3.2 Synthèse de Furanesgbelanger.espaceweb.usherbrooke.ca/COR706/Chap3.pdf · 2018-10-30 · 3.2...

3.2 Synthèse de Furanes

Un Furane (encore parfois écrit Furanne) est un hétérocycle aromatique à 5

atomes, dont un oxygène. Il s’agit donc d’une dénomination triviale pour un oxole.

Ce composé fut découvert par Heinrich Limpricht1 en 1870, qui lui donna le nom de

tétraphénol.

Figure 1 : 2 exemples de furanes

Il existe une multitude de façons de former un squelette furane. Voici les

principales :

3.2.1 Synthèse de Paal-Knorr

En 1884, Carl Paal et Ludwig Knorr ont rapporté (indépendamment et presque

simultanément) que des dicétones 1-4, en présence d’acide, pouvaient former des

furanes2.

1 H.Limpricht, « Ueber das Tetraphenol C4H4O », Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 3, no 1, 1870, p. 90-91 2 Kürti, L. & Czakó, B. Strategic applications of named reactions in organic synthesis. Reactions (2005). doi:10.1097/BOT.0b013e318237b6f6

belg2005

Zone de texte

Robin Dagenais

Avec le temps, cette transformation en est venue à être appelée la synthèse de

Paal-Knorr.

Ce n’est que 111 ans plus tard, en 1995, que V. Amarnath et al3 ont pu confirmer le

mécanisme de la réaction, en isolant les intermédiaires. On peut ainsi voir que le

mécanisme passe par la protonation d’un carbonyle, qui se fait ensuite attaquer

par le 2e carbonyle. S’ensuit l’élimination d’une molécule d’eau, aidé par l’oxygène

dans le cycle.

3 Amarnath, V., Amarnath, K. Intermediates in the Paal-Knorr Synthesis of Furans. J. Org. Chem. 1995, 60, 301-307

La synthèse de Paal-Knorr se bute à 2 principaux problèmes, soient la difficulté

d’obtenir les dicétones de départ et la sensibilité des autres groupements

fonctionnels face aux conditions acides de la réaction. Pour le premier problème,

de récentes avancées par D. Obrecht4 ont permis de former des furanes dans les

mêmes conditions, à partir de réactifs de départ plus faciles à préparer, soit à partir

de cétones propargyliques.

Le mécanisme de ces réactions va comme suit : l’acide bromique réagit sur

l’alcyne, le brome allant se poser en bêta de la cétone. Aidé par une probable

protonation de la cétone, l’alcool attaque sur le carbonyle. Finalement,

l’élimination d’une molécule d’eau donne le produit voulu. Les conditions acides

de la réaction permettent la déprotection de l’acétal.

4 Obrecht, D. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 447

3.2.2 Synthèse de Feist-Benary2

Contrairement à la synthèse de Paal-Knorr, cette synthèse se fait en conditions

basiques, entre un β-céto-ester et un carbonyl α-halogéné (aldéhyde ou cétone).

Comme deux composés réagissent ensembles pour former un cycle, la régiochimie

du furane final est influencé par la nature des composés de départ, plus

précisément la réactivité du composé halogéné. En effet, les aldéhydes et les

cétones réagiront différemment, pour donner une régiochimie différente.

Dans les 2 cas, la première étape de la réaction est la déprotonation du céto-ester.

Dans le mécanisme impliquant un aldéhyde, l’énolate ainsi formé attaquera le

carbonyle dans une réaction d’aldol. À la suite d’un transfert de proton, il y aura

substitution Sn2 sur le carbone portant l’halogène par l’oxygène de l’énolate, pour

former le cycle. Un traitement acide permettra ensuite l’élimination de l’eau pour

obtenir le furane.

Dans le cas de la cétone, l’énolate effectuera d’abords une Sn2 sur le carbone

portant l’halogène. L’énolate sera ensuite reformé par déprotonation, et l’oxygène

attaquera sur le carbonyle. Le traitement acide permettra ensuite la

déshydratation pour obtenir le furane.

3.2.3 Transformation d’oxazoles

La transformation d’oxazoles en furanes à l’aide d’une réaction de Diels-Alder suivi

d’une rétro Diels-Alder est un moyen simple d’obtenir des furanes substitués en C3

et C45.

Le mécanisme de la réaction est bien simple. En présence d’un diénophyle

(l’alcyne), l’oxazole fait une réaction de Diels-alder pour donner un bicycle ponté.

La faible capacité de diénophile du groupement nitrile forcera ensuite une rétro

Diels-Alder, pour expulser le nitrile et ainsi obtenir un nouveau furane.

Un excès d’oxazole est utilisé. Pourquoi?

5 Hutton, J.; Potts, B.; Southern, P. F. Synth.Commun. 1979, 9, 789

Cours Forest!

La transformation d’oxazole est notamment utilisée pour former un furane

portant deux groupements TMS en C3 et C46. Ce furane sera important plus tard.

3.2.4 Réactions de sels de sulfoniums alléniques

La formation de furanes à l’aide de sels de sulfonium alléniques est une autre

stratégie simple et peut mener à des furanes substitués7. La réaction implique un

sel de sulfonium allénique, formé à partir de sa forme alcyne, et un composé

dicarbonylé 1-3.

Comme la synthèse de Feist-Benary vu précédemment, la régiochimie des

groupements R1 et R2 dépend de leur nature. Comme bien des réactions, celle-ci

commence avec une déprotonation du dicarbonyl pour former l’énolate. Celui-ci

attaque au milieu de l’allène. Le lien ainsi formé entre les 2 molécules est libre de

tourner sur lui-même. Après une nouvelle déprotonation, l’oxygène de l’énolate

formé attaquera la position la moins encombrée pour éjecter le souffre sous forme

SMe2 par Sn2 ou Sn2’. Un transfert de proton mène au furane.

6 Song, Z. Z.; Ho, M.S.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 3917 7 Batty, J. W.; Howes, P. D.; Stirling, C. J. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1973, 65

La réaction peut aussi être fait sur les dicétones cycliques, incluant la 4-

Hydroxycoumarine8.

8 Ken Kanematsu et Al J. Org. Chem. 1993,58, 3960-3968

3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furanes

Il existe plusieurs techniques pour effectuer l’alkylation d’un furane9. Ceci-dit,

plusieurs de ces techniques ont des lacunes importantes. Les positions

électrophiles d’un furane sont les carbones C2 et C5, en raison de

l’électronégativité de l’oxygène dans le cycle. Une alkylation sur les C3 et C4 est

donc difficile. Les réactions comme les acylations de Friedel-Craft et les réactions

de Villsmeier réagiront donc préférablement en position C2 ou C5, malgré des

tentatives de les diriger vers C3 ou C4. Les réactions de Diels-Alder, eux, auront

tendance à rester coincé au bicycle ponté.

La méthode la plus simple pour effectuer une alkylation en position C2 ou C5

demeure la lithiation. Cependant, une double addition peut avoir lieu.

Une solution simple est de protéger une des 2 positions. Pour ce faire, il est possible

d’isomériser le furane de départ en présence d’une quantité catalytique d’acide10.

La mono-lithiation peut ensuite se faire sans encombre.

9 Song, Z. Z.; Ho, M.S.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 3917 10 a) Wong, H. N. C. Pure and Appl. Chem. 1996, 68, 335 b) Wong, M.K.; Leung, C. Y.; Wong, H. N. C. Tetrahedron 1997, 53, 3497

Pour ce qui est de l’alkylation en position C3 et C4, il est possible, en partant de

notre furane di-silylé de départ, d’effectuer une hydroboration suivie d’un

couplage croisé de Suzuki.

La réaction s’arrête à la monoalkylation, en raison de l’encombrement du complexe

de bore. Cela dit, le produit formé peut être réintroduit dans les mêmes conditions

pour donner le produit de double alkylation. L’utilisation d’un nouveau

groupement R permet d’obtenir un furane asymétrique.

La combinaison des 2 méthodes (lithiation et couplage croisé de Suzuki) permet

une grande versatilité dans l’alkylation de furanes, comme on peut le voir dans

l’application suivante11.

3.2.6 Autres méthodes de synthèse de Furanes

3.2.6.1 Cyclisations radicalaires

A. Srikrishna a démontré que les furanes peuvent être formés grâce à la cyclisation

radicalaire11. La règle de Beckwith stipule que la cyclisation 5-exo sera préférée sur

la 6-endo. Un traitement acide permettra de déshydrater et d’isomériser pour

obtenir le furane.

3.2.6.1 Isomérisation d’alcynyl-oxiranes

Récemment (1990), J. A. Marshall a réussi à démontrer la formation de furanes à

partir d’alcynyl-oxiranes12.

Le mécanisme passe par une déprotonation pour former un cumulène, ouvrant du

même coup l’époxyde, qui viendra effectuer la cyclisation. Un premier tranfert de

proton, sera suivi d’une isomérisation pour obtenir un carbanion secondaire plus

stable, qui sera neutralisé lors du quench.

11 Srikrishna, A.; Pullaiah, K. C. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5203 12 Marshall, J. A.; DuBay, W. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 1685

3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allénylsilane et un ion acylium

R. Danheiser rapporte en 1989 une manière originale de fabriquer des cycles

furanes, à partir d’allénylsilanes et d’ions acyliums13.

13 Danheiser, R. L.; Stoner, E. J.; Koyama, H.; Yamashita, D. S.; Klade, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4407

Cette réaction est particulière, car elle permet de former une panoplie

d’hétérocycles, dont des pyrroles et des oxazoles. Dans le cas du furane, l’ion

acylium peut être formé in situ à partir du chlorure d’acyle, tandis que l’allénylsilane

peut être fabriqué à partir de l’alcyne.

Le mécanisme débute par l’addition de l’allène sur l’ion acylium. Le groupement

Silane effectuera ensuite une migration pour apporter la charge sur le carbone plus

éloigné, puis il y a attaque pour former un ion oxonium, et finalement

déprotonation pour former le furane.

3.2.6.4 Couplage d’iodoaryle avec un allyléther catalysé au palladium

Avec les avancées dans le domaine de la chimie organométallique et de la chimie

des couplages, R. Larock14 a pu démontrer que le Palladium pouvait être utilisé pour

coupler un iodoaryle et un allyléther, formant ainsi un furane.

Le mécanisme de couplage est assez classique, passant par l’insertion du Palladium

sur l’aryle, suivi d’un couplage de Heck avec β-élimination.

14 Larock, R.C.; Stinn, D. E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4687

3.2.6.5 Formation de furanes par catalyse à l’or

De nos jours, beaucoup de furanes sont fabriqué par catalyse métallique. Par

exemple, X. Shi et son équipe ont démontré la formation de furanes par réaction

intermoléculaire entre un alcool propargylique et un alcyne, catalysé à l’or15.

De leur côté, N. Krause et B. H. Lipshutz ont préférer utiliser un alcool propargylique

contenant un autre groupement alcool pour former des furanes par cyclisation

déshydratante dans l’eau16.

Finalement, T. Skrydstrup et son équipe ont démontré qu’il était possible de former

plusieurs hétérocycles, dont des furanes, par hydratation de 1,3 dialcynes17.

15 S. R. K. Minkler, N. A. Isley, D. J. Lippincott, N. Krause, B. H. Lipshutz, Org. Lett., 2014, 16, 724-726 16 S. Hosseyni, Y. Su, X. Shi, Org. Lett., 2015, 17, 6010-6013 17 S. Kramer, J. L. H. Madsen, M. Rottländer, T. Skrydstrup, Org. Lett., 2010, 12, 2758-2761

3.2.7 Applications synthétiques de la formation de furanes

H. Hart a synthétisé plusieurs macrocycles de furanes18. Un de ces cycles, contenant

aussi deux anneaux naphtalènes, commence par une cycloaddition Diels-Alder,

suivie d’une réduction et d’une synthèse de Paal-Knorr pour former deux nouveaux

furanes.

