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LES ANEMIES HEMOLYTIQUES DE L’ENFANT

Dr.BENCHALLAL

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1. Etablir le diagnostic clinique et biologique d’une anémie hémolytique aigue Et chronique.

2.Etablir le diagnostic clinique et biologique d’une anémie hémolytique congénitale

3.Prendre en charge un enfant présentant une Béta-thalassémie.

4.Prendre en charge un enfant présentant une Drépanocytose.

5.Prendre en charge un enfant présentant un déficit en G6PD.

OBJECTIF

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-Parmi les anémies hémolytique de l’enfant, les anémies hémolytique congénitales Sont fréquentes dans notre pays en particulier les Thalassémies.-Elles posent de très difficile problème de prise en charge.-Leur prévention n’est malheureusement pas encore faite sur le plan national.

INTRODUCTION

Érythrocytes = globules rouges

hématies

Transport O2

Durée de vie = env. 120 j

globules rouges ou hématies, fonction: transport de l'O2

1-LE GLOBULE ROUGE:-l’hématie est une cellule anucléé qui se présente comme un Disque biconcave, plus foncé en périphérie qu’au centre.-sont diamètre de 8 microns-Durée de vie moyenne de 120 jours-sont hémolyse physiologique siège dans le SRE(MO,foie et rate) ,Principalement la MO.

RAPPEL PHYSIOLOGIQUE

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2-L’HEMOGLOBINE:

-Constituée par l’association de l’hème(groupe non protéique)et la globine (groupe protéique)-l’hème :associe un atome de fer et une protoporphyrine.-la globine constitue de chaine polypeptidique.

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- Chez l’adulte normal: Hb A(alpha2,bété2)=98% Hb A2 (alpha 2,teta2)= 3,3% Hb F(alpha2,gama2)=1%

-chez enfant: Hb A= 15 à 40% Hb A2=3,3% Hb F=75%

Profil élécrophorétique de l’hémoglobine

Profil éléctrophorétique de l’adulte est acquis

a partir de 6 mois

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une anémie dite hémolytique si la durée de vie moyenne des GR est raccourcie sans qu’il y ait compensation par une production équivalente d’érythrocytes par la moelle.

L’hémolyse entraine une augmentation de la production d’érythropoïétine et de l’activité érythropoitique de la MO l’anémie n’apparait que si la durée de vie est abrégée a un degré tel que les capacités d’une erythropoiése accrue sont débordées.

Au dessus de ce seuil l’hemolyse est dite « compensées ».

Selon le lieu ou se produit l’hémolyse on distingue l’hémolyse extravasculaire, intra-vasculaire et intra médullaire

Définition et physiopathologie de

l’hémolyse

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1- l’hémolyse extravasculaireElle s’accomplit sous l’action des macrophage de la MO et surtout de la rateDans les macrophage,l’Hb est dégradée en un complexe globine-fer-biliverdinePuis le fer et la globine sont détachés,La biliverdine réductase réduit la biliverdine en bilirubine.La bilirubine sera excrétée dans le plasma,sous libre(non conjugée) puis capté par L’hépatocyte ou elle sera conjugée et éliminé par la bile.L’augmentation des réticulocyte,signe d’hyperactivité de la MO.

2- l’hemolyse intra-vasculaireSurvient au cours de l’evolution de certaine anémie hémolytique.On note une excés l’hémoglobine plasmatique, colorant le plasma en rouge,Baisse de l’habtoglobine libreHémoglobinurie et par la suite hémosiderimie.

3-l’hemolyse intra médullaireElle est exeptionnelle.C’est un avortement des cellules de la lignée erythrocytaite dans la MOParfois augmentation de la bilirubine et signe d’hyperactivité de la MO.

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A. Les anémies par anomalies corpusculaires A.1.Anemies par anomalies corpusculaires hériditaires

A.1.a. anomalie de la membrane - la microsphérocytose (maladie de minkowski chauffard. - éllipsocytose et autres.

