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Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée

Rapport Annuel 2008

sommairesommaire

METHYLATION DE L’ADN ET SON ROLE DANS LE CANCER

La méthylation des gènes est un mécanisme de contrôle qui régule l’expression génétique de l’ADN. La méthylation des gènes apparaît lorsqu’un groupe méthylé est ajouté à une des 4 entités formant l’ADN, à savoir la cytosine. Voir fi gure 1.

Figure 1

Méthylation de la cytosine

Les zones régulant l’expression des gènes (promoteurs)

sont sensibles à la méthylation. Dans des cellules saines,

ces promoteurs sont correctement régulés par le processus

de méthylation. Cependant, dans le cas de plusieurs

maladies, ces zones peuvent être anormalement ou sur-

méthylées, auquel cas leurs fonctions sont alors bloquées et

les protéines qu’elles codent ne sont plus produites comme

indiqué dans la figure 2. Une telle méthylation de gènes

spécifiques, comme les gènes suppresseurs de tumeur, est

associée à la présence et au développement de la plupart

des cancers.

Figure 2

La méthylation du promoteur bloque l’expression

du gène et la production de protéines

L’hyper-méthylation génétique dans les cellules tumorales

est souvent propre au tissu d’origine et peut être utilisée

pour améliorer la détection du cancer, estimer l’agressivité

de celui-ci et prédire la réponse de la tumeur à la thérapie.

expression des protéines

Région du promoteur

blocage de l'expression

des protéines

Région du promoteur

NORMAL

CANCER

sommairesommaire

• Présentation d’OncoMethylome 4

• Tour d’horizon 2008 et faits marquants 8

• Diagnostics du cancer 14

• Tests de thérapies personnalisées 20

• Recherche & Développement en Pharmacogénomique 25

• Principales données financières 26

• Document d’inscription (ci-joint)

SOMMAIRE

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

3

Environ50 % des hommes

et 33 % des femmes développent un cancer au cours de leur vie.

OncoMethylome s’emploie à fournir aux médecins traitants des outils de diagnostic à la fois originaux, précis et complets, basés sur la méthylation de l’ADN.

Les tests d’OncoMethylome permettent de

détecter précocement le cancer et de prendre des décisions sur les thérapies personnalisées à appliquer.

Présentation d’OncoMethylome

1

4 sommaire

« Je fais partie d’un groupe dynamique qui se consacre à la détection précoce du cancer. Nous avons la chance de pouvoir travailler sur une technologie de pointe, au

sein d’une solide équipe de scientifiques qui s’emploie à mettre rapidement sur le marché des produits capables

d’améliorer la vie des patients atteints d’un cancer ». Katja Bierau - Vice-Présidente chargée des Activités de Laboratoire

5sommaire

OncoMethylome est une société spécialisée dans

le diagnostic moléculaire. Elle développe des tests

moléculaires permettant de détecter précocement

des cancers et de prendre des décisions en matière de

thérapies personnalisées. La société s’emploie à fournir

aux médecins traitants des outils de diagnostic originaux,

précis et complets.

Environ un homme sur deux et une femme sur trois

développent un cancer au cours de leur vie. Il est donc

permis d’affi rmer sans réserve que pour survivre à

un cancer, l’une des meilleures solutions est qu’il soit

détecté à un stade précoce, lorsqu’il demeure circonscrit

à son organe d’origine et qu’il peut donc être traité avec

un maximum d’effi cacité. OncoMethylome met au point

des tests originaux basés sur l’ADN pour détecter les

cancers encore en phase précoce de développement.

OncoMethylome Sciences peut se prévaloir d’un

portefeuille étoffé de produits en développement couvrant

divers cancers répandus, tels que le cancer de la vessie,

le cancer colorectal, le cancer de la prostate et le cancer

du poumon.

PRÉSENTATION D’ONCOMETHYLOME

Diagnostics du cancer

Détection du cancer à un stade précoce

de développement, lorsqu’il peut être traité

le plus efficacement.

• Tests de dépistage : tests non invasifs pour un

dépistage du cancer en routine chez les individus

d’âge approprié.

• Tests de détection précoce : tests

complémentaires aux tests existants ou qui

proposent une approche non invasive de détection

précoce du cancer ou de sa résurgence.

Tests de thérapie personnalisée

Assistance aux médecins en vue de personnaliser

la thérapie anticancéreuse.

• Tests de pharmacogénomique : ils permettent

de prévoir si un traitement médicamenteux est

susceptible d’être efficace pour un patient donné.

• Tests de pronostic de résurgence : ils évaluent la

probabilité de résurgence d’un cancer suite à une

première intervention chirurgicale.

FOCUS

DIAGNOSTICS MOLÉCULAIRES EN DÉVELOPPEMENT CHEZ ONCOMETHYLOME

1 PRÉSENTATION D’ONCOMETHYLOME

6 sommairesommaire

Les produits en développement sont basés sur la

technologie innovante MSP (Methylation-Specifi c PCR) de

la méthylation de l’ADN, qui a été mise au point à la Johns

Hopkins University (États-Unis) et qui est protégée par un

brevet.

Les initiatives d’OncoMethylome pour personnaliser les

thérapies visent à développer des tests permettant aux

médecins d’opter pour les traitements les mieux adaptés

à chaque patient individuel atteint d’un cancer. Grâce à

l’analyse de la composition moléculaire de la tumeur d’un

patient, les tests de thérapie personnalisée fournissent

des informations – telles que la probabilité de résurgence

d’une tumeur ou la prédiction de sa réaction au traitement

– qui permettent de décider de la thérapie à appliquer.

