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Site web de la Pharmacie des HUG http://pharmacie.hug-ge.ch Informations sur les médicaments - Recommandations d'utilisation Assistance Pharmaceutique: No tél. interne 31080 Pharmacie des HUG / voies_it.docx / créé le: 02.09.2008 / auteur: krin/ceft / dernière révision : 08.10.14 par ligd/ludf 1 Version initiale relue par le Dr E. Schiffer, anesthésiologie ; SN,CS Production et LC Assurance qualité Pharmacie La pharmacie des HUG décline toute responsabilité en cas d’utilisation des informations disponibles sur son site internet hors des HUG ADMINISTRATION PAR VOIE EPIDURALE OU INTRATHECALE RESUME Méninges : constituées de trois membranes, dure-mère, arachnoïde et pie-mère Injection épidurale ou péridurale (EPI) injection entre le ligament jaune interépineux et la dure-mère Injection intrathécale ou intrarachidienne ou spinale (IT) injection dans l’espace sous-arachnoïdien (entre l’arachnoïde et la pie-mère) Caractéristiques du traitement par voie épidurale ou intrathécale : Epidurale Intrathécale Volume injectable 5 à 10 mL 1 à 10 mL Débit maximal 20 mL/h administration continue seulement avec pompe implantable Composition et propriétés de la solution injectable aucun adjuvant type conservateurs, antioxydants pH entre 4 et 8 stérile Contre-indication chez le patient traitement par anticoagulant ou une coagulopathie Produits utilisés par voie épidurale ou intrathécale : Indications Molécules de choix Molécules possibles Molécules contre-indiquées Anesthésie et analgésie périopératoire Anesthésie péridurale (EPI) lidocaïne, bupivacaïne ropivacaïne, levobupivacaïne Anesthésie rachidienne (IT) bupivacaïne ropivacaïne, levobupivacaïne lidocaïne Adjuvants d’anesthésie (EPI) ou (IT) morphine, fentanyl, sufentanil, clonidine, adrénaline Analgésie (EPI et IT) péthidine*, hydromorphone*, kétamine*, néostigmine*, midazolam* Douleurs chroniques et spasticité Douleurs chroniques (IT) morphine ziconotide, hydromorphone héroïne, péthidine (incompatibles avec pompe Medtronic) Adjuvants pour douleurs chroniques (IT) bupivacaïne, clonidine Spasticité (IT) baclofène Cancers Leucémies aiguës lymphoblastiques, certains lymphomes et méningites carcinomateuses (IT) cytarabine, méthotrexate alcaloïdes dérivés de la pervenche (vincristine) Adjuvants (IT) méthylprednisolone * non enregistré en Suisse pour cette voie d’administration EPI IT

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ADMINISTRATION PAR VOIE EPIDURALE OU INTRATHECALE

RESUME

Méninges :

→ constituées de trois membranes, dure-mère, arachnoïde et pie-mère

Injection épidurale ou péridurale (EPI) → injection entre le ligament jaune interépineux et la dure-mère

Injection intrathécale ou intrarachidienne ou spinale (IT) → injection dans l’espace sous-arachnoïdien (entre l’arachnoïde et la pie-mère) Caractéristiques du traitement par voie épidurale ou intrathécale : Epidurale Intrathécale

Volume injectable 5 à 10 mL

1 à 10 mL

Débit maximal 20 mL/h administration continue seulement avec pompe implantable

Composition et propriétés de la solution injectable

aucun adjuvant type conservateurs, antioxydants pH entre 4 et 8 stérile

Contre-indication chez le patient traitement par anticoagulant ou une coagulopathie

Produits utilisés par voie épidurale ou intrathécale :

Indications Molécules de choix Molécules possibles Molécules

contre-indiquées

Anesthésie et analgésie périopératoire

Anesthésie péridurale (EPI) lidocaïne, bupivacaïne ropivacaïne, levobupivacaïne

Anesthésie rachidienne (IT) bupivacaïne ropivacaïne, levobupivacaïne lidocaïne

Adjuvants d’anesthésie (EPI) ou (IT) morphine, fentanyl,

sufentanil, clonidine, adrénaline

Analgésie (EPI et IT) péthidine*, hydromorphone*,

kétamine*, néostigmine*, midazolam*

Douleurs chroniques et spasticité

Douleurs chroniques (IT) morphine ziconotide, hydromorphone héroïne, péthidine

(incompatibles avec pompe Medtronic)

Adjuvants pour douleurs chroniques (IT) bupivacaïne, clonidine

Spasticité (IT) baclofène

Cancers

Leucémies aiguës lymphoblastiques, certains lymphomes et méningites

carcinomateuses (IT) cytarabine, méthotrexate

alcaloïdes dérivés de la pervenche (vincristine)

