Actualités virologiques en 2008

Sylvie van der WERFCentre National de Référence du virus influenzae (Région Nord)Centre Collaborateur de l’OMS pour la référence et la recherche sur la grippe et les autres virus respiratoiresINSTITUT PASTEUR

La GrippeUn virus variant à

surveiller

Centre Hospitalier de Meaux

13 Novembre 2008, paris

LES VIRUS DE LA GRIPPE SAISONNIÈRELes virus de type A sont sub-divisés en

sous-types en fonction de la nature des deux glycoprotéines de surface: l’hémagglutinine (H) et la neuraminidase (N) qui sont la principale cible des anticorps

Les virus de sous-type A(H3N2) et A(H1N1) circulent chez l’homme

Les virus de type B sont subdivisés en deux lignages:

B-Yamagata et B-Victoria

Au sein des sous-types de virus de type A et des lignages de virus de type B on distingue des variants

H N

ANTICORPS

MUTATIONS

PrélèvementNaso-pharyngé

grog N° d’arrivée: Date d’arrivée au labo:________________

Milieu de transport lot n° : NOM: Prénom: Date naissance : Sexe: M F votre t ampon

Prélèvement : Nasal Pharyngé Nasal et pharyngé Effectué le: [_ _] [_ _] [_ _] Début de la m aladie le: [_ _] [_ _] [_ _] Vacciné contre la grippe: O UI précisez lequel : Fluarix Fluvirine Im mugrip Influvac Date de vaccination [_ _] [_ _] [_ _] Mutagrip Prévigrip Vaxigrip Tétagrip NON Contexte : Cas isolé Epidémie familiale Epidém ie autre précisez ......................………… … ……… …… … … . Parmi les signes suivants, cochez ceux qui son présents : Fièvre T°max [____] D ébutbrutal Asthénie Courbatures,myalgies F rissons Céphalé es T oux Expectoration Bronchiolit e Rhinite Coryza Pharyngite O tite T roubles digestifs Bronchite Autres troubles L ?esquels.......................................…………………… ….…….

V ille de Résidence Code postal

¨¨¨¨

Traitement antibiotiques Lesquels?.........................................…………… …………… ………..................................... Traitement antiviral préalable à la consultation (14j) Patient Membre de la famille Quel traitement ?.............................................................………………… …………… …....................

IF ELISAdétectionantigènes

isolementsur cellules

qRT-PCR

détectiontest HA

identificationtest IHA

détectiongénome

TypeSous-type

Variant

Type

TypeSous-type

SURVEILLANCE VIROLOGIQUE DE LA GRIPPE AU LABORATOIRE

Saison 2007-2008

Source GROG et CNR (France-Nord & France-Sud)

Les virus circulants saison 2007-2008

Virus %A(H1N1) 61,7%A(H3N2) 2,3%B 36,0%Total 2828

Isolats Ville 47,0%Isolats Hôpital 53,0%Isolats Total 2897

prélèvements ville 4974positifs saison 27%positifs épidémie 40%

Antigénicité des virus A(H1N1)

Source CNR FN & WHOCC NIMR, London, saison 2007-2008

Sérums de FuretVirus A/NC A/SI A/Bris

20/99 3/06 59/07REFERENCE A/New Caledonia/20/99 320 40 160A/Solomon Islands/3/2006 160 1280 1280A/Brisbane/59/2007 < 320 320

ISOLATSA/Paris/0006/07 40 160 320A/Paris/0045/07 40 160 640A/Paris/0194/07 40 40 640A/Paris/0286/07 < < 640A/Paris/0341/07 40 80 640A/Paris/0438/07 80 320 640A/Paris/0472/07 80 40 640A/Paris/0497/07 < < 640A/Paris/0511/07 80 40 640A/Paris/0530/07 80 320 640A/Paris/0534/07 80 320 640A/Paris/0546/07 80 160 640A/Paris/0552/07 40 160 640A/Paris/0577/07 < < 320A/Paris/0601/07 40 160 640A/Paris/0611/07 40 160 320A/Paris/0641/07 < < 320A/Paris/0644/07 40 80 640A/Paris/0655/07 40 160 640A/Paris/0658/07 < 640 320

Antigénicité des virus A(H3N2)

Source CNR FN & FS saison 2007-2008

Sérums de FuretSouches A/NYork/55/04 A/Wisc/67/05 A/Bris/10/07

REFERENCEA/New York/55/2004 1280 320 1280A/Wisconsin/67/2005 1280 2560 1280A/Brisbane/10/2007 640 640 1280

