1 RPC EASL 2009 Pr Albert Tran Hôpital lArchet 2, Nice EPU Réseau Hépatite C Côte dAzur 6 juin...

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1 RPC EASL 2009 RPC EASL 2009 Pr Albert Tran Pr Albert Tran Hôpital l’Archet 2, Nice Hôpital l’Archet 2, Nice EPU Réseau Hépatite C Côte EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur d’Azur 6 juin 2009 6 juin 2009

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RPC EASL 2009RPC EASL 2009

Pr Albert TranPr Albert TranHôpital l’Archet 2, NiceHôpital l’Archet 2, Nice

EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur 6 juin 20096 juin 2009

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Un peu d’histoire….Un peu d’histoire….

• Corticoïdes et azathioprine…Corticoïdes et azathioprine…• Vidarabine IV : 3 semaines IV…Vidarabine IV : 3 semaines IV…• Vidarabine IMVidarabine IM• InterféronInterféron• AnaloguesAnalogues

– 11èreère génération : Amélioration des cirrhoses génération : Amélioration des cirrhoses décompenséesdécompensées

– 22èmeème génération génération • ADN VHB indétectable > 90 % à 1 an (AgHBe-)ADN VHB indétectable > 90 % à 1 an (AgHBe-)• Très bonne toléranceTrès bonne tolérance• Très peu de résistanceTrès peu de résistance

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Le VHB : Une forte prévalence Le VHB : Une forte prévalence dans le mondedans le monde(1,2)(1,2)

500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du 500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHB dans le mondeVHB dans le monde

• Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à forte endémie de VHBà forte endémie de VHB

Environ 25 % meurent d’une cirrhose ou d’un cancer du foie

Population mondiale 6 milliards

2 milliards de personnes exposées au virus

350 millions atteints d’hépatite chronique BChine : > 10 % de la population

1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure; J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107.

2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.

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- Portage de l’AgHBs : 0,68 % - 300 000 porteurs chroniques de l’AgHBs

- Bénéficiaires de la CMU : 2,1 %

- 51 % des sujets AgHBs+ ignoraient leur séropositivité

Epidémiologie de l’infection VHB en France

INVS 2005

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En France, en 2001En France, en 2001

1507 décès associés au VHB1507 décès associés au VHB

1327 décès imputables au VHB1327 décès imputables au VHB

- Présence d’une cirrhose dans 93 % des cas- Présence d’une cirrhose dans 93 % des cas

- Présence d’un CHC dans 35 % des cas- Présence d’un CHC dans 35 % des cas

- Alcool et HIV : co-morbidités importantes- Alcool et HIV : co-morbidités importantes

F.Péquigot et al. Estimation nationale de la mortalité associée et imputable à l’hépatite C et à l’hépatite B en France métropolitaine en 2001. J.Hepatol 2008 (48) : 200-207

Épidémiologie française Épidémiologie française quelques chiffresquelques chiffres

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36.2%

23.5%

9.8%

5.9%4.5%

Participants (n=3,582)

.4

.3

.2

.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

live

r ci

rrh

osi

s

Années de suivi

HBV DNA basal (copies/mL)

≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

Adapté de Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678–86

REVEAL : charge virale et cirrhoseREVEAL : charge virale et cirrhose

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REVEAL : Charge virale et CHCREVEAL : Charge virale et CHC

>106cp/ml

105-106cp/ml

104-105cp/ml

300-104cp/ml < 300cp/ml

15%

1.3%

RR=11

JAMA 2006;295:65-73

années

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Inci

denc

e cu

mul

ativ

e de

CH

C %

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Bénéfice à long terme de la lamivudine Bénéfice à long terme de la lamivudine chez les malades cirrhotiqueschez les malades cirrhotiques

%

1 an 2 ans 3 ans

Placebop = 0,001

21 %

9 %

%

1 an 2 ans 3 ans

Placebo

LAM

p = 0,047 10 %

5 %

Progression de la maladie en ITT Survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC)

LAM

N Engl J Med 2004;351:1521-31

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Progression maladie hépatiqueProgression maladie hépatique et mutation YMDD et mutation YMDD

