2- Transmissions nerveuses

1.1. Voies cholinergiques

1.2. voies catécholaminergiques

1.3 voies sérotoninergiques

1.4 voies GABA ergiques

Pr.SLIMANI.M

UNIVERSITE Dr Tahar Moulay –SaidaFaculté des SciencesDépartement de Biologie

1Pr.SLIMANI.M

DIFFERENTS TYPES DE SYNAPSES

synapse représente zone de contact entre neurones , spécialisées dans la transmission de l'information. Les différents types de synapses présents dans le SNC

1-les synapses électriques : ou jonctions communicantes ("gap junctions") sont rares dans le SNC de mammifères , caractérisées par l'accolement des deux membranes plasmiques (canaux jonctionnels - connexons), car elles relient directement le cytoplasme de deux cellules adjacentes.

Le rôle de ces jonctions communicantes est de permettre : Les signaux électriques sont directement transmis d'une cellule à l'autre sans intermédiaire chimique (pas de délai synaptique). le couplage électrique entre cellules au moyen de pores rassemblés dans des zones d’apposition membranaire étroite(2-3 nm) appelées « gap junctions ». Les pores sont formés par la connexion de 2 complexes macromoléculaires consistant eux-mêmes en un assemblage de 6 sous-unités de connexine (protéine de 25 kDa). les gaps assurent le couplage métabolique , le transferts des seconds messagers(AMPc, GMPc...). entre les cellules couplés.

2Pr SLIMANI.M

les synapses électriques ou jonctions communicantes ("gap junctions )

3Pr SLIMANI.M

Synapses chimiques: On classe les synapses chimiques en deux catégories: - les synapses ou jonctions neuro-musculaires celles qui existent entre les terminaisons axonales d'un neurone moteur et les fibres musculaires (ex: entre le motoneurone et les fibres musculaires striées d'une unité motrice). - les synapses neuro-neuronales du système nerveux central.

Les synapses chimiques se caractérisent morphologiquement par la présence d'un espace entre les membranes plasmiques des cellules connectées: fente synaptique. de l’ordre de 20 à 40 nm .Le délai synaptique est de l’ordre de 0,5 ms et dépend essentiellement du mécanisme de libération du neurotransmetteur :NT (et non pas du franchissement de l’espace synaptique). -La présence dans l’élément présynaptique des vésicules synaptiques de stockage des NT , de 200 Å à 600 Å de diamètre et renferme la machinerie nécessaire à la synthèse, au stockage, à la libération et à l’inactivation des NT.

- L’élément post-synaptique, spécialisé dans la réception des messages, renferme dans sa membrane plasmique les protéines réceptrices du NT : récepteurs canaux et récepteurs liés aux protéines G (RCPG). 4Pr SLIMANI.M

Synapses chimiques

5Pr SLIMANI.M

Parmi les synapses chimique, on distingue :

-Les synapses réciproques formées par la juxtaposition de deux synapses chimiques orientées en sens inverse l’une de l’autre.

-Les glomérules formés par un ensemble de synapses chimiques. Dans certains cas, c'est un axone qui se trouve entouré par un ensemble de dendrites avec lesquelles il effectue des synapses chimiques .

– Les synapses électriques ou jonctions communicante(jonctions gap) qui se caractérisent par l’accolement des membranes plasmiques. Les signaux électriques sont transmis directement sans intermédiaire chimique.

– . Les synapses mixtes : synapse chimique et jonction communicanteParmi les synapses chimiques, certaines ont une organisation particulière

6Pr SLIMANI.M

Différents types de synapses 7Pr SLIMANI.M

La liaison du récepteur avec le neurotransmetteur peut avoir deux effets

Canaux ouverts par les NT perméables

à Na+

Canaux ouverts par les NT sont perméables aux ions Cl- voire canaux supplémentaires à K+: hyperpolarisationLe potentiel de membrane tend vers le

seuil . La dépolarisation transitoire de la membrane post synaptique causée par une libération présynaptique de neurotransmetteur est désigné : PPSE