Classification

A.1.b.anomalie de structure ou de synthese de l’hémoglobine

-les B-thalassémies -hémoglobinopathies hamazygotes

(S,C,D,E) -hémoglobinopathies doubles

hétérozygotes,(S-C,S-thalassemie)

A.2. Les anemies par anomalies corpusculaires acquises -rare chez l’enfant. Tel que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne

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B. Les anemies par anomalies extra corpusculaires B.1.Les anemies immunologique: -les incompatibilités foeto-maternelles -les anémies hémolytiques autoimmunes -les anémies par allergie médicamenteuse et les transfusions incompatibles

B.2.les anemies de cause mécanique -le syndrome hémolytique et urémique -la coagulation intra-vasculaire dissiminée (CIVD) -les protheses valvulaires cardiaques -circulation extracorporelle

B.3.les anémies par l’hypersplénismesB.4.les anémies par infectio ou toxique(paludisme,venin de serpent)

C. Les anemies par anomalie mixte:Anomalie congénitales sur les quelles se greffe une complication acquise

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1.Hémolyse chronique: 3 signes sont constant. -la paleur -l’icter, soit sub-ictere soit foncé, -la splénomégalie, qui est constante

2. Hémolyse aigue ,tableau grave: -paleur intense, dyspnée ,cyanose et parfois oligurie - les urines foncé , - ictere qui fonce progressivement.

DIAGNOSTIC POSITIF

Clinique

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Bilan biologique:

Il confirme l’hyperhémolyse - Globule rouge diminué, -Hémoglobine diminué, -réticulocyte augmenté, -bilirubine indirecte augmenté, -fer sérique élevé

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Il faut d’abord : 1.Eliminé les fause anémie, erreur de mesure et hémodilution

2.Discuter les autres anémies:-Anemies post hémorragiques-Hémorragie occulte(anémies carencielles)

Diagnostic differentiel

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1.Les anomalies de l’hémoglobine LES THALASSEMIEDefinitionLes thalassémies constituent un ensemble hétérogène demaladies génétiques dues à des anomalies des gènes del’hémoglobine.définies par une diminution de synthèse des chaînes de globine et désignées par la chaîne déficiente : a-thalassémie, b-thalassémie.

DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE

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Aspects génétiques:-Le chromosome 16 porte deux gènes a-globine -Chromosome 11 porte les gènes de la famille b-globine. -Les anomalie du génome peuvent aboutir soit a une réduction de synthese de la chaine Béta (B+) soit a une absence de synthése (B-)

Classification génétique:-Les B-thalassemies: le déséquilibre dans la production des chaine de globine affecte La chaine B,l’excés de synthese de chaine alpha va avoir des conséquences biologiques et cliniques.Les deux mécanismes principaux a l’origine de l’anemie sont l’hémolyse et l’érythropoiese Énefficace

-les alpha thalassemie: L’anomalie moléculaire habituellement responsable des syndromes a-thalassémiques est la délétion [2]. indique le nom du syndrome a-thalassémique résultant de la délétion de un ou de plusieurs gènes a.

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Les B-thalassémies

A-Les formes majeur : anémie de COOLEY ASPECT CINIQUE:.Les signes cliniques apparaissent chez l’enfant entre 1 et 5 ans. . le developpement staturo-pondéral est ralenti..La pâleur est constante, associée fréquemment à un ictère conjonctival dû à l’hémolyse chronique..Asthénie . Souvent anorexie,.Une hépatosplénomégalie s’installe progressivement ,.L’hyperplasie des os plats de la face confère aux enfants un aspect asiatique : les malaires sont élargis, la base du nez aplatie, il existe un hypertélorisme, une protrusion du maxillaire supérieur.donnant un aspect « mongoloide »

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Signes radiologiques L’hyperplasie de la moelle érythropoïétique épaissit la voûte crânienne, lui donnant un aspect en « poils de brosse ». Elle entraîne aussi une ostéoporose généralisée.

Signes hématologiques-Anémie souvent inférieure à 7 g/dl d’hémoglobine, microcytaire,hypochrome --La réticulocytose est voisine de 100 000/mm3.

-L’examen du frottis sanguin des hématies montre une hypochromie, une anisocytose, des cellule cible,une poïkilocytose et une érythroblastose parfois très élevée,

-Le nombre de leucocytes et de plaquettes est souvent normal.L’hyperbilirubinémie traduit l’augmentation de l’hémolyse. L’hypersidérémie et l’hyperferritinémie sont constantes.