Fondée en 2003, la société OncoMethylome a son

siège social en Belgique. Elle dispose de bureaux et de

laboratoires en Belgique, aux Pays-Bas et à Durham

(Caroline du Nord – États-Unis).

INTERVIEW

«

»

Docteur Stephen B. Baylin

Professeur d’Oncologie

Directeur de recherche

Chef du service Biologie cancéreuse

School of Medicine,

Johns Hopkins University, États-Unis

Il apparaît de plus en plus clairement que la répression

de gènes au travers de mécanismes épigénétiques, tels

que l’hyperméthylation d’un promoteur, est l’une des

causes du développement et du comportement agressif

du cancer chez l’être humain. Il est bien établi que des

altérations épigénétiques trahissent rapidement la présence

de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des

techniques appropriées (telle que la Methylation-Specifi c

PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures

d’une méthylation aberrante d’ADN, on dispose d’un outil

particulièrement sensible pour découvrir plus tôt des cancers,

et donc les traiter plus facilement, que si l’on s’en tenait à

l’histopathologie classique. Par ailleurs, nous participons à un

programme particulièrement passionnant et prometteur axé

sur le traitement de cancers à un stade avancé en intervenant

précisément sur ces anomalies épigénétiques. Il est à

souhaiter que la réexpression de gènes cruciaux réprimés,

en vue de produire des protéines antitumorales, permettra

de faire régresser la maladie et se traduira par des bienfaits

substantiels pour le patient. Ce pourrait bien être l’application

la plus puissante de la pharmacogénomique.

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

7sommaire

L’année 2008 s’est avérée

particulièrement fructueuse en termes de développement et de lancement de produits (trois produits ont été lancés sur le marché américain).

OncoMethlome dispose d’un positionnement idéal grâce à

un excellent portefeuille de brevets, de nombreux produits en développement dans son pipeline, une technologie moléculaire très spécifi que et particulièrement sensible, un réseau étendu de médecins et de chercheurs de premier plan, une situation fi nancière solide, le dévouement de son personnel hautement qualifi é, ainsi que l’appui de nombreux partenaires industriels et de ses actionnaires.

Tour d’horizon 2008

2

8 sommairesommaire

« Il est bien établi que des altérations épigénétiques trahissent rapidement la

présence de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des techniques appropriées

(telle que la Methylation-Specific PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures

d’une méthylation aberrante d’ADN, on dispose d’un outil particulièrement sensible pour

découvrir plus tôt des cancers, et donc les traiter plus facilement, que si l’on s’en tenait à

l’histopathologie classique. »Docteur Stephen B. Baylin - Professeur d’Oncologie

9sommaire

LETTRE À NOS ACTIONNAIRES

Chère actionnaire,

Cher actionnaire,

En dépit de la tourmente qui s’est abattue sur le secteur

fi nancier, les bourses et des pans entiers de l’économie

mondiale, OncoMethylome a continué à enregistrer des

progrès signifi catifs dans son métier de base :

le développement de tests innovants et performants

de diagnostic du cancer. S’employant à améliorer le

diagnostic du cancer, disposant d’un solide portefeuille

de brevets protégeant une technologie exceptionnelle,

forte d’une équipe de scientifi ques internes et externes

de premier plan et affi chant un bilan excellent, la

société OncoMethylome a su rester fi dèle à sa mission

et engranger les résultats souhaités.

Dans la majorité des pays développés, la population

âgée ne cesse de croître. La prévalence accrue de

nombreux cancers (du côlon, de la prostate, du sein,

du poumon, etc.) allant de pair avec le vieillissement,

PIPELINE DES PRODUITS D’ONCOMETHYLOME

INDICATION CIBLE

TYPE DE PRODUIT

SOCIÉTÉ PARTENAIRE

STADE DE DÉVELOPPEMENT VENTES

IM DMT VC DALK VLA H/VK

Cancer de la prostate

Test de diagnostic tissulaire

Test urinaire de dépistage précoce

J&J, LabCorp

J&J

Cancer du cerveau

MGMT

Test de traitement personnalisé

LabCorp, Schering-

Plough, Merck KGaA

Cancer colorectal

Test de dépistage dans les selles

Test de dépistage sanguin

LabCorp

Cancer de la vessie Test urinaire de dépistage précoce

Cancer du poumon

Test de dépistage précoce

Tests de pronostic de résurgence

Cancer du col de l’utérus

Test de diagnostic

Cancers non dévoilés

Test de traitement personnaliséAbbott

GSK Biologicals

Cancer du sein Test de diagnostic

• IM : Identification de marqueur• DMT : Développement de marqueurs et

de tests : Test de diagnostic

• VC : Validation clinique• DALK : Développement d’analyses en

laboratoire et de kits : Test de thérapie personnalisée

• VLA : Vente de services d’analyses• H/VK : Homologation et ventes de kits

TOUR D’HORIZON 2008

10

2

sommairesommaire

l’augmentation des coûts des traitements anticancéreux

pèse sur les budgets de santé dans tous les pays. Le

monde a besoin (1) de tests de diagnostic présentant

un bon rapport coût-performance et permettant de

détecter les cancers à un stade précoce, lorsque le

traitement donne de meilleurs résultats à un moindre

coût, (2) de tests de diagnostic précis permettant

d’éviter nombre de procédures et de frais inutiles

induits par les systèmes actuels de tests, et (3) de tests

de thérapie personnalisée garants d’un traitement

optimal du cancer des patients et permettant ainsi

de réaliser des économies sur les milliards d’euros

dépensés chaque année en médicaments anticancéreux

et autres procédures qui, chez de nombreux

patients, ne donnent pas de résultat positif. Les tests

d’OncoMethylome visent à répondre à ces attentes

considérables du marché.

