeprsencedecetallergnedansleoulesalimentspouvanten contenir, -Niveaux quantitatifs de prsence dallergnes correspondant ces occurrences, -Frquence de consommation des aliments pouvant contenir lallergne considr, -Taille des portion des aliments pouvant contenir lallergne considr, -Dose-rponsedelvnementallergiqueselonlexpositionlallergne,prenanten compte la variabilit inter-individuelle de la raction allergique pour une mme dose. -- 21 Le risque sexprime alors de la faon suivante : P= f(o, t, c) o o est loccurrence ou frquence des prsences fortuites dallergnes dans les aliments,testlateneurenallergnedanslecasdeprsencesfortuites,cestla consommationdalimentscontenantdesallergnes.Lafonctionfcorrespondla modlisationdelaprobabilitdaccidentallergiqueenfonctiondesdiffrentsparamtres qualifiants lexposition). 3.1.2Danslecasparticulierdesallergiesalimentaires,plusieursparamtrescomplexifient lestimation du risque :-la taille de la population allergique, Cette population reprsente en France de lordre de 3% de la population franaise (Kanny et al,2001)soitenviron2millionsdepersonnes.Selonlesdonnesdurseaudallergo-vigilance,laprvalencedelallergielarachideseraitcompriseentre0,3et0,75%dela population franaise soit entre 200 000 et 500 000 personnes (Morisset et al, 2005). Mais il fautsoulignerquelapopulationallergiqueunallergnedonnesthtrogne,en particulierauregarddesdosesdexpositionminimalespouvantprovoqueruneraction allergique. -Le comportement dvitement des aliments par les consommateurs allergiques. Ce paramtre doit tre pris en compte dans ltude de la consommation daliments pouvant contribuer lexposition lallergne tudier du fait de la prsence fortuite de cet allergne dans les aliments. Eneffet,lvitementsystmatiquedecertainsalimentstiquetscommepouvantcontenir fortuitementdesallergnesrduitlerisquedexposition.Cestlobjectifdeltiquetage prventifdutype peutcontenir .Demmeltiquetagedesallergnesprsentssous formedingrdientspeutgalementconduireunerductiondurisque.Cependant,une rcentetudemeneauxEtats-Unis(Hefleetal,2007)montrequentre2003et2006les consommateurs allergiques larachide tendent de plus en plus ne pas faire attention aux informationsprsentes surltiquetagerelativeslaprsencefortuite darachide. Entre14 et 42% des consommateurs allergiques larachide consomment quand mme des produits comprenant un tiquetage prventif. Les auteurs de cette tude y voient potentiellement un accroissementdurisquedaccidentsallergiquesdanslamesureouneproportionfaible maisnonngligeabledalimentsavectiquetageprventif(7,3%)comprenantrellement des quantits dtectables darachide (au moins 2,5 mg/kg). -Les autres sources dexposition aux allergnes que les prsences fortuites Silonveuttudierlacohrencedesrsultatsdelamodlisationdurisqueauxdonnes pidmiologiques, il faudra tenir compte du fait que lexposition aux allergnes ne se rduit pas aux expositions lies des prsences fortuites, quelles fassent lobjet dun tiquetage ounon.Ilpeutyavoirparexempledesexpositionsaccidentellesdesallergnesviades produitsnonpremballs(etdoncnontiquets)utilisantvolontairementunallergne comme ingrdient (exemple les plats prpars en restauration hors domicile). 3.1.3 A partir de lensemble de ces donnes disponibles, au moins deux types dapproches statistiques pour quantifier le risque sont possibles : -la modlisation probabiliste de type Monte-Carlo classique. Cetteapprocheconsistecombinerpardesconvolutionssuccessiveslesdiffrentes variables composant le risque. Elle peut tre affine pour sparer la mesure de la variabilit et de lincertitude (approche Monte-Carlo 2D). -- 22-la modlisation probabiliste de type rseau baysien CetteapprocheutiliselesapprochesMCMC(MonteCarloMarkovChain)pourdcrireles liens entre les diffrentes variables permettant de calculer le risque, y compris les donnes pidmiologiques. 3.2Applicationlaquestionposesurunseuilacceptabledallergnesdansles aliments Unefoislamodlisationdurisqueralisepourunallergnedonn,un rtro-calcul partantdurisqueacceptablepermetdedfinirunniveaudeprsenceacceptablede lallergne dans les principaux aliments concerns : 1) Diffrents niveaux de risque acceptable doccurrence daccident allergique (gestionnaires de risque) 2) Analyse et synthse des doses rponses 3) Niveau dexposition acceptable 4) Niveau de prsence dans les aliments acceptable Ainsi, sur la base de lanalyse quantitative de risque que prsenterait lAfssa, le gestionnaire derisquechoisiraitleshypothsesdeniveauxderisqueacceptablesdterminantles niveaux de prsence acceptable dans les aliments (tape 1). Certainsauteursrecommandentdoresetdjcetteapprochemaisenselimitantaux tapessuccessives1),2)et3)(Creveletal,2007),cequipermetdefairelconomiedu recueildedonnesrelativeslexpositiondesconsommateursallergiquescarcette approchenutilisequedesdosesrponsesetlesniveauxderisquesacceptables. Cependant,cetteapprochesimplifieneprendpasencomptelefait que,danslecasdes allergnesprsentsfortuitementdanslesaliments,ilexistedjundispositifdtiquetage qui provoque des comportements dvitement de ces aliments tiquets prventivement par lesconsommateursallergiques.Leniveaudexpositionacceptablenepermetpasdansce Prsence fortuite dans les aliments et concentrations Consommations daliments contenant fortuitement des allergnes Autres prsences dallergnes dans des aliments Autres consommations daliments pouvant contenir des allergnes Expositions par prsence fortuite Autres expositions Risque modlis de raction ou daccident allergique Epidmiologie des ractions ou accidents allergiques -- 23cas den dduire un niveau de prsence dans les aliments acceptable par simple division de la dose acceptable par la taille de portion de laliment (tape 4)). Ilpourraitdabordtreenvisagerunedmarcheclassiquedapprciationquantitativede risqueenpartantdelexpositiondesconsommateursetdequantifierlerisqueselon diffrentsscnariidedoses-rponses,puisdansundeuximetempsdeffectuerlertro-calculdcritdansleschmaci-dessus.Cettedmarchepourraitpermettredemettre dispositiondesgestionnairesderisquedavantagedinformationsaumomentdela discussion sur le choix du risque acceptable. 