Cet effet tend à éloigner le potentiel membranaire du seuil du déclenchement

du P.A , est dit inhibiteur : PPSI

NT NT

8Pr SLIMANI.M

Intégration de l’information par le neurone post-synaptique = sommation des PPSAu niveau du neurone post synaptique, les différentes variations du potentiel de membrane engendrés par les différentes synapses au niveau du même neurone vont être additionnés : potentiel global, qui traduit deux phénomènes de  sommation :

-sommation temporelle (même neurone avec deux stimulations suffisamment rapprochées) : les signaux parviennent à la même cellule à différents moments. il est possible d’avoir un deuxième PA arrivant à la terminaison nerveuse qui va générer un autre PPSE avant que le 1er ait diminué. Les 2 PPSE s’additionnent = dépolarisation plus forte, en raison de l’ouverture d’un plus grand nombre de canaux ioniques et, par conséquent, d’un flux plus important d’ions positifs vers la cellule.

-sommation spatiale :Comme une cellule nerveuse peut recevoir plusieurs synapses: possibilité d’avoir ajout de plusieurs PPSE en même temps .  L’interaction de plusieurs PPSE par l’intermédiaire de la sommation temporelle et de la sommation spatiale peut augmenter le flux des ions positifs vers l’intérieur de la cellule et amener la membrane jusqu’au seuil afin qu’un potentiel d’action puisse être engendré.

9Pr SLIMANI.M

Sommation spatiale

Sommation temporelle10Pr SLIMANI.M

Les neurotransmetteurs:

Les acides aminés Les amines Les peptides

Les neurotransmetteurs appartenant au groupe des acides aminés ( glutamate , acide gama aminobutyrique:GABA., Glycine) et des amines (acétylcholine , dopamine , adrénaline ; Noradrénaline , Histamine et Sérotonine ) représentent tous de molécules organiques contenant un atome d’azote, ils sont stockés et libérés par les vésicules synaptiques.

Les neurotransmetteurs peptidiques (Enképhalines ,Dynorphine , Neuropeptide Y, Cholécystokinine , etc ) représentent des molécules de taille plus importante qui sont stockés et libérées par les granules de sécrétion.

11Pr SLIMANI.M

ACETYLCHOLINE : neurotransmetteur localisé au niveau du système nerveux central, de la jonction nerf-muscle squelettique, dans le système autonome (libérée par les neurones pré ganglionaires sympathiques et para sympatiques, et par les neurones post-ganglionnaires parasympathiques. principales voies cholinergiques sont formées :-Les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert qui projettent vers de nombreuses aires du cortex cérébral.-les neurones de circuits locaux du striatum ( noyau caudé putamen).-Les neurones cholinergiques du noyau du tarctus diagonalis de Broca et du noyau septal médian qui projettent vers l’hippocampe : voies septo- hippocampique.

12Pr SLIMANI.M

Synthèse et libération de l’Acétyl choline:

-Choline acétyl transférase ( Ch AT) est élaborée dans le soma , puis transportée au niveau des terminaisons axoniques par le transport axoplasmique. Cette enzyme ne se retrouve que dans les neurones cholinergiques, constitue un bon marqueur des cellules qui utilisent l’Ach comme neurotransmetteur.

La ChAT synthétise l’Acétylcholine (Ach )dans le cytosol de la terminaison axonique. la ChAT transfère le groupment acétyl de l’acétyl CoA à la choline.L’Ach synthétisée est transportée activement dans les vésicules synaptiques ou elle est stockée .La protéine responsable de ce transport actif est un transporteur qui utilise du gradient de protons. Le gradient de protons serait établi par le transport actif d’ions H+ du cytoplasme vers l’intérieur des vésicules par une pompe ATPase à H+.

Catabolisme : L'acétylcholine présente dans la fente synaptique est dégradée par l'acétylcholinestérase (AChE). L'AChE est secrété dans l’espace synaptique et se fixe sur les membranes de la terminaison axonique. Elle hydrolyse l'acétylcholine en choline et acide acétique. 50% de la choline ainsi libérée est recaptée par la terminaison présynaptique , par un transport actif et réutilisée pour la synthèse l’Ach.