Adjuvants (IT) méthylprednisolone * non enregistré en Suisse pour cette voie d’administration

EPI

IT

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1 Introduction

Certains médicaments peuvent être administrés au contact direct du système nerveux central (SNC) pour atteindre des concentrations adéquates lorsqu’une voie d’administration usuelle (intraveineuse, orale etc.) ne le permet pas1. On distingue deux voies d’administration principales, épidurale et intrathécale2, utilisées dans plusieurs indications telles que le diagnostic en imagerie médicale, l’anesthésie ou en thérapeutique, principalement pour le traitement de douleurs, spasticité et certains types de cancers. La voie épidurale est principalement utilisée en anesthésie / antalgie. La voie intrathécale est utilisée en anesthésie / antalgie, traitement des douleurs chroniques, spasticité et cancers.

2 Rappel anatomique

La colonne vertébrale humaine se compose de 7 vertèbres cervicales, 12 dorsales, 5 lombaires, 5 sacrées et 4 coccygiennes3. Le canal rachidien, à l’intérieur de la colonne, contient la moelle épinière protégée par les méninges4. Les méninges sont constituées de trois membranes distinctes, qui sont de l’extérieur vers l’intérieur : la dure-mère, l’arachnoïde et la pie-mère. La dure-mère est la membrane la plus épaisse. L’arachnoïde est la membrane la plus délicate. La pie-mère recouvre directement la moelle épinière.5 Grâce à la présence des méninges, on distingue trois espaces :

- l’espace épidural : situé entre le ligament jaune interépineux et la dure-mère. Lorsqu’un médicament est administré dans cet espace, on parle de voie épidurale (EPI) ou péridurale. L’administration peut avoir lieu sur toute la longueur de l’axe neural en fonction de l’effet thérapeutique souhaité6

- l’espace subdural : situé entre la dure-mère et l’arachnoïde - l’espace sous-arachnoïdien (ou sub-arachnoïdien) : situé entre l’arachnoïde et la pie-

mère, il contient le liquide céphalo-rachidien. Lorsqu’un médicament est administré dans cet espace, on parle de voie intrathécale (IT), intrarachidienne, ou spinale. L’administration peut avoir lieu sur toute la longueur de l’axe neural. Cependant, comme la moelle épinière s’arrête au niveau lombaire (L1-2), il est plus fréquent d’effectuer une injection à ce niveau pour ne pas risquer d’endommager la moelle épinière.

L’administration épidurale et intrathécale peut se faire à l’aide d’une aiguille ou d’un cathéter.

Figure 1 : Voies épidurale et intrathécale (adapté de réf. 2)

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3 Liquide céphalo-rachidien

L’axe neural est immergé dans un fluide limpide et incolore appelé liquide céphalo-rachidien (LCR)7. Chez l’humain, 500 à 600 mL de LCR sont formés chaque jour. Le LCR circule dans l’espace sous-arachnoïdien cérébral et spinal5. Il est réabsorbé dans le sang par les granulations arachnoïdiennes ou granulations de Pacchioni, excroissances de tissu arachnoïdien à travers la dure-mère crânienne et en contact avec le compartiment veineux. Comme ces granulations se situent au niveau cérébral, la clairance du LCR est beaucoup plus importante au niveau de la tête qu’au niveau des vertèbres (env. 80 versus 20%). Le LCR contenu dans le canal rachidien a une circulation active nulle ou très minime. Il en résulte une « stagnation » des médicaments injectés par voie intrathécale. Composition et propriétés du LCR Paramètres Commentaire

Composants Protéines (albumine principalement), électrolytes, amines (acide gamma-aminobutyrique, noradrénaline), glucose

Volume total 140 à 160 mL (adulte)

pH 7.3 Sang veineux : 7.4

Osmolalité 289 mOsm/kg

Densité 1.00059 g/mL à 37°C Influencé par sexe, ménopause et grossesse. Variabilité interindividuelle importante

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4 Facteurs pharmaceutiques

Volume, débit L’espace péridural occupe un volume relativement important. Il n’existe pas d’études sur le débit maximal toléré dans cet espace6, il est généralement admis que le débit devrait être maintenu en-dessous de 20 mL/h. Lors d’une anesthésie péridurale, on procède généralement à un bolus d’environ 5-10 mL, suivi de bolus itératifs (2/3 du volume initial) ou d’une perfusion continue (5-10 mL/h)9. En cas d’urgence, le volume injecté peut être plus important (par ex. 20 mL). Pour la voie intrathécale, on procède généralement à une injection unique (pas de perfusion continue) dont le volume se situe entre 1 et 10 mL. Une injection en continu se fait chez les patients porteurs d’une pompe implantable (Cf. § 5).