ISOLATSA/Paris/259/2007 40+ 160 1280A/Paris/421/2007 40 80+ 640A/Paris/652/2007 * 640+ 640 2560A/Paris/653/2007 640+ 640+ 2560+A/Lyon/109/2008 640 1280 1280A/Paris/1421/2008 1280+ 1280+ 1280+A/Lyon/669/2008 320 640 640A/Paris/2030/2008 80 160+ 80A/Lyon/762/2008 80 160 320A/Paris/2206/2008 320+ 640 640A/Lyon/1057/2008 * 1280 1280 2560

Antigénicité des virus de type B

Source CNR FN & FS, saison 2007-2008

Souches B/HK/330/01 B/Mal/2506/04 B/Sich/379/99 B/Flor/4/06

B/Hong-Kong/330/2001 320 160 < <B/Malaysia/2506/2004 80 320 < <B/Sichuan/379/99 < < 640 1280B/Jiangsu/10/2003 < < 40 640B/Florida/4/2006 < < 320 1280

Isolements MDCKB/Paris/229/2007 < 160 < <

B/Lyon/1291/2007 < < 160 640

B/Lyon/1416/2007 < < 640 1280

B/Lyon/1429/2007 < < 640 1280

B/Lyon/42/2008 * < < 320 1280

B/Lyon/981/2008 < 320 1280

B/Poitiers/1389/2007 < < 640 640

B/Poitiers/952/2008 / < 320 1280

B/Toulouse/613/2008 / < 320 1280

B/Paris/1923/2008 * < < 80+ 80+

B/Paris/2007/2008 * < < < 80

B/Paris/2009/2008 * < < 80+ 160

B/Paris/2273/2008 < < 160 320

B/Paris/2300/2008 < < 80 160

B/Paris/2332/2008 < < 160+ 320+

Sérums de FuretB-VICTORIA B-YAMAGATA

Les virus circulants saison 2007-2008

vaccin 2007 virus 2007-2008 vaccin 2008

A(H1N1) A/Solomon Islands/3/2006 A/Solomon Islands/3/2006

A/Brisbane/59/2007 A/Brisbane/59/2007

A(H3N2) A/Wisconsin/67/2005 A/Brisbane/10/2007 A/Brisbane/10/2007

B-YAM B/Florida/4/2006 B/Florida/4/2006

B-VIC B/Malaysia/2506/2004 B/Malaysia/2506/2004

5 CCOMS mondiaux - 122 Centres de Référence Grippe dans 94 pays - 9 labos référence H5

Londres

Memphis

Tokyo

Melbourne

Atlanta

Hong Kong

Paris

Caire

SURVEILLANCE MONDIALE DE LA GRIPPE (OMS)

LA PRODUCTION DU VACCIN GRIPPAL

une course contre la montre

fev

juin

mai

sept

sept-dec

-définition de la composition vaccinale par l’OMS-préparation des souches adaptées à l’œuf -préparation des lots de semence

-production des vaccins monovalents-calibration de la dose vaccinale (15µg de HA)

-assemblage des lots de vaccins trivalents-essais cliniques-approbation et libération des lots de vaccins-commercialisation

-vaccination avant ou au début de la saison grippaleL’immunité s’instaure ≈ 15 jours après vaccination

• Variations antigéniques

• Suivi de la sensibilité aux antiviraux

Amantadine /RimantadineCible: M2Virus Grippe A

Anti-NeuraminidaseCible: NAVirus Grippe A & B

Bourgeonnement

Libération

EndocytoseAcidification

Fusion/Décapsidation

Assemblage Cytoplasme

Noyau

Traduction/Maturation

Transcription/Réplication

RibavirineCible: PolymérasesRibovirus

ANTIVIRAUX

Adamantanes: Amantadine et Rimantadine

NH3+Cl-

AMANTADINE

NH3+Cl-

CH CH3

RIMANTADINE

Inhibiteurs de la protéine M2

Ciblent la M2 des virus influenza A

PAS actifs contre les virus influenza B

M2 aa residue

26 27 30 31 34

S Leu Val/Ile Ala Ser Gly

R Phe Ala Val Asn GluHis Thr Thr

Ser Ser

Résistances

Incidence de la résistance des virus A(H3N2) aux adamantanes dans le monde

Bright et al. 2005 Lancet 366

Incidence de la mutation (Ser31Asn) de résistance aux adamantanes en France-Nord

A(H3N2)

