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UNE BICYTOPÉNIE FÉBRILE

Pauline RIVIERE – Interne Médecine Interne 3e semestre

Cours de DES, 29/11/2013

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Mr S., 63 ans, hospitalisé en cardiologie en avril 2013 pour suspicion d'endocardite.

Antécédents médicaux lourds :

- lymphome lymphoplasmocytaire stade IV (2004)=> 2 récidives, 3 lignes de chimiothérapie

- carcinome papillaire de la thyroïde (2005)=> thyroïdectomie + totalisation isotopique

- thrombocytémie essentielle (2011)

- HTA secondaire au XAGRID

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Depuis 10 jours, AEG avec

=> Antibiothérapie probabiliste par son MT inefficace

Paraclinique : Hg 5,8 g/dl, plq 36 G/l, CRP 130 mg/l

fièvre à 40°C

rhinorrhée

éruption cutanée

fébrile

PS 3

éruption maculo-papuleuse du tronc

splénomégalie

Clinique

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Quelle pathologie faut-il rechercher en urgence?

CYTOPÉNIES

ANÉMIE à 5,8 g/dl VGM 100

arégénérative hapto indosable ferritine 3400 ug/l

GB à 5,3 G/lPNN 1,46 G/l L 3,47 G/l

THROMBOPÉNIE

Anomalies du bilan hépatique : cytolyse 6N, cholestase 4N

ETT : pas d'endocardite

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Un syndrome d'activation macrophagique :

- biologique 

triglycérides à 4,7 g/l

fibrinogène à 2,9 g/l

LDH à 900 U/l

- myélogramme et biopsie cutanée : images d'hémophagocytose

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Bilan étiologique :

- myélogramme : infiltration par les lymphoplasmocytes à 43% + cellules anormales à 3%

- biopsie cutanée : infiltrat vasculaire de lymphocytes B CD79+, CD5+, CD20-

- BOM : infiltration par le lymphome lymphoplasmocytaire connu

=> SAM révélant un lymphome B intravasculaire

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Traitement en urgence :

- bolus de corticoïdes

- antibiothérapie probabiliste par AUGMENTIN

- chimiothérapie par R-CHOP

=> évolution initiale favorable, sortie J15 avec BH normal, LDH 380, triglycérides 1,8 g/dl, ferritine 2150 ug/l

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Le syndrome d'activation macrophagique 

Phénotype hyperinflammatoire, « orage cytokinique »

2 formes : - forme I : rare, génétique, < 2 ans, souvent sur trigger viral

- forme II : plutôt chez l'adulte, étiologies multiples

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Le SAM : diagnostic

Fièvre

Splénomégalie

Au moins 2 cytopénies

Triglycérides > 2,65 g/l et/ou Fibrinogène < 1,5 g/l

Hémophagocytose (moelle osseuse, rate, ggl, etc)

Baisse ou absence d'activité des NKFerritine > 500 ug/l

Taux sIL2R augmenté

Critères Henter et al (2004)

Autres signes possibles : éruption cutanée morbilliforme, signes neuros, cytolyse hépatique, défaillance multiviscérale

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Le SAM : physiopathologie

Activation anormale lymphocytes T Th1

Stimulation inappropriée macrophages

Phagocytose anormale des éléments figurés du sang

Libération cytokines

Myélosuppression

INFγ

INFγIL12IL18

IL6IL1TNFαIL12

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Le SAM : étiologies

POST-INFECTIEUSES :Herpès virus : 50%MycobactériesIntracellulairesPyogènesParasites

NEOPLASIQUES :Lymphome malin de haut grade : 20% (T/NK ++)Autres hémopathiesTumeurs solides

MALADIES DE SYSTÈME :Lupus érythémateux systémiqueAutres connectivites

Autres : iatrogène, nutrition parentérale, glycogénoses

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Le SAM : diagnostics différentiels

SAM Choc septique Maladie de StillSAPL catastrophique

Cadre nosologique commun ?

Partagent caractéristiques cliniques, biologiques et de réponse au traitement

Elément commun = hyperferritinémie ?

Hyperferritinemic syndrome

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Le SAM : pronostic et traitement

- Pronostic sévère : 50% de décès

- Traitement :

1°Symptomatique : CGR, support de défaillance d'organes

2° Etiologique :

Dans le futur : anti-TNF ?

post-infectieux : ANTIVIRAUX/ATB

+/- Ig IV

auto-immun : IMMUNOSUPPRESSE

URS (ciclosporine, corticoïdes)

néoplasique : CHIMIOTHÉRAPI

E (étoposide +++)

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Bi/pancytopénie chez un patient fébrile :

- dosage triglycérides, fibrinogène, LDH, ferritine

- myélogramme à la recherche d'images d'hémophagocytose

=> si arguments en faveur :

- urgence diagnostique : PCR virales, TDM TAP, BOM, immunophénotypage lymphocytaire

- urgence thérapeutique

Le SAM : en pratique

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Le lymphome intravasculaire 

Classification OMS : LMNH B à grandes cellules (qq cas à lymphocytes T/NK)

Perte de l'expression des protéines de migration (intégrines : CD29, CD18 ; ICAM-1)

Cellules lymphomateuses dans la lumière des petits vaisseaux, rarement retrouvées dans le sang périphérique

« Homeless » lymphoma : envahissement systémique, atteintes électives cerveau et peau

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Le lymphome intravasculaire : anapath

Infiltration de :- la lumière => microthrombi

- la paroi vasculaire sous-endothéliale - rarement le parenchyme

Expression marqueurs B (CD20+)

Pas d'anomalies cytogénétiques pathognomoniques pour l'instant

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Le lymphome intravasculaire : clinique

Terrain : 60 ans, association avec autres lymphomes ou cancers

Symptômes aspécifiques

Signes B : AEG, fièvre

Atteinte neurologique centrale multiforme

Eruption cutanée

=> défaillance multiviscérale inflammatoire

Rare syndrome tumoral

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2 formes :

- occidentale : révélation cutanée (40%) ou neurologique

- asiatique : tableau plus bruyant, SAM (60%)

=> différences ethniques sur production de cytokines ? exposition virale ou parasitaire ?