. 13Pr SLIMANI.M

Synthèse de l’acétylcholineTerminaison nerveuse

Dégradation de l’AchFente synaptique

Acétyl Co –enzyme A

Recaptée par la cellule pré synaptique

14Pr SLIMANI.M

Le déclenchement de la fusion - Rôle du calciumLe P.A déclenche la libération des NT. La dépolarisation de la membrane des terminaisons nerveuses provoque l’ouverture des canaux calciques dépendants du potentiel( VOC =voltage operated channels).Une force électromotrice s’exerce sur les ions Ca++, vont pénétrer dans la terminaison axonique. L'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire qui constitue un signal pour que les vésicules synaptiques libèrent les NT par exocytose après fusion de la membrane vésiculaire avec la membrane pré synaptique.Un PA libère un quanta : 200, 2000 vésicules qui s’ouvrent ⇒ libération quantique Cette libération se fait parce que le PA entraîne l’entrée de Ca2+. Il faut environ 4 ions Ca2+ pour libérer 1 quanta donc une vésicule. Le délai synaptique est de l’ordre de 0,5 ms et dépend essentiellement du mécanisme de libération du NT (et non pas du franchissement de l’espace synaptique).

l’ACH libéré va diffuser de l’autre côté de la synapse et se fixer sur des récepteurs postsynaptiques et il va y avoir une modification de la perméabilité ionique membranaire. Le récepteur va être soit dépolarisé soit hyperpolarisé ⇒ cela dépend de la combinaison médiateur/récepteur. Avec le délai nécessaire pour provoquer l'exocytose, c'est l'étape qui nécessite le plus de temps dans la transmission synaptique.

15Pr SLIMANI.M

Synthèse et libération de l’Acétyl choline

16Pr SLIMANI.M

- Protèine impliquée dans la régulation de l’exocytose :

L’exocytose des vésicules synaptiques est un phénomène mécanique dépend du Ca++.La phosphorylation de protéines liées aux vésicules synaptiques par des mécanismes dépendants des ions Ca++ qui modulent l’exocytose.La synapsine existe sous deux formes  : une forme déphosphorylée (déphospho synapsine I) et forme phosphorylée(phosphosynapsine I). Au repos , la forme déphosphorylé de la synapsine , diminue la possibilité de diffusion des vésicules dans le cytoplasme et leur possibilité de fusionner avec la membrane : séquestsrtaion des vésicules synaptiques.Lorsque l’élément présynaptique est activée ; la proteine kinaseII Ca++ /calmoduline dépendante , activée par l’entrée de Ca , phosphorylerait la synapsine. Les vésicules synaptiques n’étant plus liées aux éléments du cytosquelette par l’intermédiaire de la synapsine I, elle pourrait diffuser jusqu'à la membrane présynaptique de la zone active et fusionner avec elle : déséquestration des vésicules.

17Pr SLIMANI.M

L'arrimage des Vésicules à la membrane plasmique : Le complexe SNARE

L’exocytose est assurée par Le complexe appelé SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein Receptor) qui est composé de 3 protéines :-VAMP (synaptobrévine), insérée dans la membrane plasmique de la vésicule, la syntaxine et SNAP 25 sont fixées dans la membrane plasmique. Lors d'une dépolarisation ouvrant des VOC au calcium , une brusque entrée de calcium précipite la fusion de VAMP avec SNAP 25 et la syntaxine, ce qui arrime la vésicule à la membrane plasmique. La modification tridimensionnelle de ce complexe ternaire conduit à la fusion de la vésicule avec la membrane et à la libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique. La fusion opérée par les SNAREs est considérablement accélérée par la présence dans la membranes des vésicules synaptiques de la synaptotagmine .la synaptotagmine semble jouer un rôle important dans la sensibilité de l'exocytose au Ca2+

L’arrêt de l’exocytose est marqué par la repolarisation membranaire , la fermeture des canaux Ca et la baisse conséquente de la [Ca]i. Celle-ci est due au pompage du Cai hors de la cellule et vers les organites intracellulaires (ex. réticulum) par des Ca-ATPases.