3.3Expriencesdapplicationdelanalysequantitativederisquelaquestiondes allergnes dans les aliments Principalementenraisondelabsencededonnesdexpositionfiables,nousnavonspas identifiauniveauinternationaldepublicationsdemodlesdapprciationquantitativede risques. La plupart des tudes quantitatives sur le risque lis aux allergnes prsents dans lalimentationserestreignentltapedecaractrisationdudanger,cestdirela recherche de dose sans effet ou de modles dose-rponse (Taylor et al, 2004). La FDA inventorie quatre types dapproches diffrentes dans son rapport de juin 2005 relatif auxapprochespourtablirdesseuilsdanslesalimentspourlesallergnesalimentaires majeurs ainsi que pour le gluten (FDA, 2005) : -Les mthodes bases sur les capacits analytiques, -Lapprochebasesurlaseulecaractrisationdudanger(tablissementdedoses sans effet adverse DSEA ou NOAEL), -Lesmthodesdapprciationquantitativederisquetellesqueprsentesdansce chapitre, -Les approches utilisant des extrapolations partir de situations analogues. La FDA indique que parmi ces quatre approches, la mthode dapprciation quantitative de risqueapporte lesanalysesscientifiqueslesplustransparentesetlesplusfortespour tablir des seuils dans les aliments pour les principaux allergnes alimentaires . Sappuyantsurplusieursarticlesscientifiquesrcents(Bindslev-Jensenetal,2002), (Moneret-Vautrin D A, Kanny G, 2004), (Wensing et al, 2002a), la FDA conclut quil nest pasclairdesavoirsilesdonnesettechniquesdemodlisationdisponiblesactuellement sont suffisantes pour permettre lutilisation dune approche de type apprciation quantitative de risque pour les allergnes alimentaires et le gluten . Danslecasfranais,ilfautpouvoirsassurerquelesdonnesetlestechniquesde modlisation sont disponibles et connatre les informations essentielles obtenir pour mener bien une telle apprciation quantitative de risque applique aux allergnes et notamment leur prsence fortuite dans les aliments. 3.4Modesdobtentiondesdonnesncessairesuneapprciationquantitativede risque Commeannoncauchapitre2,deuxtypesdedonnessontindispensablesune apprciationquantitativederisquepourlesallergnes :desdonnesdexpositionsaux allergnesetdesdonnesdcrivantlesrelationsquantitativesentreexpositionsaux allergnes et ractions ou accidents allergiques. 3.4.1 Expositions aux allergnes Pourestimerlesexpositionsdesconsommateursallergiquesauxallergnesparvoie alimentaire,ilestncessairededisposerdedeuxtypesdedonnes :lesfrquenceset concentrationsdesallergnesdanslesalimentsetlaconsommationdesdiffrentstypes daliments susceptibles de contenir des allergnes. -- 24 -Frquencesetniveauxdeprsencedesallergnesdanslesalimentsconsomms par les allergiques. Ce point a dj t tudi en dtail dans ce rapport au sein du chapitre relatif la question n2.Nousdfinissonslesinformationsncessairesuneapprciationquantitativede risque. Pourlesdiffrentsalimentsconsommsmmerarementparlesallergiques,queces aliments soient des aliments avec un allergne comme ingrdient ou des aliments avec des prsencesfortuitesdallergnes,ilconvientdeconnatrelesfrquencesdeprsencedes allergnesdesniveauxdtectablesetlesconcentrationsatteintes.Labibliographie internationalefournitdesdonnesdoccurrenceetdeniveaupourcertainsallergnes majeurstelsquelarachide(PomesAetal,2003),(Vadas etal,2003),(Hefleetal,2007). Cependant,cesdonnespeuventtredifficilementextrapolablesdirectementla situation franaise.En2003,unetudeamricainenotaitdegrandesdiffrencesdefrquencede prsencesfortuitesdarachidedansdesbarreschocolatesentrelesEtats-Unis,lEurope delOuestetlEuropedelEst(Vadasetal,2003).Cesdiffrencesontpuvoluerdepuis, selon la prise en compte du risque allergique par les industriels europens. Aucoursduneauditionparlegroupedetravail,lANIAaproposdetravaillersurdes fourchettesdelimitesmaximalesdallergnes(dontlesbornessontdessuggestionsde seuils) considres comme grables par les industriels. Cependant, aucune donne na t apportesurlesfrquencesdeprsencesfortuitesdallergnesdanslesaliments(cf. auditiondesindustrielsparlAfssa,chapitre2).Ltudede(Hefleetal,2007)montre cependant que compte tenu des frquences de prsence dallergnes au dessus des limites de dtection analytiques, il est possible destimer de tels paramtres au moyen de plusieurscentainesdanalyses(200analysesonttralisesdanscettetude).Lesplansde surveillancedesadministrationsoulestudesdesurveillancespcifiquesmenespar lAfssa telles que lEtude de lAlimentation Totale (EAT ou TDS) portent en gnral sur des chantillonsdetaillequivalenteousuprieure.Cetypedtudepourraitdonctre raisonnablementenvisagauniveaunationalencollaborationaveclesgestionnairesdu