La mycotoxine patulin a été synthétisée par le groupe de M. Tada19 à partir d’un

furane di-substitué, préparé à l’aide de la synthèse de Feist-Benary.

18 Hart, H., Takehira, Y. J. Org. Chem. 1982, 47, 4370-4372 19 Tada, M., Ohtsu, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 2167-2169

Y.-H. Lai et al. ont utilisé la synthèse de Paal-Knorr pour synthétiser le premier

annulène furane-isoannulé20.

H.N.C Wong et son équipe ont démontré dans la synthèse suivante l’utilité du

furane comme diène10a. Dans ce cas-ci, l’objectif était d’obtenir le bicycle ponté,

pour ensuite le réduire en benzène.

Wong a aussi tenté la synthèse de la Sphydrofurane, de la Secosyrine et de la

Syributine, à partir d’un intermédiaire commun21. Cette synthèse inclut l’utilisation

d’oxazole pour former le furane de départ, ainsi qu’une lithiation en C2 ou C5. On

voit bien le problème de régiosélectivité des alkylations de furane.

20 Lai, Y. H., Chen, P. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3483-3486 21Yu, P.; Yang, Y.; Zhang, Z. Y.; Mak, T. C. W.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 18, 6359-6366

3.3 Pyrroles

3.3.1 Paal-knorr

J. Org. Chem. 1991, 56,6924-6931

synthese dans les conditions de clauson-kaas

Chem. Commun., 2010, 46, 1797–1812

belg2005

Zone de texte

Léo Hall

3.3.2 Knorr

Org. Synth. 1935, 15, 17 DOI: 10.15227/orgsyn.015.0017 Org. Synth. 1941, 21, 67 DOI: 10.15227/orgsyn.021.0067

3.3.3 Condensation d’alpha-aminocétones avec composé 1,3 dicarbonylé

Mataka, S.; Takahashi, K.; Tsuda, Y.; Tashiro, M.; Synthesis 1982, 157 Walizei, G. H.; Breitmaier, E. Synthesis 1989, 337 Cohnen, E.; Dewald, R. Synthesis 1987, 566

3.3.4 Cycladdition 1,3 dipolaire

J. Org. Chem. 1985,50,4006-4014

J. Org. Chem., 2017, 82 (8), pp 4194–4202

3.3.5 Synthèse de hantzsch

J.J. Li, Name Reactions, 4th ed., DOI 10.1007/978-3-642-01053-8_120 Moss, T.A.; Nowak, T. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3056-3060 Org. Lett. 2016, 18, 10, 2479-2482

https://wikivisually.com/wiki/Tetrahedron_Letters

https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021%2Facs.orglett.6b01059

3.3.6 Réaction de N,N-diméthylhydrazones avec des esthers d’énol

Enders, D.; Sin-Ho, H.; Maaen, R. Tetrahedron Lett.1995, 36, 8007

Oxazoles et Isoxazoles

belg2005

Zone de texte

Serge Boyer

Table des matières I. Oxazoles ................................................................................................................................................ 1

I.1. Structure et propriété chimique.................................................................................................... 1

I.2. Synthèses ....................................................................................................................................... 1

I.2.a. Synthèse de Robinson-Gabriel. .............................................................................................. 2

I.2.b. Condensation d’-hydroxycétones avec des cyanamides ..................................................... 3

I.2.c. Réaction de -cétoisonitriles avec des chlorures d’acyle ....................................................... 4

I.2.d. Réaction d’-diazocétones avec des nitriles .......................................................................... 5

I.2.e. Oxidation d’oxazolines ........................................................................................................... 6

II. Isoxazoles............................................................................................................................................. 6

II.1. Structure et propriété chimique................................................................................................... 6

II.2. Synthèses ...................................................................................................................................... 6

II.2.a. Condensation de dérivés d’acides carboxyliques avec des oximes....................................... 7

II.2.b. Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composés insaturés ...................... 7

II.2.c. Oximation de composés 1,3-dicarbonylés ............................................................................. 8

II.2.d. Cyclisation de -azidovinylcétones ....................................................................................... 9

II.2.e. Cyclisation de cétoximes ,-insaturés avec des complexes de palladium ........................ 10

II.2.f. Cycloisomerisation de α,β-Acetylenic Oximes ..................................................................... 10

1

I. Oxazoles

I.1. Structure et propriété chimique

Les oxazole sont des bases faibles dont le pKa de son acide conjugué est d’environ 0.8.

I.2. Synthèses

2

I.2.a. Synthèse de Robinson-Gabriel.

3

I.2.b. Condensation d’-hydroxycétones avec des cyanamides

4

I.2.c. Réaction de -cétoisonitriles avec des chlorures d’acyle

5

I.2.d. Réaction d’-diazocétones avec des nitriles

Cet intermédiaire a réussi à être piégé.

6

I.2.e. Oxidation d’oxazolines

II. Isoxazoles

II.1. Structure et propriété chimique.

Les isoxazole sont des bases faibles dont le pKa de son acide conjugué est d’environ -3

II.2. Synthèses

7

II.2.a. Condensation de dérivés d’acides carboxyliques avec des oximes

II.2.b. Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composés insaturés

8

II.2.c. Oximation de composés 1,3-dicarbonylés

Sélectivité ?

9

II.2.d. Cyclisation de -azidovinylcétones

Ici le Bromobenzène sert de solvent et empêche une réaction de triplet qui conduirai à un dérivé de

pyrrole.

10

II.2.e. Cyclisation de cétoximes ,-insaturés avec des complexes de palladium

II.2.f. Cycloisomerisation de α,β-Acetylenic Oximes

1

Références Général

Chimie des Hétérocycles, G. Enderlin.

Synthèse de Robinson-Gabriel.

Litak, P.; Kauffman, J. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457.

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.

Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Wasserman, H. H.; Vinick, F. J. J. Org. Chem. 1973, 38, 2407.

Condensation d’α -hydroxycétones avec des cyanamides

Cockerill, A. F.; Deacon, A.; Harrison, R. G.; Osborne, D. J.; Prime, D. M.; Ross, W. J.; Todd, A.;

Verge, J. P. Synthesis 1976, 591.

Réaction de α -cétoisonitriles avec des chlorures d’acyle

Schöllkopf, U.; Schröder, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 333.

Réaction d’β -diazocétones avec des nitriles

Doyle, M. P.; Buhro, W. E.; Davidson, J. G.; Elliott, R. C.; Hoekstra, J. W.; Oppenhuizen, M. J. Org.

Chem. 1980, 45, 3657.

Oxidation d’oxazolines

Williams, D. R.; Lowder, P. D.; Gu, Y.-G.; Brooks, D. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331.

Condensation de dérivés d’acides carboxyliques avec des oximes

Nitz, T. J.; Volkots, D. L.; Aldous, D. J.; Oglesby, R. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828.

Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composés insaturés

Chimichi, S.; Cosimelli, B. Synth. Commun. 1992, 22, 2909.

Oximation de composés 1,3-dicarbonylés

Brehm, L.; Johansen, J. S.; Krogsgaard-Larsen, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 16, 2059.

Cyclisation de β -azidovinylcétones

Khattab, A. F. Liebigs Ann. 1996, 3, 393.

Cyclisation de cétoximes α,β -insaturés avec des complexes de palladium

Maeda, K.; Hosokawa, T.; Murahashi, S.-I.; Moritani, I. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 5075.

Cycloisomerisation de α,β-Acetylenic Oximes

C. Praveen, A. Kalyanasundaram, P. T. Perumal, Synlett, 2010, 777-781.

METHODS FOR THE SYNTHESIS OF

PYRAZOLE (3.6) AND IMIDAZOLE (3.7) MOIETIES Pyrazole and imidazole are heterocycles which are essential moieties contributed to numbers of commercial drugs and other applicable compounds. Over decades, their scaffolds have been significantly developed regarding the structures as well as the novel and facile approach to the synthesis, which has been established in various publications. In this note, there will be a presentation of several methods for the synthesis of pyrazole and imidazole derivatives and corresponding discussions for each reaction sequence.

TABLE OF CONTENT

TABLE OF CONTENT ........................................................................................................... 1

3.6 METHODS FOR THE SYNTHESIS OF PYRAZOLE MOIETY ............................................... 2

3.6.1 Cyclization reactions .............................................................................................. 2

3.6.1.1 Condensation of hydrazine with 1,3-difunctionalized compounds ................. 2

3.6.1.2 Reaction of hydrazone derivatives with carbonyl compounds ..................... 11

3.6.1.3 Monoxyde extrusion of the S-Oxydes from 1,2,6-thiadiazines ..................... 12

3.6.1.4 Cycloaddition [3+2] between diazo compound and unsaturated compounds .................................................................................................................................. 13

3.6.2 From other heterocyclic systems ........................................................................ 15

3.7 METHODS FOR THE SYNTHESIS OF IMIDAZOLE MOIETY ............................................ 17

3.7.1 Reaction of (aminomethyl)aza-wittig reagents with the 1,2-dicarbonyls ............ 17

3.7.2 Hetero-Cope rearrangement ............................................................................... 20

3.7.3 Reaction of α-aminoketones with some nitrogen-containing reagents .............. 22

3.7.4 Condensation of 1,2,3-tricarbonyls and aldehydes with ammonia ..................... 23

3.7.5 Reaction of aldehydes and amines with the TosMIC reagent ............................. 24

REFERENCE ...................................................................................................................... 27

belg2005

Zone de texte

Minh Huy Ly

3.6 METHODS FOR THE SYNTHESIS OF PYRAZOLE MOIETY

There are 2 main methods for the preparation of pyrazole scaffolds, which are:

1. Cyclization reactions [1] - Type 1: Condensation of hydrazine with 1,3-difunctionalized compounds - Type 2: Reaction of hydrazone derivatives with carbonyl compounds - Type 3: Monoxyde extrusion of the S-Oxydes from 1,2,6-thiadiazines - Type 4: Cycloaddition [3+2] between diazo compound and unsaturated compounds 2. From other heterocyclic systems [1]

3.6.1 Cyclization reactions

3.6.1.1 Condensation of hydrazine with 1,3-difunctionalized compounds

This type of preparation could be demonstrated by the following sketch:[1]

Scheme 1.

This approach is the most popular among other routes. The first synthesis was conducted by E. Fischer and Bulow (Ber., 1895, 18, 2135) to obtain 5-methyl-1,3-diphenylpyrazole from benzoylacetone and phenylhydrazine before this has been extended to the combination of of 1,3-difunctional compounds with hydrazine analogues.[1]

Scheme 2.

In 1991, several years after the discovery of pyrazole derivatives as anti-inflammatory agents, such as Tepoxalin (Watchter, M.; U.S. Patent 4826868, 1989), William Murray et al. has applied this on further synthesis of several pyrazole analogues for the sake of search for novel anti-inflammatory drugs. The whole synthesis usually started with the preparation of 1,3-dicarbonyl compounds by the Claisen condensation followed by the cyclization with hydrazine derivatives.

Scheme 3.

In the Claisen condensation step, different bases were investigated their effect, including LDA (lithium diisopropylamide), MDA (magnesium diisopropylamide) and LHMDS (lithium bis(trimethylsilyl)amide). LHMDS afforded the highest yields with no amide impurity which was form by the attack of the amide bases to succinic anhydride.[2]

Nowadays, we have Celecoxib, the famous pyrazole-containing COX-2 inhibitor also well-known as the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), which was first synthesized by Thomas D. Penning et al. in 1997 with the utilization of classical condensation reactions.[3]

Scheme 4.