18Pr SLIMANI.M

Le fonctionnement de la synapse

Le complexe SNARE

19Pr SLIMANI.M

Récepteurs cholinergiques -Récepteur nicotinique : ionotrope , sont présents dans le cerveau, la moelle épinière, les ganglions des systèmes nerveux orthosympathiques et parasympathiques et dans la synapse entre les neurones moteurs et les effecteurs.

-Récepteur mucsarinique : métabotrope

1-Un récepteur métabotrope ne possède pas de pore à travers lequel peuvent passer les ions , produisent une série de modifications en cascade à proximité de canaux ioniques ou modifient l’activité métabolique de la cellule. Les récepteurs métabotropes consistent en une seule protéine transmembranaire comportant un site de liaison extracellulaire pour le neurotransmetteur ,Acétylcholine (dans la fente synaptique) et un site de liaison intracellulaire pour la protéine G et qui sont spécifiquement stimulés par muscarine et bloqués par l’atropine.

Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires, couplés à une protéine G et largement distribués dans l'organisme et sont très représentés dans le cerveau (M1, M3 et M4). Ces récepteurs sont responsables de la transmission parasympathique post ganglionnaire et sont divisés en cinq classes :

20Pr SLIMANI.M

-Les récepteurs de types M1 (système nerveux central et ganglions), M3 et M5sont couplés à l'hydrolyse des phosphoinositides par la PLC et à l’activation de la voie protéine kinase C (PKC), un effet excitateur-Les récepteurs de types M2 et M4 inhibent l'adénylate cyclase via l'activation de la sous-unité alpha d'une protéine Gi .,sont couplés aux canaux K+ dont ils favorisent l'ouverture créant une hyperpolarisation de la membrane post-synaptique

Les récepteurs métabotropes sont à l'origine d'une réponse plus lente mais plus prolongée, grâce à la mise en jeu des cascades de réaction qui explique le délai et la durée prolongées d'action liés à ces récepteurs. Les effets post synaptiques liés aux récepteurs couplés aux protéines G sont lents et prolongés que les effets liés aux récepteurs ionotropes ( courts et brefs).

21Pr SLIMANI.M

Structure du Récepteur métabotrope

La superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. - ils possèdent tous 7 domaines transmembranaires d'environ 25 à 35 résidus consécutifs représentant 7 hélices α interconnectées par des boucles internes et externes alternées. à sept hélices alpha transmembranaires. Il existe 3 boucles extracellulaires (E1, E2 et E3) et 3 boucles intracellulaires (I1, I2 et I3). -ils ont la capacité d'interagir avec les petites protéines G

22Pr SLIMANI.M

Go(o pour other = autre) des protéines Go : Gp, Gk, GCa. 1.Gp qui modulent l'activité de la phospholipase C. 2.Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques. 3.GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca2+. 23Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 24

Récepteurs métabotropes à canal ionique

Pr SLIMANI.M 25

Gp qui module l'activité de la phospholipase C

Récepteurs nicotiniques : L'activation des récepteurs N1 (système nerveux central et ganglions périphériques) produit l'ouverture de canaux perméables aux ions sodium et potassium. Ces récepteurs pentamériques (2α, β, γ, δ ) d'une masse moléculaire de 280 kDa forment un canal d'un diamètre de 6,5 Å qui ne s'ouvre qu'après fixation de deux molécules d'acétylcholine. Chacune des sous unités possède quatre domaines transmembranaires (M1-M4), les domaines N-terminal et C-terminal étant extra-cellulaires . Les domaines M1, M2 et M3 sont proches et traversent la membrane lipidique sous forme d'hélice alpha. C'est le domaine M2 de chacune des sous-unités qui participe à la constitution du canal ionique . La fixation du neurotransmetteur aux sites spécifiques du domaine extracellulaire du canal entraîne un changement de conformation des sous-unités qui, en quelques microsecondes, provoque l'ouverture du pore . Un site de liaison de l’Ach est situé sur chacune des sous unités alpha en position 192 -193 , correspondant à un pont dissulfure entre résidus cystéine. L'entrée importante d'ions sodium dans le neurone post-synaptique crée une dépolarisation rapide de la membrane et assure la propagation de l'influx nerveux. Ces récepteurs sont à l'origine d'une réponse rapide (1 à 2 ms) et brève (quelques dizaines de ms). 26Pr SLIMANI.M

