Actualités sur les déficits humoraux primitifs

Claire Fieschi

Département d’Immunologie Clinique

INSERM U1126, Centre Hayem

Hôpital Saint-Louis, Paris

Les Déficits Immunitaires Communs Variables

• défaut de production d'anticorps: hypo-IgG et hypo-IgA +/- hypo-IgM

• Prévalence ≈ 1 / 30 000 (?)

• M = F

• Diagnostic vers 15 - 30 ans

• Essentiellement chez des « caucasiens »

• Formes familiales: 20% (?)

Transmission AD (le plus souvent)

– Hémopathie lymphoïde (Myélome, LLC)

– Syndrome Néphrotique

– Entéropathie exsudative

– Cryoglobulinémie

– Médicaments (?)

Eliminer une hypogammaglobulinémie secondaire

Diversité des présentations

• Dans une même famille

– DICV

– IgA-D

– Déficit en sous-classe(s) d’IgG

– Hypo-IgM

• Chez un même patient

– Gammaglobulines normales ou augmentées avant l’hypogamma

– Progression: IgA-D -> IgA-D+ s/cl (G2, G4) -> DICV

Diagnostic différentiel

• Adulte (60 ans)

• Thymome

• Hypogammaglobulinémie

• Non corrigé par la thymectomie

• Déficit de l’immunité cellulaire/Infections opportunistes

• Absence de lymphocytes B circulants

• Erythroblastopénie

• Neutropénie

• Ig polyvalentes, ciclosporine, traitements curatifs des infections

Le syndrome de Good: une hypogammaglobulinémie rare

• Tumeurs épithéliales thymiques

• Classification invasif

critères histologiques

• Thymome - Carcinome

• Thymectomie

• 3-4 % hypogammaglobulinémie associée: Sd de Good

Les thymomes

• 5 syndrome de Good, 2 pièces de thymectomie

• Répertoire T sang et moelle

• Expansion oligoclonale de T-CD8 V8 médullaires

• Séquences CDR3: motifs conservés 5/5

expansion en réponse à un même ag (autoag? Précurseur B?)

Lymphopénie B par autoimmunité?

Syndrome de Good: physiopathologie

Masci Blood 2003

Syndrome de Good: infections chez 51 patients. 1966-2001

Tarr Medicine 2001

• Broncho-pulmonaires 19/51

• Candida 12/51

• Septicémies 7/51

• CMV 12/51

• Diarrhée infectieuse 6/51

• HSV 4/51

• VZV 4/51

• Pneumocystose 3/51

• Tuberculose, SK…

Questions (les deux plaques suivantes)

1. Antécédents familiaux

2. Consanguinité

3. Voyages à l’étranger

4. Antécédents personnel ou familial de maladie autoimmune

5. Prises médicamenteuses

Devant une hypogammaglobulinémie symptomatique chez un jeune adulte, quels ont les éléments de l’interrogatoire permettant d’orienter

le diagnostic

Réponses 1, 2, 4

1. Antécédents familiaux

2. Immunofixation sang et urine

3. Hémogramme et phénotypage lymphocytaire B

4. Dosage pondéral des Immunoglobulines

5. Fonction rénale

6. Radiographie ou scanner pulmonaire

Devant une hypogammaglobulinémie symptomatique chez un adulte de plus de 50 ans, quels sont les examens complémentaires pour orienter le

diagnostic

Réponses 1, 2, 3, 4, 6

Les grands axes pathologiques

INFECTIONS 90%

AUTOIMMUNITE 30%

LYMPHOPROLIFERATION GRANULOME

40%

DEVELOPPEMENT ?

INFLAMMATION?

ENTEROPATHIE 30%

DEFI: étude nationale DIH chez l’adulte 47 centres

467 (68%) 21

62

15

33

24 14

26 3 5 1 2

16

CVID

GOOD

IgG subclass(es)

IgA

IgA + subclass(es)

HypoIgM

HypoIgM + subclass(es)

XLA

XLP

CD40L

AID

HyperIgM (other)

Other

Diagnostic du DICV DEFDEF

Age au diagnostic

– Médiane 33 ans

0 - 77 ans

– Nb < 15 ans 15 (10%)

– Nb < 5 ans 6 ( 6%)

Age aux 1ers symptômes

– Médiane 18 ans

0 - 70 ans

– Nb < 15 ans 56 (39%)

– Nb < 5 ans 16 (11%)

Chez les 130 patients diagnostiqués après 15 ans, 41 (31.5%) avaient des symptômes depuis l’enfance.