En 2008, trois des produits d’OncoMethylome ont été

lancés sur le marché américain via LabCorp, l’un des

principaux laboratoires nationaux d’études cliniques de

référence aux États-Unis. Il s’agit là d’une performance

signifi cative tant pour OncoMethylome que pour le

secteur du diagnostic moléculaire. Ces tests constituent

les premières exploitations commerciales au monde

de la technologie de méthylation pour détecter des

cancers. Les trois tests, actuellement commercialisés

via LabCorp, qui exploitent la technologie PCR

spécifi que de la méthylation (ou technologie MSP)

couverte par un brevet d’OncoMethylome sont : (1)

un test tissulaire pour la détection du cancer de

la prostate utilisant les marqueurs de méthylation

d’OncoMethylome GST-Pi et APC, (2) un test de

thérapeutique personnalisée basé sur le marqueur

MGMT breveté d’OncoMethylome, et (3) un test basé sur

les selles pour le dépistage du cancer colorectal.

Au vu des progrès signifi catifs enregistrés en 2008 dans

le développement de ses produits, OncoMethylome

prévoit d’être en mesure de nouer des partenariats

commerciaux pour deux nouveaux produits en 2009.

En 2008, des progrès ont été enregistrés sur de nombreux

produits en cours de développement, notamment dans les

domaines suivants :

● Un nouveau test de dépistage du cancer colorectal

dans le sang a montré dans les études initiales une

sensibilité/spécifi cité de 70 % à 90 %, ce qui représente

des résultats fort encourageants. Une étude clinique

d’envergure internationale impliquant plusieurs

centres a été lancée en 2008 pour comparer le test

d’OncoMethylome et les résultats de coloscopies. Près

de 2 000 patients ont déjà été enrôlés dans cette étude

en 2008.

● Le New England Journal of Medicine a publié une

première étude sur un nouveau test de résurgence du

cancer du poumon. Ce test permet d’identifi er quels

patients atteints d’un cancer du poumon de stade I

ont une probabilité de résurgence du cancer, suite à

une première intervention chirurgicale, de 15 à 25 fois

supérieure.

● Un test de dépistage du cancer colorectal de nouvelle

génération, basé sur les selles, montre actuellement

une sensibilité et une spécifi cité élevées.

● Des contrôles réalisés sur plusieurs centaines de

patients en 2008 ont permis de valider un test de

détection du cancer de la vessie. La sensibilité et la

spécifi cité de ce test sont de 92 %. De nouveaux essais

sont en cours sur différents sites, notamment aux États-

Unis, en Belgique et au Royaume-Uni.

● OncoMethylome a enregistré de nouveaux progrès sur

l’ensemble de ses autres produits. Il s’agit notamment

de tests de détection du cancer du col de l’utérus, du

poumon et du sein.

● Des progrès signifi catifs ont été enregistrés avec

plusieurs laboratoires pharmaceutiques en vue

d’identifi er des tests de traitement personnalisé

(pharmacogénomique) pour leurs médicaments ou leurs

vaccins anticancéreux.

Par ailleurs, OncoMethylome a sensiblement renforcé

son portefeuille de brevets et sa capacité à poursuivre

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

11sommaire

le développement de tests innovants liés au cancer.

OncoMethylome a déposé des demandes de brevets pour

nombre de nouveaux marqueurs de méthylation révélant

la présence de cancers et pour des procédures de tests

de nouveaux marqueurs. En outre, OncoMethylome a

obtenu des licences lui permettant d’avoir accès à d’autres

technologies de méthylation et à d’autres marqueurs de

méthylation du cancer. Ainsi, non seulement la palette

de technologies et de brevets dont OncoMethylome

dispose s’est enrichie pour son portefeuille de produits

actuellement en développement, mais la société a

également accumulé des brevets en vue d’interventions

futures dans d’autres thérapeutiques personnalisées et

d’autres indications anticancéreuses.

OncoMethylome continue d’affi cher un bilan solide, et

elle clôture l’exercice sur une trésorerie nette de

30,6 millions €. Témoignant de la solidité de la société

sur des marchés mondiaux – tant actions que fi nanciers

et obligataires – tendus, OncoMethylome est parvenue à

lever 8,4 millions €, en décembre 2008, dans le cadre d’un

placement privé auprès d’investisseurs institutionnels et

sélectionnés.

Nous sommes persuadés que l’intérêt marqué que le titre

OncoMethylome suscite, alors que les marchés fi nanciers

traversent une zone de turbulences, souligne ce potentiel

fondamental grâce auquel OncoMethylome se positionne à

l’avant-garde du développement de diagnostics du cancer

originaux, synonymes de progrès décisifs.

L’année 2008 s’est avérée particulièrement fructueuse en

termes de développement et de lancement de produits

pour OncoMethylome. Excellent portefeuille de brevets,

technologie moléculaire très spécifi que et particulièrement

sensible, réseau étendu de médecins et de chercheurs

de premier plan, situation fi nancière solide, dévouement

de notre personnel hautement qualifi é et appui de nos

nombreux partenaires industriels et de nos actionnaires :

autant d’atouts qui nous autorisent à tabler sur la poursuite

de notre réussite.

Merci pour le soutien que vous continuez à nous apporter.

Cordialement.

