1 Grossesse et sd drépanocytaires majeurs (SS, SC, S beta thal, SD…) (staff GHR, anesth et cours...

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Grossesse et sd drépanocytaires majeurs

(SS, SC, S beta thal, SD…) (staff GHR, anesth et cours sage femme 2013 J Simon, PH médecine interne)

RAPPELS , en France

prévalence des grossesses à risque pour les hémoglobinopathies graves (SS, Sß°thal, ß-thal majeure, l° thal homozygote) > 1/500

1 Nouveau né SS / 2000 naissances 220 à 250 NNés drépanocytaires st dépistés

(160 en métropole, 90 ds les DOM) SS : 1° maladie congénitale en ile de France

2/ 1000 naissances

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hémoglobinopathies, rappel (1)

Hémoglobine (Hb) tétramère ( = 95% des prot intra c du GR)

= 4 globines : chaînes polypeptidiques , semblables 2 à 2 2 chaînes + 2 chaînes non : ( embryonnaire)

+ 4 hèmes : porphyrie + 1 atome fer

Gènes : chr 16 pour ( 2 gènes : 1 et 2)chr 11 pour (2 gènes )équilibre de entre les chaines et non

Principales Hb :HbA 2 2 dont 4- 5 % Hb glycosyléeHbA2 2 2 HbF 2 2

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Structure hémoglobine

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au cours de la vie fœtale, surtout Hb F ( 2 2)

commutation vers progressive 95 % à 6 mois, finie à 6 ans

à la naissanceHb A : 2 2 : 0,1-0,5 %HbA2 : 2 2 : 10-30 %HbF : 2 2 : 70-90 %(déficit visible dès naissance, après plusieurs mois)

à l’âge adulte HbA 2 2 : > 97% dt 4- 5 % Hb glycosylée HbA2 2 2 : 3,5 % HbF 2 2 : < 1,5 %

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hémoglobinopathies, rappel (4) Evolution de la synthèse des chaînes d’hb avec l’âge

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100

HbF

HbA

HbA2

96-98 %

2-3,5 %

< 2 %

hémoglobinopathies, rappel (4) Evolution de la synthèse des chaînes d’hb avec l’âge

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Hémoglobinopathies :

Maladies

← anomalie héréditaire qualitative ou quantitative de l’Hb

= anémies hémolytiques corpusculaires

Destruction des GR en intra et extra vasculaire

patentes ou latentes,

svt autosomiques récessives

hétérozygotes : svt sains

homozygotes ou hétérozygotes composites : malades

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1) Soit anomalies qualitatives : « hémoglobinopathies »

= chgt de structure de certaines chaînes polypeptidiques de l’Hb

- mutations périphériques : anomalies d’un Ac Aminéle + souvent : > > ou en gal : substitution ex :

HbS (drépanocytose ) : cellules faucilles (sickle)Hb E : asie , cellules cibles, Hb C, afrique, cellules ciblesHbD , surtout Inde(substitutions d’un ac aminé de chaine )

-anomalies de liaison : Fortes : Hb instables (corps de Heinz)

faibles : affinité pour O2 modifiée

- anomalies de la poche centralemodification de l’affinité (svt ) pour O2

- anomalie de la poche de l’hème : Hb instable : Met hb (corps de Heinz)

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2) Soit anomalies quantitatives : thalassémies

de certaines chaînes polypeptidiques.

des autres chaînes (dont )

thal désignées par le nom de la chaîne manquante

thal, « puis » HbA2 et F

thal, de trétamères à un seul type de chaines :

4 : Hb H

4 : Hb Bart’s

précipitation intra-globulaire

de chaînes libres ou fractions 4 et 4

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mécanismes génétiques et physio pathologie SS (1)

←mutation au niv du 6e codon de chaine (chr 11)

adénine > thymine : GAG > GTG

> 6e acide aminé ac Glutamique > Valine

production hémoglobine S (Hb S),

HBS déoxygénée polymérise

et forme cristaux intracell insolubles

> GR déformés en faucilles

↓ élasticité

↑ destruction GR

↑ adhésion

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mécanismes génétiques et physio pathologie (2)