risques et les industriels (cf. rponse Q2 de la saisine page 19). -Frquence et niveau de consommation par les allergiques des aliments susceptibles de contenir des allergnes. Lesenqutesnutritionnellesoudeconsommationalimentaireportentengnralsurdes aliments gnriques et les listes dingrdients ne sont pas en gnral connues ce qui rend difficilelestimationdelaconsommationdallergnes(Cf.chapitresurlarponsela question 7 : volution de la complexit des formulations). Parailleurs,cesenqutesdeconsommationneportentpasspcifiquementsurles populationsallergiques.Parconsquent,lespratiquesalimentairesspcifiquesdeces populationsetnotammentlesvitementsdecertainsalimentssusceptiblesdexposerun allergne,lapriseencompteoupasdesinformationsdisponiblessurlestiquetagessont mconnues.Cescomportementssontcertainementdiffrentsselonlallergieconsidre. Unepersonneallergiquelarachideneconsommepaslesmmesalimentsquune personne allergique au poisson. Laussi,ilapparatdifficiledenesebaserquesurdesdonnesnationalesetcertaines fourchettes dincertitude seraient prendre en compte partir de ltude de la bibliographie internationaleoupartirdenqutesalimentairesnonreprsentativesraliseslocalement auprs de patients allergiques. Une tude pralable inventoriant ces enqutes alimentaires locales auprs de patients allergiques serait raliser dans une premire phase, des tests dequestionnairesalimentairespouvanttreralissdanslemmetempsauprsde patients allergiques recruts par exemple via le rseau dallergo-vigilance. DanslecadreduprojetdObservatoiredelaQualitdesAliments,ilestprvuunrecueil systmatiquedesinformationsnutritionnellesprsentessurlesemballagesalimentaires pourles principauxgroupesdalimentslesplusconsomms.Ilserait utiledeprofiterde ce -- 25recueil dinformation pour disposer des frquences dtiquetage des allergnes, la fois du point de vue des ingrdients et de celui des prsences fortuites. 3.4.2 Equations doses rponses Des rfrences bibliographiques existent pour les allergnes les plus tudis parmi lesquels figurentlarachide.Afindeconstruirelescourbesdoses-rponses,ilfautdaborddisposer demesuresexprimentalespardestestsdeprovocationoralecontrls.Cestestsne permettentpasdedfinirdesseuilsendessousdesquelsaucuneractionallergique napparatdanslapopulationdtudemaispluttdes doses licitantescestdiredes dosesdallergnesminimalesquiproduisentdesrponsesdansuneproportionp%dela population dtude. Pluscetteproportion(ouprobabilit)deractiontudierdansunepopulationestfaible, pluslatailledelchantillondoittrelevepourquantifiercettedose.Parexemple,dans une tude rcente (Crevel et al, 2007), la taille minimale de population dtude pour estimer que moins de 1% de la population allergique ragit, est comprise entre 299 et 473. On voit donc bien que la plupart des tests qui portent sur plusieurs dizaines ou centaines de sujets nepermettrontpasdestimerempiriquementdesdosescorrespondantesdesrisques faibles (moins de 1%). La taille de population de 29 est souvent prconise pour les tests de provocationoralecarellepermetdesassurerque90%despatientsnevontpasragir unedoselaquelleaucundes29patientsnaragi(Tayloretal,2004).Cestests commencent souvent la dose de 10 g. Unesecondetapedelaconstructiondunecourbedose-rponseconsisteajusterune fonctionparamtriqueauxdonnesrecueillies.Lesalluresdesrelationsentredoses dallergneetfrquencedallergiesdclenchessontclairementnonlinaires.Ilexisteen gnral une zone de doses pour laquelle la frquence de rponse allergique augmente trs rapidement,etlesalluresdescourbessontsigmodescequipeuttremodlisviades fonctions logistiques ou de Weibull par exemple. Une des questions difficiles rside ensuite dans lextrapolation de ces fonctions aux faibles dosespouvantcorrespondredesprsencesfortuites(delordredunedizainede milligrammesvoireinfrieuresselonlarticledeHefleetal.,2007)alorsquecesfonctions ont t estimes partir de doses souvent plus leves (de 10 30 000 mg). Une tude de sensibilit pour quantifier les incertitudes est ici indispensable. Dautresdifficultssontlistesendtailpar(Creveletal,2007) :lagestionde lhtrognit des fonctions doses-rponses selon les tudes, les diffrences de dfinition desdosesseuils,lapriseencomptedesdiffrencesdefrquencederactionallergique selon laliment dans lequel se trouve lallergne et son mode de transformation (cuisson). Tous ces facteurs qui impactent les rsultats de lapprciation quantitative de risque doivent tresimulslorsdunetudedesensibilitpermettantdanalyserlesincertitudesetla variabilit des rsultats obtenus selon les hypothses. Diffrentes hypothses plus ou moins optimistes ou ralistes doivent tre testes. Comme dans le cas des benchmark doses utilisesentoxicologiepourcaractriserundanger,lavaleurbassedelafourchettede lintervalledeconfiancedeladoseaboutissantuntauxdincidencedonndoittre privilgie par prudence. 