Le lymphome intravasculaire : formes cliniques

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Devant une altération de l'état général avec cytopénies et syndrome inflammatoire :

Le lymphome intravasculaire : diagnostic

biopsies cutanées répétées même en peau saine

BOM

diagnostic anapath +++ 

LDH et β2microglobuline élevées

Diagnostics différentiels : lymphome B diffus grandes cellules à localisation médullaire I ou splénique, LLC, lymphome du manteau, carcinomes

indifférenciés, mononucléose infectieuse

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Le lymphome intravasculaire : bilan d'extension

IRM cérébrale

PL : hyperprotéinorachie,pléiocytose

TDM TAP Gaz du sang

Bilan hépatiqueFonction rénale

Intérêt du TEP-scan

Recherche de CIVD

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Evolution fatale rapidement, surtout si SAM associé

Eléments clés :

- retard au diagnostic

- utilisation d'un traitement optimal

Le lymphome intravasculaire : pronostic

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1° Support des défaillances d'organes

2°Chimiothérapie urgente :

- anthracyclines : CHOP

- rituximab : accidents immuno-allergiques graves fréquents

- autogreffe cellules souches périphériques

Le lymphome intravasculaire : traitement

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AEG fébrile sans étiologie évidente, chez un patient de 60 ans,

surtout si SAM associé ou antécédent de lymphome :

=> biopsies cutanées + BOM

=> chimiothérapie en urgence dès confirmation

Le lymphome intravasculaire : en pratique

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Funk K, Chakrabarty J, Kern W, Magharyous H, Gehrs B, Shibo L. Intravascular large B-cell lymphoma with hemophagocytic syndrome (Asian variant) in a Caucasian Patient. Int J Clin Exp Pathol.  2012;  5: 448–454.

Chroboczek T, Lazaro E, Greib C, Parrens M, Dilhuydy MS, Pellegrin JL, Viallard JF. Lymphome à grandes cellules B intravasculaire  : trois cas et mise au point. La Revue de Médecine Interne. 2012;33:250-258.

Bhagwati NS, Oiseth SJ, Abebe LS, Wiernik PH. Intravascular lymphoma associated with hemophagocytic syndrome  : a rare but aggressive clinical entity. Ann Hematol 2004; 83:247-50

Oehler E, Soubiran G, Fabiani B, Legrand O, Rio B, Ghawche F. Lymphome intravasculaire révélé par un syndrome d'activation macrophagique. La revue de médecine interne 2013;34:636-640.

Shimada K, Kinoshita T, Naoe T, Nakamura S. Presentation and management of intravascular large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2009  ; 10:895-902.

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumors of hematopoeitic and lymphoid tissues. 4th ed Lyon, France:IARC Press ; 2008.

Ponzoni M, Ferreri AJ. Intravascular lymphoma  : a neoplasm of « homeless » lymphocytes. Hematol Oncol 2006;24:105-12.

Henter J et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131.

25

Ferreri AJ, Dognini GP, Campo E, Willemze R, Seymour JF, Bairey O, et al. Variations in clinical presentation, frequency of hemophagocytosis and clinical behavior of intravascular lymphoma diagnosed in different geographical regions. Hematologica 2007;92:486-92.

Michot JM, Hié M, Galicier L, Lambotte O, Michel M, Bloch-Queyrat C, Hermine O. Le syndrome d'activation lymphohistiocytaire de l'adulte. La Revue de Médecine Interne. 2013;34:85-93.

Larroche C, Mouthon L. Pathogenesis of hemophagocytic syndrome. Autoimmune Rev 2004 ; 3:69-75.

Karras A. Hermine O. Syndrome d'activation macrophagique. La revue de médecine interne, 2002;23 : 768-778.

Wahie S, Dayala S, Husain A, Summerfield G, Hervey V, Langtry JA. Cutaneous features of intravascular lymphoma. Clin Exp Dermatol. 2011 ;36(3):288-91.

Awad A, Estephan B, Stüve O. CNS intravascular lymphoma : a case report. Case Rep Neurol Med. 2011.

Yamada S, Nishii R, Oka S, Higashi T, Yagi M, Satow T et al. FDG-PET a pivotal imaging modality for diagnosis of stroke onset intravascular lymphoma. Arch Neurol 2010;67:366-7.

Briand PY, Gangneux G, Favaretto B, Ly-Sunnaram M, Godard F, Robert-Gangneux T. Syndrome d’activation macrophagique et primo-infection toxoplasmique. Ann Biol Clin 2008 ; 66 (2) : 199-205

Rosário et al. The Hyperferritinemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome BMC Medicine 2013, 11:185