actualia 2010-02 FR -...

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Meda Pharma s.a. – Chaussée de la Hulpe 166 – BE – 1170 Bruxelles

RédactionD. Boutmans +32 (0) 2 504 08 43fax +32 (0) 2 504 08 12

Editeur responsable Meda Pharma s.a.

Chaussée de La Hulpe 166BE – 1170 Bruxelles

e-mail rédaction [email protected] produits [email protected] web http://www.medapharma.be

La sécheresse oculaire est l’une des affections ocu-laires les plus fréquentes. On considère généralement que 14,4% de la population est concernée dans une mesure plus ou moins importante par ce problème (1). Rien que pour la Belgique, cela représente déjà un million et demi de personnes!

Sous l’impulsion du Professeur Juan Murube, nous avons publié en 2005 avec un certain nombre de spécialistes internationaux la ‘Triple classification of dry eye for practical clinical use’ (2), qui illustre à quel point la sécheresse oculaire peut être la conséquence d’un nombre considérable de causes. Quoi qu’il en soit, le traitement après un diagnostic de sécheresse oculaire se limite le plus souvent à la prescription de l’une ou l’autre préparation de larmes artificielles, éventuellement complétée par une pommade pour la nuit. Dans les cas réfractaires, on met en place un bouchon pour limiter l’évacuation du flux lacrymal. Ou on explique au patient qu’il s’agit d’un phénomène lié au vieillissement et qu’il lui faudra bien apprendre à s’en accommoder...

Pour les cas résistants au traitement, le Professeur Juan Murube a mis au point une technique chirurgicale qui consiste à transplanter des glandes salivaires de la lèvre inférieure au niveau de la conjonctive tarsale des paupières. La composition de la sécrétion de ces glandes est comparable à celle des larmes naturelles. En outre, il ressort des examens histologiques que même chez les patients atteints du syndrome de Sjögren, qui souffrent également de sécheresse buccale, les glandes salivaires de la lèvre inférieure continuent le plus souvent à fonctionner normalement (3). L’intervention est simple et comparable à la transplantation de muqueuse buccale souvent pratiquée lors d’une intervention de reconstruction de la paupière. Même si l’innervation des glandes salivaires est interrompue par la transplantation, la sécrétion basale persiste, ce qui suffit à compenser la diminution d’activité des glandes lacrymales.

La technique chirurgicale originale a été adaptée par Peter Raus et a jusqu’à présent été appliquée à vingt-

La lacritine, un espoirpour la sécheresse oculaire?

Prof. Dr. Gordon Laurie, Université de Virginie, E.U.Docteur Peter Raus, Centre Miró, Mol

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Figure 1 - Lacritine: effet et sécrétion

?

EFFET DE LALACRITINE

SUR

glandes lacrymales

+++cornée

+/-conjonctive

++glandes de Meibomius

+

lacritine héparanase lacritine

sécrétion d’héparanase

sécrétion de lacritine

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cinq reprises. Ces cas cliniques ont été publiés sous la forme d’un livre rédigé en collaboration avec le Professeur Juan Murube et le Professeur Gerd Geerling (4).

RésultatsDans tous les cas, on a constaté après transplan-tation une amélioration du tableau clinique allant d’une légère amélioration subjective à un patient totalement exempt de symptômes qui a pu arrêter toutes les larmes artificielles. Murube lui-même attribue les résultats favorables de la chirurgie à la concentration élevée en mucine dans la salive. Cela expliquerait pourquoi le pointillé fluo+ de la cornée diminue après transplantation alors que le test de Schirmer n’augmente pas toujours. L’amélioration de la sécrétion lacrymale serait donc plutôt qualitative que quantitative.

Pour obtenir une preuve scientifique expliquant la réussite de la chirurgie, on a comparé par une technique Pepti-domics (Professeur P. Verhaert, Technische Universiteit Delft) le liquide lacrymal à la salive des glandes salivaires labiales. Ce test a confirmé la présence de lacritine tant dans le liquide lacrymal que dans la salive.

C’est de cette époque que datent les contacts entre le centre Miró de Mol et le Professeur Laurie, de l’Université de Virginie, aux Etats-Unis, où ont lieu depuis des années des recherches sur le rôle de la lacritine lors de sécheresse oculaire (5).

La lacritineLa lacritine est une petite protéine (12,3 KDa) qui pourrait bien jouer un rôle extrêmement important dans la physiopathologie et le traitement de la sécheresse oculaire (5). Pour illustrer l’activité de la lacritine au niveau des yeux, il nous faut rappeler la composition du film lacrymal. Le film lacrymal normal est constitué de trois couches: la couche inférieure de mucine de 0,8 micron,

qui constitue le milieu de liaison entre l’épithélium de la cornée et la couche aqueuse;

la couche aqueuse de 8 microns; la couche lipidique de 0,1 micron qui ralentit

l’évaporation du film lacrymal.

La couche aqueuse est principalement sécrétée par les glandes lacrymales. La mucine est un produit de sécrétion des cellules caliciformes de la conjonctive. Les lipides sont sécrétés par les glandes de Meibomius.

Si l’on examine la figure 1, les effets de la lacri-tine deviennent très vite évidents: la sécrétion de lacritine provient principalement des glandes lacrymales mais, d’après ce que l’on a constaté, également des glandes de Meibomius des pau-pières (6). Une fois sécrétée, la lacritine stimule sa propre sécrétion par les glandes lacrymales et vraisemblablement aussi par les glandes de Meibomius (effet autocrine) (6). De plus, il existe de puissants indices de ce qu’elle stimule éga-lement la sécrétion de mucines par les cellules

caliciformes de la conjonctive (5). Et, last but not least, on observe également un effet stimulant sur la multiplication de certaines cellules épithéliales de la cornée (effet mitogène), ce qui fait que la lacritine est également intéressante dans le cadre de la recherche portant sur les cellules souches au niveau de la surface oculaire (7)!