3.4.3 Donnes pidmiologiques disponibles Lesaccidentslisdesallergnesmasqusreprsentent8,6%desaccidentsallergiques gravesrapportsaurseaudallergovigilancedepuissacrationen2001.Larachideest lallergneleplussouventimpliqu(Codreanuetal.,2007).Cesaccidentssontleplus souvent lis 1) une absence dtiquetage lors de la vente de produits ltalage, 2) un changementdeconditionnementet/ouderecetteavecuneerreurdtiquetageassocie.Il peutsagirgalementduneerreurdelectureparlapersonneallergiquelasuitedun changementderecette.Seules2observationssur485(0,4%)sontliesune contamination survenue lors de la fabrication : lune concerne la contamination par des fruits -- 26 coque dun saucisson et lautre une contamination artisanale par la farine de sarrasindun pain traditionnel. Ilestnoterquedepuislentreenvigueurdeladirectiveeuropennesurltiquetage obligatoiredes12(puis14)ingrdientsallergnesennovembre2005(cf.listepage11), aucuncasdanaphylaxieparallergneprsentinvolontairementnatrecensparle rseau dallergovigilance (Codreanu et al., 2007). Conclusion Beaucoup reste faire dans le domaine de lapprciation quantitative de risque applique ltude des allergies alimentaires. Les donnes les moins bien renseignes actuellement sont celles relatives lexposition :-Occurrence de prsence dallergnes dans les aliments, que ceux-ci soient tiquets prventivement ou non,-Consommations alimentaires des personnes allergiques.Maisauvudesdonnesbibliographiqueslesplusrcentes,ilnesemblepasyavoir dobstaclerdhibitoireleurobtentionenparticulierpourcertainsADOtelsquelarachide pourlesquelslesrelationsdoses-rponsessontdocumentes.Eneffet,lesordresde grandeurdesvariablesmesurersontsuffisantspourquedesoutilsdetailleraisonnable (quelquescentainesdedonnesenvironunmillier)apportentdesinformations exploitables. Une premire tude de faisabilit devrait donc tre complte par :-Une tude sur la frquence de prsence fortuite de lallergne tudier (par exemple larachide)danslesalimentspouvantencontenir(biscuits,barres,produitsde confiserie,). -Unetudebibliographiqueetventuellementdeterrainsurlesconsommations alimentaires et les pratiques dvitement des personnes allergiques larachide. -Unepremiretentativedemodlisationdescourbesdose-rponsepourestimerla variabilitetlincertitudepourlesdiffrentssegmentsdedosesdexposition considres (infrieur 10mg, de 10 100 mg, de 100 1000 mg, plus de 1000mg). Au del de la rflexion sur les seuils dallergnes dans les aliments, il faut souligner quune telleapprciationquantitativederisquepermettraitnotamment dinformerles consommateursallergiquessurlesrisquesobjectifsquilsprennentconsommerdes alimentsdisposantdtiquetagedeprcaution,selonlaconnaissancequilspeuventavoir des doses auxquelles ils peuvent ragir.

-- 27 Rfrences Bindslev-Jensen C, Briggs D, Osterballe M (2002) Can we determine a threshold level for allergenic foods by statistical analysis of published data in the literature ? Allergy, Aug; 57(8):741-6 Codreanu F, Morisset M, Moneret-Vautrin D, A, Kanny G. Prvention, Thrapeutiques et Vigilance en Allergologie Alimentaire. In: Alim'Inter, editor. L'activit du rseau d'allergovigilance; 2007; Nancy; 2007. CrevelRWR,Ballmer-WeberBK,HolzhauserT,HourihaneJOB,KnulstAC,MackieAR, TimmermansF,TaylorSL.Thresholdsfoodallergensandtheirvaluetodifferent stakeholders. Allergy 2008; 63: 597-609. FDA (2005) Approaches to establish thresholds for major food allergens and for gluten in food, Draft report prepared by the threshold working group, june, http://www/cfsan.fda.gov, 80 pages Hefle S L, Furlong T J, Niemann L,Heather LM, SichererS, Taylor SL (2007) Consumer attitudesandrisksassociatedwithpackagedfoodshavingadvisorylabelingregardingthe presence of peanuts, J Allergy Clin Immunol, 120 :171-6. Kanny G (2001) Food allergy, Allerg Immunol, Nov ; 33 (9) : 351-6 Moneret-Vautrin D A, Kanny G (2004) Update on threshold doses of food allergens: implications for patients and the food industry, Curr Opin Allergy Clin Immunol, Jun;4(3):215-9 Moneret-Vautrin D, A, Kanny G, Morisset M. Les allergies alimentaires de l'enfant et de l'adulte. Paris: Masson; 2006. Moneret-Vautrin D, A. Concept d'allergovigilance: l'activit du rseau d'allergovigilance. Rev Med Int 2006;27:S70-S72. Morisset M, Moneret-Vautrin D A, Kanny G (2005) Prevalence of peanut sensitization in a population of 4737 subjects an Allergo-Vigilance Network enquiry carried out in 2002, Allerg Immunol, Feb, 37 (2) : 54-7 Taylor S L, Hefle S L, Bindslev-Jensen C, Atkins F M, Andre C, Bruijnzeel-Koomen C, Burks A W, Bush R K, Ebisawa M, Eigenmann P A, Host A, Hourihane J O, Isolauri E, Hill D J, Knulst A, Lack G, Sampson H A, Moneret-Vautrin D A, Ranc F, Vadas P A, Yungiger J W, Zeiger R S, Salminen J W, Madsen C, Abbott P (2004) A consensus protocol for the determination of the threshold doses for allergenic foods: how much is too much ? Clin Exp Allergy 34 (2004) (5), 689-695. Wensing M, Penninks A H, Hefle S L, Koppelman S J, Bruijnzeel-Koomen C A, Knulst A C (2002)Thedistributionofindividualthresholddoseselicitingallergicreactionsina population with peanut allergy, Dec;110(6):915-20

