12 ITS VN 2009 - afvp.info ITS VN 2009.pdf · L’ITS réduitl’affluxdes cellules inflammatoires...

Immunothérapie spécifiquespécifique

Michèle RAFFARD

Allergologue - Institut Pasteur - [email protected] Franco Vietnamienne de Pneumologie (AFVP)

Hôpital Universitaire HCMV 3-7 novembre 2009

MÉCANISMES

INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONSMÉTHODES, RÉSULTATS, EFFETS SECONDAIRES

MÉCANISMES

M RAFFARD AFVP HCMV 2009

Définition de l’ ITS

• ImmunoThérapie Spécifique (Désensibilisation)Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever.

Lancet 1911;2:1572-3

• Administration de doses croissantes d’un allergène

• À un sujet allergique• À un sujet allergique

• A une dose

– donnant une amélioration des symptômes

– provoqués lors d’une exposition ultérieure

– à l’antigène responsable

Texte d’actualisation de l’OMS 1998


Objectif de l’ITS

• Inhibition de la réponse inflammatoire à IgE

• Traitement préventif de l’allergie aux pneumallergènes

• Après les mesures d’éviction des allergènes

• Modulation de l’expression phénotypique de type TH2• Modulation de l’expression phénotypique de type TH2

• Induction de tolérance


La seule thérapeutique ⇒⇒⇒⇒modification de l’histoire naturelle

de l’allergie

L’ITS : des effets en cascade

Recrutement et activation des mastocytes et éosinophiles

Réactivité nasale / oculaire et bronchique

Symptômes

Consommation médicaments


MÉCANISMES DE L’ITS


Réaction allergique

Lympho B

Eosino

MastoAllergènes IgE

IL-3/IL-4 /IL-5

IL-5

IL-4/IL-13


Th0

Th2

Th1

Baso

DC

IL-5

IL-4/IL-13

Présentation de l’allergène au Lymphocytes Th0-Th2 -B � IgE

Immunoglobuline E

Partie fixe (Fc)

Cεεεε1

VH

Partie variable (Fab)


La région Cε3 se fixe sur des récepteurs spécifiques à la surface des cellules

Cεεεε2

Cεεεε3Cεεεε4

Cεεεε1

VL

Allergènes, IgE et mastocytes

Allergène


Région C εεεε3

Site de fixation

IgE

Activité Tyrosine kinase

Mastocyte

Récepteur Fc εεεεRI

Réaction allergique

Lympho B

Eosino

Allergènes IgE

IL-3/IL-4 /IL-5

IL-5

IL-4/IL-13

HistamineTryptasePGD2LeucoTriènesCytokines

ProtéinesLeucoTriènesCytokines

Masto


Th0

Th2

Th1

Baso

DC

IL-5

IL-4/IL-13

Cytokines

HistamineLeucoTriènesCytokines

Libération demédiateurs

Médiateurs et allergie à IgE

IgEAllergènes

Récepteurs

En quelques minutesMédiateurs lipidiques :

ProstaglandinesLeucotriènes

SifflementConstriction des bronches

En quelques heuresProduction de cytokines :

IL-4, IL-13 et IL-5

Recrutement des éosinophilesInflammation des bronches

Libération immédiateContenu des granules :

Histamine, TNF-α, Protéases, Héparine

EternuementsCongestion nasale

Nez qui gratte et couleLarmoiements


ITS et mécanismes de l’allergie

1. Mécanismes humoraux

– IgE

– IgG

2. Cellules effectrices2. Cellules effectrices

– Mastocytes

– Éosinophiles

3. Réponses lymphocytaires

4. Présentation allergénique


Mécanismes humoraux de l’ITS

• Théorie des AC bloquants

• Production d’ IgG par l’immunothérapie

• IgG4 et IgG1, vont entrer en compétition avec les IgE pour la liaison avec l’allergènepour la liaison avec l’allergène

• IgG inhibent l’activation mastocytaire IgE dépendante

• Pas toujours en corrélation avec l’efficacité clinique

• Amélioration clinique

– Souvent avant les modifications immunologiques


IgG4 = activité anticorps bloquant

Allergène Allergène

mastocytebasophile

Histamine, …..

mastocytebasophile


Modulation par l’ITS de la synthèse des IgE et des IgG spécifiques

60708090

100

% r

épon

se e

n an

ticor

ps

IgE-ragweed

0102030405060

5 15 35 75 150 200 250 300 350 400 500

% r

épon

se e

n an

ticor

ps

Durée de l'ITS (jours)

IgE-ragweed

IgG-ragweed


Mécanismes cellulaires de l’ITS

• Action sur les cellules effectrices

– Mastocytes

– � réaction immédiate IgE dépendante évaluée • Tests cutanées

• Sécrétions nasales après provocation allergénique• Sécrétions nasales après provocation allergénique

• Dosage d’histamine + PDG2

Créticos, J Clin Invest 1985

• � du nombre de mastocytes dans la muqueuse nasale et au niveau cutané


Mécanismes cellulaires de l’ITS

• Basophiles sanguins – � de l’histamine totale libérée– � du nombre de basophiles ?

