1 Regional Anesthesia and Pain Polymorphisme · PDF filethérapeutique peut survenir en...

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  • Objectifs : Evaluer limpact de certains polymorphismes gn-tiques sur la variabilit de rponse aux analgsiques. tiques sur la variabilit de rponse aux analgsiques.

    Sources : Revue systmatique par recherche informatise structure dans la base Medline (19662004), mots cls : pharmacogntique, polymorphisme, cytochrome P450 (CYP), glycoprotine P (P-gp), douleur, antalgiques, opiacs, morphine, glycoprotine P (P-gp), douleur, antalgiques, opiacs, morphine, codine, tramadol, anti-inflammatoires non strodiens (AINS). Slection darticles de langue anglaise et franaise. Bibliographies darticles pertinents galement slectionnes.

    Constatations principales : La plupart des analgsiques sont mtaboliss via les isoenzymes du CYP soumis un polymor-phisme gntique. Les AINS sont mtaboliss par le CYP2C9; les opiodes qualifis de " faibles " (codine, tramadol), antid-presseurs et dextromthorphane par le CYP2D6 et certains opiodes forts (buprnorphine, mthadone ou fentanyl) par le CYP3A4/5. Aprs administration de doses usuelles, une toxicit mdicamenteuse ou, au contraire, une inefficacit toxicit mdicamenteuse ou, au contraire, une inefficacit thrapeutique peut survenir en fonction du polymorphisme et thrapeutique peut survenir en fonction du polymorphisme et de la substance. Les interactions mdicamenteuses, en mimant les dfauts gntiques du fait de lexistence dinhibiteurs et dinducteurs des CYP, participent galement la variabilit de rponse aux analgsiques.

    Certains opiodes sont substrats de la P-gp, transporteur trans-membranaire galement soumis un polymorphisme gn-tique. La P-gp ne pourrait toutefois jouer chez lhomme quun tique. La P-gp ne pourrait toutefois jouer chez lhomme quun rle modulateur mineur sur les effets centraux de la morphine, de la mthadone et du fentanyl.

    Conclusion : La pharmacogntique devrait dans un avenir proche permettre doptimaliser la thrapeutique, en indi-

    vidualisant lapproche analgsique mdicamenteuse, et en amliorant la scurit demploi et lefficacit de nombreux amliorant la scurit demploi et lefficacit de nombreux analgsiques. Lutilit clinique de ces approches individualises devra tre dmontre par des tudes et des analyses pharma-coconomiques appropries.

    Objectives: To evaluate the impact of certain genetic polymor-phisms on variable responses to analgesics

    Sources: Systematic review, by means of a structured computer-ized search in the Medline database (19662004). Key words: pharmacogenetics, polymorphism, cytochrome P450 (CYP), gly-coprotein P (P-gp), pain, antalgics, opiates, morphine, codeine, tramadol, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Articles in English and French were selected. References in relevant articles were also retrieved.

    Main findings: Most analgesics are metabolized by CYP isoen-zymes subject to genetic polymorphism. NSAIDs are metabolized zymes subject to genetic polymorphism. NSAIDs are metabolized by CYP2C9; opioids described as "weak" (codeine, tramadol), anti-depressants and dextromethorphan are metabolized by CYP2D6 and some "potent" opioids (buprenorphine, methadone or fentanyl) by CYP3A4/5. After the usual doses have been administered, drug toxicity or, on the contrary, therapeutic ineffectiveness may occur, depending on polymorphism and the substance. Drug interac-tions mimicking genetic defects because of the existence of CYP inhibitors and inducers, also contribute to the variable response to analgesics.

    Some opioids are substrates of P-gp, a transmembrane transporter also subject to genetic polymorphism. However, P-gp could only also subject to genetic polymorphism. However, P-gp could only

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    CAN J ANESTH 2005 / 52: 8 / pp xxxxxx

    Regional Anesthesia and PainRegional Anesthesia and Pain

    Polymorphisme gntique et interactions mdica-menteuses : leur importance dans le traitement de la douleur[Genetic polymorphism and drug interactions: their importance in the treatment

    of pain]

    Caroline F. Samer MD, Valrie Piguet MD, Pierre Dayer MD, Jules A. Desmeules MD

    Du Service de pharmacologie et toxicologie cliniques et Centre multidisciplinaire dtude et de traitement de la douleur; Dpartement dAnesthsiologie, Pharmacologie et Soins intensifs de chirurgie, Hpitaux Universitaires de Genve, Genve, Suisse.

    Adresser la correspondance : Dr Caroline Flora Samer, Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, Hpitaux Universitaires de Genve, 1211 Genve 14, Suisse. Tlphone : +41.22/382.99.34 ; Tlcopieur : +41.22/382.99.45 ; Courriel : Caroline.Samer@hcuge.ch

    Accepted for publication November 2, 2004.Revision accepted March 18, 2005.

  • play a minor modulating role in man on the central effects of mor-play a minor modulating role in man on the central effects of mor-phine, methadone and fentanyl.phine, methadone and fentanyl.