2%

26% 6 4 2

13

26%

41%

54 56

Quinti 2007 (224)

6%

13%

31% 15 6 6 4

38%

17%

47% 14 8 8

4

91% 63 58

DefI 2008 (314)

9% 4% Lymphome

8% 5% Granulomatose

23% 6 5 4

5 3 3

Auto-immunité PTI AHAI Polyarthrite Vitiligo

38% Splénomégalie

12% 20% Hépatopathie

21% 3 4 1 4 6

39% 8 5 7 7 4

Manif. Digestives Giardia Campylobacter Salmonelle Hyperpl. lymphoïde MICI

78

94% 72

Manif. Respiratoires Sinusite Pneumopathie

Cunningham 1999 (248)

Hermaszewski 1993 (247)

Prévalence des symptômes (%)

Ramirez-Vargas 2013 (43)

44% 7/19 1/19 3/19

5

83% 83%

23% 4% 2% 2% 4%

Histoire naturelle (cohorte DEFI)

0 20 40 60 80

Lymphoma

Liver Disease

Granuloma

Splenomegaly

Lympoid Hyperplasia

CVID Diagnosis

Enteropathy

AI Cytopenia

Bronchiectasis

Years

Quel apport de la biologie pour le diagnostic du déficit immunitaire?

DICV: Classification B

mutations switch

Organe lymphoïde CG

Rate ZM

IgD+ 27- naïves

IgD- 27+ mémoire switché

IgD+ 27+

Plasmocyte

Anticorps

IgM anti-PS

Déficit en Lymphocytes B mémoires switchés

Médiane des témoins

Brouet JC. Eur J Immunol 2000 Jacquot S. Int Immunol 2001 Warnatz K. Blood 2001 Agematsu K. Clin Immunol 2002 Piqueras B. J Clin Immunol 2003

CD19+ D- 27+

Déficit en mutations somatiques

Andersen P. Blood 2005 Levy Y. PNAS 1998 Bonhomme D. J Immunol 2000 Andersen P. Blood 2005 Schejbel L. J Clin Immunol 2005

Circulation des lymphocytes T

Naïves RA+ CCR7+

Effectrices mémoires RA- CCR7-

Non effectrices centrales mémoires

RA- CCR7+

Différenciées terminales RA+ CCR7-

Organes lymphoïdes

Tissus

Cytokines

Cytotoxicité

Mahnke, EJI 2013

CM central memory EM effectrices TM transitional memory TE terminal effector(TEMRA) TRM (tissue resident)

Infections inhabituelles ou opportunistes

DEFDEF

n = 55

• Zona récidivant :27

• Verrues ou HPV invasif :13

• Varicelle sévère :10

• Coqueluche : 8

• BCGite : 2

• Candidose orale : 2

• MNI sévère : 2

• Toxoplasmose oculaire : 1

• Kaposi : 1

n = 16

• Aspergillose : 3

• Candidose oesophagienne : 3

• Cryptococcose : 1

• Blastomycose : 1

• Pneumocystose : 2

• Infection à CMV : 3

• Adénovirose systémique : 1

• Cryptosporidiose : 2

• Toxoplasmose cérébrale : 1

• Mycobactériose atypique : 2

LOCID: Late Onset Combined Immunodeficiency 28 patients parmi 313 CVID (8%)

Infections opportunistes

5

CD4<200/mm3

12

11

Plus de: Consanguinité Granulome entéropathie Splénomégalie Lymphome

identique: age de début, Ig au diagnostic, Maladies infectieuses, autoimmunité

Malphettes, CID 2009

Phénotype cellulaire des LOCID

• Défaut profond de T et NK

• <1% cellules B chez 30% des LOCID (vs )

CD

3 1

06/L

CD

19 1

06/L

Phénotype lymphocytaire T LOCID

• Lymphopénie CD4 (définition) • Défaut naïve CD4 CD45RA+CCR7+

CD

4 x

10

6/L

CD

4+

CD

45R

A+

CC

R7+

x 1

06/L

CVID: survie selon phénotype « LOCID »

Deaths 5-year Survival CI 95%

LOCID - 3 /271 98.3 % 93.4 – 99.6

LOCID + 12 /61 68.4 % 47.9 – 82.2

P= .0000

Malphettes M, et al.