• Eosinophiles – � du recrutement des éosinophiles en saison – � du recrutement des éosinophiles en saison

pollinique – � de leur nombre dans le LBA – � dans les sécrétions nasales chez les sujets

désensibilisés Wilson et al, Clin Exp Allergy 2003


Réactivité

cutanéecutanée

réduite


Diminution de la réactivité nasale lors de la stimulation par l’allergène

60

80

ITS

Placebo

Dos

e d'

alle

rgèn

e * p < 0,05

0

20

40

60

avant ITS après ITS

Dos

e d'

alle

rgèn

e


Mastocytes et éosinophiles

10

15

20

25

% é

osin

ophi

les

p <

L’ITS diminue le nombre des mastocytescutanés

L’ITS diminue le nombre d’éosinophiles dans la muqueuse nasale

6

9

12

Nom

bre

de m

asto

cyte

s/ch

amp

PlaceboITS

0

5

10

Pas d'ITS 2 mcg /1 an 2 mcg/2 ans 24 mcg/3 ans

% é

osin

ophi

les

Doses d'Amb a 1(Ragweed) administrées

Durham SR.et al. Clin Exp Allergy 1999;29:1490. Furin MJ. et al. JACI 1991;88:27.

0

3

6

Nom

bre

de m

asto

cyte

s/ch

amp

Avant ITS Après ITS (9 mois)

L’ITS réduit l’afflux des cellules inflammatoiresdans la peau et dans le nez


L’ ITS réduit l’afflux des cellules inflammatoiresdans les bronches

Lumière bronchique

Epithelium

Mastocyte

Monocyte

ITS

Goblet Cell

Epithelium

Macrophage

Cellule Dendritique

Basophile

Eosinophile

Cellule B + IgE

Cellule T

ITS


Réponses lymphocytaires à l’ITS

• Renforcement des réponses TH1

• � baisse de production IL4

• � TGFβ et d’IL10Ciprandi G. Induction of IL-10 by sublingual immunotherapy for house

dust mites : a preliminary report. Ann All Asth Imm 2005;95:38-44dust mites : a preliminary report. Ann All Asth Imm 2005;95:38-44

• Réduction de l’éosinophilie locale

• Liée à une déviation immunitaire vers TReg

• Tolérance


Réponse lymphocytaire

L B

Eosino

Masto

ITST

T

IgE

IL-3/IL-4 /IL-5

IL-5

IL-4/IL-13

HistamineTryptasePGD2LeucoTriènesCytokinesProtéines éosiKininesICAM-1RANTES


Th0

Th2

TReg

Th1IgA

IgG

Baso

DC

T

T

L B

IL-5

IL-10

TGFβ

IL-4/IL-13

RANTES

Mécanisme de l’ITS injectable

IFNTGF beta

IL -2

TH1

Lymphocyte B

Macrophage

IL2

IL2IFN γγγγ

INF γγγγ

IL12Phagocytose

IL12

IL12 IgG

ALLERGENEAPC

CD4+T cell

IL -2

TH2

Eosinophile

Mastocyte

Lymphocyte B

Éosinophile

IL4

IL4IL10

INF γγγγ IL3IL4

IL5

IL3IL4IL10

IL4IL13

IL4

IgE

Mastocyte

Libération de médiateurs

Libération de médiateurs

IL12

IL10M RAFFARD AFVP HCMV 2009

Régulation de la réponse allergique

CPA Th2

Ly B

IgE

Allergie

IL-4

Exposition naturelle à l’allergène

Les sujets sains développent des T regs contre Der p1 et Bet v1

CPA Th2

Eosinophile

Allergie

IL-5

T regSujet non allergique

MacrophagesCellules dendritiques

Lymphocytes

CPATh2

Ly B IgE

Allergie

IL-5

IL-4Expositionnaturelle l’allergène

ITSC

Eosinophile

IL-5

T regTh1

Ly B Ly B Ly B

TGF-βIL-10IFN-g

IgG4IgG IgA

Mécanismes d’action de l’ITS sublinguale


Quelques étapes de la ITSL


Recommendations for appropriate sublingualimmunotherapy clinical trials Casale, Canonica, Bousquet, Cox, Lockey, Nelson, Passalacqua, JACI 2009

Mécanismes d’action de l’ITS sublinguale

• Comparé à l’ITS injectable le mode d’action de l’ITS sublinguale est moins bien connu

• Résultats sur les variations IgE/IgG et cellules inflammatoiresinflammatoires

• Effet Th1 / Th2: peu d’études

• T régulateurs : peu d’études


• ITSL 24 patients sur 1 an

– Dose cumulative d’allergènes majeur (groupe 5)