La relation entre la lacritine et la transplantation de glandes salivaires labiales a été confirmée depuis que, en septembre dernier, à l’Université d’Hasselt (PhD Leen Slaets/Dr Peter Raus), nous sommes parvenus à démontrer au moyen de colorations immuno-histochimiques anti-lacritine que les glandes salivaires labiales que nous utilisons pour la transplantation sécrètent également de la lacritine. Les glandes trans-plantées pourraient dès lors exercer leur effet favorable non seulement via la sécrétion directe de mucines, mais également par l’intermédiaire de la lacritine.

Qu’est-ce que cela signifie en pratique?On a admis longtemps que la sécheresse ocu-laire telle qu’on l’observe par exemple lors de syndrome de Sjögren est la conséquence directe d’une infiltration lymphocytaire des glandes lacry-males avec réduction secondaire de la sécrétion. L’infiltration le plus souvent limitée des glandes lacrymales contraste souvent avec l’importante perte de fonction de ces glandes lors de séche-resse oculaire (8).

De plus, on a pu démontrer sur animaux de laboratoire que lorsque l’on injectait des glandes lacrymales moins fonctionnelles avec de la lacri-tine, elles se remettaient à sécréter du liquide lacrymal (en plus grande quantité).

La sécheresse oculaire pourrait donc être la con-séquence d’une moindre production de lacritine consécutive à une diminution de la transcription du gène de la lacritine.

En outre, la concentration en mucine (par le biais de son activité sur les cellules caliciformes de la conjonctive) et la concentration en lipides (par le biais de la stimulation des glandes de Meibomius) sont également régulées par la lacritine, ainsi que cela a déjà été mentionné plus haut.

Et l’importance considérable de ces dernières glandes dans le processus morbide de la séche-resse oculaire a également été démontrée par le succès des nouveaux traitements contre la sécheresse oculaire au moyen de sprays à base de liposomes et par la relation entre blépharite et sécheresse oculaire.

La lacritine et ses cellules ciblesLa liaison de la lacritine à ses cellules cibles s’effectue via la glycoprotéine liée à la membrane syndecan-1 (SDC1) (9). Pour pouvoir se lier à la lacritine, cette protéine réceptrice doit d’abord

se séparer d’une chaîne héparane-sulfate, ce qui se fait sous l’action d’une enzyme du nom d’héparanase. C’est la raison pour laquelle nous souhaitons également étudier le rôle et l’activité de l’héparanase chez les patients souffrant de sécheresse oculaire.

Pour cette étude, nous sommes à la recherche d’au moins cent patients souffrant de sécheresse oculaire, chez qui nous aimerions prélever un échantillon de larmes afin de l’utiliser comme contrôle interne. Le prélèvement d’un échantillon lacrymal est comparable à la réalisation d’un test de Schirmer: après instillation d’un anesthésique topique, on absorbe le liquide lacrymal avec un micro-tampon.

Si la relation entre héparanase et lacritine se confirme également, notre rêve de pouvoir traiter la sécheresse oculaire par la lacritine pourrait bien progresser d’un pas…! Nous espérons bien pouvoir présenter les résultats de cette nouvelle étude lors de notre symposium sur la sécheresse oculaire dans le cadre du congrès mondial d’ophtalmologie, le WOC, qui se tiendra à Berlin en juin 2010. Ce symposium est coordonné par le Professeur Juan Murube.

Dans l’attente d’un traitement curatif contre la sécheresse oculaire, le vieil adage reste mal-heureusement valable: « Guérir parfois, soulager souvent, consoler… toujours! »

Prof. Dr. Gordon LaurieDr Peter Raus

Bibliographie(1) Scot E Moss et alii. Prevalence of and risk factors dry

eye syndrome. Arch. of Ophthalmology, Vol. 118, No 9, Sept. 2000.

(2) Murube J, Raus P et alii. The triple classification of dry eye for practical clinical use. Eur. Journal of Ophthal-mology (2005) Vol. 15, No 6:660-667.

(3) Pennec YL et alii. Comparison of labial and sublingual salivary gland biopsies in the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Annals of the Rheumatic diseases (1990) 49: 37-39.

(4) Geerling G, Murube J, Raus P. Minor salivary gland transplantation. In Geerling G, Brewitt H (Ed.) ‘Surgery for the dry eye’, Karger, Zürich (2008).

(5) Peisong Ma, Gordon W Laurie et alii. Focus on Mole-cules: Lacritin. Exp. Eye Research (2008) March, Vol. 86 (3):457-45.

(6) Itagawa K et alii. Automated identification and quan-tification of tear proteins in Sjögren’s syndrome by LC-MS on a hybrid linear ion trap mass spectrometer. In: Fifth International Conference on the Tear Film and Ocular Surface: Basic Science and Clinical Relevance, Taormina, Sicily, Italy.

(7) Jiahu Wang, Gordo W Laurie et alii. Restricted epithelal proliferation by lacritin via PKC-alpha dependant NFAT and mTOR pathways. The Rockefeller Univ. Press, JCB, Vol. 174 (5): 689-700.

(8) Andoh Y et alii. Morphometric analysis of secretory glands in Sjögren’s Syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 1358-1362.

(9) Peisong Ma, Gordon W Laurie et alii. Heparanase degly-canation of Syndecan-1 is required for the binding of the epithelial-restricted prosecretory mitogen lacritin. J. Cell Biol. (2006) September 25;174 (7):1097-1106.

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