LamivudineLamivudine

YMDD – YMDD +YMDD – YMDD +

N = 221 N = 209N = 221 N = 209

PlaceboPlacebo

N = 214N = 214

↑↑Child Pugh ≥ 2Child Pugh ≥ 2 1 (< 1 %)1 (< 1 %) 14 (7 %)14 (7 %) 19 (9 %)19 (9 %)

N Engl J Med 2004;351:1521-31

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CV moyenneà baseline

ADN VHB indétectable à 48 semaines* ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(-)Patients AgHBe(-)

88%

71%72%

93%90%

63%

7.6 7.6 7.4 7.7 7.0 6.9

N= 313

N= 325

N= 224

N= 222

N= 125

N= 250

ADVETVLVD LVD LdT TDF

Collecte des données disponibles à ce jour

p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001

††<400 copies/mL††<300 copies/mL ††<300 copies/mL

Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3

*52 semaines

0

20

40

60

80

100

Po

urc

enta

ge

avec

AD

N V

HB

P

ou

rcen

tag

e av

ec A

DN

VH

B

ind

étec

tab

le†

ind

étec

tab

le†

(%)

1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-20. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88 3. Adapted from Marcellin P, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Oral LB2 (Hepatol 2007;46(suppl 1):290A).

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ADN VHB indétectable à 48 semaines* ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(+)Patients AgHBe(+)

1. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;354:1001-10. 2. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2007;357:2576-88. 3. Adapted from Heathcote J, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Poster LB6 (Hepatology 2007; 46(suppl 1):231A).

0

20

40

60

80

100

9.69.7 9.5 9.5 8.9 8.6

60%

40%36%

76%67%

13%N= 355

N= 354

N= 463

N= 458

N= 90

N= 176

ADVETVLVD LVD LdT TDF

p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001

CV moyenne

à baseline

††<400 copies/mL††<300 copies/mL ††<300 copies/mL

Po

urc

enta

ge

avec

AD

N V

HB

P

ou

rcen

tag

e av

ec A

DN

VH

B

ind

étec

tab

lein

dét

ecta

ble

†† (

%)

*52 weeks

Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3

Collecte des données disponibles à ce jour

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Proportion de Patients atteignant un ADN Proportion de Patients atteignant un ADN du VHB < 300 copies/mL à 5 ansdu VHB < 300 copies/mL à 5 ans

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

) H

BV

DN

A <

300

cop

ies/

mL

55%

Year 1

83%

Year 2

89%

Year 3

67%

n = 236/354

Year 4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

Year 5

88/94*

94%Year 1

ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901)

* 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)* 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)AASLD 2008, San Francisco. S Han et al. Poster 893

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PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDFAgHBe + -+ - + -+ - + +

AD

N V

HB

(L

og

co

p/m

L)

Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;

Efficacité antivirale des traitements (à 1 an)

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Distribution of Knodell Necroinflammatory Scores at Distribution of Knodell Necroinflammatory Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7Baseline, Year 1, and Years 3–7

n=57

Knodell Necroinflammatory Score

0–3

4–6

7–9

10–14

Missing

0

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term

Pat

ien

ts (

n)

AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894

Mean change from baseline in Knodell necroinflammatory score : -6,37 pts

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Ishak Fibrosis Score

1

2

3

4

Distribution of Ishak FibrosisDistribution of Ishak FibrosisScores at Baseline, Year 1, and Years 3–7Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7

5

6

Missing

0

n=570

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term

Pat

ien

ts (

n)

AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894

10 Fibroses mutilantes dont 4 cirrhoses : toutes ont régressé10 Fibroses mutilantes dont 4 cirrhoses : toutes ont régresséRégression moyenne du score de fibrose : - 3 ptsRégression moyenne du score de fibrose : - 3 pts

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Ces essais ont été menés dans des populations différentes avec des critères de non inclusion différents et des critères d ’évaluations* les données à 96 semaines présentées à l’AASLD 2008

Incidence cumulée de résistance du VHB Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavantchez des patients non traités auparavant

0% 0%*4%0%

24%

0.2%

22%

3%

38%

0.5%

11%

49%

1.2%

18%

67%

1.2%

29%

70%

1.2%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

LAM ADV ETV LdT TDF

Année 1

Année 2

Année 3

Année 4

Année 5

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Objectifs du traitement de l’hépatite B Objectifs du traitement de l’hépatite B chroniquechronique