Excipients Les formulations parentérales contiennent fréquemment des adjuvants tels qu’antioxydants (métabisulfite de sodium), chélateurs du calcium (EDTA, citrate), conservateurs antimicrobiens (alcool benzylique) etc.10. Ces produits peuvent avoir des effets délétères lorsqu’ils sont administrés par voies intrathécale et épidurale. L’EDTA et le citrate, de par leur capacité à chélater le calcium, peuvent diminuer l’agrégation plaquettaire, et tout facteur réduisant la coagulation sanguine constitue une contre-indication à l’administration péridurale et intrathécale (Cf. § 8). La chélatation du calcium dans le LCR peut également altérer la neurotransmission spinale. L’injection intrathécale de préparations contenant de l’alcool benzylique est connue pour augmenter l’incidence d’effets indésirables neurologiques11.

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Les produits injectés par ces voies doivent donc impérativement être dépourvus d’adjuvants. L’addition de tout adjuvant doit être considérée avec une précaution extrême, elle ne doit avoir lieu qu’en cas d’absolue nécessité et l’adjuvant doit avoir fait l’objet d’études appropriées ayant démontré son innocuité.

pH Le LCR a un pouvoir tampon limité10. L’injection d’une solution acide dans l’espace spinal conduit à une activation directe des afférences méningées et à une nociception. Le pH d’une solution destinée à ces voies doit être compris entre 4 et 8.

Densité Il s’agit d’un facteur pharmaceutique à considérer en particulier en anesthésie (Cf. § 5).

5 Anesthésie et analgésie périopératoire

Les anesthésiques locaux (bupivacaïne, lidocaïne, ropivacaïne) sont des médicaments qui empêchent la transmission des impulsions nerveuses12. Le bloc affecte successivement la nociception et la sensibilité thermique, le toucher, la proprioception* puis la motricité9. * Connaissance des parties du corps, de leur position et de leur mouvement dans l'espace

L’anesthésie péridurale consiste à administrer des anesthésiques locaux autour de l’enveloppe dure-mérienne de la moelle. Elle est pratiquée essentiellement en obstétrique, lors du travail. Par comparaison avec la rachianesthésie (= administration intrathécale), la quantité d’anesthésique nécessaire pour obtenir un effet comparable est environ 7 fois supérieure9. L’anesthésie péridurale est le plus souvent effectuée au niveau lombaire. Les agents utilisés aux HUG sont la lidocaïne (Rapidocaïne®, Lidocaïne CO2) et la bupivacaïne (Bupivacaïne, Carbostésin®). Le choix de l’agent anesthésique et de la concentration de la solution (et donc de la dose) dépend de l’objectif (analgésie postopératoire/anesthésie). Les anesthésiques locaux sont fréquemment administrés conjointement à d’autres substances. Les opioïdes (morphine, fentanyl, sufentanil) et la clonidine renforcent le bloc et prolongent l’analgésie. L’adrénaline, en tant que vasoconstricteur,

(concentration de 1 :200'000 = 5 g/mL) augmente la durée d’action de l’anesthésique et diminue sa résorption plasmatique13. L’anesthésie rachidienne (ou rachianesthésie) consiste à administrer des anesthésiques locaux dans l’espace sous-arachnoïdien, dans le LCR. Plusieurs facteurs influencent la propagation d’une solution dans le LCR14. Mais peu d’entre eux ont un réel impact clinique8, parmi eux la position du patient et la baricité de la solution. La baricité correspond au rapport entre la densité de la solution et la densité du LCR, mesurées à une température donnée. Une solution ayant la même densité que le LCR est dite isobare. Lorsqu’on ajoute de l’eau distillée, la solution devient hypobare. Ex. : une solution de bupivacaïne hypobare est obtenue en ajoutant 25% d’eau distillée à une solution de Carbostesin® 0.5%. Si on ajoute du glucose, la solution devient hyperbare (ex. : Carbostesin® 0.5% hyperbare (bupivacaïne)). A cause de la gravité, les solutions hypobares ont tendance à « monter » tandis que les solutions hyperbares ont tendance à « descendre ». Le type de chirurgie et donc le type de bloc souhaité définit le choix de la baricité. Par exemple, une solution hypobare pourra être utilisée lors d’une chirurgie de la hanche. Pour l’anesthésie rachidienne, la lidocaïne est contre-indiquée, car elle induit des syndromes d’irritation neurologique transitoire (paresthésie, lombalgie) et comporte un risque de syndrome de la queue de cheval9. La bupivacaïne est l’agent de référence pour cette voie. L’utilisation d’opioïdes (morphine, fentanyl, sufentanil), de clonidine et d’adrénaline est possible.