Récepteur Nicotinique

Récepteurs canaux

Extra cellulaire

Intracellulaire

Ach

Na+Ach

α α

27Pr SLIMANI.M

Les récepteurs Niccotiniques N2 :  situés sur les jonctions neuromusculaires sont couplés à des canaux sodiques. Quand un potentiel d’action arrive à une jonction neuromusculaire, il provoque le relâchement d’acétylcholine. Celle-ci se fixe sur les récepteurs nicotiniques situé sur la "plaque motrice", provoque l'entrée de Na+, ce qui produit une dépolarisation localisée appelée potentiel de plaque motrice (PPM). Ce PPM ouvre les canaux Na+ voltage-dépendant et déclenchent un potentiel d'action classique. Celui-ci parcourt la fibre musculaire et pénètre dans le tubule transverse, où il stimulera la libération du calcium contenu dans le réticulum sarcoplasmique. L'élévation de la concentration intracellulaire en ions calcium provoque la contraction des muscles squelettiques. L’Ach est détruite par l’acétylcholinestérase : enzyme de la membrane plasmique du muscle, ce qui interrompt la réponse de la fibre musculaire.

28Pr SLIMANI.M

29Pr SLIMANI.M

La structure des catécholamines est basée sur un noyau catéchol portant en position 1 une chaîne latérale éthylamine éventuellement substituée. Le noyau catéchol est caractérisé par la présence de deux groupements hydroxyles adjacents sur un noyau benzénique en position 3 et 4.

Dopamine Noradrénaline Adrénaline

Les CatécholaminesLes catécholamines sont des composés organiques synthétisés à partir de la tyrosine et jouant le rôle de neurotransmetteur.Les catécholamines les plus courantes sont l'adrénaline (épinéphrine) la noradrénaline (norépinéphrine) et la dopamine. Elles sont synthétisées par les neurones postganglionnaires du système nerveux orthosympathique

30Pr SLIMANI.M

Les voies de projections dopaminergiques : Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle complexe et intervient dans diverses fonctions importantes, telles que le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, les récompenses, le sommeil ou la mémorisation. La dopamine est principalement synthétisée et libérée par des populations de neurones très restreintes situées dans la substance noire (SN) et dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) .

Les voies dopaminergiques : 1-La voie nigro-striatale ou nigrostriée :Les neurones dopaminergiques

de la pars compacta de la substance noire projettent majoritairement dans la partie supérieure du striatum, constituée du noyau caudé et du putamen. La voie nigrostriée représente 80 % des neurones dopaminergiques centraux.

2- La voie méso-limbique (mésencéphale → système limbique). 3 -La voie mésocorticale.4-la voie tubéro-infundibulaire a son origine dans l'hypothalamus et

projette sur l'éminence médiane.

31Pr SLIMANI.M

Les principales composantes des systèmes dopaminergiques32Pr SLIMANI.M

Neurones noradrénergiques : •les neurones du locus coeruleus, envoient des projections ascendantes diffuse vers de nombreuses régions de l’encéphale.•les neurones de petits noyaux localisés ventralement et caudalement au locus coeruleus, envoient des projections ascendantes ou desendantes comme, par exemple , vers le noyau du tract solitaire.•Les neurones adrénergiques :localisés dans l’hypothalamus et le bulbe rachidien.

33Pr SLIMANI.M

SYNTHESE :La tyrosine , un des acides aminés , est le précurseur de trois neurotransmetteurs aminergiques différents possédant en commun une structure chimique : le noyau catéchol. Ces neurotransmetteurs sont dénommés ; catécholamines ( dopamine , noradrénaline et adrénaline).Les neurones qui utilisent la NA comme neurotransmetteur contiennent en plus de la tyrosine hydroxylase et de la DOPA décarboxylase , une enzyme ;dopamine beta hydroxylase( DBH) qui transforme la DA en NA. La DBH est présente dans les vésicules synaptiques. Ainsi dans les neurones noradrénergiques, la DA est transportée du cytosol dans les vésicules synaptiques ou , la seulement , elle est convertie en NA .