Dr. Robert Timmins & Drs. Herman Spolders

Drs. Herman Spolders

Directeur général

Dr. Robert Timmins

Président

du conseil d’administration

TOUR D’HORIZON 2008

12

2

sommairesommaire

Les 3 premiers tests commerciaux de méthylation

exploitant la technologie d’OncoMethylome ont été

lancés sur le marché américain via LabCorp.

● Un test de détection du cancer de la prostate (sur

des échantillons de tissus biopsiés).

● Un test de dépistage du cancer colorectal (dans des

échantillons de selles).

● Un test de traitement personnalisé du cancer du

cerveau (sur des échantillons de tissus tumoraux)

pour des patients présentant un glioblastome et

susceptibles d’être traités par agents alkylants.

Des succès ont été enregistrés sur plusieurs des

produits d’OncoMethylome en cours de développement.

● Le New England Journal of Medicine a publié

les premières données sur un nouveau test de

résurgence du cancer du poumon particulièrement

prometteur.

● Le développement et la validation de 2 nouveaux

tests de dépistage du cancer colorectal, l’un

basé sur le sang et l’autre sur les selles, ont été

poursuivis. Une étude clinique impliquant plusieurs

centres et d’envergure internationale – avec près

de 2 000 patients enrôlés – a été lancée en 2008.

Une coloscopie (examen habituel pour détecter le

cancer colorectal) a été pratiquée sur ces patients

afin que les résultats puissent être comparés avec

le nouveau test non invasif de la société. L’étude

clinique est étendue en 2009 afin d’y inclure

quelque 7 000 patients d’ici la fin de l’année.

● Un nouveau test urinaire de détection du cancer

de la vessie a été validé. Ce nouveau test de

méthylation, appliqué à plusieurs centaines de

patients, a montré une sensibilité et une spécificité

supérieures à 90 %.

● Tous les autres produits en développement sont en

bonne voie : test du cancer du col de l’utérus, test

du cancer du poumon et test du cancer du sein.

En pharmacogénomique, OncoMethylome a élargi

sa collaboration avec ses partenaires existants

et l’a étendue à de nouveaux partenaires.

● Schering-Plough Corp

● GlaxoSmithKline Biologicals

● Abbott

● Merck KGaA

OncoMethylome a enrichi son portefeuille de

propriété intellectuelle.

● Plusieurs technologies liées à la méthylation

ont été obtenues sous licence. Elles s’ajoutent

à la « MSP », pierre angulaire de la société et

technologie avant-gardiste sur le marché mondial.

Grâce à ces technologies supplémentaires sous

licence, nos distributeurs et autres partenaires

commerciaux disposent du choix le plus large

du secteur en plates-formes PCR, techniques de

marquage et techniques de méthylation pour tirer

parti de nos produits.

● De nouveaux brevets portant sur des marqueurs de

méthylation et des processus technologiques ont

été déposés.

La trésorerie d’OncoMethylome a été consolidée.

● 8,4 millions € ont été levés auprès d’investisseurs

institutionnels ainsi qu’auprès d’une sélection

d’autres investisseurs.

● L’exercice 2008 s’est achevé sur une trésorerie

nette de 30,6 millions €.

FAITS MARQUANTS EN 2008

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

13sommaire

Mise en place de nouvelles normes en matière de détection précoce et précise du cancer, incluant :

Le dépistage de patients présentant un risque élevé de développer un cancer suite à leur âge, certains symptômes, le fait d’être fumeur ou de part leur environnement.

Les tests de détection précoce peuvent améliorer les méthodes actuelles de diagnostic en réduisant le délai dans la pose du diagnostic ou en évitant des procédures inutiles. Par ailleurs, ils permettent une réduction des coûts et de l’anxiété chez les patients.

3

Diagnost ics du cancer

14 sommairesommaire

« Les tests positifs de marqueurs de méthylation, effectués sur des biopsies de la prostate qui se sont

avérées pathologiquement négatives, impliqueraient de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des

résultats de méthylation négatifs permettraient de limiter la répétition des biopsies. »

Dean TROYER - Professeur au département Microbiologie et Biologie

moléculaire et cellulaire

15sommaire

DIAGNOSTICS DU CANCER

Dans le domaine du diagnostic, OncoMethylome

développe des tests de diagnostic moléculaire qui visent

à définir une nouvelle norme en matière de détection

précoce et précise du cancer. OncoMethylome développe

des tests de dépistage, ainsi que des tests de détection

précoce du cancer. Le dépistage désigne les tests qui,

dans un premier temps, sont pratiqués régulièrement

pour rechercher le cancer chez des personnes

apparemment en bonne santé. Le dépistage du cancer

est fréquemment recommandé chez les personnes de

plus de cinquante ans, en raison du risque accru de

développer un cancer. Les tests de détection précoce,

quant à eux, sont pratiqués dans un deuxième temps

en complément de l’évaluation pathologique de tissus

biopsiés ou proposent une approche non invasive pour

détecter précocement la maladie ou sa résurgence.


16

3

sommairesommaire

Dean Troyer

Professeur au département Microbiologie et

Biologie moléculaire et cellulaire

Eastern Virginia Medical School, États-Unis

Professeur en médecine praticienne

Health Science Center, University of Texas,

San Antonio, États-Unis

Les tests pathologiques actuels de tissus biopsiés

de la prostate débouchent sur des diagnostics

réducteurs du cancer de la prostate. Sur le million

d’hommes qui subissent une biopsie chaque année

aux États-Unis, on relève jusqu’à 35 % de résultats

négatifs erronés, si bien que plusieurs biopsies

sont nécessaires pour écarter avec certitude un

cancer. Dans nos études, la méthylation des gènes

GST-Pi et APC est corrélée à la présence du cancer

de la prostate dans des biopsies qui s’étaient

avérées négatives après histopathologie. Les tests

positifs de marqueurs de méthylation, effectués

sur des biopsies de la prostate qui se sont avérées

pathologiquement négatives, impliqueraient

de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des

résultats de méthylation négatifs permettraient de

limiter la répétition des biopsies.