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permet le diagnostic de la b−thalassémie ; le pourcentage d’HbF est constamment augmenté et il persiste (b+-thalassémie) ou pas (b0-thalassémie) de l’HbA

L’électrophorèse de l’hémoglobine

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L’evolution spontanée de la maladie:

-Emaillée de complication est le risque majeur est l’infection.

-La surcharge en fer peut être la cause principal de morbidité et de mortalité.

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Les formes hétérozygotes de la b-thalassémie

sont généralement asymptomatique du point de vue clinique .

leur diagnostic se fait le plus souvent par hasard ou lors d’une enquête familiale

Le taux d’Hb est légèrement abaissé.

on retrouve une microcyose

Elévation du taux de la fraction HB A2.

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Thalassémie intermédiaireCes formes sont caractérisées par une bonne tolérance clinique à l’anémie L’affection est découverte souvent avant 2 ansLes signes constants sont la splénomégalie associé a une paleur une croissance staturo-pondérale normaleAnémie souvent modéré, Hb sup ou égale a 7g/dl avec microcytose et hypochromieIl existe une hyper réticulocytose et une dystrophie des GR au frottis sanguinBilirubine indirect souvent élevé.Les besoins transfusionnels sont modérés ou nuls

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a-thalassémies-Défaut de synthése des chaines alpha de l’hémoglobine -L’anomalie moléculaire habituellement responsable des syndromes a-thalassémiques est la délétion. indique le nom du syndrome a-thalassémique résultant de la délétion de un ou de plusieurs gènes a.

Hémoglobinose HL’hémoglobinose H résulte de la délétion de trois gènes alpha.

Du point de vue clinique:-les patients atteints d’hémoglobinose H ont le plus souvent des formes atténuées de thalassémie. -Parfois, on peut remarquer un faciès de type asiatique, -une splénomégalie -Des anomalies osseuses radiologiques.

Du point de vue biologique, l’anémie est en règlegénérale modérée, entre 9 et 11 g/dl avec microcytose et hypochromie l’électrophorèse de l’hémoglobine montre diminution du taux de A2.

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L’anasarque foeto-placentaire(Syndrome d’hydrops foetalis -Ce syndrome correspond à la délétion de quatre gènes a. -Les foetus atteints d’hydrops foetalis décèdent in utero oudans les minutes qui suivent leur naissance dans un tableaud’anasarque foetoplacentaire. -L’anémie est intense entre 2 et 6 g/dl d’hémoglobine avec la présence d’hémoglobine Bart’s-S’observent chez les couples porteurs chacun d’une a-thalassémie impliquant au moins deux gènes en cis

Les trait alpha thalassémiques-Ne comporte aucune manifestation clinique-La survie des érythrocytes marqués au chrome51 normale, une sidérémie normale-Les taux d’hémoglobine A, A2 et F sont normaux.

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2. LES HEMOGLOBINOSES-C’est un trouble qualitatif par atteinte da la structure de la globine avec remplacement D’un acide aminé par un autre;-Transmission autosomique recessive Parmis eux on site:

la drépanocytose ,hémoglobinose S:

-c’est la plus grave et la plus fréquente des hémoglobinose-Atteint surtout les sujets noirsLa frequence en algerie est de 0,5 a 3,3%

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Physiopathologie -la drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine

due à la mutation du sixième codon de la chaîne b-globine

-Entrainant une modification severe de la configuration de Hb

-En baisse d’oxygene, se crée une polymérisation moléculaire d’hémoglobine (la falciformation) faisant perdre au hématies leur plasticité normale nécessaires pour passer à travers les petits vaisseaux de l’organisme

-le drépanocyte augmente la viscosité du sang expliquant les complications vaso-occlusives de la maladie

-les facteurs favorisants: l’hypoxie, l’acidose , la deshydratation ,le froid

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Génétique -transmise selon le mode récessif autosomique.