The Claisen condensation of an acetophenone with ethyl trifluoroacetate provided 1,3-dicarbonyl adduct in good yield. Reaction with (4-sulfamoylphenyl)hydrazine provided a mixture of 1,5-diarylpyrazole and 1,3-diarylpyrazole. The regioisomers were generally separable by flash chromatography. However, the 1,5-diarylpyrazole could be generated almost exclusively by carrying out the condensation in the presence of the hydrochloride salt of the phenylhydrazine in refluxing ethanol. Alternately, the 1,5-diarylpyrazoles could be prepared from epoxy ketones as illustrated in Scheme 5. This method was utilized when little regiochemical bias was expected using the method described in Scheme 4 (i.e., where R1 = alkyl or aryl).[3]

Scheme 5.

The mechanism for this transformation could be proposed in the scheme 6 below.

Scheme 6.

Additionally, a wide installation of pyrazoles carrying a substitution at C-4 position were synthesized through the condensation of substituted arylketones with dimethylformamide-dimethyl acetal (DMF-DMA), followed by treatment with arylhydrazine hydrochlorides.[3]

Scheme 7.

In the acidic condition, the enamine could barely form an iminium intermediate (scheme 8.) which had more electrophilic property than the ketone did so that controlled the regiochemistry of this reaction.

Scheme 8.

Beside the condensation of hydrazine derivatives with 1,3-dicarbonyls, there were some other ways to afford 5-aminopyrazolederivatives. In 1982, thanks to the efforts of introduction the pyrazole moiety into the 6-, 7- and 8- membered cyclic lactams, Butler et al. has first described a method for the synthesis of 5-aminopyrazole derivatives which was the cyclization between a β-ketonitrile with a methylhydrazine displaying good yields (60 – 95%). This synthesis could be readily conducted from available starting materials.[4]

Scheme 9.

The mechanism for the formation of the pyrazole could be simply described. The reaction apparently involved the nucleophilic attack of the more active nitrogen (NH2 group – the less hindered one) on the carbonyl (because it is the better electrophile than the nitrile group) with the formation of a hydrazone, which subsequently underwent cyclization by the attack of the other nitrogen on the nitrile group followed by the tautomerization to produce the main product. The 5-aminopyrazole derivatives were only

stable if stored under nitrogen atmosphere, unless their surface would turn yellow if exposed to the air and lights for days.[4]

In 2011, Beilstein Journal of Organic Chemistry has published a review about some approaches toward the synthesis of 5-aminopyrazoles. One of the most versatile methods available involves the condensation of β-ketonitriles with hydrazines which was mentioned above (Scheme 10).[5]

Scheme 10.

Baraldi et al. [6] utilized this method for the regioselective synthesis of 2-alkyl- or 2-aryl-3-aminothieno[3,4-c]pyrazoles. Several alkyl- or arylhydrazine hydrochlorides on condensation with 4-cyano-3-oxotetrahydrothiophene in refluxing ethanol gave the thienopyrazoles in excellent yields. The regioselectivity of this process has been confirmed by the treatment of the starting material with phenylhydrazine, which generated a mixture of intermediate hydrazone and 2-phenyl-3-aminothieno[3,4-c]pyrazole (Scheme 11). The hydrazones on treatment with 5% HCl in ethanol underwent cyclization to afford the respective pyrazole structure.[5]

Scheme 11.

A novel solid phase synthesis of some 5-aminopyrazoles and their N-acyl derivatives has recently been reported by Watson et al. [7] via the resin supported β-ketonitriles (Scheme 12). The resin supported aminopyrazoles were hydrolyzed to yield the final products in excellent yields.[5]

Scheme 12.

Another solid phase synthesis of 5-aminopyrazoles has been reported [8] by utilizing enamine nitrile as the starting material (Scheme 13). In this reaction, the first compound was readily hydrolyzed to afford the β-ketonitrile derivative, i.e., 4-(1-cyano-2-oxoethyl)benzamide which reacted efficiently with hydrazines to give the corresponding 5-aminopyrazoles. Subsequent cleavage from the resin afforded 5-iminopyrazoles. This new 5-aminopyrazole synthesis is more versatile and efficient than its predecessor as it avoids the use of troublesome β-ketonitrile functionality. This new route is also ideally suited for the synthesis of combinatorial libraries for drug target screening.

Scheme 13.

Malononitrile and its derivatives have been shown to react smoothly with hydrazines to yield 3,5-diaminopyrazoles that possess a wide spectrum of biological activity. As early as in 1884, Rothenburg [9] reported the simplest reaction, i.e., the condensation of malononitrile with hydrazine to give 3,5-diaminopyrazole (Scheme 14).

Scheme 14.

The work was subsequently reinvestigated by Sato [10] who found that instead of 3,5-diaminopyrazole, two other products were produced. These compounds were characterized as 5-amino-4-cyanopyrazole and 5-amino-3-hydrazinopyrazole. It was suggested that the formation of 5-amino-4-cyanopyrazole resulted when two moles of malononitrile condensed with one mole of hydrazine. In this reaction dimerization of malonitrile occured before the reaction with hydrazine. However, when one mole of malononitrile condensed with two moles of hydrazine, the formation of 5-amino-3-hydrazinopyrazole took place via the mechanistic pathway outlined in Scheme 15.

Scheme 15.

Cheng and Robins [11] have reported the synthesis of 5-amino-4-cyanopyrazoles by the reaction of hydrazines with alkoxy or N-alkylamino methylenemalononitriles. The results confirmed the initiation of the reaction on the vinyl ether (vinylamine) group of to give 5-aminopyrazole-4-carbonitrile through the intermediate of Michael-addition and elimination.[12] However, Elnagdi et al.[13] have reported that when ethyl hydrazinoacetate condenses with the starting material, a change in regiochemistry occured to yield 3-amino-4- cyanopyrazoles (Scheme 16).

Scheme 16.

An interesting synthesis of two other 5(3)-aminopyrazole derivatoves [14] has been developed by using thioacetals of malononitrile, which were conveniently obtained by the reaction of aniline or diethyl phosphite with bis(methylthio)methylenemalononitrile as the starting material, respectively. Reaction with hydrazine monohydrate was thought to occur with loss of the methylthio group by nucleophilic attack of hydrazine and subsequent cyclization by attack on the cyano group (Scheme 17).

Scheme 17.

2-Cyano-N-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)acetamide (the first compound) was utilized for the synthesis of the 5-aminopyrazole. Treatment of this acetamide with phenyl isothiocyanate in DMF in the presence of potassium hydroxide at room temperature, followed by treatment with methyl iodide afforded the novel ketene N,S-acetal. This reacted with hydrazine in refluxing ethanol gave the corresponding 5-aminopyrazole derivative. The reaction proceeds in the usual manner, i.e., loss of methylthio group by nucleophilic attack of hydrazine in the first step followed by the cyclization (Scheme 18).[15]

Scheme 18.

Beam et al. [16] have reported a novel synthesis of 5-aminopyrazoles from N-thiosemicarbazones (X = S) or N-semicarbazones (X = O). The intermediates, prepared from N-thiosemicarbazones (X = S) or N-semicarbazones (X = O) and an excess of lithium diisopropylamide (LDA), underwent cyclization and on subsequent hydrolysis gave the 5-aminopyrazole derivatives (Scheme 19).

Scheme 19.

It has been reported that 1,2,4-oxadiazolylmethylenedioxolanes underwent cyclization on treatment with 2-hydroxyethylhydrazine to give 5-amino-4-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrazoles (Scheme 20).[17]

Scheme 20.

Another interesting synthesis that afforded tetrasubstituted 5-aminopyrazole derivatives involved the reaction of N,N-disubstituted hydrazines with ketones. [18] The hydrazones so formed underwent cyclization in the presence of base to yield the desired compounds (Scheme 20).

In 1992, Richard Neidlein et al. have reported a new series of pyrazole analogues which belonged to a new class of pyrazolium betaines. The synthesis involved the reaction of bis(methoxycarbonyl)keten-ethylen-acetal with N,N-dimethylhydrazine in MeOH/Et3N 4:1 as both solvent and catalyst (Scheme 22).[19] The mechanism was proposed to go through a ketene intermediate followed by the cyclization (Scheme 23). The desired compounds were zwitterions with high melting point (> 100 oC).

Scheme 22.

Scheme 21.

Scheme 23.

3.6.1.2 Reaction of hydrazone derivatives with carbonyl compounds


Scheme 24.

As indicated above, many condensations based upon a hydrazine as one reactant involve an identifiable cyclisation stage of C-N bond formation, possibly requiring specific experimental conditions. Apart from such cases, however, pyrazoles have also resulted from the thermolysis of α-oxo-α,β-unsaturated azines.[19] The initial attack of the imine at the α-position next to the carbonyl would generate the azomethine imine. The intramolecular proton transfer occurred concurrently with the tautomerization which afforded the aromatic pyrazole ring (Scheme 25).

Scheme 25.

It was reported that acid treatment (HCl/H2O) of the monolithium salts produced from dilithiumphenylhydrazones and a suitable ester could also form the desired pyrazole following the this type of cyclization (Scheme 26).[1]

Scheme 26.

Shawali et al. have reported a novel method based on the reaction of 1-bromohydrazones with 1,3-dicarbonyl sodium salts. The research has indicated that the mechanism involved the addition-elimination

step followed by the cyclization taken place by the dehydration of the NH nitrogen with an enol group (Scheme 27).[21]

Scheme 27.

3.6.1.3 Monoxyde extrusion of the S-Oxydes from 1,2,6-thiadiazines


Scheme 28.

Cyclizations involving N-N bond formation have long been known in indazole series, but very few examples of this approach to non-fused pyrazoles are encountered.[1] However, diimines with thionyl chloride in pyridine at 25 oC ring-closed to the 1,2,6-thiadiazine-S-oxide, and when the solution was warmed to 90 oC, pyrazole arose by SO extrusion (Scheme 28).[22]

Scheme 29.

The study has also indicated that only the SO extrusion for the formation of pyrazoles occurred in the mentioned condition. The research has indicated that there was no SO2 extrusion neither as no SO extrusion for 1,2-diazolidine synthesis even those compounds were heated in the presence of copper powder up to 200 oC in ethylene glycol as solvent (Scheme 30).

Scheme 30.

3.6.1.4 Cycloaddition [3+2] between diazo compound and unsaturated compounds


Scheme 31.

Earlier examples of this commonly-used approach to pyrazoles employed diazo alkanes or esters as the nitrogenous component, usually acting upon an acetylenic substrate, but with the interest in dipolar cycloadditions, several other systems have become available. Acetylene and its alkyl homologues react only slowly with diazomethane, and the presence of one or two activating groups (-CO2R, -CHO, -COR) on both reagents is desirable. In most of such cases, unsymmetrical components produce mainly that pyrazole isomer which has its nitrogen and carbonyl groups adjacent, as anticipated from the polarity of the reagent (Scheme 32).[1]

Scheme 32.

However, when some alkynes with a bulky group attaching to the sp-carbon (such as methyl phenylpropionate [1]) were treated with diazo esters, the reactions were driven to afford 2 pyrazole-contaning products in relative ratios or even non-pyrazole products (Scheme 33). These reactions were particularly surprising in view of the stability of the triple bond towards the diazo ester. The explanation may lie in shielding of the triple bond by the bulky groups (such as tert-butyl). The pyrazole-containing products those having an aldehyde group also gave dimerization.[23]

Scheme 33.