INTERVIEWLa stratégie d’OncoMethylome consiste à commercialiser la plupart de ses produits de diagnostic

via des multinationales spécialisées en diagnostics ou

des laboratoires de service d’envergure internationale

rompus aux techniques de vente et de marketing.

En échange de licences de commercialisation,

OncoMethylome perçoit généralement des paiements

initiaux et échelonnés et peut toucher des redevances

sur les ventes futures de produits. Deux applications de

diagnostics pour le cancer de la prostate ont déjà été

octroyées sous licence à Veridex LLC. Veridex a concédé

à LabCorp, un des plus grands laboratoires de service

américains, une sous-licence pour un test du cancer de

la prostate basé sur l’analyse de tissu.

Parmi les autres produits de diagnostic en

développement chez OncoMethylome, il convient de

citer les tests de détection des cancers colorectal, de la

vessie, du poumon, du sein et du col de l’utérus.

«

»

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

17sommaire

DÉPISTAGE DU CANCER COLORECTAL

En 2008, LabCorp a lancé un test de dépistage du cancer

colorectal, basé sur l’analyse de selles et utilisant la

technologie brevetée MSP d’OncoMethylome. Celui-

ci a pour but de détecter la méthylation de l’ADN du

marqueur Vimentin. Des études ont démontré que la

méthylation de ce gène est associée à la présence d’un

cancer colorectal et que la détection de ce gène méthylé

dans les selles est plus sensible que les tests classiques

d’analyse de sang dans les selles. L’analyse de l’ADN

à partir de selles s’est dès lors imposée comme une

évidence et a été ajoutée aux directives médicales en

matière de dépistage du cancer colorectal éditées en

2008 par l’American Cancer Society et la US Multi-

Society Task Force sur le cancer colorectal.

OncoMethylome travaille actuellement sur des

programmes afi n d’améliorer l’exactitude et la facilité

d’emploi des tests non invasifs dans le dépistage du

cancer colorectal.

Docteur Gerrit Meijer (PhD),

Professeur de Pathologie,

département de Pathologie,

Centre médical de l’Université libre

d’Amsterdam, Pays-Bas

INTERVIEW

Le cancer colorectal est une cause majeure de décès dans le monde

occidental. Les programmes de dépistage permettant de détecter la

maladie à un stade précoce, alors qu’il est encore possible d’en guérir,

constituent la meilleure stratégie pour faire reculer ce taux élevé de

mortalité. Les tests permettant de déceler des signes de méthylation

spécifiques aux tumeurs dans l’ADN dérivé des selles et du sang ont

donné des résultats prometteurs dans des études de cas témoins ; il

reste à les valider par des études de dépistage de grande ampleur. Une

étude de validation à grande échelle, à laquelle participent plusieurs

centres, a précisément été lancée aux Pays-Bas récemment dans

le cadre du Centre de Médecine moléculaire traductionnelle ; elle

sera déterminante pour juger de la valeur et du positionnement de

ces tests. Par ailleurs, ce programme vise également à explorer les

possibilités offertes par des marqueurs de méthylation pour identifier

les patients atteints d’un cancer colorectal présentant un risque élevé

de résurgence bien que la tumeur en soit encore à un stade favorable,

ainsi que le potentiel de ces mêmes marqueurs pour pronostiquer une

réaction à une pharmacothérapie systémique.

«

»


18

3

sommairesommaire

«

»

John D. Kelly,

Uro-Oncologue,

Addenbrookes,

CHU de Cambridge, Royaume-Uni

Le cancer de la vessie est une maladie récurrente;

sa prévalence est identique à celle du cancer

du poumon. Une part signifi cative du fardeau

économique induit par le cancer de la vessie est

imputable aux dépenses engagées pour détecter

la maladie. Grâce à un panel de marqueurs de

méthylation de l’ADN utilisés dans un test urinaire,

il deviendra possible de détecter la maladie chez

des patients suspectés d’être atteints d’un cancer

de la vessie et de repérer une résurgence chez

ceux qui en sont effectivement atteints. Ce test

permettra de diminuer les examens inutiles, tels

la cystoscopie, une exploration visuelle de la vessie

à l’aide d’un instrument à fi bre optique. Aucun des

tests actuels de détection du cancer de la vessie qui

utilisent des marqueurs ne permet de distinguer

un cancer de ce qui ne l’est pas avec la précision

suffi sante pour remplacer la cystoscopie. À notre

avis, le recours à un panel de marqueurs permettra

d’améliorer sensiblement les chances de faire

cette distinction et sera suffi sant pour diminuer la

dépendance vis-à-vis de la cystoscopie. En limitant

les examens inutiles, le test de méthylation de

l’ADN réduira le désagrément éprouvé par les

patients et allègera de manière signifi cative la

charge fi nancière induite par la maladie.

INTERVIEW

OncoMethylome continue à démontrer des résultats très

positifs dans des études évaluant une série de gènes

méthylés servant à la détection précoce et à la surveillance

du cancer de la vessie.