-Importance GR, lésions cellulaires

- phénomènes oxydations- altération cytosquelette, mb phospholipidiques - déshydratation

(dysfonctionnement des canaux ioniques K,ou Ca dépendants)

rôle protecteur HbF ++ (si >5 %)-Adhésion accrue

GR (réticulo++) à l’endothélium (expression gp CD 36, VLA 4) endothélium exprime (gp CD 36, VCAM

(rôle polymorphisme VCAM et fréquence CVO)

++ si activation par cytokines dt IFN g, ou si activation plaquettaire

-Environnement -Mécanismes différents selon territoire vasculaire-Rôle ++

-médiateurs de l’inflammation-GB (PN : + de CVO, STA, infections)

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mécanismes génétiques et physio pathologie (3)

autosomique récessif :

- hétérozygotes AS

asymptomatiques

(sauf… AS Antilles et AS Oman

+ déficit PK…, altitude++)

- homozygotes SS, ou

dbles ou «hétérozygotes composites»

(SC, S- thal ( 0 ou +)….

symptomatiques

phénotype variable ++

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Risques ++ , : a) complications foetomaternelles :

- hypofertilité

- HTA et prééclampsie 13 à 30% (versus 5 % pop générale)< - hypoxie placentaire+/- mauvaise adaptation rénalebonne fonction VG et systolique mais troubles compliance V,et dysfonction diastolique

- maladie thrombo-embolique- HTAP ? rôle PGF (facteur angiogénique de la famille VEGF)

synthétisé par c endoth ombilicales, trophoblastes,érythroblastes (notamment si hémolyse et Hb basse) > ↑ synthèse Endothéline 1, indépdamment de l’hypoxie

> inflammation, fibrose, VC….

- complications infectieuses (urinaires ++)

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complications foetomaternelles (suite)

- RCIU 8 à 21 %

<- hypoxie chronique de l’unité foetoplacentaire

(thromboses à la biopsie placentaire)

+ malnutrition…

> +/- prématurité 1/3, DC, séquelles neuro

- MFIU 1 à 4 %, max 3eme trimestre

<- ? sd vasculo rénaux

chorio amniotite

CVO placentaire

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complications foetomaternelles (suite)

césariennes > 50% <- … dont dystocies <- anomalies osseuses

DC maternel = 0,5 - 9 % grossesses (4% Tenon) post partum ++( fatigue, déshydratation, douleuracidose métabolique liée au W musculaire

et alcalose respiratoire par hyper V) b) complications drépanocytose

anémie (retentissement fœtal et maternel

CVO dont syndrome thoracique aigu (STA)

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donc

prise en charge coordonnée ++,

suivi rapproché,

mesures préventives

Tt précoce des complications.

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Bilan avant la conception… ou début de grossesse (2)

Conseil génétique :

-arbre généalogique

-biologie pour couple potentiellement à risque : (cf suite)

NfS plaquettes réticulocytes, électrophorèse Hb, ferritinémie (labo ++…pas d’interférence)

- Etude génétique en biologie moléculaire

indispensable chez les 2 parents si décision de Dg prénatal .

- Puis DPN > risque de fausse couche de 0,5 à 2%. - biopsie de trophoblaste > 11 SA,

résultats en 10 – 15 j - amniocentèse >15 SA, jusque fin de la grossesse

-si femme drépanocytaire hétéroz ou homozygote et conjoint originaire d’un pays à risque non disponible, DPN possible mais seul le risque SS sera testé

-Annonce des résultats par des conseillers en génétique lors d’une nouvelle consultation

-Chaque grossesse fait l’objet d’un nouveau conseil génétique

- DPN, quand proposé, refusé dans 30 à 50 % des cas

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Bilan avant la conception (voire début de grossesse)

indications Conseil génétique pour DPN si suspicion hb pathie - Phénotype justifiant un diagnostic prénatal +/- une IMG

(gradient de sévérité des formes cliniques d’hémoglobinopathies)