Marie-Aimée Plancquaert et al. have reported that the 1,3-dipolar cycloadditions of ethyl diazoacetate with 3,3,3-trifluoropropene and its derivatives were carried out smoothly at 0 oC – 50 oC to regiospecifically afford desired products in good yields (Scheme 34).[24]

Scheme 34.

In the case of cyclic diazoketones, they could also produce the pyrazole ring by the cycloaddition with symmetrical alkynes followed by the rearrangement of one nitrogen atom to enter the ring to generate a fused system (Scheme 35).[25]

Scheme 35.

1,3-Dipolar nitrilimines, or their hydrazoyl halide precursors in the presence of base, add to acetylenic or olefinic dipolarophiles such as enamines, vinyl ketones, vinyl sulphones, and butadienes to afford pyrazole compounds (Scheme 36).[26]

Scheme 36.

3.6.2 From other heterocyclic systems

Many instances are known of the formation of pyrazoles from other heterocycles, but only if the cyclic reactant is unusually accessible or the process conveniently affords a desired product does this approach have practical advantages. Almost of these processes are simple extensions of the already discussed methods. They must therefore be easily ring-opened under the conditions of experiment.

The hydrazinolysis of 2,6-dimethylpyrone to the pyrazol-3-ylpropanone hydrazone has been reported for many years. These reactions all began with the Michael addition to the enone before the E1cb elimination and re-cyclization at the final step. Similar transformations are exhibited by other α- and γ-pyrone derivatives, azapyrones [27], chromones, etc (scheme 37).[28]

Scheme 37.

Analogously, isoflavones were a source of 3,4- and 4,5-diphenylpyrazoles,[29] whilst furanones were intermediates in simple routes from β-keto-esters or tetronic acids to 3(5)-(1-hydroxyalkyl)pyrazoles that had the similar mechanisms of formation (Scheme 38).[30]

Scheme 38.

Even the more stable ring systems may suffer hydrazolinolysis. For example, a lactam formulation was possible or other quaternary forms of pyrimidine seemed to have more susceptibility to the nucleophilic attack. Thus the pyrimidone was converted into the phenylhydrozone pyrazole by phenylhydrazine with the extrusion of an urea molecule,[31] and the pyrimidinium salt “contracted” to the pyrazole with deuteriated hydrazine in D2O to obtained the product with a deuterium label appearing at C-4 for the purpose of mechanism tracing (Scheme 39).[32]

Scheme 39.

3.7 METHODS FOR THE SYNTHESIS OF IMIDAZOLE MOIETY

Isomeric with pyrazole, the imidazole system carries its two nitrogen atoms in the alternative relationship, with an intervening methine group. There are 5 types of methodology for the preparation of imidazole scaffolds, which are:

- Type 1: Reaction of (aminomethyl)aza-wittig and other reagents with the 1,2-dicarbonyls - Type 2: Hetero-Cope rearrangement - Type 3: Reaction of α-aminoketones with some nitrogen-containing reagents - Type 4: Condensation of 1,2,3-tricarbonyls and aldehydes with ammonia. - Type 5: Reaction of aldehydes and amines with the TosMIC reagent.

3.7.1 Reaction of (aminomethyl)aza-wittig reagents with the 1,2-dicarbonyls

One of the earliest general methods to prepare the imidazole was condensation of 1,2-dicarbonyl compounds with ammonia and an aldehyde. The mechanism of this multi-component reaction involved many stepwise condensations, which have not been sufficiently established to identify the cyclization stage with certainty.[1]

Glyoxal, α-ketoaldehydes or 1,2-diketones condense with ammonia and an aldehyde to form imidazoles.[1]

This was later improved by employing as the ammonia source either ammonium acetate in boiling acetic acid or formamide (Scheme 40).[33]

Scheme 40.

Scott E. Wolkenberg et al. have reported an other efficient synthesis of imidazoles from aldehyde and 1,2-diketones using microwave irradiation. A simple, high-yielding synthesis of 2,4,5-trisubstituted imidazoles from 1,2-diketones and aldehydes in the presence of NH4OAc is described. Under microwave irradiation, alkyl-, aryl-, and heteroaryl-substituted imidazoles are formed in yields ranging from 80 to 99% (Scheme 41).[34]

Scheme 41.

It was reported a synthesis of highly substituted imidazole derivatives 4 from α-acetoxy-α-chloro-β-keto-esters, which was readily prepared and noted as the same equivalent with tricarbonyls. Pretreatment of this compounds with methylamine (33% in EtOH) has been described previously as a method for generating the tricarbonyls that immediately ring-closed with various aldehydes to afford the imidazole derivatives in medium yields (Scheme 42).[35]

Scheme 42.

Beside the multi-component cyclization reactions, the synthesis of imidazole rings was modified by utilizing novel reagent, called phosphazo compounds. These reagents, also known as aza-Wittig reagents (e.g. iminophosphoranes) were prepared from the reduction of organic azides using tertiary phosphine (e.g. Ph3P) (Scheme 43).[37]

Scheme 43.

In 1919, Staudinger and Meyers prepared PhN=PPh3, the first example of an aza-Wittig reagent [36], the nitrogen analogue of a Wittig reagent (Scheme 44).[38]

Scheme 44.

Since then, the Wittig and aza-Wittig reactions have undergone tremendous development and have become a powerful tool in organic synthetic strategies directed towards the construction of nitrogen-containing heterocycles, mainly because the reaction is conducted in neutral solvents in the absence of catalysts, generally at mild reflux temperatures, and usually results in high yields. The intramolecular aza-Wittig reactions were also a good strategy that allows a method for the preparation of five- to different size heterocyclic compounds in very mild reaction conditions (Scheme 45).[38]

Scheme 45.

Several studies on the aza-Wittig reactions for imidazole synthesis were reported in a book “The Chemistry of Benzotriazole Derivatives – A tribute to Alan Roy Katritzky”.[39] Based on the combine application of benzotriazole derivatives and the aza-Wittig reagents, preparation of imidazole could begin with Lithiation of bisbenzotriazolylmethane followed by the addition of tosyl azide gave diazide, which further reacted with triphenylphosphine to yield bis(triphenylphosphoranylidene) derivative. Due to steric hindrance, the benzotriazole fragment rearranged to its 2-yl form as revealed by NMR studies. Consecutive treatments of the crude diiminophosphorane with Grignard reagents and benzil gave 2[H]-imidazoles in 15–21% yield (Scheme 46).[40]

Scheme 46.

Without iminophosphoranes, benzotriazole derivatives were also useful tools to construct imidazole moiety when attached to isocyanide group. The anion derived from the starting isocyanide on treatment with KOtBu was cyclized readily to an imine to form imidazolines, which under basic conditions eliminated benzotriazole to produce final 1,5-diarylimidazoles (Scheme 47).[41]

Scheme 47.

The mechanism for the cyclization could be proposed in Scheme 48.

Scheme 48.

Substitution of benzotriazole in the phosphazo compound by primary amines provided secondary amine products, which were treated in situ with benzil to give 4,5-diphenylimidazoles (Scheme 49).[42]

Scheme 49.

In 2012, Yi-Bo Nie et al. have published novel synthesis of 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazoles by a sequence of reactions involving the aza-Wittig reagent. Herein, the aza-Wittig preparation started with the reaction of α-azidocinnamaldehyde an ester Wittig reagent followed by the treatment with triphenyl phosphine to afford a desired iminophosphorane product (Scheme 50).[43]

Scheme 50.

Reaction of the iminophosphorane with aromatic isocyanates at room temperature furnished the required carbodiimides, which were then allowed to react with secondary amines to provide the guanidine intermediates. Even in refluxing acetonitrile, the intermediate did not cyclize; however, in the presence of a catalytic amount of sodium ethoxide, it was converted directly to 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazoles in satisfactory yields at room temperature (Scheme 51).[43]

Scheme 51.

3.7.2 Hetero-Cope rearrangement

In connection with the syntheses of number of imidazole-containing drug substances, another interesting method which provided convenient entries into imidazole ring was to utilize oximes as starting materials for imidazoles synthesis via a Hetero-Cope rearrangement.

Early studies have found that hydroxyle function of a ketoxime such as acetophenone oxime could be made to react with dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD) when the reaction was carried out in methanol with a basic catalyst, to give a mixture of the fumarate and maleate isomers in ratio 2 : 1, respectively. This mixture on heating underwent a hetero-Cope rearrangement followed by cyclization and dehydration to give dimethyl 5-phenylpyrrole-2,3-dicarboxylate (Scheme 52).[44]

Scheme 52

A similar reaction occurred with aromatic amidoxime-methyl propionate adducts to give imidazoles in which the proposed mechanism via the sigmatropic step was demonstrated in Scheme 53.[45]

Scheme 53.

Ivan Lantos et al. have reported an alternative method in their later study which described utilization of various N-alkylbenzenecarboximidoyl chlorides instead of alkyne derivatives in the reaction with oximes. Treatments of the oximes with a 2-fold excess of the imidoyl chlorides in a THF solution containing 3 molar equivalence of triethylamine resulted intermediate amidines through sigmatropic rearrangements. Acid treatments of these intermediates led in a smooth conversion to the variously substituted imidazoles. The reactions and respective mechanism are demonstrated in Scheme 54.[46]

Scheme 54.

3.7.3 Reaction of α-aminoketones with some nitrogen-containing reagents

Previous work has shown that heating α-bromo- or α-amino ketones in formamide leads to the formation of the imidazole nucleus. Based on that method which had been successfully utilized to prepare various imidazole derivatives, in 1994, Thomas N. Sorrell et al. have published a two-step method for the synthesis of 1,4-disubstituted imidazoles. Accordingly, α-bromo ketones reacted with primary amines at -78 oC followed by the reaction with formamide at 180 oC under argon to afford the imidazole nuclei in medium yields (Scheme 55).[47] The first step was about the SN2 mono-substitution, and the mechanism of the cyclization step was not too complicated. The reactions were not at very high yields partially due to their hard conditions.

Scheme 55.

Several years later, a novel one-pot synthesis of substituted imidazoles was described by Doug E. Frantz et al.. The cornerstone of this methodology involves the thiazolium-catalyzed addition of an aldehyde to an acyl imine to generate the corresponding α-ketoamide in situ followed by ring closure to the imidazole in a one-pot sequence (Scheme 56).[48]

Scheme 56.

Scheme 57 demonstrates a proposed mechanism for this reaction.

Scheme 57.

Based on the classical reactions between α-bromo and α-amino ketones with ammonia or formamide, Jan Koci et al. have published a new method exploiting the solid phase for the convenient synthesis of imidazole rings. Polymer-supported α-acylamino ketones were prepared from resin-bound amines, bromoketones, and carboxylic acids. Selective monoalkylation of amines by bromoketones was carried out via 4-nitrobenzenesulfonamides. By utilization of various kinds of resins (Rink resin, aminomethyl resin and Wang resin), the research group has succeeded efficient solid-phase procedures for the synthesis of α-acylamino ketones which were conveniently converted to 1,2,4-trisubstituted-1H-imidazoles. All reaction steps were optimized and completed in high purity with no significant side-reactions observed (Scheme 58).[49]

Scheme 58.

3.7.4 Condensation of 1,2,3-tricarbonyls and aldehydes with ammonia

The vicinal three carbonyls were utilized for preparation of imidazole moieties. Although there were a few reports about this method, it is still a good candidate for further discovery.