Les neurones adrénergiques ( adrénaline ou épinephrine) contiennent une enzyme enplus ; la phentolamine N-méthyl transférase (PNMT) qui transforme la NA en adrénaline.la PNMT est présente au niveau du cytoplasme des terminaisons axoniques adrénergiques. Ainsi la NA est synthétisée au niveau des vésicules synaptiques, puis libérée dans le cytosol pour être transformée en adrénaline, et enfin l’adrénaline doit de nouveau être incorporée dans les vésicules pour être libérée.

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35Biosynthèse des catécholaminesPr SLIMANI.M

Les catécholamines sont dégradées par deux enzymes: la monoamine oxydase dans la terminaison présynaptique et le catéchol-O-méthyltransférase dans le liquide extracellulaire de la fente synaptique.

La dégradation de la dopamine s'opère soit dans la fente synaptique par une ectoenzyme, la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT) soit à l'intérieur du neurone par des enzymes mitochondriales, les monoamine-oxydases A et B (MAO). La première voie produit de l'acide homovanillique(HVA) et la seconde, de l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC). La mesure du taux de ces deux métabolites dans le liquide céphalorachidien sert à indiquer l'activité des neurones dopaminergiques centraux.

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37Catabolisme des catécholamines par les enzymes M.A.O et C.O.M.TPr SLIMANI.M

Récepteurs de la dopamine: On distingue cinq types de récepteurs dopaminergiques regroupés en deux familles : - la famille D1 (récepteurs D1 et D5) -la famille D2 (récepteurs D2, D3 et D4)

-les récepteurs de la dopamine sont des cibles communes de médicaments neurologiques. -la famille des récepteurs de type D1, comprenant les sous-types D1 et D5 , sont activés par la liaison d'un agoniste , ils induisent la formation d'AMP cyclique par activation de l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine Gs. La cascade de réactions qui s'ensuit aboutit à une dépolarisation et donc à une augmentation de la fréquence d'émission des potentiels d'action.Ces récepteurs ont une localisation somato-dendritique dans le système nerveux central. Ils sont fortement exprimés par le striatum, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs, le cortex cérébral, l'hypothalamus, le thalamus, et lapars reticulata de la substance noire. Le récepteur D5 dont l'affinité pour la dopamine est 10 fois supérieure à celle du récepteur D1 se trouve essentiellement dans l'hippocampe et l'hypothalamus. Pour les récepteurs D1 et D5, la protéine G est excitatrice et la localisation est post synaptique.

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Les récepteurs dopaminergiques de type D2: comportent les sous-types D2, D3, D4 et leurs isoformes. Ils réagissent différemment à la liaison de la dopamine, puisque la protéine Gi à laquelle ils sont couplés induit une diminution du taux d'AMP cyclique et donc de l'activité PKA. Cette voie de signalisation aboutit à une hyperpolarisation au niveau postsynaptique et à une diminution de la libération de neuromédiateur (par inhibition de l'exocytose) au niveau présynaptique.Au niveau central, ces récepteurs sont principalement localisés dans le striatum, la pars compacta de la substance noire, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et le cortex cérébral

D2 et D3 : récepteurs présynaptiques D4 : récepteurs post synaptiques

-inhibition de l’adénylate cyclase-stimulation de la sortie de potassium-inhibition de l’entrée e Ca++-Activation de l’ATPase Na+/K+ dépendant

39Pr SLIMANI.M

R

synapse

second messager localisation centralepré post

D1 + AMPc

IP3- néostriatum (noyau caudé +

putamen)

D2 + + AMPc Ca++ K+

- substance noire - néostriatum- hypophyse

D3 + + AMPc- substance noire - noyau accumbens

D4   + AMPc- cortex frontal - amygdale

D5   + AMPc- thalamus - hypothalamus- hippocampe

La dopamine et ses récepteurs

40Pr SLIMANI.M

- les récepteurs alpha-adrénergiques et les récepteurs beta-adrénergiques, avec des sous-types α1, α2, β1, β2, β3 .