-Les sujets hétérozygotes sont dits AS et les homozygotes SS

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Mére porteuseNon malade

Père porteur Non malade

Enfant maladeUn risque sur 4

Enfant non maladePorteur de l’allele mde2chances sur 4

Enfant non maladeUn risque sur4

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aspects cliniques-l’affection débute entre 5 et 9 mois-schématiquement la drépanocytose évolue en 3 étapes

Avant 5 ans Risque de 3 complications essentilles:

syndrome main-pied, tuméfacation répétées aigues et douloureuse des extrémités des mains et des pieds maximum entre 6 et 18 mois

les infections severes en raison de l’asplénie fonctionnelle, surtout a pneumocoque

la séquestration splénique avec sont risque de choc anémique ;

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Entre15-20 ans Les accident vaso-occlusifs atteinte cardio-vasculaire(ulcere de jambe,cardiomyopathie)atteinte pulmonaire(infection ,fibrose)atteinte rénales atteinte digestive (lithiase vésiculaire…)atteinte osseuse: épaississement de la voute craniennedéminéralisation des os et des tassement vertebraux

Entre 5-15ans

Risque de sequestration aigue en raison d’asplénie Crises vaso-occlusives hyperalgiquesLe risque infectieux persiste

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Les signes hématologique-L’anémie normocytaire normochrome, régénérative et Hémolytique -hyper bilirubinémie indirecte.-L’hyperleucocytose:constante -Les plaquettes: normales ou légèrement augmentées-Le myelogramme: hyperplasie de la lignée rouge, accessoirement sur les autre lignée

L’électrophorèse de l’hémoglobine permet d’affirmer le diagnostic, mettent en évidence la présence d’hémoglobines S, F et A2 ; il n’y a pas d’hémoglobine A

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Les signes radiologique

-Elargissement des espace médulaire avec amincissement des corticales;

-Trabiculations a larges mailles, avec ostéoporose

-Aspect en poils de brosse au niveau du crane

-Élargissement de l’espace intervertebral

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Les complications:Les crises vaso-occlusives:. Résultent de l’obstruction des petit vaisseaux par des hématies falciformes entrainant un infarctus.. souvent provoqué (altitude, froid,acidose,DHA…). Peut siéger n’importe ou mais surtout au niveau de l’abdomen L’atteinte du squelette:. Tout les os peut etre touché.. le plus frequent , syndrome main-pied, avec oedeme et douleur.. nécroses aseptiques épiphysaires(spécifique de la drépano). crise douloureuses osseuses,évoquant a tort le RAA

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Les crise s de séquestration splénique-menacent le pronostic vital; c’est une urgence thérapeutique -traduisent le piégeage d’une part importante de la masse sanguine dans la rate d’où la chute de l’Hb et risque de collapsus.

Les crises aplasiques:-dues à une diminution brusque de l’hyperactivité médullaire, elles se traduisent par une baisse de Hb et des réticulocytes sans majoration de l’ictère-La transfusion est nécessaire jusqu'a retour a l’équilibre. -suspectée devant un enfant anormalement pâle et fatigué.

Les crises hyper-hémolytiques - Rares- Elles peuvent être déclenchées par un médicament chez les sujets déficients en G6PD

.

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Les infectionsCause principale de morbidité et de mortalité, les infections graves se voient surtout avant 10 ans

Parmi les germes responsable, le pneumocoque plus frequent, puis les salmonelles et l’hémophilus le mycoplasme et les autres germes.

Plusieurs tableau peuvent se voire: méningites purulentes ,septicémies , ostéomyélites et pneumopathies aigues

Les autres complicationsLes manifestation neurologique cardio-vasculaire, nephro-urologique ,hépato-biliaire et bronchopulmonaire

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L’HEMOGLOBINOSE C-l’acide glutamique en position 6 est remplacé par la lysine,-transmission autosomique récéssive-A l’electrophorese d’Hb: pas de HbA L’HEMOGLOBINOSE D-anémie microcytaire modéré-pas de falciformation,-a l’electrophorese ,l’Hb D migre comme la S.

L’HEMOGLOBINOSE E-fréquente en Extreme-Orient,-discrète anémie microcytaire hypochrome

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4.LES DEFICITS ENZYMATIQUES ERYTHROCYTAIRES

Déficit en G6PDDéfinition

-Anémie hémolytique cong à transmission récessive liée au sexe

-Touche les hommes ,les femme sont conductrices

- Est due à un déficit en une enzyme érythrocytaire, la G6PD, intervenant dans la glycolyse érythrocytaire

- Conséquences : accumulation d’Hb non réduite et fragilisation de la membrane par production de peroxyde.