In 1994, Marcus et al. have successfully discovered a convergent and extremely versatile imidazole synthesis. It was based on the classical methods whose starting materials were 1,2-dicarbonyls, an aldehyde and ammonia. Similarly, treatment of tricarbonyl with an aldehyde in the presence of ammonium acetate in acetic acid delivered imidazole. The generality and simplicity of this imidazole synthesis was manifested by the ready availability of the tricarbonyl, which could be prepared in two steps from an acyl chloride and the alkyl/aryl aldehyde. Thus, the condensation reaction allowed the combination of alkyl and/or aryl groups on C-2 and C-4 of the imidazole with concomitant installation of an ester group on C-5 (Scheme 59).[50]

Scheme 59.

3.7.5 Reaction of aldehydes and amines with the TosMIC reagent

The utility of tosylmethylisocyante (TosMIC) in heterocyclic syntheses was demonstrated in various papers. In 1972, van Leusen et al. have reported further extension of the scope of this reagent to the synthesis of pyrrole derivatives. TosMIC reacts under basic conditions with α,β-unsaturated ketones, esters or nitriles to concomitantly gave desired pyrrole-containing products and p-toluenesulfinic acid. The reactions and respective mechanism are demonstrated in Scheme 60.[51]

Scheme 60.

Based on this mechanism, several years later, van Leusen’s group has published a new method of imidazole preparation by the same reaction type with the TosMIC reagent. Accordingly, instead of using α,β-unsaturated carbonyls, which has the C=C double bond, to generate the one-nitrogen heterocycle, the group converted that double bond into C=N, the imine group, which resulted in the formation of respective two-nitrogen heterocycle, imidazole by the same mechanism (Scheme 61).[52]

Scheme 61.

In addition to the application of TosMIC, the imines were alternated by imidoyl chloride, thus affording 4-tosylimidazoles in the same conditions (Scheme 62).[52]

Scheme 63.

Interestingly, decomposition of TosMIC with K2CO3 in MeOH could afford 2 imidazole-containing products which were resulted from a cyclodimerization of TosMIC. The mechanism for this decomposition is proposed in Scheme 64.[52]

Scheme 64.

In heterocyclic synthesis, TosMIC was also reported its application in preparation of oxazolines. In 1994, David A. horne et al. have described a two-step synthesis of imidazole from aldehydes via 4-tosyloxazolines. Treatment of aldehydes on heating with TosMIC in the presence of sodium cyanide in ethanol afforded stable trans-4-tosyloxazolines in excellent yields. When oxazolines were heated with saturated solution of ammonia in methanol or monoalkylamines in benzene or xylene furnished 4-substituted or 1,4-substituted imidazoles, respectively as single regioisomers (Scheme 65).[53]

Scheme 65.

This procedure can be extended to prepare 4,5-disubstituted imidazoles as well. 4-Ethyl-4-tosyl-2-oxazolines were prepared from the reaction of aldehydes and α–(p-tolylsulfony1)propyl isocyanide (TsCH(C2H5)N=C) with potassium tert-butoxide (cat.) in tetrahydrofuran. Treatment of oxazolines with ammonia or monoalkylamines on heating gave disubstituted imidazoles or a mixture of trisubstituted imidazoles, respectively (Scheme 66).[53]

Scheme 66.

For all the data mentioned above, this study has proposed the mechanism to account for the formation of all the imidazole products in the ring-opening step from oxazolines (Scheme 67).[53]

Scheme 67.

However, this mechanism could not account for the formation of all the empirical products because there is no. Therefore, it might have another pathway which I proposed in the Scheme 68 below for the formation of the other regioisomer.

Scheme 68.

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[30] G. Gelin and M. Chabannet, Synthesis, 1978, 448; ibid., 1980, 875; S. Gelin and P. Pollet, J. heterocyclic Chem., 1979, 16, 505

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[53] Horne, D. A.; Yakushijin, K.; Buchi, G. Heterocycles 1994, 39, 139.

SYNTHESES DES THIAZOLES ET DES ISOTHIAZOLES

01/11/2018

Synthèses des thiazoles

et des isothiazoles

Céline Lagrange COURS HÉTÉROCYCLES

N

S

NS

Thiazole

Isothiazole


1

Sommaire

3.8. LES CINQ MEILLEURES METHODES DE SYNTHESE DE THIAZOLES ........................................ 2

3.8.1. SYNTHESE DE HANTZSCH ............................................................................................................................ 2

3.8.2. SYNTHESE DE GABRIEL ............................................................................................................................... 3

3.8.3. SYNTHESE DE COOK-HEILBRON .................................................................................................................. 5

3.8.4. REACTION D’ISONITRILES AVEC DES THIOESTERS ......................................................................................... 6

3.8.5. SYNTHESE DE DUBS .................................................................................................................................... 7

3.9. LES CINQ MEILLEURES METHODES DE SYNTHESE D’ISOTHIAZOLES ................................... 8

3.9.1 CYCLISATION DE -THIOACROLEINES AVEC L’AMMONIAC .............................................................................. 8

3.9.2. CYCLISATION OXYDATIVE D’IMINOTHIOAMIDES ............................................................................................ 8

3.9.3. REACTION DE DI(SODIOMERCAPTO)METHYLENEMALONITRILE AVEC LE CHLORE MOLECULAIRE ..................... 9

3.9.4. TRANSFORMATION D’ISOXAZOLES ................................................................................................................ 9

3.9.5. TRANSFORMATION DE FURANES ................................................................................................................. 10

RESUME SYNTHESES ..................................................................................................................................... 12


2

3.8. Les cinq meilleures méthodes de synthèse de thiazoles

3.8.1. Synthèse de Hantzsch

Type de réaction :

Synthèse de référence :

Li, G. ; Warner, P. M. ; Jebaratman, D. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 778.

Mécanisme proposé pour la synthèse :

N

SR1

R2

H

NH

O Ph

NH2

S

BrCH2COCO2Et

MeOH, reflux, 2 h74%

NH

O Ph

N

S

CO2Me

S

Me NH2

O Ph

ClHH

O Ph

HH

S

Me

NH

HCl

O Ph

HH

S

Me

NH

H Cl O Ph

HH

S

Me

NH

H

N

S

H

H

OHPh

Me

HCl

N

S

H

H

OHPh

Me

N

S

H

H

OH2Ph

Me

Cl

N

SMe H

Ph

H Cl


3

Exemple récent de synthèse utilisant la réaction de Hantzchour la synthèse de thiazole :

Bouherrou, H. ; Saidoun, A. ; Abderrahmani, A. ; Abdellaziz, L. ; Rachedi, Y. ; Dumas, F. ; Demenceau,

A. Molecules, 2017, 22, 757

Cet exemple est une version revisitée de la réaction de Hantzsch. Il s’agit d’une réaction one pot à

partir d’une alpha-halocétone et de thiocarbamate (ou thiourée) utilisant un catalyseur réutilisable

de tungstène sur silice.

3.8.2. Synthèse de Gabriel

Type de réaction :


Uchikawa, O. ; Fukatsu, K. ; Aono, T. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 877

Avec le réactif de Lawesson :

O O

OH O

Br S

NH3H2N

R1 R2

R3

O

H

15% SiW.SiO2

EtOH/H2O O O

OH

N

SN

R3

R2

R1

a: R1 = H, R2 = H, R3 = H.b: R1 = H, R2 = OH, R3 = H.c: R1 = OH, R2 = H, R3 = OH.d: R1 = NO2, R2 = H, R3 = H.e: R1 = Cl, R2 = H, R3 = H.

f: R1 = OH, R2 = H, R3 = H.g: R1 = H, R2 = OH, R3 = OH.h: R1 = H, R2 = H, R3 = OCH3.i: R1 = OCH3, R2 = H, R3 = H.j: R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H.

N

S R3R1

R2

NH

OO

HN CH3

P2S5 ou

Réactif de Lawesson

NH

S

N

CH3Pyridine

H3CO

P

S

SS

P

S

OCH3


4


Le substrat de départ réagit avec le réactif de Lawesson pour former un intermédiaire à 4 membres. Une rétrocyclisation 2+2 permet ensuite la formation de la thiocétone. La force motrice de cette

réaction est la formation de la double liaison P=O qui est très stable.

Exemple d’une synthèse de Gabriel de Thiazole appliquée :

Roy Chowdhury, S ; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 25, 2015, 4715–4718

HN

O

ONH

H3C

P2S5 ou


NH

OS

N CH3

P

H

NH

S

N

CH3

PyridineMeO P

S

S

MeO P

S

S

O CH2

HN

MeO P

S

S

O

NHCH3

MeO PO

S

S

HN CH3

HNOHN

O

NH

O

NH

OO

HN CH3

OO

NH

FmocHN

O

O

O


THF, reflux80% N

SFmocHN

COOMe

O


5

3.8.3. Synthèse de Cook-Heilbron

Type de réaction :


Cook, A. ; Heilbron, I. ; Levy, A. L. J. Chem. Soc., 1947, 1598


Li, J. Name reactions A collection of detaileds mechanisms and synthetic applications, 5th edition,

Springer international publishing, 2004

Exemple de la synthèse de Cook-Heilbron de Thiazole :

Ray, S. ; Ray P. K. Synthetic and Thermogravimetric

Studies of 5-Amino-2-ethoxycarbonylaminothiazoles, Synthetic Communications 2012, 42:16,

2355-2366

Cette synthèse est une variante de la synthèse de Cook-Heilbron mais qui utilise le même type de

mécanisme. Le CS2 est ici remplacé par SCNCO2Et.

N

S SH

H2N

R

PhHC

NH2

CN CS2

C CPh

N S

C

SH

NH2

R

NH2CN

C

S

S

R

NHCN

SSH

N

S SHN

HRH

N

S SHN

HRH

BB

H H

N

SH2N

R

SH

H2N

O

CN

NH2

H

S C N CO2EtEtOAc

reflux

N

S

H2N

O

H2N

HN

OEt

O


6

3.8.4. Réaction d’isonitriles avec des thioesters

Type de réaction :

Synthèse de référence avec mécanisme :

Hartman, G. D. ; Weinstock, L. M. Synthesis 1976, 6, 681

Exemple récent de réaction entre l’isonitrile et un dithioester :

Gejjalagere, S. ; Toreshettahally, R. ; Ajjampura, C. ; Kothanahally, S. ; Marilinganadoddi, P. ;

Kanchugarakoppal, S. Synthesis 2012, 44, 1373–1379

Dans cette publication, un second mécanisme est proposé qui donne également la formation de

l’isothiazole.

Cet exemple est une variante de la réaction précédente faisant intervenir cette fois-ci non plus un

thioester mais un dithioester. Le mécanisme réactionnel reste le même.

N

S

R1

R2

C

N

R1

H

H

C

R2 C

S

O C2H5

BaseR1 C

N

H

C

R2

OC2H5

S

C

C C

SC

N

R1

H

OC2H5

R2

C C

SC

N

R1 OC2H5

R2

H

C C

SC

N

H

R2R1

R1 = C2H5OOC

R1 = N C

R2 = HR2 = CH3

R2 = n-C3H7

R2 = C5H5

R2 = C6H5CH2

R1 = C2H5OOC

R1 = N C R2 = H

R2 NC

R2 NCNaH

R1

S

N

R2

CNaH

R1

S

N

R2

C

S

N

C

R1

R2

R1 SMe

S

a: R2 = Tsb: R2 = CO2Etc: R2 = Phd: R2 = 4-F6H4

NS

R2R1


7

3.8.5. Synthèse de Dubs

Type de réaction :


Dubs, P. ; Stuessi, R. Synthesis 1976, 6, 681

La réaction se fait en one pot, une -bromocétone est mise en contact avec un thiacide et de

l’acétate d’ammonium.