• 80 µg

• Modifications immunologiques systémiques

– IgG

Modifications systémiques

– IgG

– IgG4

– Lymphoprolifération pour l’extrait de pollen

– Cytokines = pas de changement

• Modifications en faveur d’une immuno tolérance

Systemic immunological changes induced by administrationof grass pollen extract to the oral mucosa during sublingualimmunotherapy Fanta C. et al. Int Arch Allergy Immunol 1999


IgE

IgG4

**

*Auto-évaluation

SLIT

PLACEBO

Symptômes

Corrélation symptômes/taux d’IgE et d’IgG4 spécifiques

IgG4

Pré-traitement

Initiation Saison Fin

**

Mauvais Pas de changement

Mieux

Auto-évaluation

Lima, Clin Exp Allergy 2001

3

4

Eosinophiles

avantavant

aprèsaprès.01

ns

moyenne

Effet de l’ITSL sur l’éosinophilie nasale après test de provocation nasale

0

1

2

ITSL ITSL Placebo Placebo

Passalacqua G et al.JACI 1999

Les cellules dendritiques buccalesun rôlemajeur


20 min LAT 20 min ANT

PersistancePersistance of of Radiolabelled Allergen Radiolabelled Allergen

4

5

Subl 1Subl 2Subl 3Oral

% dose/liter 123I-Pr j l:alternative routes

Pharmacocinétique Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1)

administered by non injectable routes in healthy human beings. Bagnasco M. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):122-9

Bagnasco Bagnasco M.M. etet al. al. J.A.C.I.1997 J.A.C.I.1997

60 min ANT 120 min ANT

5 10 15 20 2h 2h 5h 20h30

0

1

2

3

60

OralNasal

time after administration

plas

ma

radi

oact

ivity

swallow

Bagnasco etBagnasco et al. J.A.C.I. 1997 al. J.A.C.I. 1997

Protéine d’allergène

??

Pénétration de l’allergène dans la muqueuse buccale

epithelium

lamina propria

Sous-muqueuse


Présentation de l’allergène

1. Capture et internalisation

2. Migration des CPA vers les

ganglions lymphatiques

Moingeon et al. Allergy 2006

ganglions lymphatiques

3. Présentation antigénique

aux récepteurs des

lymphocytes T naïfs = Th0


Rôle des cellules dendritiques buccales

Th1Th1

Th1Th1 Th1Th1

Th1Th1Th1Th1

IFNIFN--γγγγγγγγ

IL-12

oLC

Allergènes

IgETh1Th1 Th1Th1 IFNIFN--γγγγγγγγ

Th1Th1

IgG4IgG4BB

TrTr

TrTr TrTr

TrTr TrTr

TrTr

ILIL--1010TGFTGF--ββββββββ

IL-10

TGF-ββββTh2Th2

Th2Th2

Th2Th2

Th2Th2

Th2Th2Th2Th2

TrTr

TrTr TrTr

TrTrTrTr

FoxFox--33GITRGITR

oLC

Novak , Bieber T. CPLF Lille 2005

La muqueuse buccale : une zone nécessaire mais pas suffisante

Muqueuse buccale

Allergène absorbé

Muqueuse intestinale

Rôle du système immunitaire intestinal

Cellules de Langerhans

Allergène absorbé

Conclusion

• Meta-analyse– ITSL pour le pollen et les acariens

– Cliniquement efficace

– Mieux tolérée que l’ITS injectable

Sublingual allergen immunotherapy: immunological mechanisms and prospects for refinedvaccine preparation. O'Hehir RE. Curr Med Chem. 2007;14(21):2235-44