    Conclusion: In the near future, pharmacogenetics should enable us to optimize therapeutics by individualizing our approach to analgesic drugs and making numerous analgesics safer and more effective. The clinical usefulness of these individualized approaches will have to be demonstrated by appropriate pharmaco-economic studies and analyses.studies and analyses.

    LESLESL variabilits interindividuelles pharmaco-cintiques et pharmacodynamiques de nom-Lcintiques et pharmacodynamiques de nom-Lbreux analgsiques peuvent tre abordes Lbreux analgsiques peuvent tre abordes Lsous langle de la pharmacogntique, cest-Lsous langle de la pharmacogntique, cest-L-dire ltude des bases hrditaires des diffrences dans la rponse un traitement mdicamenteux. Certains enzymes responsables du mtabolisme mdi-camenteux, des transporteurs mdicamenteux ou des cibles mdicamenteuses elles-mmes, sont en effet soumis un polymorphisme gntique (du grec, polypoly : diffrent et poly : diffrent et poly morphe : forme) qui se dfinit par morphe : forme) qui se dfinit par morphedes diffrences dans lexpression gntique avec une frquence suprieure 1 % de la population. Le poly-morphisme enzymatique [cytochromes P450 (CYP) notamment] et des transporteurs transmembranaires [comme la glycoprotine P (P-gp)] sont particulire-ment pertinents dans le domaine de lanalgsie. La population varie dans son patrimoine gntique et dans sa rponse aux mdicaments. Les consquences cliniques possibles de ladministration de doses stan-dards de substances mtabolises par des enzymes soumis un polymorphisme gntique vont aller de la toxicit mdicamenteuse labsence defficacit selon lanalgsique et le polymorphisme considr. Le polymorphisme enzymatique est important quand le mdicament est limin plus de 50 % par un enzyme polymorphique, quand le mdicament a une fentre thrapeutique troite, ou enfin quand lactivit du mdicament dpend dun mtabolite form par un enzyme polymorphique (pro-mdicament). Les inter-actions mdicamenteuses sont elles aussi une source importante de variabilit prendre en considration du fait de lexistence dinhibiteurs et dinducteurs des CYP ou de la P-gp qui peuvent mimer les dfauts gntiques.

    Les xnobiotiques, et notamment les mdicaments analgsiques, sont frquemment hydrophobes et doi-vent tre transforms en composs plus hydrophiles vent tre transforms en composs plus hydrophiles pour tre limins par lorganisme. Pour raliser cette transformation, lorganisme dispose denzymes capa-bles de mtaboliser bon nombre de xnobiotiques.

    Ces enzymes sont classifis en deux catgories : les enzymes de fonctionnalisation, dits de phase I, qui regroupent les rductases, les oxydases et les hydro-lases, et les enzymes de conjugaison, dits de phase II, regroupant toutes les transfrases (glucuronidases, sulfatases, actylases, mthylases). Certains enzymes de phase II sont soumis un polymorphisme gn-tique, et la famille des uridines diphosphates (UDP)-glucuronyltransfrases (UGTs) hpatiques participe au mtabolisme de certains analgsiques comme la morphine. Limportance clinique des variations phar-macogntiques des UDP-UGTs nest toutefois pas lucide lheure actuelle et des tudes doivent tre ralises pour juger de leur importance. Nous focalise-rons de ce fait notre intrt sur une famille denzymes de phase I, les CYP, qui jouent un rle primordial dans le mtabolisme des analgsiques (Tableau et Figure 1). Le polymorphisme gntique des CYP et leur impact Le polymorphisme gntique des CYP et leur impact clinique seront passs en revue. Des transporteurs sont galement soumis une variabilit gntique, et la P-gp, pompe transmembranaire defflux, pour-rait influencer la variabilit de la rponse certains opiacs en modulant leur biodisponibilit systmique et crbrale.

    Des outils diagnostiques, le phnotypage et le gnotypage, sont maintenant disponibles et pourraient gnotypage, sont maintenant disponibles et pourraient permettre une individualisation de la thrapeutique en slectionnant lanalgsique et la posologie optimale pour chaque patient, nous passerons en revue ces dif-frentes techniques et les perspectives davenir.

    I. Polymorphisme gntique : effets sur les dif-frents analgsiquesA. CYP, polymorphisme gntique, interactions mdica-A. CYP, polymorphisme gntique, interactions mdica-menteuses et consquences cliniquesLocaliss dans le rticulum endoplasmique des cel-lules hpatiques, les CYP catalysent loxydation de substances lipophiles endognes (strodes, acides gras et biliaires, ) et exognes (mdicaments), les transformant en produits plus polaires facilitant ainsi leur limination.1 La superfamille des CYP est classi-fie sur la base des homologies de squences dacides amins en familles (au moins 40 % dhomologie de la squence protique dans la mme famille, ex : CYP2) et en sous-familles (plus de 55 % dhomologie, ex : CYP2D).1 ce jour, la superfamille des CYP contient ce jour, la superfamille des CYP contient 74 familles de gnes dont 35 chez lhomme clas-sifies en 14 familles. Les membres des sous-familles reprsentant un gne particulier sont ensuite dsigns par un nombre suivant la description de la so