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Hmostase et grossesse : Physiologie Anomalies

Hmostase et grossesseGenevive Freyburger, Viviane GurinLaboratoire dHmostase, CHU de Bordeaux, Hpital Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex [email protected], [email protected]

La grossesse constitue un dfi hmostatique pour lorganisme de la mre par la multiplicit des impratifs auquel le systme hmostatique doit rpondre. Linvasion de lutrus par le placenta, la mise en place des changes foeto-maternels, le dcollement du placenta lors de la dlivrance vont dans le sens du risque hmorragique, et la stase, la compression veineuse, lhypercoagulabilit vont dans le sens du risque thrombotique. Connatre les grandes lignes des modifications de lhmostase et de la participation hormonale et placentaire ces phnomnes permet de mieux comprendre les risques propres la grossesse, et les adaptations de prise en charge des maladies de lhmostase que la grossesse implique. 1. Physiologie de la grossesse 1.1. La grossesse et les facteurs de lhmostase Les modifications de lhmostase lies la grossesse touchent lhmodynamique, les vaisseaux et les facteurs de la coagulation, c'est--dire les trois lments de la triade de Wirchow. L'hmodilution physiologique de la grossesse s'accompagne d'une hypotonie veineuse, facteur de stase auquel s'ajoute la compression de l'utrus gravide sur le retour veineux des membres infrieurs, surtout au 3me trimestre. Oestrognes et progestatifs entranent en effet un paississement de l'intima, une prolifration endothliale et favorisent la varicognse. Si les plaquettes diminuent en moyenne de 10 % entre le 5 me mois et le terme, en partie par dilution, en partie par augmentation de la destruction, la plupart des facteurs de coagulation augmentent. Cest en particulier le cas du fibrinogne, et des facteurs VIII et VII ; le facteur von Willebrand augmente aussi fortement [1]. Deux lments freinateurs de la coagulation sont par contre diminus, il s'agit de la protine S et de la fibrinolyse, par augmentation du PAI1 et du PAI2 d'origine placentaire. La fibrinolyse est galement altre par une augmentation du TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) au cours de la grossesse [2]. Cette augmentation induit un allongement du temps du lyse du caillot et participe la rsistance acquise la protine C active laquelle participent galement l'augmentation du facteur VIII. Ces modifications sont classiquement interprtes comme une prparation au travail, l'accouchement et la dlivrance [3]. Cependant, leur installation progressive et prcoce au cours de la grossesse peut galement correspondre un rle protecteur vis vis de l'hmorragie lors de l'implantation de l'uf, la placentation et le remodelage des artres spirales.

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Pourcentage des facteurs

Fibrinogne en g/l

400 350 300 250 200 150

accouche me nt

5 vWF % 4,5 VIII % X% 4 II % V% 3,5 XI % PS % 3 VII % AT % Fibrinogne g/L 2

100 50 0 0 10 20 30 40 50 60 2,5

D'aprs [4,5,6]

1.2. Lhypercoagulabilit Lhypercoagulabilit correspond donc un rglage diffrent des concentrations de protines plasmatiques impliques dans la formation du caillot, dans le contrle de cette formation et dans la lyse du caillot. Elle se traduit cliniquement par un risque augment de thrombose durant la grossesse et le post-partum immdiat et dans les 6 semaines suivant l'accouchement. Cette hypercoagulabilit peut tre dfinie biologiquement par : L'association d'un faisceau de modifications de facteurs allant dans le sens d'une augmentation du pouvoir thrombogne du plasma (augmentation du Fg, du VIII, du PAI 1et 2, du VII, diminution de la protine S). L'apparition d'une rsistance acquise la protine C active observe pendant la grossesse et rsultant au premier chef de l'augmentation du facteur VIII que la PC active doit dtruire aprs activation au mme titre que le facteur Va pour lequel le design du test a t initialement pens [7]. Une augmentation de la gnration de thrombine qui a t montre lors de la grossesse ; elle rsulte de l'augmentation des facteurs procoagulants [8].Cependant Eichinger et al. n'ont pas retrouv l'augmentation de la gnration de thrombine pendant la grossesse [9]. Une augmentation des marqueurs d'activation de la coagulation et de la fibrinolyse pendant la grossesse. Les fragments 1+2 de la prothrombine (F1+2), les complexes thrombine-antithrombine (TAT), et les D-Dimres augmentent rgulirement au cours de la grossesse, tmoignant de l'implication accrue des phnomnes de coagulation et de fibrinolyse. Eichinger a montr que parmi ces marqueurs, seuls les D-dimres prsentaient une augmentation accrue chez les femmes porteuses de la mutation Leiden par rapport celles qui ne le sont pas [9].