– Mieux tolérée que l’ITS injectable

• Etudes

– Lymphocytes T tolérogènes

– Déviation immune

– Anticorps bloquants

– Lymphocytes T reg

• Même activité que pour ITSI


INDICATIONS, CONTRE-INDICATIONS


Indications de l’ITS

• Maladies allergiques

–IgE dépendantes : atopiques

• Conjonctivite• Conjonctivite

• Rhinite

• Asthme

–Allergènes aéroportés

–Anaphylaxie au venin d’hyménoptères



• Allergènes aéroportés

– Asthme (GINA)• Persistant, léger et modéré

– Rhinite (classification ARIA)• Persistante• Persistante

– Légère, modérée à sévère

• Intermittente sévère

– Conjonctivite• Persistante

• Sévère


Classifications

GINA

Glogal INitiative on Asthma

1. Intermittent

2. Léger et permanent

ARIAAllergic Rhinitis and its Impact on

Asthma

1 - Intermittente légère

2 - Persistante légère2. Léger et permanent

3. Modéré et permanent

4. Sévère et permanent

www.ginasthma.com

3 - Intermittente modérée à

sévère

4 - Persistante modérée à sévère J Bousquet et al. OMS Allergy 2002;57:841


ARIA

• Rhinite intermittente

– < 4 jours/semaine ou

– < 4 semaines consécutives

• Rhinite légère

– symptômes peu gênants

– sommeil normal

– activités normales• professionnelles• scolaires

SévéritéDurée

• Rhinite persistante

– > 4 jours/semaine ET

– > 4 semaines consécutives

• scolaires • sociales

•

• Rhinite modérée à sévère

– symptômes gênants

– sommeil perturbé

– activités perturbées



1. Allergie IgE dépendante vis-à-vis de l’allergène– Tests cutanés positifs +/- IgE spécifiques

– RELATION CAUSALE

– Histoire clinique / symptômes et tests

Désensibilisation et nouvelles thérapeutiques. Quelles avancées ?

Tonnel AB. Bull Acad Natle Méd 2005;189:1475-89

• Rhinite persistante modérée à sévère

• Conjonctivite perannuelle

• Asthme stable, VEMS > 70 %

2. Éviction de l’allergène insuffisante (acariens)

3. Désensibilisation sans astreinte supérieure à la maladie

4. Bonne observance du patient


Pas d’ITS dans l’asthme sévère

Contre-indications définitives

• Maladies générales sévères– Maladies auto-immunes – Déficits immunitaires – Infections par le VIH– Cancers– Néphropathie chronique

• Asthme persistant sévère, instable• Asthme persistant sévère, instable• Traitements

– β-bloquants y compris collyres– Inhibiteur de l’Enzyme de conversion (IEC)– Traitement anticancéreux

• Lésions persistantes de la muqueuse buccale (ITSL)– Aphtose– Lichen érosif– Parodontopahies persistantes

• Patient non compliant


Contre-indications temporaires

• Enfant de moins de 3 ans

• Asthme non stabilisé

• Autre pathologie allergique non stabilisée

• Pathologie buccale aigue (ITSL)

– Plaie– Plaie

– Extraction/avulsion/soins dentaires

– Gingivite avec saignements

• Etat fébrile aigue

• Grossesse


MÉTHODES


2 modalités de traitement

Voie sous-cutanée– Traitement de

référence 1911– Effets secondaires

Voie SubLinguale

– Meilleure tolérance

– Moins contraignante– Effets secondaires– Études contrôlées

• Nombreuses• Allergènes différents

– Études contrôlées • Moins nombreuses

• Peu avec les acariens


Voie sous-cutanée

• Méthode la plus ancienne (1911)

• Efficacité démontrée par les études contrôlées

• Extraits adsorbés ou retards mieux tolérés

• 2 phases• 2 phases

– Une phase d’induction : montée des doses

– Une phase d’entretien : durée variable • 3 à 5 ans


Immunothérapie injectable

• Les injections

– Sous surveillance médicale

• La réalisation

– Médecin traitant• Formé

• Le médecin pratiquant l’injection doit avoir à sa

disposition

– Trousse d’urgence

– Matériel de réanimation


Bonnes pratiques de l’immunothérapie injectable

1. Avant l’injection

– Examen clinique

– Mesure du DEP en cas d’asthme

– TA – TA

– Bilan de tolérance des injections précédentes

2. Pendant l’injection

– Injection face externe deltoïde

– Vérifier l’absence d’infraction veineuse

3. Après l’injection

– Surveillance systématique du patient pendant 30 min


Préparations allergéniques

• Stallergènes

– Extraits adsorbés

• Phostal– Suspension adsorbée sur gel de phosphate de calcium– Suspension adsorbée sur gel de phosphate de calcium

• Alustal– Suspension adsorbée sur gel d’hydroxyde d’aluminium

– Extraits aqueux

• Allerbio ALK abello

– IRIS (adsorbé) et IRIS A (aqueux)


Protocole de l’ITS injectable

• Phase d’induction : injection hebdomadaire– concentration à 0,1 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 - 0,8 ml– concentration à 1 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 – 0,8 ml– concentration à 10 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 - 0,6 - 0,8 ml

• Phase d’entretien • Phase d’entretien – Flacon à 10 IR

• Volume variable entre 0,5 et 1 ml– Selon la tolérance locale

• Injection bimensuelle puis mensuelle• Ne pas dépasser 6 semaines

– Risque de réaction syndromique ou générale

• Durée totale = 3 à 5 ansM RAFFARD AFVP HCMV 2009

Suivi du patient

• Fréquence du suivi– À chaque changement de flacon– 3 mois

– 3 à 6 mois

• Evaluation de l’efficacité • Evaluation de l’efficacité – Après 6 mois

– Clinique • Réduction des symptômes

• Réduction de la consommation médicamenteuse

– IgE sanguines ou tests cutanés • NON démontrés en pratique clinique


Particularité de l’ITS aux venins d’hyménoptères

• La phase d’induction ce fait à l’hôpital– Dans une structure près d’une réanimation