-- 284Etudedesseuilsderactivitetdesrelations doses/rponses Le terme seuil de ractivit correspond la dose minimale daliment qui peut dclencher uneractionchezunindividuallergique.Pourpouvoireffectueruneanalysederisque,il convientdeconnatrelenombre(laprvalenceseraitidale)dindividusquiragissent cettepluspetitedosedaliment.Lesdonnesdelalittratureconcernantcesujet,en particulier les seuils de ractivit, sont peu nombreuses. Elles sont essentiellement centres surtroisallergnesalimentaires :lelaitdevache,lufdepouleetlarachide.Nousne disposonsquedepeudedonnespubliespourlesautresallergnesdclaration obligatoire(ADO)listsdanslAnnexeIIIbisdeladirective2003/89/CEdu10novembre 20031. Ilexistetroisapprochespourdterminerlesseuilsderactivit(Moneret-VautrinDA, 2004) : les valeurs obtenues lors de lobservations de ractions avec des allergnes ajouts fortuitement,ladterminationthoriquedesseuilslaidedunemthodestatistique (Bindslev-Jensen C, 2002), et enfin, lanalyse des rsultats publis des tests de provocation par voie orale dfinissant la dose ractogne. 4.1 Les observations de ractions avec de faibles quantits dallergnes Il sagit de dfinir le seuil de ractivit grce aux donnes publies de ractions allergiques des allergnes ajouts fortuitement, que le consommateur allergique a pu rencontrer dans unproduitfini.Effectivement,lalittraturementionnedesractionssvreschezdes patientsquiontdveloppdesractionsallergiquespourdesquantitsinfimesdaliments (delordredumicrogramme),voirelingestiondedenrealimentairequi,daprsla composition,nauraitpasducontenirlalimentauquellepatientestallergique.Ces observationsderactionsallergiquesaccidentelles,parlebiaisdallergnesquine devraient pas tre prsents dans le produit fini, apportent des informations sur les quantits minimales dallergnes qui peuvent dclencher une raction allergique. McKennaetal.ontrapportlobservationduneractionsystmiquechezunpatient allergiquelarachidesuitelingestiondunproduitnontiquetcommecontenantde larachide(McKennaC,1997).Kempetal.ontdcrituneobservationdechoc anaphylactique lingestion dun produit sans arachide dans sa composition mais contamin secondairementparlarachide(KempSF,1996).Gernetal.ontrelevdesractions allergiques par le biais de produits sans lait dans leur composition mais contamins par des protines de lait de vache (Gern JE, 1991). Unchocanaphylactiqueatrapportsuitelingestiondemoinsde50mgdecasine dans un saumon (Koppelman S, 1999), 180 g de protines du lactosrum dans un sorbet (LaoprasertN,1998),et100gdeprotinesdulaitdevachedansunproduitpour nourrisson base de crales garanti sans lait de vache (Frmont S, 1996). Desractionsontaussitdcriteslingestiondeprotinesdenoisette(WensingM, 2001), de poisson (Sackesen C, 2003) ou de produits de la mer (Faeste CK, 2003) dans des aliments qui nauraient pas du en contenir. Desractionsallergiquesontgalementtdcritesparcontactcutan(baisersdune personne qui a consomm laliment (Eriksson NE, 2003 ; Wuthrich B, 2001), contact cutan directaveclaliment(LiccardiG,2004),ouencorelinhalationdevapeursdelaliment (ouverturedebote,inhalationdevapeurdalimentsrsultantdelacuisson).Ilnestpas possible de connatre la quantit de protines qui a dclench la raction allergique partir de ces observations.

1 Cette directive a t transpose dans le droit franais par le dcret 2005-944 du 2 aot 2005. -- 29Ilestrapportdesractionsallergiqueschez10enfants,dontunchocanaphylactique, aprs ingestion de probiotiques contamins pardes protines du lait de vache. La prsence deprotinesdelaitdevacheatauthentifieparWesternBlot).Undes10enfantsa prsent un choc anaphylactique. (Lee, 2007). Lesobservations anecdotiques publiesdmontrentlapossibilitdedclencherdes ractionsallergiquessvresavecdetrspetitesquantitsdaliments.Mais,ellesne permettent pas de dterminer le pourcentage de patients qui ragit de telles quantits. 4.2 Dtermination thorique dun seuil Ilsagitdecalculerunedoseseuilthoriqueparuneanalysestatistiquedesdonnes publiesquisappuientsurletestdeprovocationparvoieoralecommeexamende rfrence. Le modle statistique doit estimer la dose seuil qui dclenche une raction chez lepatientallergiqueenutilisantlesdonnesdelalittrature.Ladoseseuilestdfinie commetantlapluspetitedosequientraneuneractionchezlesujetallergique.Cette approcheconduitsuggrerunseuilquidclencheraituneractionchezuncaspourun million de patients allergiques. Bindslev-Jensenarpertori414publicationsserfrantautestdeprovocationparvoie orale par une technique en ouvert, simple ou double aveugle (Bindslev-Jensen C, 2002). La validitdunedoserponsedanslapublicationapermisderetenir25articles.Ils concernaient des enfants et des adultes qui prsentaient une raction allergique immdiate. Les donnes ont t compiles et utilises pour une analyse statistique (Bindslev-Jensen C, 2002). Afin de comparer les tudes publies, les quantits daliments utilises lors du test de provocation orale ont t ramenes en quantits de protines. Par exemple, la quantit de protinesdanslelaitdevacheenpoudrecorrespond37,5%dupoidstotal.Elle correspond3,6%dutotallorsquelelaitestliquideet37,5%quandilestsousforme lyophilise. Concernant luf de poule, la quantit de protine dans la forme crue quivaut 26% de la quantit totale, la forme lyophilise 84% et le blanc duf quivaut 10%. Le contenu en protines de larachide tait estim 25%. Les aliments utiliss dans les tudes ont ainsi t convertis en quantit de protines. Lelaitdevache,lufdepoule,larachideetlesojaonttanalyss.Unecourbedose rponseatcalculepourchaquealiment,ainsiquepourles4alimentstestsenune seulecourbecompilantlesquatrecourbes.Laxehorizontalreprsentaitlaquantit logarithmiquedalimentetlaxeverticalcorrespondaitlaproportioncumulede rpondeurs.Lacourbe compileaveclesquatrealimentsatabliune doseseuilde0,005 mg pour le lait de vache, 0,002 mg pour luf, 0,0007 mg pour larachide et 0,0013 mg pour lesoja(exprimenquantitdalimentconsomm).Ladoseseuil,permettantdobtenirune raction chez un individu pour 100 patients observs, serait de 0,28 mg de protines de lait devache,0,024 mgdeprotinesdeblancdufdepoule,de0,19mgdeprotines d'arachide et de 12,9 mg pour le soja. Le schma