- 2 types : déficit en G6PD de type A = sujets noirs, peu symptomatique (toujours une activité résiduelle de G6PD) de type B = pourtour méditerranéen, Extrême-OrientDéficit en G6PD très répandu dans la planète

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Circonstances de découverte- Découverte 1 à 3 jours après la prise d’un médicament : antipaludéens, sulfamides, quinolones, vitamine C…- Après consommation de fèves (population méditerranéenne),- Suite à une infection virale ; acidose diabétique

CliniqueForme habituelle : hémolyse aiguë ++Après la prise d’un agent déclenchant (médicaments, fèves) crise brutale d’hémolyse intravasculaire

o Fièvre, céphaléeso Douleurs abdominales et lombaireso Hémoglobinurie (urines rouge sombre)

- Dans un 2ème temps : ictère, SMG modérée

- Le variant de type B est plus bruyant que le type A

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Autres formesForme néo-natale

Formes d’hémolyse chronique (rares)

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Diagnostic biologique

Hémogramme- Anémie profonde normochrome, normocytaire, régénérative - Plaquettes : normales ou basse- Leucocytes : normaux ou augmentés éventuellement avec une myélémie discrète.

Frottis sanguin- Recherche de sphérocytes, de schizocytes dans les formes sévères- Nombreux corps de Heinz : non visibles en coloration MGG, visibles si utilisation de colorants vitaux

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Biochimie- Bilirubine non conjuguée !- Haptoglobine diminué- Fer sérique normal ou élevé- Hémoglobinurie dans les cas sévères- Bilan rénal à la recherche d’une insuffisance rénale aiguë

Eléments négatifs-Test de Coombs négatif-Electrophorèse de l’Hb = normale-Résistance aux solutés hypotoniques = normale

Diagnostic de certitude -Repose sur la MEE du déficit en G6PD (A distance d’une transfusion)- Diagnostic en parallèle par PCR de la mutation

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Deficit en pyruvate kinase

c’est le deuxieme plus frequent type de deficit enzymatiqueTransmission autosomique récéssive,Tableau d’anemie hémolytique chronique severe,Diagnostic repose sur les tests d’auto hémolyse perturbé et le dosage du pyruvate kinase

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la sphérocytose hériditaire (maladie de minkowski-chauffard)-Maladie hémolytique a transmission dominante a 75% ,a 25% autosomique récéssive-caractérisé par déformation sphérique des GR qui vont s’auto-hémolysé invitro, corrigé par le glucose,-il y aura une diminution de la déformabilité du GR et sa sequestration dans la rate et sa rapide destruction..

clinique:Ictere d’intensité variable, rarement paleur,splenomégalie, constante, modérée, troubles digestifs.

Signe hématologique:anemiegénéralementintermittente,modéré,normochrome, régénérativefrottis sanguin, presence de sphérocyteTest de fragilité aux solutions hypotoniques

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Biochimiebilirubine indirect élevéhaptoglobine diminuéesidérémie normale meilleur pronostic que les autres anémie hémolytiquerisque d’accident de déglobulisation grave ,les complications éloignées :lithiase biliaire, trouble de la croissance et de la pubertaire,

Diagnostic microsphérocytose + diminution des la résistance osmotique aux solution hypotonique

LES ANEMIES HEMOLYTIQUES PAR ANOMALIE EXTRA-CORPUSCULAIRE OU ACQUISELe GR est normal, il s’agit d’un mécanisme extérieur, physique, chimique, infectieux, mécanique ou immunologique qui est fréquente

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Le syndrome hémolytique et urémiqueTouche le nourrisson atteinte rénale avec anémie hémolytique et thrombopénie.

Les anemies hémolytique autoimmune (A.H.A.I): anémie hémolytique régénérative presence d’ac anti GR: diagnostiqué par: test de coombs direct des GRl’elution des anticorp fixés a la surface la recherche des auto-anticorps libres l’evolution soit guérissant en quelque jours ou semaine ou evolution chronique sur plusieurs mois ou année l’etiologie dans les formes aigue: surtout infectieuse: grippe varicelle, MNI.