– Alyostal 550µg de venin de guêpe ou d’abeille

– Protocole rapide = 2 jours– Protocole rapide = 2 jours

– Protocole ultra-rapide = 3 heures – Protocole classique

• Traitement d’entretien – Injections toutes le 4 à 8 semaines de 100 µg

– soit l’équivalent de 2 piqures d’abeille ou de guêpe


ITSL voie sublinguale


Deux minutes sous la langue

Préparations allergéniques

• Composition

– UNE SEULE famille d’allergènes

– Mélanges

• Risque d’incompatibilité• Risque d’incompatibilité

• Risque d’instabilité

• Standardisation

– Sur la base de l’allergène majeur

• 5 µg recommandé


Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials Casale. JACI 2009

Préparations allergéniques• Staloral

– Solution glycérinée

– À conserver au réfrigérateur

• Entre +2° et +8°

Pendant 12 mois• Pendant 12 mois

– Concentrations• 0,1 IR-IC/ml

• 1 IR-IC/ml

• 10 IR-IC/ml

• 100 IR-IC/ml

• 300 IR/ml


ITSL Voie sublinguale

• Allergènes standardisés

– Acariens

• Gouttes/pressions glycérinées

– Matin à jeun

– 2 minutes sous la langue– 2 minutes sous la langue

– Fortes doses

• Progression

– 11 à 30 jours


Protocole ITSL

8

10

8

Induction : 11 jours

10IR

300 IR

12

4

6

12

4

6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11


Protocole ITSL

• Entretien

• Concentration à 300 IR/ml

• Posologie– 4 à 8 pressions par jour– 4 à 8 pressions par jour

• Soit 120 à 240 IR/jour

• Ou 3600 à 7200 IR/mois

• Tous les jours ou 2 à 3 fois/semaine

• Pendant 3 ansOMS Consensus Paper on Immunotherapy 1998. JACI;102:558-62


1.Pas de perte de temps avec les petites doses initiales

3. Obtenir rapidement une dose cumulée forte corrélée avec une meilleure

Induction rapide avec de fortes doses Quels avantages?

initiales

2. Intérêt dans le traitement saisonnier des pollinoses

une meilleure efficacité

Meilleure compliance


Suivi du patient• Fréquence du suivi

– Mensuelle au début

– 3 mois

– 3 à 6 mois

• Evaluation de l’efficacité • Evaluation de l’efficacité

– Après 6 mois

– Clinique • Réduction des symptômes

• Réduction de la consommation médicamenteuse

– IgE sanguines ou tests cutanés • NON démontrés en pratique clinique


Questions Pratiques• Qui?

– Indication ciblée• Asthme

• Rhinite

• Conjonctivite

• Quoi? • Quoi? – Allergènes standardisés

• Quand ? – À partir de 3 ans

• Combien de temps?– 3 à 5 ans en moyenne


Questions pratiques

• Comment ?

– ITS perannuelle

• Délai d’observation

– acariens 6 mois


– acariens 6 mois

• Effets II locaux

– dose maximum tolérée

• Coût

– élevé

ITSL : 2 minutes sous la langue


RÉSULTATS


Effets Cliniques de l’ITS

Réduction des symptômes de l’allergie respiratoire

Réduction de la réactivité nasale, oculaire, bronchique et cutanée spécifique de l’allergènebronchique et cutanée spécifique de l’allergène

Réduction de la consommation de médicaments symptomatiques de la rhinoconjonctivite et de l’asthme allergiques


12,413,5

14,4

11,7

120

140

12

14

16 Pollen

Placebo

ITS

Leynadier F, et al. Clin Exp Allergy 2001

ITS injectable et symptômes de l’allergie respiratoire

Avril 1998 Juillet 19981,3

2,3

5,26,4

10,1

12,411,7

9,18

6

4,4

0

20

40

60

80

100

0

2

4

6

8

10

12

Gra

ins/

m3/

j

scor

e

Réduction de la consommation de médicaments symptomatiques

20

25

scor

e m

édic

amen

ts

Avant ITS

Après ITS

P < 0.05

0

5

10

15

Asthme Rhinite

scor

e m

édic

amen

ts

P < 0.01

Efficacité de l’ITS injectabledans la rhinite : Méta analyse

• Sélection d’études entre 1966 et 1996

• 16 études, 759 patients

Ross RN. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective, single- or double-blind, placebo-controlled studies.ClinTher.2000;22:342

• 16 études, 759 patients

– Adultes 546, Enfants 53,Enfants et adultes 160

• Efficacité dans 15 études (94 % )

• Efficacité sur symptômes et prise médicamenteuse


Efficacité de l’ITS injectabledans la rhinite : Cochrane

• 1111 publications jusqu’en février 2006

• Double aveugle contre placebo

• 51 études = 2871 patients

Cochrane Database Syst Rev. 2007 Allergen injection immunotherapy for Seasonal allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Apr;136(4):511-4