A(H1N1) 1.4% R (n= 1/70 - saisons 05/06 to 07/08)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

season

03/04 04/05 05/06 06/07 07/08

percentage (%)

sensitive

resistant

Season

p

erc

enta

ge

(%)

6%(17)

7%(15)

83%(23)

17%(46)

100%(13)

Harris et al, 2006

de Clercq, 2006

Fonctions de la HA et de la NA des virus grippaux

HAFixation au récepteur

Attachement

NAclivage du récepteurDiffusion du virus

Inhibiteurs de la NAOseltamivir (Tamiflu)Zanamivir (Relenza)

Résistance aux anti-neuraminidaseRésistance aux anti-neuraminidase

• Résistance naturelle faible (0-<1%) jusqu’en 2007•NISM (Antivir Res, 2005); Ferraris et al (Antivir Res, 2005)

•Résistance suite au traitement :

•Virus saisonniers notamment chez les enfants (4-18%) (Ison et al (JID 2006);

Whitley et al (Pediatr Infect Dis, 2001); Kiso et al (Lancet, 2004)

•Virus H5N1 deJong et al (NEJM, 2005)

D’après Moscona, 2005

•Différentes selon sous-

type, N1 mutation H274Y

• Résidus catalytiques ou

proches site enzymatique

•Résistance spécifique

d’une molécule ou croisée

Altération de la vitalité des virus résistants

184/272

59/22717/32

46/171 65/505

4/36

3/11

0/15

2/45

9/25

0/3

4/49

0/9

0/11

0/6

0/14

0/24

231/496 10/53

12/164

1/28

1/106

7/65

2/1086/29

38/347

7/63

0/18

1/10

3/7

0%

1 - 10%

11 - 20%

21 - 30%

31 - 40%

>40%

No report

Color coding proportion resistant A(H1N1)

Proportion resistant A(H1N1)

0% 25% 50% 75% 100%

NOBEFREEUAFI

NLLUPTCHDEIE

SEGBGRPLROATDKSI

ESIT

BGHRCZHULVRSSKTREU

France 44,2%N=728

Alerte internationale (Early Warning and Response System) émise par Norvège (EWRS) le 28 janvier 2008

Virus H1N1 résistants en Europe

Prévalence des virus H1N1 résistants à l’oseltamivir dans le monde

1 juillet 2008

resistant sensible

France-Nord

France-Sud

Virus H1N1 sensibles et résistants en médecine de ville en France

Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008

Médecine de VilleGROG

HôpitalRENAL

Virus H1N1 sensibles et résistants en FranceComparaison ville-hôpital

SourceGROG, RENAL & CNR FN-FS

saison 2007-2008

GROG HIVER 2007-08

0

50

100

150

200

250

40 44 48 52 4 8 12 16

Semaines

Nb PLTS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Virus A

SENSIBLE RESISTANTS Nb Prélèvements Influenza A

HOPITAUX HIVER 2007-08

0

200

400

600

800

1000

1200

40 44 48 52 4 8 12 16

Semaines

PLTS

0

20

40

60

80

100

120

Virus A

SENSIBLE RESISTANTS INFLUENZA A PLTS

*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

40 42 44 46 48 50 52 2 4 6 8 10 12 14

Semaines

Nombre de virus analysés

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% de virus résistants

Total analysés% résistants

* * * *

N=500 virus analysés

Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008

Evolution temporelle de la circulationdes virus H1N1 résistants en France

Nord-Estn=60

65%

35%

Sud-Estn=174

68%

32%

Sud-Ouestn=33

55%

45%

Nord-Ouestn=99

36%

64%

Ile-de-Francen=85

42%

58%

Distribution régionale des virus H1N1 résistants en France

Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008

Source GROG, saison 2007-2008

SENSIBLE RESISTANT

Nb patients 247 204

Age (moy) 19 ans 21 ansAge (min/max) 0 - 81 ans 0 - 70 ansSex ratio H/F 1,2 1,1

Début brutal 88% 87%Fièvre 100% 99,50%Asthénie 77% 76%Myalgie 69% 71%Céphalées 66% 73%Frissons 65% 73%Toux 87% 92%Rhinite 81% 85%Pharyngite 65% 73%Symptomes digestifs 24% 22%Bronchite 8% 7%Otite 9% 8%