propos dans cette tude permet une approche des valeurs seuils dclenchant une raction allergique. Cependant, les rsultats sont limits par plusieurs biais :-Laquantitdalimentsquipeutdclencheruneractionallergique,dfinieparce typedtude,estcertainementsur-estime.Eneffet,lepatienttrssensible, ragissantparuneractionsvrepourdetrsfaiblesquantits,estexcludece type dtude qui comporte un test de provocation par voie orale ;-Dautrepart,pourlespatientsquiragissentlapremiredosedallergne apporte,ilestpossiblequeleurpropredoseractognesoitinfrieurecette premire dose qui leur a t administre ; -Enfin,lestudespubliesnesontengnralpascomparables :lapopulation pdiatrique nest pas comparable avec celle des adultes car les deux populations ne ragissent pas de la mme manire ni aux mmes doses.Pour effectuer la compilation des tudes,Bindslev-Jensen a du considrer quelles taient comparables et quil nexistait pas de diffrence concernant les critres dinclusion, la source daliment, les symptmes, la premire dose administre lors du test de provocation par voie orale,laugmentationdesdosesetlintervalleretenuentreladministrationdesdosesdans -- 30chaque protocole, la dose maximale, linterprtation dun test de provocation positif et dune raction au placebo. Par ailleurs, sans prcision de la quantit daliments dterminant une raction allergique, un modledecourbedose/rponsehypothtiqueatpropos(HourihaneJO,2005a).La courbecorrleladosedeprotinesallergniqueslasvritdelaraction.Elleest modifie en fonction de diffrents paramtres inhrents aux patients et laliment. 4.3 Dtermination dun seuil par le test de provocation par voie orale Larfrencepourdterminerladoseminimaleouleseuilderactivitduneallergie alimentaireresteletestdeprovocationparvoieoraleendoubleaveugle.Ilpermetde prciser la plus petite dose qui dclenche une raction. Il renseigne aussi la plus petite dose quinapasdclenchderaction.Cettederniredfinitionestimportantepourles industriesagroalimentaires.Eneffet,cetteconnaissancepourraitpermettrededfinirun seuil dtiquetage. Les limites de ce type dtude sont cependant lies au fait que les patients qui ont prsent unchocanaphylactiquesontexclusdelapratiquedutestdeprovocationparvoieorale.Il nest donc pas permis de connatre leur seuil de ractivit. Mais l encore, les diffrences de protocoles actuellement utiliss pour les tests de provocation par voie orale entre les tudes publiesnepermettentpasdecomparaison.Ladosededpart,linterprtationdes ractions positives, lintervalle entre les doses, le type daliment administr varient selon les auteurs. Enfin, le test de provocation par voie orale ne prend pas en considration dautres facteurs importants pour le dclenchement dune raction allergique : effort, alcool, asthme associetsonquilibre,traitementsconcomitants,situationsnaturellesdelavie quotidienne,anxit,contenuengraissesdelaliment,saisonetractionscroises pollens/aliments. Ainsi titre dexemple, Grimshaw et al. (2007) ont montr que le contenu en matires grasses influait sur lintensit de la rponse allergique (un taux bas de matires grasses tend abaisser le seuil de ractivit larachide). Ils soulignent limportance de la matrice alimentaire dans lintensit de la rponse allergique. Touslesalimentsnesontpascomparables.Enanalysantlesrponsesautestde provocation par voie orale, Sicherer et al. montrent que 25% des allergiques ragissent la dose de 100 mg de protines de lait de vache alors que 11% des allergiques ragissent 100mgdeprotinesduf(SichererSH,2000).Chezlesenfants,5%desallergiques larachideragissentdslapremiredoseadministrede1mg(RancF,2002).Daprs Hourihane et al., 3 des 40 allergiques ont ragi la premire dose administre de 1 mg de protinesdarachidesanspouvoirconnatreeffectivementladosequidclencheraitleurs symptmes(HourihaneJO,2005b).Lesdonnesdisponiblespourlanoisetteobjectivent une raction ds la dose de 1 mg de protines de noisette chez 2 des 26 patients tests par testdeprovocationparvoieoraleendoubleaveugle,soitunquivalentde6,4mgde noisette aliment (Wensing M, 2002b). Troistudessontinstructivespourdterminerlesvaleursseuilsetlepourcentagede patients qui ragit cette dose pour le lait de vache, luf de poule et larachide (Taylor SL, 2004 ; Morisset M, 2003b ; Wensing M, 2002a) : - La publication de Taylor et al. analyse les tests de provocation par voie orale raliss dans diffrentscentres(Etats-Unis,Australie,Angleterre,France,Canada,Danemark,Sude). Aprsajustementsurlecontenuenprotinesdesalimentsutilisslorsdutestde provocationparvoieorale,ilestpossiblededireque0,33%delapopulationallergique ragit 600 g de protines de lait de vache ; 0,35% ragit 130 g de protines duf de poule et 0,32% ragit pour 250 g de protines darachide. -SelonMorissetetal.,1,6%desallergiquesragissent3,2mgdeprotinesdelaitde vache ; 0,8% ragissent 200 g de protines duf de poule et 0,97% ragissent 1,25 mg de protines darachide. -- 31- Wensing et al. ont ralis une tude chez 26 patients adultes allergiques larachide et ont dfinique3deleurs26patientsavaientuneractionladosede100gdeprotines darachide.Lescritresdeslectiontaientunehistoiredallergieimmdiatelingestion darachide,untestcutanlarachidepositifet/ouuneconcentrationdesIgEspcifiques diriges contre larachide suprieure ou gale 0,7 kU/L. La moiti des patients a ragi 3 mgdeprotinesdarachide,etaucunnaragiladoseinitialede30gdeprotines