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TRAITEMENT

LA B-THALASSEMIEc’est un traitement palliatifil comporte 3 chapitres: -la transfusion -les chelateur de fer -splenectomie buts du traitement: - maintenir un taux d’Hb entre 10 et 11g/dl pour corriger l’anemie et eviter les déformations osseuse, - lutter contre la surcharge en fer -lutter contre l’hypersplénisme

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modalité du traitement la transfusion sanguine qualité de sang:concentré érythrocytaire filtré(déleucocyté,

déplaquetté),phénotypé pour le Système ABO,Rh,Kell,Kidd et Duffy

quantité du sang: 3ml/kg de culot globulaire pour augmenter l’Hb de 1g/dl en général, la quantité a transfuser est de 15ml/kg toute

les 3 semaines Transfusion se déroule en 2 a 3h.

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Rythme des transfusions:Régulièrement toute les 3 a 4 semaines

Surveillance des transfusions

Chaque enfant doit avoir un carnet de transfusion comportant: Hb pré et post-transfusionnelle,volume transfusé et date de transfusion,référence des sachets des culots globulaire,epreuve de compatibilité transfusionnelle

•grace a cette surveillance on peut calculer le taux moyen d’Hb annuelle et la consommation de sang annuelle (lm/an), pour dépister la consommation excessiveUn excès de consommation correspond a une allo immunisation, soit a un hypersplénisme

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complication du traitement transfusionnel: -l’intoxication martiale -Allo-immunisation -infections post-transfusionnelles: syphilis, paludisme, hépatite B et C,CMV,HIV,(intérêt de faire des sérologie régulièrement.

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Le traitement chélateur du fer:

pour préveunir l’hémosidérose post-transfusionnellela desferrioxamine (Desferal):chélateur de fer on commence le traitement a un taux de ferritinémie autour de 1000ng/ml, en général après une année de transfusion voie d’administration: S/C en 8-10h, chaque jour a l’aide d’une pompe ,effectué la nuit. Voie IM moins efficace, voie IV réservé a des taux de ferritinémie tres élevé.La défériprone cp 500mg,(75mg/kg/24h) effets secondaires: neutropénie, agranulocytose

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la thérapie génique le diagnostic anténatal: par biopsie choriale a la 10 eme semaine de grossesse, permettant le choix d’interuption de grossesse.

Traitement curatifc’est la greffe de moelle allogénique , nécessite un donneur sain de la fratrie HLA compatible.

la splénectomie survient chez enfant non ou mal transfusé, doit être totale, précédé de vaccination anti-pneumococcique ,après l’age de 5 ans.

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LE TRAITEMENT DE LA DREPANOCYTOSE le buts: prevenir les infection et les traiter soulager la douleur traiter les complications les moyens

A. transfusion: pas systematique ,anémie généralement tolérée culots globulaires phénotypé.

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B. Acide folique:1 à 2 cp de 5mg, 15 jours par mois ,pour lutter contre la carence

C. Antibiotique curative et préventive: pénicilline V:50 000 U/kg/j Benzathine pénicilline.

D. Paracétamol en cas de fievre.E. Traitement de la douleur: l’hyperhydratation et paracetamol, ibuprofeneF. vaccination: anti-pneumococcique, anti-hémophilus influenzae.

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TRAITEMENT DES ANEMIES HEMOLYTIQUES AUTOIMMUNEScorticothérapie : 2mg/kg/j ,augmenté a 3mg/kg/j si échec. efficacité du traitement: Hb =12g/dl et retic moin de 100.000/mm3 décroissance de 0,5mg/kg/j puis un jour sur deuxautre thérapeutique: splénéctomie, immunogobuline, serum anti-lymphocytaire, immunosuppresseur.

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TRAITEMENT DU DEFICIT EN G6PDtransfusion si hemolyse aigue mal tolérée,éviter les féves et certain medicaments nocifs

TRAITEMENT DE LA SPHEROCYTOSE le seul traitement est la splénectomie.

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