Impact clinique de la résistance

NEW CALEDONIA/20/1999

Canterbury/01/2001Paris/650/2004

Hanoi/Q177/2006HongKong/948/2006

Hanoi/TX09/2006Johannesburg/28/2005

Caen/1670/2006Texas/UR06-0467/2007

Paris/2207/2006NewYork/UR06-0386/2007

Kentucky/UR06-0538/2007Auckland/620/2000

Caen/1951/2006Paris/2149/2006Paris/692/2007Kentucky/UR06-0059/2007

Hanoi/BM344/2006Aichi/21/2006

SOLOMON ISLANDS/3/2006Thailand/CU75/2006

St.Petersburg/08/2006X-163Paris/6/2007

California/27/2005Canterbury/106/2004

Maryland/6/2006Missouri/13/2006California/UR06-0393/2007Paris/438/2007

Paris/194/2007Kentucky/UR06-0476/2007

Paris/611/2007Paris/814/2007

BRISBANE/59/2007Paris/658/2007

Paris/974/2008Paris/1149/2008

Paris/286/2007Paris/546/2007

Paris/497/2007Paris/910/2008

Paris/577/2007Paris/341/2007Paris/1170/2008

Paris/749/2007Paris/1154/2008Paris/1208/2008Paris/847/2007

Paris/644/2007

0.005

HA

99

77

100

7990

94

73

D35NR188K E273K

99

NEW CALEDONIA/20/1999Canterbury/01/2001

Caen/1670/2006Paris/2207/2006

Texas/UR06-0467/2007Kentucky/UR06-0538/2007NewYork/UR06-0386/2007

Kentucky/UR06-0059/2007Paris/2149/2006

Caen/1951/2006Paris/692/2007

Auckland/620/2000Hanoi/Q177/2006

Paris/650/2004Hanoi/1863/2001

SOLOMON ISLANDS/3/2006Hanoi/BM344/2006

Thailand/CU75/2006Canterbury/106/2004HongKong/948/2006

Hawaii/19/2007Hawaii/15/2007

Paris/6/2007Hanoi/TX09/2006

Maryland/6/2006Missouri/13/2006

California/10/2006Hawaii/28/2007Hawaii/21/2007Hawaii/18/2007

Hawaii/20/2007BRISBANE/59/2007

Paris/611/2007Kentucky/UR06-0476/2007

Paris/814/2007Paris/438/2007

Paris/658/2007Paris/963/2008Paris/1149/2008

Paris/546/2007Paris/286/2007Paris/194/2007Paris/497/2007Paris/644/2007Paris/341/2007Paris/749/2007

Paris/1208/2008Paris/577/2007

Paris/910/2007Paris/847/2007

Paris/1170/2008Paris/1154/2008

Paris/1157/2008

0.002

NA

74

80

7182

70

98

84

74

99

81

83

95

K78EG249KD344N

T287IG354D

D354G

H45NK329E

G249RE214GR222Q 94

99

81

H275Y

H275Y

H275Y

Rameix Welti et al PLOS Pathogens 2008

• Saison 2007-2008 modérée– Deux vagues épidémiques A(H1N1) prédominant et B-YAM

• Antigénicité– Dérive antigénique observée au cours de la saison 2007-2008

A/Solomon Islands/3/2006(H1N1) A/Brisbane/59/2007(H1N1)A/Brisbane/10/2007(H3N2)

B/Florida/4/2006 (YAM) >> B/Malaysia/2506/2004 (VIC)

• Augmentation de la résistance à aux adamantanes• Virus H1N1 naturellement résistants à l’oseltamivir

– Concomitant à l’apparition du variant A/Brisbane/59/2007– Résistance liée à la mutation His274Tyr– Pas de résistance au zanamivir– Pas de corrélation avec le niveau d’utilisation de l’antiviral– Disparités géographiques– Transmissibilité des virus et augmentation de la prévalence traduisant la

vitalité des virus résistants

– Pas de virulence particulière associée aux virus résistants– Pas de différence d’antigénicité entre virus sensibles et résistants

Conclusions v

QuickTime™ et un

décompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.

CNR (France-Nord)Unité GMVR URA CNRS3015

Vincent Enouf

David Briand Frédérique CuvelierSébastien le Gal,

Vanessa RocaPatricia Jeannin

Marie-Anne Rameix-WeltiEISS

Adam MeijerKoos van der Velden

VIRGILAlan Hay

Maria ZambonAngie LackenbyOlav Hungnes

Réseau des GROGJean-Marie CohenAnne Mosnier

Isabelle Daviaud

Médecins VigiesVirologues des laboratoires

associés

Réseau RENAL

InVSIsabelle Bonmarin

Sophie Vaux

CNR (France-Sud)FRE 3011 CNRS UCBL

Bruno LinaMartine Valette

Olivier FerrarisMaude BouscambertVanessa Escuret