darachide.Deplus,Wensingetal.onttabliunecorrlationentrelasvritdes symptmesetlesdosesractognes :lespatientsayantlessymptmeslesplussvres ragissent aux doses les plus faibles. Dautrestudesutilisantletestdeprovocationoraleendoubleaveuglesontgalement disponibles : - Nordlee et al (2007) dtermine une dose de NOAEL pour les symptmes objectifs de 1mg defarinedecacahute(354gprotinesou11ppm)chez29patientsallergiques larachidecequiconduitlesauteurssuggrerlabsencederactionchez90%des patients allergiques larachide. -Flintermanetal(2006)ontdterminpartestdeprovocationparvoieoraleendouble aveugle chez 27 enfants gs en moyenne de 7,2 ans, allergiques larachide que la plus petite dose qui ne dclenche pas de ractions est de 1 mg de farine darachide (soit 2 mg darachide entire). La plus petite dose qui dclenche des symptmes subjectifs (syndrome oral, nauses, douleurs abdominales) tait de 10 mg de farine darachide (20 mg darachide entire); elle se situait 100 mg de protines darachide pour les symptmes objectifs. Les enfants qui navaient jamais prsent de ractions allergiques avaient une dose ractogne suprieure celle des enfants aux antcdents de ractions allergiques ( 1000 mg versus 10mg).Quatreenfantsontdcritdesractionsantrieurespourdesproduitstiquets peut contenir de larachide. - Concernant le bl, nous disposons de donnes tablies par tests de provocation par voie oraleendoubleaveuglechez27patientsgsde1460anssuspectsduneallergieau bl(Scibiliaetal2006).48%despatientsontragiaublcru(13sur27).Parmices patients qui ont ragi au bl cru, 10 ont aussi ragi au bl cuit. Les symptmes sont varis : 62%ontprsentlorsdutestdeprovocationdesmanifestationsatteignant2organes.La dose qui dclenche les symptmes varie de 100 mg 25 g de farine de bl (figure 2). 0102030405060708090100100 mg< 1g< 12 g25 g et moinsDose de farine de bl crueractiveFrquence cumule des patients (%) -- 32Figure 4 : Frquence cumule des patients allergiques au bl cru selon la dose ractive (13 tests de provocation orale en double aveugle positifs) (Scibilia et al 2006) Leseuilderactivitvariechezlenfantetladultecommelemontrelesdonnesdu CICBAA colligs pour lallergie alimentaire la farine de bl (figure 3). Figure 3 : Donnes du CICBAA non publies: seuils ractognes la farine de bl chez 59 enfants et chez 53 adultes allergiques au bl Conclusion Ilestncessairedepoursuivredestudespourdfinirlapluspetitedosequipeut dclencher une raction allergique. Les tudes actuellement publies ne permettent pas de comparaisonentreellesenlabsencedestandardisationdutestdeprovocationparvoie orale. Le nombre de patients inclus dans les tudes est souvent insuffisant pour porter des conclusions.Enfin,nousmanquonsdedonnespourlesalimentsautresquelelait,luf, larachide ou le bl. 01020304050607080901000,0078 0,1158 0,45 0,612 1 1,8 2,4 3,2 4,2 5,85 8,4 9 11,2 15,3Equivalent proteins (g)Frquence cumule (%)EnfantsAdultes -- 33 Rfrences Bindslev-JensenC,BriggsD,OsterballeM(2002).Canwedetermineathresholdlevelfor allergenicfoodsbystatisticalanalysisofpublisheddataintheliterature?Allergy.2002 Aug;57(8):741-6. PMID: 12121196 ErikssonNE,MollerC,WernerSetal.(2003).Thehazardsofkissingwhenyouarefood allergic. A survey on the occurrence of kiss-induced allergic reactions among 1139 patients withself-reportedfoodhypersensitivity.JInvestigAllergolClinImmunol.2003;13:149-54. PMID: 14635463 Faeste CK, Wiker HG, Lovik M et al. (2003). Hidden shellfish allergen in a fish cake. Allergy. 2003;58:1204-5. 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PMID: 11551258 -- 355Mthodes de dtection et de quantification des allergnes dans les aliments Ladtectiondallergnesdansunaliment,desdosessusceptiblesdedclencherune raction allergique, ncessite des mthodes sensibles et spcifiques pour garantir labsence derisqueallergnique.lheureactuelle,lessensibilitsatteintesparlensembledes mthodessontdelordreduppm(partieparmillion)cequirevientdtecterlaprsence daumoins100gdelingrdientresponsabledelallergiealimentaire(lelait,lesojaou luf,) dans 100 g daliment. 5.1 Mthodes de dtection et de quantification Lesmthodesdedtectionetdequantificationfontessentiellementappeldeux approches.Lapremiresappuiesurdestechniquesdimmunochimielaidedanticorps spcifiquesdelallergne.LamthodelaplusutiliseestlamthodeELISA.Laseconde impliquedesoutilsdebiologiemolculaireutilisantdessondesADN caractristiquesde lallergnecibl(mthodesPCR).Desdosagesenzymatiquesetcolorimtriqueset lhistologie peuvent tre utiliss pour certains ingrdients. Enfin, la prsence dun allergne alimentairepeuttre dtermine par des systmes complexes (mthodologie protomique ou chromatographique associe de la spectromtrie de masse) en utilisant des fragments protiques marqueurs (Chefcheck et Musser 2004, Chassaigne et col. 2007). Les mthodes ELISA et PCR sont des mthodes quantitatives. Cependant, appliques la dtectiondessourcesd'allergnesalimentaires,ellesdeviennentleplussouvent qualitatives. En effet,ces sources peuvent avoir diffrentes origines et donc des teneurs en protines ou en ADN variables. Elles subissent diffrents traitements technologiques en tant qu'ingrdients(lescasinatessontenrichisencasines,lelactosrumestappauvrien casines,lesteneursenprotinesetenADNnesontpaslesmmesdanslesfarinesou danslesconcentrats,lesprotinesetl'ADNsontfortementdnatursdanslestexturats). Lestraitementstechnologiquesmisenuvreaprsl'incorporationdesingrdientssont variables.Danstouslescas,leslimitesdedtectionsontindicatives,tabliespartirde tmoins.Dpendantdesingrdientsetdesproduitsfinis,ellesnesontpastotalement figes. Ces limites de dtection sont gnralement de lordre de 1 10 ppm. Ilconvientdedistinguerlesmthodes partageables ,pourlesquelleslesractifssont accessibles sur le march et les protocoles publics, des mthodes non partageables qui sontdesmthodesinternesseulementapplicablesdansleslaboratoiresquiendtiennent lesractifsetlesprotocoles(Demeulemester,2006).Ilfautnoterquedessocitsde prestationsdeservicepeuventutilisercesdeuxtypesdemthodes(partageablesetnon partageables) pour dterminer, la demande, les diffrents allergnes dun aliment. 