• 51 études = 2871 patients– 18 injections en moyenne

– Durée jusqu’à 3 ans

• 15 études score symptômes

• 13 score médicamenteux

• Peu d’effets secondaires


Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme

Patients sous ITSPatients sous ITS Population témoinPopulation témoin

Amélioration des symptômes Amélioration des symptômes d’asthmed’asthme 62 %62 % 38 %38 %

Amélioration des EFRAmélioration des EFR 70 %70 % 25 %25 %

Test de provocation bronchiqueTest de provocation bronchique�� 62 %62 % 34 %34 %

Tests cutanésTests cutanés �� 48 %48 % 27 %27 %

Diminution de la consommation Diminution de la consommation médicamenteusemédicamenteuse 48 %48 % 24 %24 %


Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme : Méta analyse

• Sélection d’études entre 1966 et 1998

• 24 études retenues, 962 patients– prospectives

ROSS R.N. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: a meta-analysis of

prospective, randomized, double-blind, placebo controlled studies. Clin Ther. 2000;22(3):329

– prospectives

– randomisées en double aveugle contre placebo

• ITS aux acariens, pollens, chat, chien

• Efficacité dans 17 études = 71%

• Inefficacité dans 4 études = 17%

• Douteux dans 3 = 12%


Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme

• 75 études entre 1954 et 2006, 3188 asthmatiques

• 36 études sur les acariens

20 pollens, 10 poils animaux,

Cochrane database 2009 Méta-analyse d’Abramson

• 20 pollens, 10 poils animaux,

• Diminution

– Symptômes d’asthme

– Prise médicamenteuse

– HRB non spécifique

www.cochrane.orgCochrane Library


Cochrane Library

• Organisation internationale à but non lucratif

• «Préparer, tenir à jour, et diffuser les revues systématiques sur l'efficacité des thérapeutiques et des stratégies thérapeutiques»et des stratégies thérapeutiques»

• Coordonnées du Secrétariat

– The Cochrane Collaboration

– Summertown Pavilion

– Middle Way, Oxford OX2 7LG, Royaume-Uni


www.cochrane.org- [email protected]él : +44 1865 310138 - Fax : +44 1865 316023

ITS et Allergènes recombinants

• Allergènes majeurs de pollen de bouleau– Hypoallergénique

– ITS Voie sous-cutanéeValenta R. Nature Rev Immunol 2002;2:446-53

Mahler V. Clin Exp Allergy 2004;34:115-22

• Allergènes majeurs de pollen de bouleau • Allergènes majeurs de pollen de bouleau

– Génie génétique

– Recombinants « sauvages »

– ITS voie sublinguale à envisagerBatard T. Int Arch Allergy Immunol 2005;136:239-49

Génie génétique : molécule strictement identifiéePlus grande spécificité ⇒⇒⇒⇒ efficacité


ITS et allergène recombinant

• Étude multicentrique– rhinoconjonctivite adulte

au pollen de bouleau = 134

– en double aveugle contre placebo

• Résultats– Efficacité des 3 allergènes

– Amélioration clinique

– IgG élevées • rBet v 1> nBet v 1

Pauli G. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatmentof birch-allergic rhinoconjunctivitis. JACI 2008 Nov;122:951

placebo

– 3 groupes actifs• rBet v1

• nBet v1

• Pollen de bouleau

– Protocole• 1 injection par semaine

(12) puis mensuelle pendant 2ans

• rBet v 1> nBet v 1

– Pas d’effet secondairesévère

• Conclusion – rBet v 1

• Sûr

• Efficace

• Réponse très spécifique


Particularité de l’ITS aux venins

• Protection chez 90 % des patients pour la guêpe et 75 % pour l’abeille

• Arrêt de l’ITS après 3 ans si TC et RAST négatifs, sinon poursuivre pendant 5 ans

• La protection est meilleure pour 4 à 5 ans de DS

• Le taux de réaction généralisée à 5 ans est de 16% pour l’abeille et de 7,5 % pour la guêpe .

Etude de Muller et al sur 322 patients désensibilisés


ITSL : 2 minutes sous la langue


1éres études contrôlées ITSL

– 1986 Acariens en Angleterre

Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite.

Scadding GK, Brostoff J. Clin Allergy. 1986 Sept.

– 1990 Acariens en Italie

Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite.