Clin Infect Dis. 2009

Mouillot G, et al. J Clin

Immunol. 2010

Survie

LOCID +

LOCID -

LOCID: Sous groupe/maladie distincte du DICV

• Consanguinité, lymphoprolifération, entéropathie, infections opportunistes

• Consommation antibiotique malgré des taux d’IgG corrects

• Hospitalisations plus fréquentes

• Diminution lymphocytes B et CD4 naïfs

• Maladie plus grave avec défaut moléculaire

• Sous tendue par un défaut génétique?

Hyperplasie nodulaire régénérative au cours du DICV

• vasculopathie intrahépatique, responsables de lésions hépatocytaires

(donc de régénération)

• Formation de nodules caractéristiques, comprimant le parenchyme

voisin, et les veines portales et centrales

W. Stober, J Clin Imm 2013

Hypertension portale

• n = 14 patients, 10 M 4 F : âge moyen pour l’étude 42 ans

• 5% de la cohorte de DICV; âge moyen au dc 30 ans

• Autoimmunité 11/14; entéropathie 4/14

• HTP prouvée 9/9 : 7-17 mmHg

• Association à une HTAP 1/9

• 11/14 ont une splénomégalie

• 4/11 ont une hépatomégalie (inhabituelle dans l’HNR)

W. Stober, J Clin Imm 2013

Hyperplasie nodulaire régénérative au cours du DICV

HNR au cours du DICV (NIH) clinique et traitement

W. Stober, J Clin Imm 2013

Gr I: HNR sans progression (n=3/14: pas de traitement) Gr II :HNR évoluant vers l’HTP et une SMG (n=6/14) progression lente (PAL puis ASAT/ALAT) hypersplénisme, neutropénie Gr III: HNR et « hépatite AI »: progression rapide (n=5) traitement immunosuppresseur TIPS ?

Apports de la génétique

Génétique mendélienne Génétique Complexe

Gènes candidats Transmission connue

(AR, AD, fratrie) Pas de cas familiaux

Pas de gène candidat Etude d’association

Etudes de liaison Génotypage SNP

mutations uniques polymorphismes

Etudes fonctionnelles

Réplication données

Pas de candidat Transmission ? WES ou WGS

Gènes candidats

Un DICV peut cacher un DIH (éréditaire)

Tableau infectieux prédominant

– XLA: (BTK) encapsulés

– XLP: (SH2D1A, XIAP) « DICV » , maladie EBV, MICI, SMG

– HIGM: (CD40L, AID, CD40, UNG) DICV+DIC

Alymphocytose B

• 10% des patients qui ont un « DICV »

•L’agammaglobulinémie de Bruton peut se présenter comme un DICV

•D’autant moins grave que B résiduels

•Maladie pulmonaire indépendante du taux résiduel d’Ig

•Conseil génétique, dépistage précoce…

• Défaut profond de lymphocytes B mémoires, mais déficit

immunitaire modéré

• Défaut profond de la population T mémoire (effectrice et centrale)

• Défaut de cellules T régulatrices foxp3+ qui expriment peu CTLA4

• Défaut de production de cytokines non lié au défaut de

prolifération TH1 TH2 TH17

Défaut d’ICOS dans le DICV

Grimbacher B. Nature Immunol 2003; Salzer U. Clin Immunol 2004

Takahashi, JI 2009

Défauts intrinsèques du lymphocyte B

CD19 (2006, 2010), CD21 (JACI 2012) CD81 (JCI 2010), CD20 (JCI 2010)

IKAROS (2016)

Défauts hétérozygotes d’IKAROS

NEJM, 2016

NEJM, 2016

Défauts hétérozygotes d’IKAROS

Défauts hétérozygotes d’IKAROS

• Début parfois pédiatrique

• Infections (pneumocoque)

• Perte progressive des Ly B, défauts de réponse

vaccinale

• Peu d’anomalie T (CD8 naïfs)

• LAL B (2/29)

NEJM, 2016

APRIL BAFF / BAFFR BCMA TACI

Génotypage de populations contrôles

C104R A181E CVID Controls CVID Controls

Q.Pan-Hammarström

Swedish: 115 German: 154 US: 155

Swedish: 1 080 German: 342 US: 787

16 /846 (1 HoZ)

1.9 % 17 /4 418 0.4 %

22 /846 (3 HoZ)

2.6 % 20 /3 924 0.5 %

E. Castigli Europ. US: 69 ? : 37

Europ. US: 62

5 /212 2.4%

0 /124 0 %

4 /212 1.9 %

0 /212 0 %

C. Fieschi French: 515 Caucasian: 378 Blacks: 89

30 / 1030 (6 HoZ, 2 CpHtZ)

2.9 %

4 /934 (none in blacks)