J. Heterocyclic Chem 2016, 53, 1449

N

S R3

R2

R1

C

CR2 O

BrR1H H

SC

R3

ONH4OAc / HOAc

N

S

R2

R1

R3

OR1

R2 BrS R3

O

K - KBrS

O

R3R2

O

R1

AcOHAcO S

O

R3R2

O

R1NH3

S

O

R3R2

R1 N

H

H

HO

S

O

R3H

NHR1

R2

- H2O

AcO

- AcOH

S

N

H

H

O

R3

R1

R2

HOAc

N

S

R3

OH

R1

R2

HH

AcO

- AcOH

- H2O

N

SR3

R1

R2

H


8

3.9. Les cinq meilleures méthodes de synthèse d’isothiazoles

3.9.1 Cyclisation de -thioacroléines avec l’ammoniac

Type de réaction :


Wille, F. ; Schwab, W. ; Schmitzer, J. ; Jochum, C. Chem. Ber. 1997, 110, 264

3.9.2. Cyclisation oxydative d’iminothioamides

Type de réaction :

Synthèses de références :

Goerdeler, J. ; Pohland, H. Chem. Ber. 1961, 94, 2950

Le persulfate d’ammonium est un agent oxydant très puissant.

NS

C C

NCS

H H

CH

O

NH3C C

NCS

H H

OH

H2N

H- H2O

C C

NCS

H H

CH

HN

NS

NSH2N

R1 R2

R C

NH

C R' C N

H

H2S R C

NH

C R' C

H

NH2

SC

CC

NS

R R'

NH2

a: R = CH3, R' = Hb: R = C6H5, R' = Hc: R = C6H5, R' = CH3

(NH4)2S2O8

NaOH

H3C C

NH

O

O

R N C S H3C C

NH

O

O

HN

S

RC

CC

NS

H3C C

NH

R

O

O

a: R = COCH3

b: R = COC6H5

c: R = CH3

d: R = C6H5

(NH4)2S2O8

NaOH


9

3.9.3. Réaction de di(sodiomercapto)méthylènemalonitrile avec le chlore

moléculaire

Type de réaction :

Synthèse de référence et son mécanisme :

Soderback, E. Acta. Chem. Scand. 1963, 17, 362

Hatchard, W. J. Org. Chem. 1964, 29, 660

3.9.4. Transformation d’isoxazoles

Type de réaction :


McGregor, D. N. ; Corbin, U. ; Swigor, J. E. ; Cheney, L. C. Tetrahedron 1969, 25, 389

NSCl

NC Cl

NaSCSNa

C CC NN

C

C

S Cl

C NCN

SClCl2 excès C NSS

Cl

CN Cl

C NSCl

CN Cl

NSR1

R2 R3

NO

R1 R2

R3

Ni Raney

H2

NH2 O

R

R2

R3N

S

R1 R2

R3P2S5, Chloranile


10


Yadav, P. P. et al. Tetrahedron Letters 2005, 46, 5621–5624

Katritzky, A. Advances in heterocyclic chemistry, Hetecocyclic in the 21st century 2017, 121, 255

Avec le chloranile :

3.9.5. Transformation de furanes

Type de réaction :

Synthèse de référence et son mécanisme :

Duan, X. ; Perrins, R. ; Rees, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1617

NO

R1 R2

R3

Ni Raney

H2

NH2 O

R

R2

R3P2S5

NH2 S

R

R2

R3

NH SH

R

R2

R3

Chloranil

- HCl

NH S

R

R2

R3

Cl

- HCl

NS

R1 R2

R3

Prototropie

Cl

Cl

O

O

Cl

Cl

NS

O

R1

R2

O

R

R

S

N

Cl

SH

N

O

ClR

S

N

O

ClR

R

S

N

R

Cl

OR

S

NR

Cl

H

O

R

NS

R

R

O

- HCl


11

Le chlorure de thiazyle utilisé est préparé en chauffant du chlorure d’ammonium (avec du souffre

et du S2Cl2 puis par chloration du produit ainsi obtenu. Ceci n’est pas préféré au laboratoire pour

obtenir le réactif initial. Il a donc été trouvé une voie de synthèse permettant de générer in situ le

NSCl, en utilisant le réactif de Katz qui est un mélange de carbamate d’éthyle, de pyridine et de

SOCl2.

Guillard, J. ; Lamazzi, C. ; Meth-Cohn, O. ; Rees, C. W. ; White, A. J. P. ; Williams, D. J. J. Chem. Soc.,

Perkin Trans. 1 2001, 1304–1313

D’autres molécules ont également été testées avec un substituant à la place de l’hydrogène les

rendements étaient légèrement moins élevés.

O PhPh

H2NCO2Et, SOCl2, pyridine

Benzène, reflux

24h, 98%N

S

Ph

Ph

O

H H


12

Résumé synthèses

Synthèse de Hantzsch :

Synthèse de Gabriel :

Synthèse de Cook-Heilbron :

Réaction d’isonitriles avec des thioesters :

Réaction de Dubs :

Cyclisation de -thioacroléines avec

l’ammoniac :

Cyclisation oxydative d’iminothioamides :

Réaction de

di(sodiomercapto)méthylènemalonitrile avec

le chlore moléculaire :

Transformation d’isoxazoles :

Transformation de furanes :

N

SR1

R2

H

N

S R3R1

R2

N

S SH

H2N

R

N

S

R1

R2

N

S R3

R2

R1

NS

NSH2N

R1 R2

NSCl

NC Cl

NSR1

R2 R3

NS

O

R1

R2


13

Réactions supplémentaires

Formation de thiazoles :

Par la réaction de Ugi :

Kazmaier, U. ; Ackermann, S. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 3184


Par une Thia-Mickael intramoléculaire :

Sasmal, P. K. ; Sridhar, S. ; Iqbal, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8661

R-COSH

R-NH2

R-CHO

CNCH2CH(OMe)2

R

O

N

R

R

S

HN

R

O

N

R

R

S

N

OMeMeO

R1COSH

R2NH2

R3-CO-R4

ROH, 15h, rt

CNCH2CH(OMe)2 R1 N

O

R2

R4R3

NH

S

CH(OMe)2

R1 N

O

R2

R4R3

S

S

N

OMe

Acid - MeOH

- MeOH

AcidR1 N

O

R2

R4R3

S

S

N

Synthèse d’indoles

Adressé à :

Pr Guillaume Bélanger

Travail fait par :

Chad NORMANDIN

Cours du 8 Novembre 2018

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/fr/6/63/Universit%C3%A9_de_Sherbrooke_(logo).svg

Synthèse d’indoles Section 3.10.1 à 3.10.5

2

Section 3.10.1 : Synthèse de Leimgruber-Batcho

Cette synthèse simple d’indole non-fonctionnalisée est caractérisée par la condensation de

DMFDMA (Dimethylformamide dimethyl acetal) sur le o-nitrotoluène. Une réduction conséquente

du nitro génèrera l’indole avec comme force motrice le départ d’un gaz (Diméthylamine).

Des groupements électroattracteurs en position ortho- et para- du méthyl faciliteront la formation

de l’énamine intermédiaire.

Section 3.10.1 (suite) : Synthèse de Reissert

La synthèse de Reissert part aussi du o-nitrotoluène, mais dans ce cas ci, l’électrophile est un

oxalate. La réduction du nitro suivie d’une amination réductrice génèrera une indole substituée

d’un ester en position 2.

Section 3.10.2 : Synthèse de Fischer

La synthèse de Fischer est initiée par une amination réductrice entre une cétone et la

phénylhydrazyne. L’intermédiaire énamine subit ensuite un réarrangement sigmatropique [3+3].

La force motrice de l’aromatisation finale est le départ d’un gaz, ayant pour fin de générer des

indoles facilement fonctionnalisées en positon 2 et 3.


3

Section 3.10.3 : Synthèse de Gassman

La réaction de Gassman est unique, et son étape clé est un réarrangement sigmatropique [2+3] d’un

ylure de sulfonium, Le lien C-S peut ensuite être facilement réduit (Ra-Ni) pour arriver aux indoles

substituées en position 2. Cette synthèse se fait à basse température et consiste de 3 étapes en un

seul pot réactionnel, en passant par une chloramine.

Un autre moyen intéressant de générer l’intermédiaire sulfonium est d’ajouter l’aniline à une

chlorosulfone générée insitu dans des conditions similaire aux oxidations de Swern.

Section 3.10.4 : Cyclisation de pyrroles

À l’aide de cette méthode, la pyrrole est déjà formée et le noyau benzylique sera ajouté puis

aromatisé à l’aide une formylation de Vilsmeier-Haack et un réactif de grignard. Ceci consiste en

une technique efficace pour la synthèse d’indoles subsituées sur le benzène.


4

Section 3.10.5 : Cyclisation de 2-isocyanostyrènes

Une cyclisation radicalaire des 2-isocyanostyrène peut générer des indoles radicalairement. Cette

réaction 5-exo-trig se fait à l’aide de AIBN/Bu3SnH. Cette méthode est efficace pour les synthèse

d’indoles substituées en position 3, ou en position 2 et 3 suite à un couplage de de Stille de

l’intermédiaire de réaction.

De plus, l’isocyanostyrène peut être généré par le 2-vinylaniline via la synthèse d’isocyanure de

Hofmann.

Techniques de synthèse d’indoles (partie 2)

3.10.6 N-Hétérocyclisation réductrice de nitroaryles

La réduction du groupement nitro se fait à l’aide du chlorure d’étain(II) et le monoxyde

de carbone. Le nitrène préalablement formé attaque la double liaison activée par le

catalyseur de palladium. L’élimination s’en suit pour obtenir l’aromaticité de l’indole.

Plusieurs autres types d’hétérocycles peuvent être synthétisés en utilisant

l’hétérocyclisation réductrice (anthranil, quinoline, etc.) de manière semblable. On peut

aussi prendre en avantage la formation d’un centre quaternaire via une réaction avec une

double β-β disubstituée qui subira une migration [1,5] pour rétablir l’aromaticité.

belg2005

Zone de texte

Michael Desgagné

3.10.7.1 Synthèse de Nenitzescu

La synthèse de Nenitzescu permet la synthèse de noyaux carbazoles lors d’une réaction

entre une benzoquinone et une énamine.

Dans le cas où les substituants sur la benzoquinone sont absents, un proton acide permet

l’aromatisation du cycle de gauche par élimination de l’hydroxyle en milieu acide.

La synthèse de phénanthridine est aussi possible grâce à cette méthode en utilisant un

dérivé acide de la benzoquinone.

R = Me, OMe

3.10.7.2 Synthèse de Bischler

La synthèse de Bischler prend avantage d’un cycle aromatique pour effectuer une attaque

sur un oxonium en milieu acide.

À la place d’utiliser un équivalent d’aldéhyde protégé, une cétone peut aussi être utilisée

pour obtenir des substitutions en position 3 de l’indole :

Un appauvrissement du cycle aromatique nuit grandement au rendement.

3.10.7.3 Synthèse de Madelung et variation de Hauser

La synthèse de Madelung utilise des conditions sévères pour former un anion benzylique

afin de créer une cyclisation intramoléculaire sur un amide. L’élimination de l’hydroxyle

permet l’aromatisation de l’hétérocycle.

La variation de Hauser permet des conditions plus douces pour un résultat semblable, à

température ambiante, en passant par un intermédiaire cyclique à 4 membres.

R2 = R3 = H, alkyl, aryl

R1 = H, OCH3, Cl

Résumé

Tableau résumé des substituants de l’indole en position 2 et 3 :

Réaction Substituants en pos. 2 Substituants en pos. 3

Hétérocyclisation red. Ester, aryl, alkyl Alkyl, migration

Nenitzescu N/A N/A

Bischler Subs. non-sensibles à TFA Subs. non-sensibles à TFA

Madelung Alkyl, aryl Alkyl, aryl

Les substituants sur le noyau benzène peuvent être variés, sauf dans le cas de Bischler où

les substituants appauvrissant le cycle nuisent à la réaction.