A double-blind study. Tari MG, Mancino M, Monti G.Allergol Immunopathol (Madr). 1990

– 1993 Pollens de graminées en France

Sublingual specific immunotherapy for rhinoconjunctivitis caused by grass pollens

Sabbah A, André C. Allerg Immunol. 1993

– 1988 Suppression des IgE chez le rat

Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high

allergen doses.Holt PG, Vines J, Britten D.Clin Allergy. 1988


Efficacité clinique ITSL

• La consommation de médicaments symptomatiques est significativement réduite après ITSL (Staloral®300 IR)

Clavel et al Allergy 1998

• L’ITSL diminue le nombre de jours avec asthme

Pradalier et al. Allergy Janvier 2001


ALLERGY 1999,54(3)245ALLERGY 1999,54(3)245


SLIT/ASTHME ACARIENSAllergy 99 - 7-42 ans – 25 mois – 42 SL - 43 placebo

Amélioration significative (aire sous la courbe) du score symptomatique de l’asthme diurne (p = 0.02)

A.D A.N

Réduction significative (aire sous la courbe) du score médicamenteux (p = 0.01)

Amélioration du débit expiratoire maximal du matin (p = 0.01) et du soir (p = 0.03)

MédicamentsDep

CS InhCS Inhββ2+2+


Allergic rhinitis due to house Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the dust mites: evaluation of the

efficacy of specific sublingual efficacy of specific sublingual immunotherapyimmunotherapyimmunotherapyimmunotherapy

Allergy. 2004; 59: 491 - 497TonnelTonnel ABAB, Scherpereel A, Douay B, Mellin B, , Scherpereel A, Douay B, Mellin B,

Leprince D, Goldsteian N, Delecluse P, André C.Leprince D, Goldsteian N, Delecluse P, André C.


Caractéristiques de l’étudeTonnel AB. Allergy 2004

• Etude contrôlée• Rhinite persistante sévère• 122 ADULTES sélectionnés

– 90 patients améliorés par les mesures d’éviction pendant la baseline– 32 patients inclus : scores cliniques > 70 (max : 168)

• 17 placebo• 15 Staloral

• Allergènes : Acariens• Allergènes : Acariens• Induction

– Staloral gouttes 1 IR- 10 IR – 100 IR– Staloral comprimés: 100 IR

• Entretien– Staloral comprimés: 100 IR /jour

• Durée du traitement : 24 mois• Dose cumulée totale: 47.000 IR [3600 à 7200 IR/mois]


6

8

10rh

initi

ssc

ore

STALORAL®

Placebo

AB. Tonnel et al. Allergy 2004

Efficacité de la SLIT /Rhinite sévère acariens

** *

0

2

4

BL M2 M4 M6 M8 M10 M12 M14 M16 M18 M20 M22 M24 Months

Tota

l rh

initi

s

* **

Réduction des symptômes de rhinite ( * p < 0.01)M RAFFARD AFVP HCMV 2009

ITSL dans la conjonctivite

• Conjonctivite perannuelle aux acariens résistante aux

traitements

– Etude randomisée en double aveugle contre placebo sur 24 mois

– 60 patients âgés de 6 à 60 ans

House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis : a double-blind,

placebo-controlled study. Mortemousque B. Clin Exp Allergy 2003;33:464

– 60 patients âgés de 6 à 60 ans

– Tests cutanés + IgEs > 2(classe) + TPC > 5

• ITSL : DP+DF = 1 - 300

• Résultats

– Scores cliniques améliorés dans le groupe actif

– TPC amélioré dans le groupe actif

– Abandons plus nombreux dans le groupe placebo


ImmunoThérapie SubLinguale 2009

• Nombreuses études

– 58 seulement randomisées

– 80% de bons résultats

Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials

Casale, Canonica, Bousquet, Cox, Lockey, Nelson, Passalacqua, JACI 2009

– 80% de bons résultats

– Nombreuses disparités

– RecommandationsCommittee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the clinical

development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic

diseases. CHMP/EWP/18504/2006. Pre-authorisation evaluation of medicines for

human use. London: European Medicines Agency; 2008.


ITSL et méta-analyses1. Wilson DR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:

systematic review and meta-analysis. Allergy 2005

2. Penagos M. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo controlled,double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol 2006Allergy Asthma Immunol 2006

3. Cox LS. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. JACI 2006

4. Compalati E. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art according to current meta-analyses.Ann Allergy Asthma Immunol 2009



ITSL le futur

• Stallergènes

• Allergie au pollen de graminées

– En cours de commercialisation en France

• Allergie aux acariens • Allergie aux acariens

– Étude de phase 3

– Comprimés à 100 et 300 IR

• 2 comprimés à 100 IR– 1 comprimé par jour pendant 2 jours

– Puis 1 comprimés à 300 IR


EFFETS SECONDAIRES


Immunothérapie injectable

• Réactions locales– Œdème + érythème + prurit

– Nodules sous-cutanés ± persistant

• Réactions syndromiquesRhino-conjonctivite et / ou asthme– Rhino-conjonctivite et / ou asthme