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Syndrome de la queue de cheval : groupe de symptômes dus à la compression des nerfs qui constituent la queue de cheval (racines rachidiennes L2 et en-dessous). Ils comprennent des troubles moteurs (paralysie flasque des muscles des jambes), des troubles sensitifs (névralgies et anesthésies au niveau des membres inférieurs, du périnée et des organes génitaux), des troubles trophiques (escarres) et des troubles sphinctériens (incontinence et rétention).

L’hypotension et la bradycardie sont des effets indésirables classiques de l’anesthésie locorégionale et sont la conséquence du bloc sympathique.

Autres médicaments

D’autres médicaments sont parfois administrés par voie péridurale ou intrathécale, principalement comme adjuvants dans un but d’anesthésie ou d’analgésie périopératoire, en se basant sur des données de la littérature plus ou moins consistantes12, 15.

Autres produits administrés par voie péridurale et/ou IT en anesthésie/analgésie

Spécialité DCI AMM* pour ces voies

d’administration Données littérature si pas d’AMM

Anesthésiques locaux

Naropin® ropivacaïne Oui : péri + IT

Chirocaïne® levobupivacaïne Oui : péri + IT

Opioïdes

Péthidine péthidine Non Péri + IT. Usage limité car nausées et

vomissements

Hydromorphone hydromorphone Non Péri + IT. Données limitées en IT

Agents divers

Ketalar® kétamine Non

Péri + IT, mais données limitées. effets indésirables en IT

Neostigmin® néostigmine Non

Péri + IT. Usage limité car nausées et vomissements en IT

Dormicum® midazolam Non Péri + IT.

Krénosine® adénosine Non Intérêt limité

* Autorisation de mise sur le marché en Suisse pour la voie péridurale et/ou intrathécale.

Remarque : la clonidine (Catapresan®) ne possède pas d’AMM pour les voies péridurale / intrathécale en Suisse, mais elle est enregistrée pour cette indication aux Etats-Unis et dans plusieurs autres pays.

6 Douleurs chroniques et spasticité

L’administration épidurale ou intrathécale de morphine via un système implantable est parfois employée pour le traitement de douleurs chroniques réfractaires à tout autre traitement17. Le ziconotide (Prialt®) intrathécal, bloqueur des canaux calciques constitue une alternative en cas de douleurs chroniques réfractaires aux opioïdes. De même, les patients atteints de spasticité sévère (résultant de lésions traumatiques de la moelle épinière ou de sclérose en plaques par exemple) peuvent être traités par un antispastique par voie intrathécale, le baclofène (Liorésal® intrathécal)18. Le système comprend une pompe implantée au niveau abdominal dans une poche sous-cutanée connectée à un cathéter inséré dans l’espace épidural / intrathécal et tunnelisé sous la peau, ainsi qu’un programmateur externe. Ce dernier permet de programmer le débit de la pompe et donc de modifier les doses administrées. Le réservoir de médicament est fermé par une membrane à travers laquelle la solution de médicament est injectée pour recharger le réservoir (comme dans le système port-a-cath®). Les pompes utilisées aux HUG sont généralement celles de Medtronic.

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Pompes implantables Medtronic17,19 Paramètres Commentaire

Réservoir 20 ou 40 mL (SynchroMed II) Isomed

Certains patients pédiatriques ou atteints de cancer ont besoin d’une pompe à 10 mL (tissu SC insuffisant)

Intervalle de remplissage

Env. 10 remplissages / an Dépend de la conc. de la solution, de la stabilité à 37°C du médicament, du volume du réservoir et de la dose journalière. La conc. ne devrait pas dépasser la dose/jour de plus de 10x.

Coût 10'000 à 12'000 Frs (recharge 300 à 400 Frs)

Produits homologués - morphine chlorhydrate ou sulfate sans conservateur (IT+ péridural)

- Prialt® (ziconotide) (IT)

- Liorésal® Intrathécal (baclofène) (IT)

Produits incompatibles

diacétylmorphine (=héroïne), péthidine

Incompatible avec les matériaux de la pompe

Risques granulome (réactions inflammatoires) Incidence augmente avec durée du traitement, hautes doses et/ou hautes conc. d’opioides

20

Figure 2 : Pompe programmable implantée (www.medtronic.com)

De manière générale dans le monde, ce type de pompes implantables est utilisée principalement pour le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses (52% des cas), de spasticité sévère (29.3%) et pour les douleurs cancéreuses (18.6%).17 D’autre part, l’administration spinale d’autres médicaments avec une pompe implantable est décrite dans la littérature pour le traitement de douleurs chroniques réfractaires.