Le cancer de la vessie est responsable de plus de 160.000

nouveaux cas de cancer et de plus de 48.000 morts chaque

année aux États-Unis et dans l’Union européenne. La

cytologie urinaire et la cystoscopie sont actuellement les

moyens classiques de détection et de surveillance des

cancers de la vessie. La cytologie est très spécifi que mais

peu sensible, détectant moins de 50 % des cancers de

la vessie. La cystoscopie est très précise mais invasive,

coûteuse et non sans risque.

Dans une étude récente, le test de méthylation

d’OncoMethylome, basé sur l’analyse d’urine, a démontré

une sensibilité (capacité d’identifi er les patients

cancéreux) de 92 % contre 49 % pour la cystoscopie. Quant

à la spécifi cité (capacité à identifi er les patients non-

cancéreux), elle était de 92 % en cela égale aux résultats

de la cystoscopie.Des études cliniques sont actuellement

en cours dans des centres médicaux importants tant aux

États-Unis qu’en Europe afi n de confi rmer ces découvertes.

LE CANCER DE LA VESSIE

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

19sommaire

Destinés à des traitements anticancéreux plus individualisés, ceux-ci incluent : • Les tests pharmacogénomiques qui, basés sur l’analyse

biologique de la tumeur, permettront d’identifi er les patients les plus réceptifs à un traitement médicamenteux, évitant aux autres un traitement ineffi cace, souvent toxique et très coûteux.

• Les tests de pronostic de résurgence qui permettent d’identifi er de façon précoce les tumeurs qui disposent d’un profi l moléculaire agressif et qui, de ce fait, augmente le risque de résurgence et/ou de progression de la maladie.

Ils aident à adapter le traitement du patient en fournissant une information fi able basée sur le profi l moléculaire de la tumeur du patient.

Tests de thérapies personnalisées

4

20 sommairesommaire

« Moins de la moitié de l’ensemble des patients cancéreux bénéfi cient de chimiothérapie standard. Les tests de thérapie

personnalisée, basés sur la biologie tumorale, permettent d’identifi er les patients les plus susceptibles de bénéfi cier de

thérapies spécifi ques, tout en évitant aux autres des thérapies inutiles, coûteuses et potentiellement toxiques. Ces tests revêtent

un intérêt capital pour diminuer les coûts de santé tout en optimisant les bienfaits pour les patients. »

Ginny Meihaus, Directeur Marketing, OncoMethylome Sciences Inc.,

Durham, États-Unis

21sommaire

TESTS DE THÉRAPIE PERSONNALISÉE

Les tests de thérapie personnalisée d’OncoMethylome

visent à permettre aux médecins de traiter plus

effi cacement les patients atteints d’un cancer. Lors du

développement de tests de thérapie personnalisée,

OncoMethylome analyse la composition moléculaire

des tumeurs afi n d’identifi er les biomarqueurs de

l’ADN qui sont corrélés soit à la réaction du patient à

des médicaments anticancéreux, soit à la probabilité

de résurgence d’un cancer. Les tests de thérapie

personnalisée sont conçus pour fournir aux médecins

traitants des informations complémentaires précieuses

sur le cancer du patient au moment du diagnostic.

Lors de la mise au point de ces tests, OncoMethylome

collabore étroitement avec des laboratoires

pharmaceutiques qui développent des thérapies

anticancéreuses ainsi qu’avec des oncologues praticiens.

En matière de thérapies personnalisées, c’est avec

Schering-Plough Corporation – qui commercialise un

agent chimiothérapique dénommé témozolomide – que

la collaboration d’OncoMethylome est la plus avancée.

OncoMethylome a développé le test MGMT pour prédire

la réaction du patient au traitement par témozolomide.

Le test MGMT évalue l’état de la méthylation du gène

MGMT, dont la corrélation à la réaction au traitement

par témozolomide a été démontrée chez des patients

atteints d’un cancer du cerveau.

OncoMethylome s’emploie actuellement à confi rmer

cette corrélation dans le cadre d’un essai clinique de

phase III sur le cancer du cerveau, réalisé dans plusieurs

centres. En outre, en collaboration avec Schering-

Plough, OncoMethylome participe également à des

essais de phase II dont le but est d’évaluer l’incidence

de la méthylation du gène MGMT sur la réaction des

patients pour d’autres types de cancers. Le lancement

commercial de ce test MGMT aux États-Unis a été

effectué fi n 2008 par LabCorp.

Des collaborateurs d’OncoMethylome ont publié dans le

New England Journal of Medicine les premières données

sur un nouveau test de résurgence du cancer du poumon.

Ce test a permis d’identifi er des patients atteints d’un

cancer du poumon de stade I chez qui la probabilité de

résurgence du cancer, suite à une première intervention

chirurgicale, était 15 à 25 fois supérieure, ce qui en font

des candidats potentiels pour une chimiothérapie.

Dans le cadre de sa collaboration avec d’autres

laboratoires pharmaceutiques – tels que GlaxoSmithKline

(GSK) Biologicals et Abbott – OncoMethylome développe

des biomarqueurs de méthylation de l’ADN en vue

de personnaliser le traitement du cancer à l’aide de

médicaments ou de vaccins, non dévoilés, actuellement en

développement dans ces laboratoires.

TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES

22

4

sommairesommaire

Méthylation du gène MGMT dans le cancer du cerveau

traité au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT)

Adapté de « Hegi et al. N Engl J Med 2005; 352(10):

997-1003. »

TAUX DE SURVIE À 2 ANS (RT + TMZ)

Dans cette étude de référence portant sur des patients traités au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT), le différentiel de survie entre les patients présentant un promoteur du gène MGMT méthylé et ceux présentant un promoteur du gène MGMT non méthylé s’est avéré particulièrement significatif, ce qui indique que l’état de méthylation MGMT a valeur de pronostic.