3.11 PYRIDINES

Les méthodes de synthèse classiques des pyridines sont généralement très semblables, notamment

les additions d’énolate sur un accepteur de Michael. Les différences sont dans le nombre d’atomes

qui additionnent, soit : 3+3, 2+2+1+1, 3+2+1. D’autres approchent intéressantes ont également

été explorées comme les cycloadditions de type Diels-Alder et les réactions de Wittig.

3.11.1 Synthèse de Guareshi

Addition 3+3 d’une énamine ou son équivalent avec un composé 1,3 dicarbonylé ou un

accepteur de Michael. La synthèse monotope avec le β-cyanoester et l’ammoniac plutôt que

le β-acétamide peut être faite avec le cyano ester et l’ajout d’ammoniac mais est plutôt fait

communément avec un cyanoacétamide.

Exemples :

Bottorff, E. M.; Jones, R. G.; Kornfeld, E. C.; Mann, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4380.

Synthèse de la pyridoxine :

belg2005

Zone de texte

Gabriel Robert

Harris, S.A. & Folkers, K. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61(5), pp.1245-1247.

3.11.2 Synthèse de Hantzsch

Synthèse monotope à partir de 2 eq. de 1,3 dicarbonyles (typiquement β-cétoesters), un

aldehyde et de l’ammoniac produisant la dihydropyridine correspondante qui peut être

oxydée subséquemment avec une panoplie de réactifs tels que : HNO3, FeCl3, KMnO4,

MnO2, (NH4)2Ce(NO3)6, DDQ, etc1. Un groupe a pu obtenir des rendements excellents par

catalyse au p-TsOH et irradiation aux ultrasons dans une solution aqueuse de SDS2.

1 Pour plus d’information, voir l’introduction de Xia, J.J. and Wang, G.W. Synthesis, 2005, 2005(14), pp.2379-2383

et Vanden Eynde, J.J. and Mayence, A., Molecules, 2003, 8(4), pp.381-391. 2 A. Kumar, R. A. Maurya, Synlett, 2008, 883-885.

Exemple : Utilisée pour la fabrication d’inhibiteurs calciques à noyau dihydropyridine pour

le traitement de l’angine et de l’hypertension (effet vasodilatateur).

Modifications en 3+2+1 3

X = NO2, NHAc ou CN R = H, Me ou CN R’ = Ph, Me ou 2-furfuryl

Amélioration des rendements pour certaines réactions, notamment avec X = CN :

3 Robinson et. al. J. Het. Chem. 1998, 35, 65

Synthèse de Kröhnke

Synthèse 3+2+1 très semblable à celles de Guareshi et Hantzsch. Au contraire de la synthèse

de Hantzch, il n’y a pas d’étape d’oxydation subséquente nécessaire grâce au pyridinium.

3.11.3 Condensation de δ-cétoénones avec l’ammoniac

Réaction d’un α-cétocétène dithiocétal

Addition de Michael d’un énolate sur un α-cétocétène dithiocétal générant la δ-cétoénone,

sur laquelle condense l’ammoniac pour cycliser en pyridine. Synthèse monotope. Le

dithiocétal est fabriqué à partir de l’énolate d’une méthyl-cétone, CS2 et MeI.

Préparation :

Potts, K. T.; Cipullo, M. J.; Ralli, P.; Theodoridis, G. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3584-3585

3.11.4 Réaction de Diels-Alder

Avec les triazines (Synthèse de Boger)

Diels-Alder à demande inverse d’électrons, suivi de perte d’azote moléculaire par rétro-

Diels-Alder, puis aromatisation via désamination. Donne une bonne régiosélectivité.

Boger, D. L.; Panek, J. S. J. Org. Chem. 1981, 46, 2179.

Mécanisme :

Avec les oxazoles (Synthèse de Kondrat’eva)

Deux synthèses ont utilisé cette réaction de façon intramoléculaire4-5

Avec les pyrimidines

Diels-Alder suivi d’un rétro-Diels-Alder

4 Subramanyam, C.; Noguchi, M. and Weinreb, S. M., J. Org. Chem., 1989, 54, 5580. 5 Padwa, A.; Brodney, M. A.; Liu, B.; Satake, K. and Wu, T. H., J. Org. Chem., 1999, 64, 3595.

3.11.5 Transformation de 2-aminométhylfuranes

Le traitement acide du furane permet son ouverture, puis l’amine cyclise.

Clauson-Kaas, N.; Meister, M. Acta Chem. Scand. 1967, 21, 1104.

Mécanisme probable :

3.11.6 Réactions de Wittig

Synthèse monotope impliquant une séquence de réactions de Wittig, Staudinger, aza-

Wittig, électrocyclisation, puis déplacement d’hydrogène.

H. Wei, Y. Li, K. Xiao, B. Cheng, H. Wang, L. Hu, H. Zhai, Org. Lett., 2015, 17, 5974-5977.

3.11.7 Piégeage d’oxazépine in situ

Rapide et génère 1 eq. d’H2O comme seul produit secondaire.

Piégeage avec un alcool :

Piégeage avec un aldéhyde :

G. Cheng, L. Xue, Y. Weng, X. Cui, J. Org. Chem., 2017, 82, 9515-9524.

Études mécanistiques :

Quinoline

La quinoléine est le nom communément utilisé pour référé à la 1-azanaphtalene. Elle est constituée

d’une benzopyridine où l’azote est en position 1. Elle a été pour la première fois extraite du goudron

par distillation en 1834, puis extraite par distillation de la quinine, de la cinchonine ou de la

strychinine.1

La quinoléine présente une densité électronique des orbitales π plus faible en positions C2 et C4

selon des calculs rapporter par Coulson.2 Ces positions sont alors les positions où un nucléophile à

tendance d’attaquer. Cela est confirmer par l’expérimental. Cependant, en ce qui concerne les

attaques électrophiles, c’est les positions en C5 et en C8 qui semble être les positions réagissant

préférentiellement observer à la suite d’une expérience de nitration. Selon les calculs pour une

quinoléine protoné, les positions C3 et C6 porte une densité électronique des orbitales π plus élevé

que C5, ce qui ne concorde pas avec les observations expériemental.1

La quinoléine est présente dans plusieurs alcaloïdes, mais généralement associé à la Quinine et ses

dérivés. La Quinine est un alcaloïde produit par la Cinchona (Quinquina) et elle permet le

traitement de la malaria. La Quinidine aussi synthétisé par la Cinchona est un antiarythmique.

1 Gurnos J., The Chemistry of heterocyclic compounds 32. ISBN 0 471 99437 5 2 H. C. Longuet-Higgins; C. A. Coulson. Trans. Faraday Soc. 31, 87-94 (1947).

belg2005

Zone de texte

David Lemire

La biosynthèse de la Quinine se fait à partir du Tryptophane où il y a une réaction de type bischler-

Napieralski, suivi d’une réduction permettant à un second aldéhyde à se condenser, puis une autre

réduction pour donner le composé 1. Par la suite, une oxydation de la fonction indole permet une

ouverture de l’indole par l’hydrolyse de l’imminium pour obtenir le composé 4. Par la suite, il y a

cyclisation à l’aide de l’aldéhyde pour former la dihydroquinoléine 5 suivi d’une élimination pour

obtenir la quinoléine 6.3

3 Leete, E. Biosynthesis of quinine and related alkaloids. Acc. Chem. Res. 2, 59–64 (1969).

Synthèse de quinoléine

3.12.1 Réaction de Vislmeier en série sur des N-phénylacétamides

La réaction de Vislmeier-Haack est une méthode permettant de formyler des substrats aromatiques

réactif à l’aide de conditions relativement douce. Cependant, il a été observé que parfois un produit

secondaire de cyclisation était observé. La formation de l’isoquinoléine à partir de la

phénylacétonitrile est observé avec un faible rendement (1-8%). Par la suite, il a été observé que le

m-méthoxyacetanilide permettais d’obtenir la quinoléine avec de bon rendement sous les mêmes

conditions que la réaction de formylation de Vislmeier-Haack. Dans le cas du p-méthoxy, aucun

produit de cyclisation n’est obtenu.4

Le mécanisme consiste d’activer le groupement amide à l’aide du POCl3 formant une imine et de

former le réactif de Vislmeier dans le cas du DMF.5

4 Meth-Cohn, 0. & Narine, B. Tetrahedron Lett. 2045–2048 (1978). 5 Meth-Cohn, 0.; Narine, B.; Tarnowski B. Tetrahedron Lett. 1520-1530 (1981).

Meth-Cohn et al. a obtenu la N,N-diméthylformamidine comme produit secondaire de la formation

de la quinoléine lorsque le cycle aromatique portait des groupements électroattracteurs, ce qui

favoriserait la N-formilation comparativement au cas où la densité électronique du phényl était plus

élevé.6 De plus, Alfonso et al. présente que lorsque l’aromatique porte un groupement

électrodonneur en position para de l’amine, ainsi qu’un groupement méthoxy en ortho, il y a aussi

préférence pour la N,N- diméthylformamidine. L’auteur propose que la présence d’un groupement

électrodonneur en para augmenterait la densité électronique de l’azote. Cette augmentation de

densité électronique sur l’azote faciliterait alors la N-formilation. De plus, l’ortho méthoxy

encombrerait la cyclisation, ce qui la ralentirait.7

6 Meth-Cohn, 0.;Rhouati, S.; Tamowski, B.; Robinson, A. J. Chem. Sot., Perkin Trans. 11981, 1537. 7 Alonso, M. Á., Úbeda, J. I., Avendaño, C., Menéndez, J. C. & Villacampa, M. Tetrahedron Lett. 49, 10997–11008 (1993).

3.12.2 Cyclisation de dérivés d’oximes8

Lors du réarrangement de Beckmann, une cyclisation pour former la quinoléine correspondante est

observer comme produit secondaire de la réaction. À la suite de cette observation, l’optimisation

de la cyclisation a été effectué.

Lorsque la réaction de cyclisation était effectuée en absence d’agent oxydant, le catalyseur de

Rhénium était consumé pour permettre à la 3,4-dihydroquinoléine (produit attendu) de s’oxyder en

quinoléine. De plus, la formation de tétrahydroquinoléine est observée. L’ajout de 4-Chloranil a

alors permis d’obtenir la quinoléine correspondante sans avoir la formation de la

tétrahydroquinoléine. La présence de la 4-Chloranil a aussi permis d’utiliser le Rhénium en quantité

catalytique comparativement à lorsque la 4-Chloranil était absente, le Rhénium était en quantité

stœchiométrique.

Le mécanisme proposé par les auteurs consiste à l’attaque de l’aromatique sur l’oxime protoné

pour éjecter une molécule d’eau, suivi d’un réarrangement du composé bicyclique spiro pour

former l’intermédiaire cationique 3. Ce dernier élimine rapidement pour reformer l’aromaticité,

suivi de l’oxidation en quinoléine 5.

8 Kusama, H., Yamashita, Y. & Narasaka, K. Chemistry Letters 24, 5–6 (1995).

3.12.3 Réaction de 2-acétaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques catalysées au

palladium9

La cycloisomérisation catalysé au cuivre ou au palladium a été largement étudié pour la synthèse

de plusieurs hétérocycles à partir d’alcyne. La préparation des alcynes se fait relativement

facilement en utilisant une acétophénone avec un grignard propargylique.