0.4%

12 / 1030 1.1 %

1 /934 0.1 %

Total 2.4 % 0.4 % 1.8 % 0.4 %

• 28 ont un DICV

• 3 ont un déficit en sous classes IgG

• 1 dIgA+ sous classes IgG

• 2 dIgA isolé

• 3 SHIGM

• 2 hIgM

• 2 Thymomes…

• 1 hypogammaglobulinémie+Steinert

Mutations hétérozygotes: 42 patients

Analyse des mutants de TNFRSF13B

• 20 % familles multiplex rarement mutées

• Mutations homozygotes: corrélation génotype/phénotype de DICV

• Mutations hétérozygotes: insuffisantes seules pour le phénotype

•? Gènes modificateurs

question

Chez un adulte, devant un phénotype de DICV et des manifestations infectieuses isolées il faut évoquer:

1. Des défauts des molécules associées au CD19

2. Une agammaglobulinémie de Bruton passée inaperçue

3. Un défaut d’IKAROS

4. Des défauts de la molécule TACI

5. Une mutation de SAP, responsable de lymphoprolifération liée à l’X

Réponses: 1,2, 3

Génétique: apports du WES

• Dans des groupes de patients homogènes

– Cliniquement (granulome)

– Biologiquement

• Dans des familles multiplex

• Ce d’autant que le spectre clinique est « déviant »

• Sans a priori

Mutations du complexe de la PI3kinase

Mutations du complexe de la PI3kinase

Mutations hétérozygotes Gain de fonction P110δ leucocytaire

P85α JCI (2014)

2013 Science, Nat Im

Mutations PIK3CD(p110δ)

Activation constitutive mTORC2 et AKT Différenciation effecteurs Senescence

Lucas, Nat imm 2013

défaut du complexe PI3 kinase PI3KCD (PIK3δ, p110)

Nat Immunol 2013 Science 2013 JACI (8/139 CSR)

infections 9/9 17/17 8/8

gg 7/9 SMG:10/17 SMG 5/8

Cytopénie autoI 6/8

CV EBV 9/9 ? ?

CV CMV 5/8 (3 CMV-) ? ?

IgG 4/9 G2 10/11 5/8

IgM N ou 7/8 14/17 1,1-7 g/l

CD4 8/9 12/17

CD4 RA+ 8/9

CD8 CD57+ 4/4

CD27+IgD- 6/8 8/16

Séro pneumocoque Neg 10/10

Lymphome 2/9 (EBV) 1/17 2/8 (EBV neg et ND)

défaut du complexe PI3 kinase PI3KR1 (p85α)

J exp med 2014 JCI 2014

infections 4/4 4/4

SMG 3/4 SMG 0/4

Cytopénie autoI 1/4 0/4

CV EBV 0 1/4

CV CMV gg 1/4

IgG 4/4 3/4

IgM N ou 1/3 3/4

CD4 3/3 1/4

CD4 RA+

CD8 CD57+ 3/3 3/4

CD19 3/3 3/4

Lymphome Hodgkin 1/4 (EBV) 0/4

Défauts du complexe PI3 kinase PI3KR1 (p85α)

• Short syndrome: retard de croissance intra et extrautérin

• Lipodystrophie

• Dysmorphie :microcéphalie, retard à l’apparition des dents

• déficit immunitaire, lymphoprolifération EBV

Conséquences thérapeutiques

• Dépistage

• Monitorage EBV/CMV

• Inhibiteurs de mTORC2 (rapamune)

• Idelalisib

Défauts d’expression de CTLA4

Défauts d’expression de CTLA4

Science 2014 Nat med 2014 Nat med 2014 (9)

infections 4/6 8/14

Lymphoprol (neuro) 6/6 Granu 8/12

Cytopénie autoI 6/6 6/14

entéropathie 5/6 11/14 4/9

CV CMV/EBV gg 2/7 / 1/6 0/2 / 2/3

IgG 6/6 10/12 1/5

IgM N ou 1/3 3/12

CD4 3/3 1/12

CD4 RA+ 9/11

CD8 CD57+ 3/3

CD19 3/3 7/14

Séro pneumocoque Pos 3/4 4/4

Lymphome Hodgkin 1/6 0

1 asympto 8 asympto

Défauts d’expression de LRBA

Science 2015

infections 6/9

Lymphoprol (pulm) 8/9

Autoimmunité 6/9

PTI/AHAI 6/9

entéropathie 8/9

IgG 5/9

CD4

CD4 RA+ 5/9

CD8 CD57+ 3/9

CD19 5/9 (CD27-)