Médicaments administrés par pompe implantable pour les douleurs chroniques 21, 22

Choix de... Explication Médicaments

1ère ligne Choix guidé par une vaste expérience clinique et

d’importantes données dans la littérature Morphine (AMM) ou hydromorphone

2ème ligne Lorsque la dose maximale est atteinte sans analgésie

satisfaisante addition d’un adjuvant Morphine (ou hydromorphone) + bupivacaïne Morphine (ou hydromorphone) + clonidine

3ème ligne En cas d’échec des lignes 1 et 2 (analgésie

inadéquate, effets indésirables intolérables), mais l’expérience clinique est limitée

Morphine (ou hydromorphone) + bupivacaïne + clonidine

4ème ligne Données précliniques et expérience clinique limitées

avec ces médicaments prudence ! Fentanyl, sufentanil, midazolam, baclofène*

5ème ligne Données précliniques insuffisantes et expérience

clinique limitée prudence extrême ! Néostigmine, adénosine, kétorolac

6ème ligne Peu ou pas de données précliniques et peu ou pas Ropivacaïne, gabapentine, buprénorphine,

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d’expérience clinique prudence extrême ! octréotide, méthadone° * Baclofène : médicament efficace et sûr pour le traitement de la spasticité, mais les données sont limitées en tant qu’analgésique. ° Méthadone : deux études prospectives et une étude rétrospective ont démontré une réduction de la douleur et une amélioration de la qualité de vie. Cependant, il subsiste des interrogations quant à une toxicité potentielle de cette molécule. En effet elle est commercialisée sous forme d’un mélange racémique ; hors l’un des isomères (isomère d) est un antagoniste des récepteurs NMDA, et certains antagonistes NMDA se sont révélés neurotoxiques dans des modèles animaux.

Doses et concentrations maximales recommandées par voie intrathécale 21, 22

Médicament Dose (mg/jour) Concentration (mg/mL) Commentaire

Morphine 15 30 Conc. max. 30 mg/mL et dose max. 15 mg/j recommandées, car le risque de granulomes augmente avec la concentration et la dose

22 Hydromorphone 10 30

Bupivacaïne 30 38

Clonidine 1 2

Pour éviter la formation de granulomes, choisir la dose et la concentration minimale effective.

7 Cancers

Les injections intrathécales de cytotoxiques sont utilisées en prévention des rechutes méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques, pour le traitement de certains lymphomes et de méningites carcinomateuses 2. La cytarabine et le méthotrexate sont utilisés seuls ou associés afin d’intensifier le traitement. Des corticostéroïdes, telle que la méthylprednisolone, leur sont également associés. Ils permettent de réduire l’incidence des arachnoïdites consécutives à la chimiothérapie de par leur action anti-inflammatoire. De plus, ils possèderaient une activité antinéoplasique contre les cellules tumorales11. Toutefois, l’injection intrathécale de stéroïdes a posé des problèmes de sécurité dans le passé. Il a notamment été rapporté des cas d’arachnoïdite chez des patients ayant reçu de multiples injections pour leur sclérose en plaques23. La plupart des cas sont cependant survenus après des injections répétées chez des patients présentant des symptômes neurologiques sévères préexistants. Des méningites aseptiques, bactérienne et un cas de syndrome de la queue de cheval ont également été rapportés. En oncologie, les injections intrathécales sont à très haut risque. Plusieurs types d’erreurs sont possibles. Le méthotrexate peut être administré par voie intrathécale et intraveineuse. Les doses employées sont très différentes : au maximum 15 mg pour une injection intrathécale, alors que les doses conventionnelles par voie intraveineuse sont de 15 à 50 mg/m2, voire 3 à 12 g/m2 à haute dose. Pour la préparation des solutions destinées à la voie intraveineuse, des solutions concentrées sont fréquemment utilisées (25 à 100 mg/mL), contrairement à la préparation des solutions pour voie intrathécale pour lesquelles une solution diluée est utilisée (2,5 mg/mL). Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut résulter d’une erreur lors de la préparation, par exemple si une solution concentrée est malencontreusement utilisée. D’autre part, les protocoles de chimiothérapie prévoyant l’administration simultanée de cytotoxiques par plusieurs voies d’administration, dont la voie intrathécale, exposent les patients au risque d’injection intrathécale de cytotoxiques prévus par voie intraveineuse. Cette erreur est plus fréquemment rapportée avec les alcaloïdes dérivés de la pervenche (vincristine principalement). Ce type d’erreur survient lorsque les administrations intraveineuses et intrathécales de chimiothérapie sont programmées simultanément. La vincristine est un composé dont la toxicité neurologique est connue et irréversible. Son administration intrathécale accidentelle entraîne une destruction du système nerveux central, progressive à partir du point d’injection, conduisant à une atteinte neurologique irréversible, voire au décès du patient.