41Pr SLIMANI.M

α1 : post synaptique , couplés à une production DAG et IP3 (diacide glycérol et inositol triphosphate) via l’activation d’une PLC (Phospholipase C) .

α2: présynaptique , couplés à protéines Gi (inhibitrice) qui inhibent l'adénylate cyclase, inhibant ainsi la synthèse d'AMPc ,mais aussi par inhibition de l’ouverture des Canaux Calciques Voltage Dépendants, et activation des canaux potassiques ,ce qui entraine une diminution de libération de NA.

Les récepteurs β1, β2, post synaptiques , couplés à l’adenyl cyclase par une protéine Gs. Leur stimulation induit la formation d’AMPcyclique ,second messager qui active la protéine Kinase A, laquelle va phosphoryler diverses protéines rendant compte de la diversité des effets.

β3 : présynaptique, : , augmentation de libération de la noradrénaline

Récepteur β adrénergique

ATP AMPc

42Pr SLIMANI.M

La sérotonine:elle se trouve surtout dans des neurones du tronc cérébral, qui innervent presque toutes les autres régions du système nerveux central dont le corps cellulaire des neurones sérotoninergiques sont localisés dans les noyaux du raphé du tronc cérébral d’où ils se projettent dans l’ensemble du cerveau et de la moelle épinière . Les neurones sérotoninergiques du mésencéphale se projettent rostralement dans les hémisphères cérébraux.

En général, la sérotonine a un effet excitateur sur les voies qui participent à la régulation musculaire et un effet inhibiteur sur les voies sensorielles. L’activité des neurones sérotoninergiques est faible ou nulle au cours du sommeil, et maximale au cours des états de veille et de vigilance .

La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane (Trp), un acide aminé qui est apporté au cerveau par la circulation sanguine entre autres. Le tryptophane est absorbé par les neurones grâce à un transporteur membranaire non sélectif. La sérotonine est une monoamine ; 5-hydroxytryptamine : 5-HT.La synthèse de la sérotonine est limitée par la quantité de tryptophane disponible dans le milieu extracellulaire baignant les neurones.

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44Pr SLIMANI.M

CATABOLISME

SYNTHESE DE LA SEROTONINE

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Récepteurs sérotoninergique : On distingue 16 types de récepteurs post-synaptiques. Ils sont nommés 5-HTx (la sérotonine est la 5 hydroxy tryptamine).

-Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G, sauf le 5-HT3 qui est lié à un canal ionique .Ils déclenchent la dépolarisation rapide par l’ouverture de canaux cationiques et déclenchent un potentiel d'action postsynaptique excitateur (PPSE). Dans le système nerveux central, ils sont situés au niveau du centre du vomissement. A la périphérie, ils sont situés au niveau des extrémités libres des fibres sensitives de la douleur. -Les 5-HT1A ( hippocampe), 5-HT1B, 5-HT1D, E, F sont couplés à une Gi qui inhibe l'adénylate cyclase , ouverture du canal potassium . Les ions K+  quittent en masse le neurone postsynaptique, ce qui provoque une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique.

-les 5-HT 1C et 5-HT2 (A,B,C)sont couplés à une protéine Gqui active laphospholipase C.

-Les récepteurs 5-HT 2A et 2C sont trouvés dans la couche de cellules pyramidale périphérique du néocortex.

- 5-HT 4 (système limbique) , 6 et 7 activent l'adénylate cyclase (Gs ).46Pr SLIMANI.M

LES NEUROTRANMETTEURS INHIBITEURS:

L’acide gamma-aminobutirique (GABA) et glycine sont les principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du système nerveux central. Les neurones GABA sont très nombreux et répartis dans tous le SNC en tant que neurones de circuits locaux ou neurones de projection ( neurones GABA des ganglions de base : caudé putamen, globus pallidus et substance noire. Ceux du cortex cerebebelleux du noyau réticulaire du thalamus.. Le glutamate provient de la glutamine et de l'alpha-cétoglutarate, issu du cycle de Krebs .Le glutamate est ensuite décarboxylé en GABA sous l'influence de la glutamate-décarboxylase (GAD Glutamic Acid Decarboxylase) et de son cofacteur, le phosphate de pyroxal, dérivé de la vitamine B6. le GAD , constitue un bon marqueur des neurones GABA ergiques. Le GABA est catabolisé par une enzyme , la GABA transaminase (GABA-T).