• AméliorerAméliorer la qualité de vie et la survie la qualité de vie et la survie en prévenant la en prévenant la progression de la maladie vers :progression de la maladie vers :

– la cirrhose,la cirrhose,– la cirrhose décompensée, la cirrhose décompensée, – une hépatopathie au stade terminal, une hépatopathie au stade terminal, – un carcinome hépatocellulaire un carcinome hépatocellulaire – le décèsle décès

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ADN VHBnégatif

SeroconversionHBe

SeroconversionHBs

13 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRESLE CHAMPION DES CRITÈRES

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TEMPS

AgHBenégatif

ADN VHBnégatif

Anti-HBe+

AgHBsnégatif

Anti-HBs+

Amélioration de la survie

Améliorationhistologique

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

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Buts du traitement de l’hépatite B chroniqueButs du traitement de l’hépatite B chronique

• RéduireRéduire au maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au- au maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au-dessous du seuil de détection (dessous du seuil de détection (10-15 UI/ml10-15 UI/ml))

• Obtenir une Obtenir une réduction persistanteréduction persistante du taux d’ADN du VHB à du taux d’ADN du VHB à une valeur indétectableune valeur indétectable, afin de réduire le risque de , afin de réduire le risque de résistancerésistance

• Chez les patients AgHBe positif et AgHBe négatifChez les patients AgHBe positif et AgHBe négatifBut idéal = But idéal = négativation de l’AgHBsnégativation de l’AgHBsA défaut :A défaut : ADN VHB indétectableADN VHB indétectable

• Chez les patients AgHBe positifChez les patients AgHBe positifBut satisfaisant =But satisfaisant = séroconversionséroconversion HBeHBeA défaut :A défaut : ADN VHB indétectableADN VHB indétectable

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Indication des traitementsIndication des traitementsIdentique pour Identique pour AgHBe positif et AgHBe négatifAgHBe positif et AgHBe négatif

• ADN VHB > ADN VHB > 2000 UI/ml2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) (environ 10 000 copies/ml)

et/ouet/ou

• ALAT > ALAT > LSNLSN

etet

• Biopsie hépatique (ou marqueurs non invasifs quand validés) Biopsie hépatique (ou marqueurs non invasifs quand validés) avec nécro-inflammation active modérée à sévère et/ou fibroseavec nécro-inflammation active modérée à sévère et/ou fibrose((A2 ou F2A2 ou F2 au score METAVIR) au score METAVIR)

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RésuméRésumé

• Le seuil d’ADN VHB pour débuter un traitement chez les patients AgHBe(+) Le seuil d’ADN VHB pour débuter un traitement chez les patients AgHBe(+) et AgHBe(-) a été abaissé à et AgHBe(-) a été abaissé à 2000 UI/ml2000 UI/ml,, soit environ 10 000 copies/ml soit environ 10 000 copies/ml

• Chez le patient naïf de traitement, l’EASL09 recommande un traitement en Chez le patient naïf de traitement, l’EASL09 recommande un traitement en monothérapiemonothérapie d’un des deux NUC les plus puissants et ayant une d’un des deux NUC les plus puissants et ayant une haute barrière génétique :haute barrière génétique :– TénofovirTénofovir ou ou Entécavir Entécavir sont tous deux recommandés en monothérapie de sont tous deux recommandés en monothérapie de

première intention, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée première intention, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée ou décompenséeou décompensée

• L’objectif le plus abouti du traitement est la L’objectif le plus abouti du traitement est la négativation de l’AgHBsnégativation de l’AgHBs

• Le groupe d’expert mentionne la classification FDA relative à la grossesseLe groupe d’expert mentionne la classification FDA relative à la grossesse – TenofovirTenofovir et Telbivudine sont en catégorie B et Telbivudine sont en catégorie B – Entécavir, Lamivudine et Adéfovir sont en catégorie C.Entécavir, Lamivudine et Adéfovir sont en catégorie C.

• Un ensemble considérable de données sur la sécurité d’emploi a été Un ensemble considérable de données sur la sécurité d’emploi a été recueilli chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu recueilli chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu ténofovirténofovir