Séro pneumocoque 1+ 1-

Lymphome burkitt

Nejentzev JACI 2012 Chatila JACI 2012 Grimbacher AJHG 2012 Défaut d’expression de CTLA4

Défauts d’expression de CTLA4/LRBA Abatacept

Eléments de traitements des DICV

• Substitution en Immunoglobulines polyvalentes (IV/SC)

• Antibiothérapie préventive/alternée/curative

• Stéroïdes (budésonide/prednisone)

• « Immunothérapie » Rituximab, Anti-TNF, abatacept,

rapamune, plaquenil

• Suivi multidisciplinaire

question

Chez un adulte, devant un phénotype de DICV, la biologie a réaliser en 1 ere intention:

1. NFS plaquettes

2. Phénotypage lymphocytaire T et B

3. Sérologies vaccinales

4. Dosage pondéral des immunoglobulines

5. Dosage de sous classes d’IgG

Chez un adulte, devant un phénotype de DICV, la biologie a réaliser en 1 ere intention:

1. NFS plaquettes

2. Phénotypage lymphocytaire T et B

3. Sérologies vaccinales

4. Dosage pondéral des immunoglobulines

5. Dosage de sous classes d’IgG

Réponses: 1,2,3,4

Chez un adulte chez lequel le diagnostic de DICV est porté, le bilan à réaliser

1. Morphologique (échographie abdominale, scanner thoracique) 2. CV EBV et CMV 3. Sérologies des micororganismes habituels (CMV EBV Hép toxo) 4. Bilan lipidique 5. Endoscopies digestives

Chez un adulte chez lequel le diagnostic de DICV est porté, le bilan à réaliser

1. Morphologique (échographie abdominale, scanner thoracique) 2. CV EBV et CMV 3. Sérologies des micororganismes habituels (CMV EBV Hép toxo) 4. Bilan lipidique 5. Endoscopies digestives

Reponses 123 (5 a discuter)

Les DICV

La génétique récente confirme l’hétérogénéité clinique Peu de diagnostic génétique chez les patients « infections only » Diagnostic précoce Traitements adaptés Rediscussion allogreffe chez les jeunes avec une maladie génétique identifiée

DEFIGENE study group • Coordination: C. Fieschi, Hôpital Saint-Louis, Paris

• Clinical Centers

Hôpital Saint Louis, Paris: E. Oksenhendler, M. Malphettes, L. Galicier, D. Boutboul. Bordeaux: JF. Viallard. Limoges: A. Jaccard. Tours: C. Hoarau, Y. Lebranchu. Hôpital Cochin, Paris: A. Bérezné, L. Mouthon. HEGP, Paris: M. Karmochkine. Marseille: N. Schleinitz. Lyon Sud: I. Durieu, R. Nove-Josserand. Clermont-Ferrand: V. Chanet. Montpellier: V. Le-Moing. Roubaix: N. Just. Reims: R. Jaussaud. Hôpital Necker, Paris: F. Suarez, O. Hermine. Lille: E. Hachulla. Perpignan: L. Sanhes, S. Burcheri. Angers: M. Gardembas, I. Pellier. Troyes: P. Tisserant. Lyon Armée: M. Pavic. Dijon: B. Bonnotte. Pitié-Salpêtrière, Paris: J. Harroche, Z. Amoura. Toulouse: L. Alric. MF. Thiercelin. L. Tetu. D. Adoue. Nancy: P. Bordigoni. Lyon Croix Rousse: T. Perpoint. Lyon Hotel-Dieu: P. Sève. Besançon: P. Rohrlich. Strasbourg: JL. Pasquali. P. Soulas. Hôpital Foch, Suresnes: E. Catherinot. LJ. Couderc. Montauban: P. Giraud. Robert Debré, Paris: A. Baruchel. T. Leblanc Clermont-Ferrand 2: I. Deleveau. Kremlin-Bicêtre: F. Chaix. Hôpital Trousseau, Paris: J. Donadieu. Bobigny: C. Larroche. Bichat: R. Borie.

• Labs

Pitié-Salpêtrière, INSERM U1135, Paris: G. Gorochov, JL Garnier.

Saint-Louis, Paris: H. Moins, G. Maki.

Saint-Louis, INSERM U1126, Paris: C. Fieschi, M. Malphettes, D. Boutboul.

• Data Management and Statistics: L. Gérard.

• Financial Supports: GIS-Maladies Rares, INSERM, CEREDIH, PHRC/AP-HP (2004/2010).