- Thalassémies = Formes aboutissant à une hydrops foetalis au 3° trimestre)

α° thalassémie homozygoteHétérozygotie composites α°/ α+sévère thalassémieDoubles hétérozygoties α γ ß/triplication du gène α globineHomozygotie γ δ ß thalassémieGamma -thalassémie ou Hb F très instables

Formes graves d’expression post natalesß Thal homozygote

(éventuelle discussion de phénotype prévisible après caractérisation moléculaire des gènes α et ß

globines et du cas index éventuel)hémoglobinose H (rare): α thalassémie homozygote grave

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Bilan avant la conception (voire début de grossesse)

indications Conseil génétique pour DPN si suspicion hb pathie

Formes graves de la drépanocytose :

SS

hétérozygotie composites S/D Panjab

S/S Antilles

C/S Antilles

Autres cas à discuter :

risques SC, Sβ+ thal, S Lepore, AS Antilles = risques SC, Sβ+ thal, S Lepore, AS Antilles =

indications exceptionnellesindications exceptionnelles.

A chaque fois que les délais le permettent, le risque de transmission de la

maladie doit être confirmé avant d’aller plus loin dans la discussion.

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Bilan grossesse (3)

1- Clinique : Hb baseATCD dont atteintes viscérales

(cardiaque, rénale et ophtalmologique) STA

difficultés transfusionnelles (accident transfusionnel ++ … voies d’abord)évaluation psycho-sociale.

2- Biologique :

Gr phéno étendu, RAI, résultats immunohémato anterieursNFS pq réticulocytes, HbS et HbA Créatininémie, uricémie, transas, gGT, PA, calcémie,LDH , bilirubineferritinémie, folates, vitamine DBU, + microalbuminurie ou protéinurie des 24hECBU. Prélèvement vaginal.VIH, CMV, HVB, HVC HTLV, Parvo B19,Toxo, rubéole, syphilis,

3 - Résultats récents de :

Consultation ophtalmologique, échographie cardiaque, EFR

3. Vaccin pneumo 23 et Hépatite B et grippe si nécessaire, avant ou pdt la grossesse.

CI ? HTAP, Insuffisance coronarienne, créatinémie 180 µM/l

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surveillance grossesse (1)

1 Examens- / 2 à 4 sem - puis / sem (dès 36 SA ou si complications intercurrentes)

Biologie :

NFS réticulocytes, RAI créatininémie, uricémie,, transas LDH, BU , protéinurie et ECBUprélèvement vaginal / 3 mois.

Examens morphologiquesExamens morphologiques :

Echocardiaque 3° trimestre+/- EFR 3ème trim si EFR référence anormale

Echographies foetale morphologiques et biométriques

avec dopplers ombilical et utérin à 22 SA puis/ mois ou + si RCIU

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2 Prévention des complications :

Règles hygièno-diététiques

++ dont repos (arrêt travail ? Aides)

et hydratation 2 à 3 l/j

Traitement systématique par :

- acide folique : 2 cp/j (10 mg)

- vitamine D > 100 000 UI d’emblée

(si vit D <10 ng/ml 1 amp/15 j x4 puis1/ 2mois)

- supplément en fer selon bilan martial (rarement)

-kinésithérapie respiratoire incitative régulière (Respiflow®)

Evaluation et/ ou suivi psychologique , père ?++

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Médicaments contre-indiqués lors de la grossesse :

AINS, chélateurs de fer, diurétiques, beta+ (préférer inhib calcique) anti-diabétiques oraux, solutés hypertoniques, prostaglandines sauf si Hb S < 30%.corticoïdes seulement si indication formelle :

(ex si nécessité de maturation pulm foetale pour MAP), avec échange transfusionnel au préalablerisque de CVO et sd thoracique aigu

Hydroxyurée HU : (HYDREA , SIKLOS ) Arrêt 3 mois avant la grossesse (risque potentiel de toxicité fœtale, surv long terme enfants)arrêt nécessite parfois ‘‘relais’’ par programme transfusionnel.