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8 Infections

L’amphotéricine B (Fungizone®) est utilisée dans certaines infections fongiques sévères du système nerveux central (ex. méningite sur coccidiomycose) par voie intrathécale. Ces infections peuvent toucher les sujets sains ou les patients immunosupprimés, les adultes et les enfants. 25,26

L’utilisation de la Fungizone® par voie intrathécale a été documentée en néonatologie à des doses de 0.5 mg/j (0.25 mg/mL à 1.2 mg/mL dans G5%) et en pédiatrie à des doses de 0.025 à 0.1 mg (max 0.5 mg) chaque 48-72h (administration à l’aide d’un réservoir cisternal à travers les ventricules latéraux). 27,28 Aux HUG, seule la préparation chez l’adulte est réalisée à l’heure actuelle. L’amphotéricine B sous forme liposomale (Ambisome®) ne DOIT pas être utilisée par voie IT. Une administration intraventriculaire d’antibiotiques est parfois réalisée suite à la pose de drains externes en milieu de soins intensifs. Les propriétés pharmaceutiques des produits pour une administration intraventriculaire sont similaires à celles d’une administration intrathécale. Différents antibiotiques sont proposés dans la littérature pour la voie intraventriculaire au niveau cérébral comme la vancomycine, la gentamicine, la tobramycine, l’amikacine, la polymyxine B, la colistine, la quinupristine/dalfopristine ou la teicoplanine.29 La difficulté principale est la disponibilité sur le marché de formes injectables sans conservateur. La gentamicine pour préparation intrathécale a par ex. été retirée du marché en 1995.30

9 Risques liés à l’administration intrathécale et péridurale

L’administration par voies intrathécale et péridurale n’est pas sans risque. Elle revient en effet à l’application locale de substances, à concentrations parfois élevées, sur un tissu particulièrement fragile dont dépendent des fonctions vitales de l’organisme2. Les risques sont liés à différents facteurs :

- administration : atteinte nerveuse, fuite de LCR secondaire à une brèche durale, hématome secondaire à une brèche vasculaire, ischémie, granulomes etc.

- traitement par anticoagulants : un hématome peut survenir chez les patients anticoagulés (héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux), avec pour conséquence potentielle des troubles neurologiques voire une paralysie définitive. C’est pourquoi un traitement anticoagulant ou fibrinolytique est une contre-indication absolue

- défaut d’asepsie : ces injections peuvent être responsables d’infections nosocomiales sous forme de méningites par exemple ; c’est pourquoi elles doivent être préparées dans des conditions rigoureuses d’asepsie

- présence de conservateurs antimicrobiens et autres adjuvants (Cf. § 4) - erreur médicamenteuse : erreur de préparation, confusion avec une préparation destinée

à la voie intraveineuse (Cf. § 7)

10 A la pharmacie des HUG

La pharmacie des HUG fabrique un certain nombre de préparations ayant fait l’objet d’une validation (littérature robuste, formulation, pH, etc. compatibles avec la voie intrathécale) : Compte tenu des risques liés à la voie intrathécale, la fabrication des injections intrathécales fait l’objet d’une procédure ayant pour but de sécuriser leur prise en charge et ainsi prévenir une erreur éventuelle24. Cette procédure comprend notamment une formation spécifique du personnel afin qu’il soit habilité à valider un protocole de fabrication ou une ordonnance, ainsi qu’à fabriquer une injection intrathécale. Les préparations font l’objet d’une fiche de fabrication. Chaque ordonnance reçue à la pharmacie est alors validée par un pharmacien, et la voie d’administration doit être confirmée par le médecin prescripteur. Les préparations sont livrées individuellement par patient dans des caisses de transport scellées et sont accompagnées d’une fiche d’administration de couleur rouge.

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Préparations pour administration intrathécale fabriquées aux HUG (état actuel)

DCI

Spécialité

pH

Pratique aux HUG

Nom Quantité totale Concentratio

n Conc.