5.1.1 Les techniques dimmunochimie Lestechniquesdimmunochimieutilisespourladtectiondallergnessontreprsentes parunemultitudedemthodesdetypeinhibitiondeRAST(Radio-AllergoSorbentTest), inhibitiondEAST(Enzyme-AllergoSorbentTest),ELISA(EnzymeLinkedImmunoSorbent Test), RIE (Rocket Immuno-Electrophoresis) ou mme biosenseur faisant, alors, appel des interactionsantigne/anticorps.Laquantificationdelallergnenestpaspossiblepar lensembledesmthodescites.Lescaractristiquesetperformancesdesmthodes immunologiques dpendent de lallergne tudi. Lhtrognit de laliment et la diversit des protines constitutives, orientent lanalyse vers une cible protique pertinente, marqueur dunrisqueallergnique.Cemarqueurpourratreuneentitindividualisetellequela-Lactoglobuline du lait (Ngroni L, 1998) ou plus htrogne comme la fraction globuline 7S de larachide ou la casine entire du lait (Mills ENC, 1997 ; Plebani A, 1997). En outre, la slectivit de la mthode doit tre prise en compte : ainsi, la recherche de la fraction casine dulaitneserapasadaptedesalimentspotentiellementcontaminsuniquementparla -- 36fraction lactosrum du lait. Enfin, certaines mthodes ciblent des protines ou des groupes protiques dont le potentiel allergnique nest pas clairement dfini. 5.1.2 Les techniques de biologie molculaire Lestechniquesdebiologiemolculairesontdveloppesautourdesmthodesdites PCR(PolymeraseChainReaction).partirdamorcesetdesondesspcifiques,la squence dun gne codant pour une protine dintrt est amplifie des millions de fois et estalorscaractrise.LadtectiondelADNdanslalimentdpenddelaqualitde lextraction. Par ailleurs, lexistence de lADN codant pour un allergne, ou plus exactement sa quantification relative, nest pasforcment corrle avec la prsence de la protine dans laliment.Enfin,lamthodologiepeutsavrerdifficilemettreenuvredansdes laboratoires inexpriments ou insuffisamment quips. 5.1.3 Influence des processus technologiques et de lextraction des allergnes Le processus technologique subi par laliment et les possibles modifications conscutives de lallergnesontprendreencomptepourlatraabilitdelaprotineetsadtection.Les mthodes appliques, tout en tant spcifiques, doivent sadapter lanalyse dune varit daliments qui peuvent avoir des compositions diffrentes et/ou modifies par les traitements technologiques et conserver un potentiel allergnique. Linfluence dun traitement thermique surladtectiondunallergneanotammenttdmontrepourla-lactoglobulinedulait (NgroniL,1998).Lamatricealimentairepeutgalementinfluencerladtectionen masquant lallergne. Il en dcoule la ncessit de combiner aux mthodes immunologiques desprocdurespralablesdextractiondelallergne.Pourlarachide,lasensibilitdela dtection dpend de la mthode dextraction et de la matrice alimentaire (Poms RE, 2004 ; WestphalCD,2004).Limportancedelaqualitdelextractionsurladtectionetla quantificationdunallergneagalementtmontredanslecasdeluf(WatanabeY, 2005). 5.1.4 Limites des mthodes danalyses Lensembledestudesdcritesproposeainsiunemultitudedesystmesimmunologiques performantsavecdeslimitesdedtection,pourlelaitetlarachide,infrieuresauppm (Yeung JM, 1996 ; Newsome WH, 1999 ; Hefle SL, 2004). Toutefois, les systmes labors peuventdemanderunappareillageimportantetunsavoir-fairerendantletransfertde technologie dlicat (Shriver-Lake LC, 2004 ; Haasnoot W, 2004). La particularit de certains ractifsintervenantdanslesmthodes(anticorpsdesrumhumainparexemple)peut constitueruneentravelagnralisationdeleurutilisationdunpointdevuethiqueou technique.Demme,lacomplexitetladuredesmthodespeuventsavrer incompatiblesavecdescontraintesindustrielles.Lasimplicitdutilisationetletemps danalysesont,alors,descaractristiquesmisesenvaleurdanslestudesrcentes(Wen HW, 2005 ; Kiening M, 2005). 5.1.5 Evaluation et standardisation des mthodes Lamultiplicitdecesdiffrentsparamtres,associeladiversitdestechniqueset ractifs employs, justifie la ncessitde valider les mthodes. Une telle dmarche permet dvaluer,unniveaudeconfiancedtermin,lacapacitdestechniquesapporterune rponsefiable.Lavalidationreposenotammentsurdescritresdesensibilit,de rendement, de rptabilit et de reproductibilit et compare ces valeurs entre les diffrentes mthodesetmatricesalimentaires.Cependant,denombreusestudessoulignentla difficultdecompareretvaliderdesmthodesdedtectionenlabsencedematrielsde rfrencecertifis,deractifsetprocduresstandardiss.Sipourlemoment,peude matrielsderfrencesontdisponibles,certainesmatricesalimentairesstandardises darachide,delaitoudegliadineexistentousontencoursdlaboration(NIST,Joint Research Centre of the European CommissionSharpless et coll. 2007).