Pas d’IMG si prise au premier trimestre Traitement des complications : hospitalisation ++

Tts habituels (dont morphine, acupan, respiflow ++, hydratation ++Surv ++ , en unité de soins continus Prévenir pédiatres de prise de morphine

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Transfusion sanguine pendant la grossesse (1)

A éviter et rediscuter avec CTS ….!!!! ++ si ATCD d’accidt transfusionnel hémolytique retardé ou allo-immunisation complexe !!!!!!

(procololes prétransfusionnels avec Rituxmab + cortico)

1- Indications programmes transfusionnels a) si SS ou S beta°thal (selon équipes ), soit systématique ?? dès 22 SA , de plus en plus limité en particulier en l’absence

de transfusion antérieure

soit mis en route

- d’emblée si

HYDREA ou programme transfusionnel avt la grossesseATCD STA ou défaillance viscérale (card, HTAP?, rénale, cérébrale …)ATCD pré-éclampsie, RCIU, mort foetale in-utéro liées à drépanoHb < 8 g/dl ???? Ou 6.5 g/dl ?? (désormais plutôt selon évolution)

- lors de la survenue CVO répétées ou STA au cours de la grossesse

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b) si drépanocytoses SC ou S beta+ thalsi drépanocytoses SC ou S beta+ thal

Hb svt + élevée que SS, maintenir Hb post transf < 12 g/dl

pfs thrompopénie par séquestration splénique c/o SC.

En cas de transfusions programmées, à partir 30 SA.

c) juste avant accouchement ??

systématique ??

(pour dim Hb S < 30% ou pour les drépano SC augm HbA)

ou pour obtenir Hb > 9 g/dl ?? (ou = Hb de base si déjà > 9 g/dl)

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b) modalités des échanges transfusionels :

toujours selon clinique, HbA et S avt chq transfusion

avec HbS

- < à 50 % pour SS ou Sb°thal, (voire <<, si complic)

- < à 30 % pour SC, Hb.A à 30 % (voire <<, si complic)

rythme échanges / 3 - 4 sem si manuel

( / 5- 6 sem si érythraphérèse)

avec CG phenotypés et compatibilisé, CMV … , toxo …

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hb avt 1° saignée 2° saignée Nb CG

< 7 g/dl 0 0 2-. 3 CG

7.5 0 150 ml 2-3

8. 0 200 2

8.5 200 ml 200 2

9 200 250 2

9.5 250 300 2

10. 300 300 2

10.5 300 350 2

11 350 350 2

> Ou = 11 350 350 2

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accouchement et post partum (1)

Déclenchement 38 sem (mais hospit dès 36 sem)

- CTS prévenu, CG commandésUSIC… +/- pédiatres prévenus si morphine…- réchauffement de la patiente- O 2 > 4 litre/min - hydratation optimale, - analgésie locorégionale voire AG

y compris par morphiniques. analgésie péridurale précoce,

- antibioprophylaxie :

cf recomm habituelles c/o femme enceinte

- Si risque hémorragique cérébral (anévrysme ou Moya Moya), césarienne (ou accouchemt sans effort expulsif?)

- délivrance dirigée

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accouchement et post partum (2)

Post-partum immédiat haut risque.

Surv ++ 48 h +/- USCTt anti-coagulant préventif 7 jours.Hydratation ++ si allaitement (3 - 4 l / j, dt 1 litre de Vichy).

oestroprogestatifs progestatifs microdosés si allaitement mais

observance ? sinon plutôt macrodosés (Luteran 1 cp / j 20 à 30

j/30)acétate medroxy progestérone 150 mg IM/ 3 moisImplanon / 3 ansdispostii intra utérin+/- pilule lendemain

Sortie : Contraception (tout type , sf allaitement)reprise HU (Siklos 15 – 30 mg /kg/j) si pas

d’allaitement(avec échanges # 2 mois = délai d’action)

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Interruption de grossesse

Repos, hydratationAspiration utérine , éviter RU 486

Echange selon ATCDSurveillance 24 h après geste

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