Dose max. resp. conc max

Adulte Enfant Cytarabine Cytosar

® 100 mg = 5 mL 20 mg/mL 7.4 20 mg/mL 40 mg 70 mg

Cytarabine liposomale

DepoCyte® 50 mg = 5 mL 10 mg/mL 10 mg/mL 50 mg Non validé

Méthotrexate Méthotrexate

Farmos®

20 mg = 8 mL 2.5 mg/mL 8.5 2.5 mg/mL 15 mg 18 mg

Méthyl-prednisolone

Solu-Medrol®

SAB Fiole sèche 40 mg +

eau ppi 1 mL Reconstitué :

40 mg/mL 7-8 40 mg/mL 40 mg -

Méthyl-prednisolone

Solu-Medrol®

SAB Fiole sèche 40 mg +

eau ppi 4 mL Reconstitué :

10 mg/mL 7-8 10 mg/mL -

3mg variable

selon protocole

Thiotepa Thiotepa®

Fiole sèche 15 mg + eau ppi 3 mL

Reconstitué : 5 mg/mL

5.5-7.5

5 mg/mL 10 mg Non validé

Bupivacaïne Bupivacaïne HCl Sintetica

200 mg = 5 mL 40 mg/mL 4-6.5 20 mg/mL 20 mg/mL Non validé

Clonidine Catapresan® 0.15 mg = 1 mL 0.15 mg/mL 5-7 Variable 0.1 mg/mL Non validé

Méthadone Kétalgine® 10 mg = 1 mL 10 mg/mL 3-6.5 Variable 1 mg/mL Non validé

Morphine sulfate

Morphine Bioren

100 mg = 2.5 mL 40 mg/mL 2.5-6 Variable 20 mg/mL Non validé

Amphotéricine B Fungizone®

Fiole sèche 50 mg + eau ppi 10 mL

Reconstitué : 5 mg/mL

5.6 0.01 mg/mL 0.05 mg/mL

0.4 mg (conc. 0.05 mg/mL)

Non réalisé aux HUG

mais documenté

: 4 préparations sont possibles : - morphine seule - morphine + bupivacaïne - morphine + clonidine - morphine + bupivacaïne + clonidine

En collaboration avec des médecins de l’anesthésiologie, la pharmacie entreprend des recherches avec d’autres mélanges, notamment morphine + bupivacaine + fentanyl + clonidine. Les mélanges suivants peuvent être préparés pour la voie intrathécale (concentrations cf tableau ci-après) :

- bupivacaïne 0.5% + fentanyl ± clonidine ± adrénaline - bupivacaïne 0.5% + sufentanil ± clonidine ± adrénaline - bupivacaïne 0.5% + morphine ± clonidine ± adrénaline

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D’autre part, un petit nombre de médicaments sont disponibles sous forme prête à l’emploi pour l’anesthésie locorégionale :

Médicaments disponibles aux HUG pour l’anesthésie loco-régionale (prêt à l’emploi)

DCI Spécialité Voies

Nom Quantité totale Concentration Péridurale Intrathécale Adrénaline Adrénaline 1 mg = 10 mL 0.1 mg/mL X X

Bupivacaïne Bupivacaïne flex 250 mL 100 mL

0.0625% (0.625 mg/mL) 0.125% (1.25 mg/mL)

X

Bupivacaïne Carbostesin

®

0.5% hyperbare 20 mg = 4 mL 0.5% (5 mg/mL) X

Bupivacaïne Carbostesin®

25 mg = 5 mL

100 mg = 20 mL 0.5% (5 mg/mL) X

Bupivacaïne + fentanyl

Bupivacaïne + fentanyl flex

250 mL 250 mL 250 mL

0.0625% + 2 g/mL

0.1% + 2 g/mL

0.125% + 2 g/mL

X

Clonidine Catapresan® 0.15 mg = 1 mL 0.15 mg/mL X

Fentanyl Fentanyl Bichsel,

Sintenyl®

0.1 mg = 10 mL 0.1 mg = 2 mL 0.5 mg = 10 mL

0.01 mg/mL

0.05 mg/mL X

Lidocaïne Lidocaïne CO2 400 mg = 20 mL 2% (20 mg/mL) X

Lidocaïne Rapidocaïn®

100 mg = 20 mL 100 mg = 10 mL 200 mg = 20 mL

0.5% (5 mg/mL) 1% (10 mg/mL) 1% (10 mg/mL)

X

Lidocaïne + adrénaline

Rapidocaïn®

avec épinéphrine 50 mg = 5 mL

100 mg = 5 mL 1% (10 mg/mL) 2% (20 mg/mL)

X

Morphine Morphine HCl 4 mg = 10 mL 1 mg = 1 mL

10 mg = 1 mL

0.4 mg/mL 1 mg/mL

10 mg/mL X X

Nalbuphine Nalbuphin

OrPha®

20 mg = 2 mL 10 mg/mL X (protocole de

recherche)

Néostigmine (rare)

Neostigmin® 0.5 mg = 1 mL 0.5 mg/mL X

Sufentanil Sufenta®

0.01 mg = 2 mL 0.05 mg = 10 mL

0.005 mg/mL X X

11 Lexique des termes clés

Epidurale (injection) : administration d’un médicament dans l’espace situé entre le

ligament jaune interépineux et la dure-mère. Syn. : péridural.