%

0

10

20

30

40

50

13,8 %

46 %

Patients présentant des gènes MGMT non méthylés

Patients présentant des gènes MGMT méthylés

Professeur Bart Neyns,

Chef du service Oncologie Médicale

CHU de Bruxelles, Belgique

Les résultats d’études européennes sur les

glioblastomes et les gliomes anaplasiques

indiquent que la méthylation du promoteur

MGMT (déterminée par MSP) constitue le

facteur prédictif le plus puissant, après

l’histopathologie et le degré de différentiation,

pour la survie de patients pour lesquels un

cancer du cerveau à un stade avancé vient

d’être diagnostiqué. Aussi la méthylation du

promoteur MGMT peut-elle d’ores et déjà

fournir des informations importantes en vue

de prédire un résultat chez les patients traités

par radiation et par chimiothérapie à l’aide

d’agents alkylants. Sachant que de nouvelles

possibilités de traitement (p.ex. les récepteurs

cibles d’agents) ouvrent une alternative

aux agents alkylants, il devient encore plus

envisageable d’incorporer, dans un avenir

proche, l’état de méthylation du promoteur

MGMT au processus de prise de décision quant

au traitement clinique à adopter.

INTERVIEW

«

»

TESTS EN PHARMACOGÉNOMIQUE

OncoMethylome

Rapport annuel

2008

23sommaire

TEST PRÉDICTIF DE RÉSURGENCE

Docteur Malcolm V. Brock

Professeur associé

en Chirurgie et Oncologie,

School of Medicine,

Johns Hopkins University

INTERVIEW

« Plus d’un tiers des patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce et qui ne présentent plus de cancer

après intervention chirurgicale, décèdent encore suite à une

résurgence de la maladie. Cette situation est imputable aux

méthodes actuelles de détection, qui ne parviennent pas

à repérer les métastases. De nouveaux éléments, publiés

récemment dans le New England Journal of Medicine,

montrent que des marqueurs de méthylation de l’ADN

permettent de détecter ces métastases et d’identifier les

patients présentant un risque élevé de résurgence. À ce jour,

la chimiothérapie n’est employée que parcimonieusement

sur des patients atteints d’un cancer du poumon, après

intervention chirurgicale, en raison de ses effets secondaires

potentiellement mortels. S’inscrivant dans nos efforts en

faveur de médecine personnalisée, ce nouveau test permet

de n’appliquer le traitement qu’aux patients chez lesquels le

risque de résurgence existe. »

TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES

24

4

Les résultats laissent présager que la détection de la méthylation de certains gènes peut permettre d’identifi er des cellules, au sein du tissu tumoral et des ganglions lymphatiques, susceptibles d’entraîner une propagation métastatique. Si d’autres études venaient à valider ce constat, ce panel de marqueurs contribuerait à identifi er les patients les plus susceptibles de bénéfi cier d’une chimiothérapie adjuvante.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

61,2 %

9,1 %

Non méthylé Méthylé

SURVIE SANS RÉSURGENCE DE CANCER

Marqueurs de méthylation de l’ADN et résurgence

précoce du cancer du poumon de stade I

Adapté de : « New England Journal of Medicine, mars

2008 ; 358(11) :1118-1128 »

sommairesommaire

Identifi cation de gènes candidats

selon une stratégie de démasquage

pharmacologique

Identifi cation de gènes candidats par approches

bioinformatiques

Identifi cation de gènes candidats

à l’aide de micropuces MSP

Développement de tests MSP

quantitatifs fi ables et reproductibles

Analyse du marqueur

validé sur des échantillons

cliniques

DÉCOUVERTE D’UN BIOMARQUEUR

DÉVELOPPEMENT DU TEST

SERVICES D’ANALYSES

Sensibilisation

épigénétiqueOutils

bioinformatiques

Dépistage

prédictif

(arrays)

Validation du

biomarqueur

Études

cliniques

Grâce à une approche technologique multi-facettes

(moteur de biomarqueurs ONCO) basé sur notre propre

plate-forme PCR de Méthylation (MSP), nous pouvons

identifi er des biomarqueurs oncologiques basés sur la

méthylation de l’ADN et les utiliser dans des applications

de traitements personnalisés.

OncoMethylome utilise des méthodes de séquençage

d’ADN de nouvelle génération, ainsi qu’une approche

de micropuces (arrays) permettant l’analyse des voies

biologiques par MSP. Cette méthodologie permet

d’extraire exhausivement l’épigénome et d’identifi er

les biomarqueurs les plus appropriés. Cette approche

combine une phase sensible et spécifi que de découverte

avec une transition effi cace vers la validation des tests

dans des études cliniques. L’application de ces méthodes

révèle de nouvelles connaissances dans la progression du

cancer d’un point de vue épigénitique et qui sont ensuite

effi cacement traduites en biomarqueurs de méthylation

pour prédire la réponse à des thérapies médicamenteuses

spécifi ques.

OncoMethylome travaille actuellement avec plusieurs

compagnies pharmaceutiques pour appliquer ces

technologies au développement du pipeline de nouveaux

médicaments.

