A nouvelles logiques, nouvelles attitudesVersion publique · – Gynecologiques aigues –...
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A nouvelles logiques, nouvelles attitudes. Antoine Andremont Faculté de médecine, Université Paris7 JNI, Bordeaux, Juin 2006
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A nouvelles logiques, nouvelles attitudes.
Antoine AndremontFaculté de médecine, Université
Paris7
JNI, Bordeaux, Juin 2006
3 nouvelles logiques de l’antibiothérapie
1. Les nouveaux antibiotiques ne sont plus comme avant…
2. La théorie de la génération en trois temps de la résistance s’impose.
3. La compréhension des mécanismes moléculaires de la dissémination progresse.
Les nouveaux antibiotiques ne sont plus comme avant…
• Moins nombreux, moins innovants• Antibiotiques de « niche » :
concept d’indication.• Antibiotiques de « niche » :
concept écologique ?
Moins nombreux…
• Nouvelles familles– Lipopeptides
(daptomycine)– Oxazolidinones
(linézolide)• Problèmes de
toxicité
Moins innovants…?
Platensimycin’s discovery highlights the fact thatcompounds are still waiting to be found. (Helen
Pearson, Nature May18th, 2006)
Inhibition de la synthèse des acides gras
Moins innovants…?
Platensimycin’s discovery highlights the fact thatcompounds are still waiting to be found. (Helen
Pearson, Nature May18th, 2006)
Inhibition de la synthèse des acides gras
1. Source Streptomyces platensis : résistance existant probablement déjà….
2. Mécanisme d’action proche de celui du Triclosan et de l’INH
3. Deux produits d’origine fongique ayant la même cible bactérienne (cerulenine, thiolactomycine) ne sont pas arrivés jusqu’à la clinique.
Les nouveaux antibiotiques ne sont plus comme avant…
• Moins nombreux, moins innovants• Antibiotiques de « niche » :
concept d’indication.• Antibiotiques de « niche » :
concept écologique ?
Indications de nouveaux/anciens carbapénèmes
Infections sévères : – abdominales, – bronchopulmonaires, – gynécologiques, – septicémiques, – génito-urinaires, – ostéoarticulaires, – cutanées et des parties
molles, – endocarditiques,
Infections :– Intra-
abdominales– Gynecologiques
aigues– Pneumonies
communautaires– Peau et tissus
mous du pied diabétique adulte
Imipénem Ertapénem Méropénem
Adulte : infections sévères, :respiratoires basses,abdominales,Adulte /enfant :neutropéniques.
Ertapenem, imipenem, and meropenem andcolonization of the gastrointestinal tract of
mice by C. albicans.
• BR mice were fed chow containing C. albicans.• Treated either with one carbapenem or with
normal saline for 10 days.• Candida-colonized mice that received
carbapenems had substantially higher C. albicans concentrations than control animalsfed C. albicans, especially if they receivedertapenem.
Samonis et al. Med. Mycol. 2006
3 nouvelles logiques de l’antibiothérapie
1. Les nouveaux antibiotiques ne sont plus comme avant…
2. La théorie de la génération en trois temps de la résistance s’impose.
3. La compréhension des mécanismes moléculaires de la dissémination progresse.
La génération en trois temps de la résistance
Pression de sélection
Émergence de la résistance dans les flores commensales
Excrétion et dissémination
Environnement Espèces pathogènes
La génération en trois temps de la résistance
Pression de sélection
Émergence de la résistance dans les flores commensales
Excrétion et dissémination
Environnement Espèces pathogènes
Importance de : - Dose administrée- Type de molécule au sein d’un groupe
La génération en trois temps de la résistance
Pression de sélection
Émergence de la résistance dans les flores commensales
Excrétion et dissémination
Environnement Espèces pathogènes
Importance de : - Dose administrée- Type de molécule au sein d’un groupe
Effets de l’antibiothérapie sur la colonisation par des souches d’entérocoques multirésistants
Antibiotiques à forte activité anti-anaérobies
Antibiotiques sans activité anti-anaérobies
Donskey CJ. et al. NEJM 2000;343:1925
Differential effect of variousfluoroquinolones on VRE colonisation in mice :
antianaerobic activity matters
GatifloxacinMoxifloxacin
Clindamycin
LevofloxacinCiprofloxacinSaline
(Donskey et al. 2004, AAC 48:326)
3 nouvelles logiques de l’antibiothérapie
1. Les nouveaux antibiotiques ne sont plus comme avant…
2. La théorie de la génération en trois temps de la résistance s’impose.
3. La compréhension des mécanismes moléculaires de la dissémination progresse.
2 nouveautés moléculaires
1. L’évolution de la résistance réserve des surprises
2. Ses mécanismes en sont de mieux en mieux décrits
AAC(6') active sur aminosides uniquement, 30 variants décrits depuis
1986
AAC(6')-Ib : actif sur ciprofloxacine également,Déjà largement disséminé
Deux « simples » mutations
Robicsek A et al., Nat Med. 2006;12:19-20.
AAC(6') active sur aminosides uniquement, 30 variants décrits depuis
1986
AAC(6')-Ib : actif sur ciprofloxacine également,Déjà largement disséminé
Deux « simples » mutations
Robicsek A et al., Nat Med. 2006;12:19-20.
Première évolution naturelle d’une enzyme vers :
•Activité sur deux familles différentes d’antibiotiques•Activité sur ATB naturelset synthétiques
Growth of anti-infective market by sector. Base year for calculation is 2002
Busch, K. ASM news, 2004
2 nouveautés moléculaires
1. L’évolution de la résistance réserve des surprises
2. Ses mécanismes en sont de mieux en mieux décrits
Transfert conservatif horizontal d’ADN
Introduction ADN simple brin conjugaison, transformation
Recombinaison homologue Recombinaison spécifique de site
•Gendarmes ! (enzymes de restriction)•Peu d’intégration de gènes distants•Peu de diversité
•Pas de rôle des enzymes de restriction•Intégration de gènes distants•Diversité•Intégrons
Avril 2006 : Didier Mazel (IPP) décrit les modifications structurales des intégrases lors de
l’intégration des cassettes de résistance
MacDonald D. et al., Nature, 440, doi:10.1038/
MacDonald D. et al., Nature, 440, doi:10.1038/
Avril 2006 : Didier Mazel (IPP) décrit les modifications structurales des intégrases lors de
l’intégration des cassettes de résistance
MacDonald D. et al., Nature, 440, doi:10.1038/
Avril 2006 : Didier Mazel (IPP) décrit les modifications structurales des intégrases lors de
l’intégration des cassettes de résistance
Cette modification structurelle pourrait devenir pour la cible
de molécules destinées à bloquer cet échange.
3 nouvelles attitudes
1. Ecologie : chaque prescription antibiotique peut faire évoluer la résistance de façon majeure
2. Parcimonie : penser l’antibiothérapie en terme de « développement durable »
3. Economie : Remettre en cause le prix bas des antibiotiques (nouveaux et anciens).
