Adjuvants et vaccins

Professeur Daniel Floret

Président du CTV

Haut Conseil de la Santé Publique

Journée ARS/ IDF 25 avril 2013

Pourquoi ajouter des adjuvants dans les vaccins?

• Depuis les années 1920 des adjuvants ont été ajoutés dans les vaccins de manière empirique pour augmenter l’amplitude et la durabilité de la réponse vaccinale (anticorps) et/ou la protection

• Les sels d’aluminium ont été et sont encore essentiellement utilisés

• Leur mécanisme d’action est de connaissance récente

La plupart des vaccins contient un adjuvant sauf…

• Tous les vaccins vivants

• Les vaccins contre la grippe saisonnière (excepté Gripgard®)

• Les vaccins quadrivalents méningococciques conjugués A,C,Y,W135

• Le vaccin DTP (plus disponible) n’avait pas d’adjuvant

Comment agissent les adjuvants?

• Mieux connu depuis les travaux sur l’immunité innée (J Hoffmann et B.Beutler, prix Nobel de médecine 2011)

• Les macrophages et cellules présentatrices d’antigènes possèdent des récepteurs (PRR= Pathogen-Recognition-Receptor ) capables de détecter certaines molécules propres aux agents infectieux (PAMP= Pathogen-Associated- Pattern)

• L’ensemble constitue dans les macrophages et CPA un complexe intracellulaire: l’inflammasome permettant d’activer la production de cytokines et l’initiation des réponses immunes

Comment agissent les adjuvants?

• Contrairement aux vaccins vivants, les vaccins sub-unitaires (anatoxines D ou T, antigène HBs) ou inactivés sont dépourvus de PAMPs, en partie dénaturés lors du processus d’inactivation

• Les adjuvants en activant les PRR permettent de compenser l’absence de PAMPs dans les vaccins sub-unitaires ou atténués

Mode d’action des adjuvants

• L’activation des PRR déclenche une première vague d’immunité innée nécessaire à l’élaboration d’une réponse immune efficace et de longue durée médiée par les AC et les cellules B et T

• Les adjuvants permettent également de guider la réponse immune en fonction du pathogène (ex CD4 auxilliaireTh2 contre les extracellulaires, CD4 auxiliaire Th1 contre les intracellulaires)

Les raisons immunologiques d’ajouter un adjuvant

• Accroître la réponse immune en population générale

• Permettre une réponse chez les personnes ayant un système immunitaire altéré (personnes âgées, immunodéprimés)

• Réduire la quantité d’antigène nécessaire (ex pandémie grippale) et le nombre d’injections

Et l’aluminium?

• La plupart des antigènes vaccinaux sont adsorbés sur des précipités d’hydroxyde ou de phosphate d’aluminium

• La composition particulaire de ces composés favorise le dépôt prolongé des antigènes vaccinaux dans les tissus lymphoïdes, élément essentiel à l’induction de la voie Th2

• Pourrait également stimuler la voie Nalp3 inductrice de la production de cytokines (IL1, IL8)

L’aluminium

• 80 ans d’expérience• La communauté scientifique internationale

considère que sa tolérance est excellente• Adjuvant de choix pour les vaccins contre les

pathogènes nécessitant des taux élevés d’AC pour leur prévention

• Limites: – Peu d’action pour la production d’AC contre petits

peptides (typhoïde, grippe)– N’induisent pas de réponse cellulaire contre certains

pathogènes (mycobactéries)

Alternatives?

• Émulsions phospholipidiques: MPL (monophoasphoryl lipid (dérivés du LPS des bacilles gram -) adsorbé sur aluminium= ASO4: induit réponse CD4 auxiliaire de type Th1 requise contre les pathogènes intracellulaires. Adjuvant de Cervarix®. Fendrix® ASO2 (vaccin hépatite B pour les insuffisants rénaux)

• Émulsions « huile dans l’eau »: vaccins pandémiques ASO3 et MF59 (+grippe saisonnière)

18 patients présentant:o des myalgies dans 12 cas sur 14 des arthralgies 9/14 ;o une faiblesse musculaire 6/14 ;o des signes généraux 6/14 : asthénie, fièvre ;o des modifications de l’électromyogramme : 4/12 ;o une élévation des CPK 6/14.Biopsie musculaire dans le deltoïde: lésions inhabituelles nommée Myofasciite à macrophages10 traités par ATB et corticoïdes: 8 améliorés, 2 stabilisés

NB: la présence de granulomes à aluminium dans les muscles où on injecte le vaccinsétait connue depuis 1982 (Mrak RE. Muscle granulomas following intramuscular

injection. Muscle Nerve 1982; 5:637-9)

Les lésions sont rattachées à la présence d’Aluminium en 2001 (Gherardi RK, Coquet M, Chérin P, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess longterm

persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain 2001; 124:1821-31)

MFM: l’escalade

• En 2001apparait le lien avec la vaccination: 50 MFM (pas de groupe contrôle) tous ont reçu des vaccins contenant de l’Al dans les 8 ans (Gherardi RK, Coquet M, Chérin P, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess longterm persistence of vaccine-derived aluminium

hydroxide in muscle. Brain 2001; 124:1821-31) • Cette maladie neuromusculaire est associée à

une atteinte du SNC (inclusions de patients présentant des pathologies parfaitement authentifiées dont SEP)

L’atteinte du SNC et la migration de l’aluminium vaccinal dans le cerveau

• « démonstration » de troubles cognitifs chez les patients atteints de MFM: tests neuropsychologiques pratiqués sur les patients MFM: sélection?, pas de groupe témoin. (Couette M, Boisse MF, Maison P, et al. Long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction. Journal of Inorganic Biochemistry 2009; 103: 1571- 8).

• Migration de l’aluminium vaccinal dans le cerveau, théorie du « cheval de Troie »: aucune publication scientifique

Des faits qui ne troublent personne!

• 1000 cas de MFM en France (dont 457 suivis par la même équipe), 10 observations d’adultes publiées dans la littérature internationale (France exceptée)

• Peu de cas chez les enfants (33 cas publiés, la plupart avec une pathologie identifiée sans lien) les plus exposés aux vaccins contenant de l’Al

• Aucune polémique dans les autres pays (malgré lobbies antivaccinaux)

• En dehors de France, personne ne croit, à quelques exceptions près, (Shoenfeld Y, & al. ASIA- Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmunity 2011; 36: 4-8) vraiment à cette maladie décrite il y a plus de 20 ans

Et pourtant…

• Un groupe de parlementaires a réclamé un moratoire sur l’aluminium dans les vaccins

• Le conseil d’État vient d’ouvrir la voie à l’indemnisation d’un patient atteint de MFM

Que répondre?

• 20 ans après la publication initiale, s’il n’y a aucun doute sur le fait que la présence de granulomes à aluminium dans les muscles est bien un « tatouage vaccinal » aucune évidence n’est apportée d’un lien entre cette constatation et une quelconque maladie

• Retirer l’Al des vaccins reviendrait à arrêter la plupart des vaccinations

• Des alternatives existent mais – prendraient des années – Il est douteux que les firmes fabriquent des vaccins spécifiques

pour la France…– Il n’est pas certain que des adjuvants alternatifs aient un aussi

bon profil de tolérance…