Par la suite, l’alcool propargylique ainsi formé permet la cyclisation en quinoléine à l’aide d’un

catalyseur de Cuivre (II) ou de Palladium (II). La cyclisation permet d’obtenir la 1,4-

dihydroquinoléine qui va éliminer rapidement pour obtenir la quinoléine. Il est mentionné par

Gabriele et al. que l’élimination se fait en compétition avec la protodémétallation, mais que les

deux voies mènent au même à la formation de la quinoléine.

9 Gabriele, B., Mancuso, R., Salerno, G., Ruffolo, G. & Plastina, P. J. Org. Chem. 72, 6873–6877 (2007)

3.12.4 Annulation de carbènes de Fischer

La formation de quinoléine peut aussi être effectué à l’aide de carbène de Chrome. Plusieurs voies

de synthèses sont possibles pour la formation des quinoléines à l’aide de ces carbènes. Dans le

cours si présent seulement 2 méthodes seront présentées. La première consiste à faire la

benzannulation du carbène de chrome en commençant avec la pyridine.10

10 Peterson G.A., Wulff W.D., Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 32, pp. 5587-5590 (1997)

Le carbène est alors formé sur la position 2 (exocyclique) de la pyridine, puis en le faisant réagir

avec un alcyne on obtient la 1,4-dihydroquinoléine. Pour ce faire, le mécanisme commence par une

cycloaddition [2+2] du carbène sur la triple liaison, suivi d’une formylation. Par la suite, le

complexe de Chrome va cycliser par électrocyclysation dans un système à 6 e-, suivi de

l’élimination réductrice du Chrome.

À l’aide de la 1.4-dihydroquinoléine obtenue avec cette méthode, il est possible de synthétiser un

dérivé de la quinoléine. Ce dérivé est la quinoléine-5,8-quinone. Cette transformation se fait en

deux étapes. La première consiste à oxyder de façon à former la quinone, puis la seconde consiste

à réoxyder le cycle comportant l’azote pour réaromatisé ce dernier.

La seconde méthode de formation des quinoléines à l’aide des carbènes de Chrome est différente

de façon que la formation de la quinoléine se fait en cyclisant la portion portant l’azote au lieu du

cycle ``phényl``. La synthèse de cette façon n’est toutefois pas la plus efficace comme les

rendements sont dans les alentours des 50% et puis que la réaction est très susceptible à la

concentration. Plus la concentration est faible, plus la quantité de 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine est

faible. Cela serait expliqué par la réduction par le complexe de Chrome.11

La formation des indoles est majoritaire lorsque le groupement R est situé en bout de chaîne.

Cependant pour la formation de la quinoléine, il est donc préférable d’avoir un groupement R à la

position 2 de l’alcène (voir schéma ci-dessus). De plus, ce mécanisme passe aussi par la cyclo

addition [2+2], en revanche lorsqu’il y a β-élimination pour l’ouverture du cycle, il y a 3

possibilités d’ouverture. En revanche, les 3 ouvertures permettraient la formation de la

quinoléine.11

11 Soderberg B.C.; Helton E.S.; Austin L.R.; Odens H.H. J. Org. Chem. 1993, 58, 5589-5591

Isoquinoléine

L’isoquinoléine est en fait la 2-azanaphtalène. Elle a été pour la première fois isolé de son isomèrem

la quinoléine, en 1885 par l’utilisation de son caractère plus basique que la quinoléine. Ses

propriétés chimiques sont similaires à celle de la quinoléine et du naphtalène. De plus, comme la

quinoléine et la pyridine, elle est classée comme étant pauvre en électron dans son système π.

Dans le cas de l’isoquinoléine, la position la plus électrophile serait la position C1 et comme il a

été observé pour des réactions d’attaque nucléophile sur l’isoquinoléine, la position C1 est la plus

réactive face aux nucléophiles. D’un autre côté, en ce qui concerne les positions les plus

nucléophiles, c’est la position C5, puis la position C8. Les positions les plus nucléophiles ont été

déterminé par l’observation expérimental, puisque la prédiction ne concordait pas avec

l’expérimental.12

L’isoquinoléine est un groupement très présent chez les alcaloïdes. Souvent sous la forme de la di

ou tétrahydroquinoléine. Voici trois exemples d’alcaloïde composé de l’isoquinoléine :

Synthèse d’isoquinoléine

3.13.1 Réaction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)

La réaction de Bischler-Napieralski, comme vue à la section 5.6.c, est une cyclisation d’un amide

activé à l’aide du POCl3 de façon similaire à la Vislmeier-Haack. L’amide est activé pour obtenir

un nitrilium, puis la densité électronique du phényl permet de cycliser, puis il y a élimination pour

permettre de réaromatiser le phényl. Le produit final de cette réaction est la 3,4-

12 Dyke D.F. and Kinsman R.G. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 38 (1981)

belg2005

Zone de texte

David Lemire

dihydroisoquinoléine. Pour obtenir l’isoquinoléine, il ne suffit que d’oxyder à l’aide de réaction

d’oxydation.13

Une variante de la réaction de Bischler-Napieralski est la réaction de Pictet-Grams. Cette réaction

consiste à utiliser le P2O5 qui est un précurseur de l’acide phosphorique qui va protoner l’oxygène

de l’amide, ce qui active ce dernier. Par la suite, il y a cyclisation, suivis de 2 élimination

subséquente permettant ainsi de réaromatisé les deux cycles.14 Une différence intéressante de cette

réaction est qu’en utilisant un produit de départ similaire à la Bischler-Napieralski (ajout du

groupement hydroxy en position C4), on obtient l’isoquinoléine correspondante sans avoir besoin

de faire une oxydation supplémentaire.

13 Kürti, L. & Czakó, B. Strategic applications of named reactions in organic synthesis. Reactions (2005).

doi:10.1097/BOT.0b013e318237b6f6 14 Wang Z. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2206-2209 (2010)

Application intéressante :

La première synthèse de l’annoretine, un alcaloïde contenant 1,2,3,4-tetrahydronaphtho [2,1-

f]isoquinoline a été effectué par J.C. Estevez et al.15. La synthèse totale de 18 étapes est composé

de deux étapes clés soit la réaction de Bischler-Napieralski pour former la 5-styrylisoquinoline et

la seconde est une photocyclisation pour obtenir le squelette naphthoisoquinoliéne.13

15 Pampin, M. C., Estevez, J. C., Castedo, L., Estevez, R. J. First total synthesis of the 1,2,3,4-tetrahydronaphtho[2,1-

f]isoquinoléine annoretine. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2307-2308

3.13.2 Réaction de Pictet-Spengler

La réaction de Pictet-Spengler, comme vue à la section 5.6.b, permet la formation de

l’isoquinoléine de la formation d’une imine en condensant une amine sur un aldéhyde, suivi d’un

traitement acide pour permettre la formation de l’iminium, ce qui active l’imine pour permettre la

cyclisation.16


Le groupe de S.J. Danishefsky a exploré une voie pour la synthèse totale de la ET 743 (Trabectenin)

et de ses analogues. Il a utilisé la réaction de Pictet-Spengler pour la formation du centre Spiro

identifié en rouge de façon stéréosélective. La phényléthylamine a été mélangé avec la cétone pour

permettre la cyclisation à température pièce en présence de silice.13,17

3.13.3 Condensation de Dieckmann

La condensation de Dieckmann permet à la base la formation de cyclo β-cétoester à partir de 2

esters.13 Dans le cas de l’isoquinoléine utilise exactement la même stratégie. La condensation de

Dieckmann ne permet toutefois pas la formation de l’isoquinoléine directement. Il est nécessaire

d’oxyder la tétrahydroisoquinoléine avec l’acétate de mercure. De plus, il est possible de

décarboxyler. Ni l’oxydation ni la décarboxylation n’est nécessaire pour effectuer l’une ou l’autre

(voir le schéma ci-dessous).18 Le mécanisme est très similaire aux réactions d’aldol. Un énolate

d’ester va attaquer le carbonyle du second qui va éjecter un alcoolate.

16 Wang Z. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2210-2216 (2010) 17 Zhou, B., Guo, J., Danishefsky, S. J. Org. Lett. 2002, 4, 43-46. 18 Grethe G.; Lee H.L.; Uskoković M.; Brossi A. The Journal of Organic Chemistry 33. 494-503 (1967)

3.13.4 Réaction de Pomeranz-Fritsch

La réaction de Pomeranz-Fritsch consiste à utiliser le benzaldéhyde avec la 2,2-diethoxyethylamine

pour former l’imine correspondante. Par la suite, en présence d’acide sulfurique concentré ou d’un

acide de Lewis, il y a le départ d’un alcool suivi d’une substitution électrophile aromatique

permettant la cyclisation pour former la dihyroisoquinoléine. À la suite de la formation de cette

dernière, il est possible de faire l’élimination de l’éther restant pour former l’isoquinoléine.13

Plus tard, la modification de Schlittler-Müller a permis de synthétiser les isoquinoléine par le même

principe que Pomeranz-Fritsch. Cette modification permet aussi d’avoir une meilleure tolérance à

l’encombrement stérique en C1. Le principe pour la réaction reste le même, c’est-à-dire que la

première étape est aussi une condensation, mais au lieu d’utiliser le benzaldéhyde avec une amine,

c’est la condensation d’un glyoxal hémiacétal avec la benzylamine. L’imine est alors traité comme

la version de Pomeranz-Fritsch à l’aide d’un acide concentré ou d’un acide de Lewis.13


Lors de la synthèse de la synthèse total de la ET743 et de ses analogues, S.J. Danishefsky et al. ont

utilisé la modification de Bobbitt de la réaction de Pomeranz-Fritsch pour obtenir la

tétrahydroisoquinoléine énantiopure. Suite à la cyclisation avec le HCl 6N, un ratio

diastéréoisomérique de 4:1.13

Méthode Supplémentaire

Hydrogénation de la Quinoléine et de ses dérivés19

Plusieurs méthodes d’hydrogénation de la quinoléine existent. Les méthodes classiques comme le

palladium sur charbon fonctionne relativement en hydrogénant sélectivement le côté pyridine de

la quinoléine.

Il a aussi été rapporté plusieurs méthodes pour hydrogéner en dihydroquinoléine et non seulement

en tétrahydroquinoléine. Plusieurs stratégies peuvent être utilisé, selon la régioélectivité désiré.

19 Katritzky A.R.; Rachwal S.; Rachwal B. Terrahedron. Vol. 52, No. 48, pp. 15031-15070, 1996

Déhydrogénation de la Quinoléine et de ses dérivés

La déhydrogénation de la quinoléine ou de l’isoquinoéline peut être effectué sélectivement pour

obtenir la dihydroisoquinoléine ou ses dérivés à l’aide d’un catalyseur de Zinc avec des rendements

élevé après 48h de réaction sous atmosphère d’oxygène. Par cette méthode la quinoléine est

obtenue, mais avec un faible rendement de 18%.20

Le même groupe a par la suite présenté la déhydrogénation de la 1.2.3.4-tétrahydroquinoléine à

l’aide d’un catalyseur de ruthénium cette fois. Le même ligand phd est utilisé, mais le produit

obtenu n’est pas la dihydroquinoléine, mais la quinoléine.21

Il est aussi possible d’utilisé une méthode électrochimique pour passer de la tétrahydroquinoléine

vers la quinoléine.22

20 Wendlandt A. E. & Stahl S. S.. J. Am. Chem. Soc. 136, 506–512 (2014). 21 Wendlandt A. E. & Stahl S. S. J. Am. Chem. Soc. 136, 11910–11913 (2014). 22 Wu Y., Yi H. & Lei A. ACS Catal. 8, 1192–1196 (2018).

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