Le besoin de diagnostics moléculaires qui permettent

d’effectuer un traitement personnalisé du cancer est en

augmentation et cela pour plusieurs raisons. Trop souvent

encore, la pratique dans le traitement des cancers consiste

à traiter tous les patients de la même manière, ce qui

n’est pas le plus effi cace car ces traitements s’avèrent

extrêmement coûteux, sont souvent toxiques et la réponse

n’est pas toujours optimale. C’est pourquoi, la tendance

actuelle dans le développement de médicaments est de plus

en plus orientée vers des thérapies innovantes qui ciblent

des voies biologiques spécifi ques qui sont modifi ées en

cas de développement d’un cancer. Ces modifi cations sont

souvent le résultat d’altérations génétiques (mutation de

l’ADN) ou épigénétiques (méthylation de l’ADN). Une priorité

pour le développement pharmaceutique d’un médicament et

pour les agences de régulation, qui approuvent l’utilisation

de nouveaux médicaments, est d’obtenir des biomarqueurs

pour identifi er les patients les plus susceptibles de réagir

positivement à ces nouvelles thérapies.

OncoMethylome a découvert plusieurs biomarqueurs et

a créé des outils pour développer des tests de diagnostic

destinés aux thérapies anti-cancéreuses et à l’industrie

pharmaceutique (pharmacogénomique).

Pour les biomarqueurs, OncoMethylome Sciences propose une gamme complète de services reposant sur sa technologie brevetée PCR spécifi que de méthylation (MSP). De l’identifi cation de biomarqueurs de méthylation de l’ADN aux tests pharmacogénomiques personnalisés, OncoMethylome Sciences collabore avec ses partenaires en vue d’optimiser le traitement des cancers et d’améliorer les processus de mise au point de médicaments en identifi ant des biomarqueurs prédictifs pour les thérapies anticancéreuses.

25

OncoMethylome

Rapport annuel

2008 5RECHERCHE & DEVELOPPEMENT EN PHARMACOGENOMIQUE

Plate-forme intégrée en pharmacogénomique

RECHERCHE & DÉVELOPPEMENT EN PHARMACOGENOMIQUE

RECHERCHE & DÉVELOPPEMENT EN

PHARMACOGÉNOMIQUE

sommaire

Exercice clôturé au 31 décembre

en milliers €

Données du compte de résultats consolidé 2008 2007 2006

Chiffre d'affaires 3 024 2 641 2 771

Marge brute 2 781 2 191 2 716

Frais de recherche et développement 10 999 10 699 8 648

Frais généraux administratifs et de vente 3 107 2 463 1 896

Autres produits (charges) d'exploitation 1 0 14

Résultat d’exploitation (EBIT) (11 326) (10 971) (7 842)

Produits fi nanciers 1 143 1 049 658

Charges fi nancières 9 53 184

Impôt sur les sociétés 0 0 0

Bénéfice net/(Perte nette) (10 192) (9 975) (7 368)

Données du bilan consolidé 2008 2007 2006

ACTIF

Total des actifs immobilisés 4 660 3 427 2 102

Total des actifs circulants 34 392 36 477 34 674

dont trésorerie et équivalents de trésorerie 30 601 33 103 32 809

Total de l'actif 39 052 39 904 36 776

PASSIF ET CAPITAUX PROPRES

Total des capitaux propres 32 643 34 122 31 980

Passifs à long terme 1 252 1 344 654

Passifs à court terme 5 157 4 438 4 142

Total du passif et des capitaux propres 39 052 39 904 36 776

Tableau de financement consolidé 2008 2007 2006

Flux de trésorerie nets relatifs aux activités opérationnelles (9 313) (11 301) (5 181)

Flux de trésorerie nets relatifs aux activités d’investissement (1 619) 275 (553)

Flux de trésorerie nets relatifs aux activités de fi nancement 8 475 11 274 29 124

Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie (2 459) 248 23 390

Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture de l’exercice 30 601 33 103 32 809

PRINCIPALES DONNÉES

FINANCIÈRES

6

26

PRINCIPALES DONNÉES FINANCIÈRES

sommairesommaire

Calendrier financier

2009

12 mars 2009 Résultats de l’exercice 2008

7 mai 2009 Premier point sur l’activité

29 mai 2009 Assemblée générale annuelle des actionnaires

27 août 2009 Résultats du premier semestre 2009

5 novembre 2009 Deuxième point sur l’activité

2010






Informations boursières

Bourse Code du titreEuronext Bruxelles ONCOB

Euronext Amsterdam ONCOA

Contact pour les investisseurs

Philip DevineDirecteur financier

[email protected]

Fax : +32 (0) 4 364 20 71

sommairesommaire

Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée

Rapport Annuel 2008www.comfi.be

BelgiqueOncoMethylome Sciences SATour 5 GIGA niveau +3

Av. de l’Hôpital 11

4000 Liège - Belgique

T : +32 (0) 4 364 20 70

F : +32 (0) 4 364 20 71

OncoMethylome BVBAGaston Geenslaan 1

3001 Leuven - Belgique

T : +32 (0) 16 751 380

F : +32 (0) 16 751 381

www.oncomethylome.com

Pays-BasOncoMethylome Sciences BVMeibergdreef 59

1105 BA Amsterdam - Pays-Bas

T : +31 (0) 20 566 21 45

F : +31 (0) 20 566 90 81

États-UnisOncoMethylome Sciences, Inc.2505 Meridian Parkway

Suite 310

Durham, NC 27713 - États-Unis

T : +1 919 281 0980

F : +1 919 281 0981

Calendrier financier











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Euronext Amsterdam ONCOA

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Philip DevineDirecteur financier

[email protected]

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2008...des cancers et de prendre des dcisions en matire de thrapies personnalises. La socit...

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