Les molécules de GABA sont stockées dans des vésicules synaptiques, par l'intermédiaire de transporteurs VGat (vesicular GABA transporter), formés par des protéines transmembranaires. L'arrivée d'un potentiel d'action dans l'extrémité de l'axone ouvre les canaux calciques sensibles au voltage. L'influx de Ca++ provoque par exocytose, la libération du GABA dans la fente synaptique.

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Biosynthèse du GABA 48Pr SLIMANI.M

Les récepteurs GABA de type A (GABAA), font partie de la famille des récepteurs à canaux ioniques (ionotropes) des membranes des neurones qui sont activés par fixation de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Ils sont situés au niveau du corps neuronal post synaptique . Ces récepteurs ionotropes ont une grande importance en physiologie des mammifères.

récepteurs GABAA: est composé de cinq sous-unités glycoprotéiques, comprenant chacune entre 450 et 550 acides aminés, et offre un pore central de conduction ionique (ions chlorures ). Chaque sous-unité comporte un domaine extra-membranaire contenant les sites de fixation du GABA et d'autres effecteurs, et un domaine hydrophobe membranaire qui définit le pore.La fixation de deux molécules de GABA, site le site de reconnaissance , provoque un changement de conformation du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d'un état fermé vers un état ouvert, ce qui a pour conséquence de le rendre perméable aux ions chlorures. Le passage des ions induit l’hyperpolarisation de la cellule cible, le neurone post-synaptique, et l’inhibe en abaissant le seuil d’activation des canaux sodiques.. Le GABA est un médiateur à réponse rapide. Il inhibe le fonctionnement du neurone effecteur.

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Recepteur GABAa

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Les récepteurs GABAB :

c’est un récepteur métabotrope ,car le flux d’ions qu’il induit dépend des étapes métaboliques en activant des protéines transductrices Go ou Gi, liant le guanosine triphosphate (GTP). Ce sont des récepteurs couplés à une protéine Gi/o, constitués par 7 hélices transmembranaires. Récepteur GABAB entraîne au niveau pré -synaptiques , une inhibition de l’activité de l’adénylate cyclase couplée aux canaux calciques ( blocage de l’entrée de Ca++) et une diminution de la libération de neuromédiateur. •Au niveau post synaptique , couplée aux canaux potassiques , qui se traduit par une sortie d’ions potassium via l’ouverture de canaux potassiques. Cette sortie d’ions positifs entraîne une hyperpolarisation des neurones post-synaptiques.

Références bibliographiques :-Sylvain BARTOLAMI,-LES CELLULES DE SCHWANN : Un exemple glialUniversité Montpellier II.

-Mark F. BEAR ; Barry W.CONNORS , Michael A.PARADISO , Neurosciences , a la découverte du cerveau ; Traduction et adaptation française André NIEOULLON, Editions Pradel ,1997 .

-J. Le Houelleur, Cours de NEUROBIOLOGIE CELLULAIRE(Université Montpellier II) Chapitre I - LA NEUROPHYSIOLOGIE CELLULAIRE.

- Hammond.C et Tritsch.D, Neurobiologie cellulaire, DOIN Editeurs, 1990.

-J-M MIENVILLE), NEUROBIOLOGIE .

-Jean-Sebastien SCHONN, Mécanismes de la sécrétion régulée des hormones et des neurotransmetteurs ; UNIVERSITE PIERRE & MARIE CURIE (Paris VI) Ecole Doctorale Inter///Bio ,mémoire de THESE , 2003).

- http://sites-final.uclouvain.be/facm2/dessy/acetylcholine.pdf.

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