Intrarachidienne (injection) :

administration d’un médicament dans l’espace situé entre l’arachnoïde et la pie-mère. Syn. : intrathécal ou spinal.

Intrathécale (injection) : Intraventriculaire :

administration d’un médicament dans l’espace situé entre l’arachnoïde et la pie-mère. Syn. : intrarachidien ou spinal. administration à l’intérieur d’un ventricule cérébral (par.ex. à travers un drain)

Liquide céphalo-rachidien (LCR) :

fluide limpide et incolore formé par ultrafiltration du plasma et contenu dans l’espace sous-arachnoïdien.

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Méninges :

ensemble de trois membranes distinctes protégeant la moelle épinière, et qui sont de l’extérieur vers l’intérieur : la dure-mère, l’arachnoïde et la pie-mère.

Péridurale (injection) : administration d’un médicament dans l’espace situé entre le ligament jaune interépineux et la dure-mère. Syn. : épidural.

Sous-arachnoïdien : entre l’arachnoïde et la pie-mère.

Spinale (injection) : administration d’un médicament dans l’espace situé entre l’arachnoïde et la pie-mère. Syn. : intrathécal ou intrarachidien

12 Références

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47. 2. Prescrire Rédaction. Intrarachidiennes et épidurales : des voies d’administration à haut risque. Rev Prescr 2003;

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Elsevier, 1999: 97-112. 4. Bernards CM. The spinal meninges and their role in spinal drug movement. In Yaksh TL, ed. Spinal drug delivery.

Amsterdam: Elsevier, 1999: 133-144. 5. Bruce Scott D. Techniques illustrées d’anesthésie loco-régionale. Paris: Arnette SA, 1989. 6. Wallace MS. Human spinal drug delivery: methods and technology. In Yaksh TL, ed. Spinal drug delivery.

Amsterdam: Elsevier, 1999: 345-370. 7. Artru AA. Spinal cerebrospinal fluid chemistry and physiology. In Yaksh TL, ed. Spinal drug delivery. Amsterdam:

Elsevier, 1999: 177-237. 8. Pitkanen M, Rosenberg PH. Local anaesthetics and additives for spinal anaesthesia – characteristics and factors

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1536-45. 17. Divers documents Medtronic consultés le 31.07.14 sur leur site dont : www.medtronic.com

http://professional.medtronic.com/wcm/groups/mdtcom_sg/@mdt/@neuro/documents/documents/exec-summary-fy11-idd-2.pdf

18. Prescrire Rédaction. Baclofène voie intrathécale. Rev Prescr 1995; 15: 654-6. 19. Ingold O. Pompes antidouleur intrathécales. Dolor 02.3. Consulté le 31.07.14 à l’adresse

http://alarme.asso.fr/forum/douleurs-neurologiques-et-spasticite/douleurs-neuropathiques-membres-'fantome'/?action=dlattach;attach=219

20. Waknine Y. Recall of Medtronic’s intrathecal infusion pumps. Medscape Medical News 2008. Consulté le 31.07.14 à l’adresse http://www.medscape.com/viewarticle/571950_print

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23. Abram SE. Intrathecal steroid injection for postherpetic neuralgia: what are the risks? Reg Anesth Pain Med. 1999; 24: 283-5.

24. Ackerman M, Bouchoud-Bertholet L, Cingria L et al. Sécurisation de l’administration des médicaments par voie intrathécale. Poster présenté au congrès GSASA 2006, Bienne. Disponible à l’adresse : http://pharmacie.hug-ge.ch/rd/posters/gsasa06_ma_intrathecal.pdf

25. Johnson RH, Einstein HE. Amphotericin B and Coccidioidomycosis. Ann N.Y. Acad Sci 2007;1111:434-41 26. Davis LE, Porter BS. Central nervous system Coccidioides immitis infections. Current Treatment Options in

neurology 2005 ;7 :157-65 27. Drug Point summary Amphotericin B. Micromedex 1.0 Healthcare series. 1974 – 2011.

http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch 28. Taketomo CK et al. Pediatric dosage handbook. Lexi-comp 15e Ed, 2008 29. Up to date, adapté de; Tunkel, Hartman, Kaplan et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis, Clin Infect

Dis 2004, 39;1267

30. Product Information: Garamycin(R) Intrathecal, gentamicin. Schering Corporation, Kenilworth, NJ, 1995.