• Réactions systémiques (14 % des cas)– Urticaire

– Angiœdème

– Anaphylaxie

– Décès


Décès suite à ITS

• 63 décès décrits entre 1945 et 1989

• Crise d’asthme aiguë

• Chez 60 patients la réaction a eu lieu dans les 30 minutes après l’injectionminutes après l’injection

• Facteurs de risque

– Asthme instable

– Béta-bloquants

– Erreurs de dosage


ITS par voie SC : incidents & accidentsAaronson DW, Gandhi TK. Incorrect allergy injections: allergists’ experiences and

recommendations for prevention. JACI 2004

Questionnaire adressé à près de 2000 allergologues sur leur expérience des 5 dernières années

� 479 allergologues répondeurs (25 %)

� Réactions Nb (%)

Locales importantes 1128 (68 %)Locales importantes 1128 (68 %)

Systémiques sans gravité 443 (27 %)

Systémiques avec passage aux urgences 59 (3,6 %)

Systémiques avec hospitalisation 24 (1,5 %)

Décès 1 (0,06 %)

Total 1655� Causes des réactions Nb (%)

Erreur de patient (similitude de nom) 476 (29 %)

Erreur de dose/concentration 474 (29 %)

Inconnue 705 (42 %)

Total 1655M RAFFARD AFVP HCMV 2009

Réactions anaphylactiques et ITS

• Enquête par questionnaires (1990-2001)

– 2404 membres de l’AAAACI = 273 réponses

• Résultats– 23 cas estimés/an = 5,4 évènements/millions d’injections

– 4,7 confirmés = 1/million d’injections

Hetal S Amin. Evaluation of near-fatal reactionsto allergen immunotherapy injections. JACI 2006;117:169-75

– 4,7 confirmés = 1/million d’injections

– Asthme dans 46% des anaphylaxies presque fatales

– Asthme dans 88% des cas mortels

• Causes observées– VEMS < 70 % de la valeur prédite

– Réaction systémique antérieure

– Pic allergénique saisonnier = 46%

– Erreurs de dosage = 25%

– Durée d’observation après l’injection réduite (<30minutes)M RAFFARD AFVP HCMV 2009

Trousse d’urgence pour immunothérapie injectable

• Adrénaline

– Injectable

– Kit Anapen®

• Corticoïdes injectables

ITSACTE

MEDICAL• Corticoïdes injectables

• Broncho-dilatateurs spray et injectables

• Matériel pour oxygénothérapie

• Cathéters pour abord veineux périphérique

• Antihistaminique injectable


••TOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCE•Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires

• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT

••TOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCE•Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires

• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT

ITSL et toléranceITSL et tolérance

C. André . All. et Clin. Immunol. 2001

• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT •113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo

•Manifestations Manifestations Manifestations Manifestations •buccales buccales buccales buccales

•GastroGastroGastroGastro----intestinales intestinales intestinales intestinales modestesmodestesmodestesmodestes•Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux.

• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT •113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo

•Manifestations Manifestations Manifestations Manifestations •buccales buccales buccales buccales

•GastroGastroGastroGastro----intestinales intestinales intestinales intestinales modestesmodestesmodestesmodestes•Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux.


ITSL : effets secondaires

• Sublingual-oral administration of

standardized allergenic extracts:

phase 1 safety and dosing results.

Esch RE. Ann Allergy Asthma

Immunol 2008;100:475-81.

• Nez…………………..50,5%

• Bouche/gorge ….18,1%

• Yeux……………..….16,5%

• Poumons……………8,3%• 24 756 réactions

secondaires

• 88 participants

• 8 semaines d’essai

• Poumons……………8,3%

• Oreilles………………4,2%

• Intestins ……………1,7%

• Peau…………………..0,6%

• Céphalées…………0,02%



Evaluation of a New Treatment of ImmunoTerapy VANTIT Study Ariano R. EAACI 06/04

– 425 patients

– Induction 11 jours jusqu’à 300 IR

– puis 300 IR 3 fois /semaine

– locaux mineurs

ITSL tolérance de fortes doses

– locaux mineurs

Assessment of tolerability of high doses SLIT in children FIOCCHI A. EAACI 06/04

– 63 enfants de 3 à 6 ans et plus de 6 ans

– Induction 11 jours 300 IR

– mineurs locaux : 15% avant 6 ans, 20% après


Conclusion

Recrutement et activation des mastocytes et éosinophiles

Réactivité nasale / oculaire et bronchique

ITS

Symptômes

Consommation médicaments


Remerciements Riad FadelStallergènes

Jean-Marie Nguyen QuangClamartAFVPAFVP

Martine GrosclaudeValenceStallergènes

Laboratoire Novartis

12 ITS VN 2009 - afvp.info ITS VN 2009.pdf · L’ITS réduitl’affluxdes cellules inflammatoires...

Documents

Transcript of 12 ITS VN 2009 - afvp.info ITS VN 2009.pdf · L’ITS réduitl’affluxdes cellules inflammatoires...