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1.3. Les oestrognes Ce sont des mdiateurs majeurs de la rgulation de lhmostase : ils induisent de fortes modifications des quilibres au cours des diffrentes phases de la vie dune femme. Linfluence des oestrognes sur la coagulation et la fibrinolyse est complexe et reste trs discute. Les strognes synthtiques utiliss dans les contraceptifs (17-ethinylestradiol, EE2) ou les traitement hormonaux substitutifs (17estradiol, E2, ou oestrognes conjugus quins aux USA) sont associs une hypercoagulabilit qui est elle-mme lie laugmentation de facteurs procoagulants. Par contre, les faibles doses doestrognes utilises lors des traitements hormonaux de la mnopause sont associes un effet protecteur vis--vis des accidents cardiovasculaires, en particulier au niveau coronaire. Les effets des oestrognes ne sont pas univoques. En effet, aprs la mnopause, on observe une augmentation physiologique du fibrinogne et du PAI-1. Sous strognes pris par voie orale (tudes ralises avec des strognes conjugus quins), on observe une diminution du fibrinogne et du PAI-1 favorable vis--vis du risque cardiovasculaire, mais aussi une diminution de l'antithrombine III et une augmentation du facteur VII de la coagulation potentiellement dltres sur la coagulation et le risque thromboembolique [10]. Les modifications de lhmostase induites par les oestrognes sont donc troitement dpendantes des molcules utilises, des voies dadministration (la voie cutane vitant le premier passage hpatique semble moins perturber la coagulation [11]), et des doses. Il a ainsi t dmontr pour le facteur XII, que le gne de cette protine comporte au niveau de sa zone promotrice une squence de type ERE (Estrogen Responsive Element) qui va induire une augmentation du facteur XII en prsence du 17estradiol [12]. Les oestrognes sont produits par les ovaires puis par le placenta, de mme que lhCG, la progestrone et lhormone lactogne placentaire (HLP). Les oestrognes stimulent la croissance utrine au cours de la grossesse et stimulent la croissance mammaire. Au cours de la grossesse, les taux dstrone et dstradiol augmentent denviron 100 fois par rapport aux taux normaux, et le taux doestriol de 1 000 fois. Ils diffusent grce leur petite taille dans tous les fluides biologiques et pntrent directement lintrieur des cellules sans ncessiter une reconnaissance par un rcepteur membranaire. Ils rencontrent ensuite des rcepteurs spcifiques au niveau des noyaux auxquels ils se lient pour rguler lexpression dune centaine de gnes. Tout au long de la vie, ils rgulent ainsi la pubert, lovulation, limplantation de loeuf, le maintien de la grossesse, laccouchement et la lactation. Ils interviennent galement dans de nombreuses fonctions physiologiques comme le systme cardiovasculaire, limmunit humorale, le systme nerveux central, et le mtabolisme osseux. Ce sont des effecteurs majeurs du systme endocrine chez tous les vertbrs. Par contraste, les phyto-oestrognes, qui peuvent mimer certains effets des oestrognes chez lanimal, nont aucune fonction endocrine durant la reproduction vgtale, ils ne jouent quun rle de protection vis--vis du stress oxydatif. Pour exercer leurs fonctions biologiques, les oestrognes doivent donc rencontrer leurs rcepteurs dans les cellules qui les expriment. Les rcepteurs des oestrognes agissent comme des facteurs de transcription, c'est--dire quils sont capables dinteragir directement avec lADN pour moduler la transcription de lARNm. Deux types de rcepteurs sont prsents dans les cellules : ER et ER. Ils peuvent tre exprims des niveaux diffrents selon les cellules et induire des effets diffrents (et souvent opposs) sur une grande varit de gnes.

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ER Uterus Prostate (stroma) Ovaire ( thcales) Testicules Epididyme Os Sein Cerveau Foie Tissus adipeux

ER Colon Prostate (epithelium) Ovaire ( granuleuses) Testicules Os Cerveau Glandes salivaires Endothlium vasculaire

Une fois lstrogne fix, les rcepteurs rgulent les gnes soit par interaction avec des squences spcifiques (les estrogen response elements, ERE) ou par interaction avec des facteurs de transcription tels que AP1, SP1 ou NF-kappaB. Lextrme complexit des mcanismes de rgulation de la machinerie nuclaire explique la complexit des effets observs selon les types, doses et voies dadministration des oestrognes exognes.Les oestrognes pntrent dans la cellule par diffusion passive, se lient avec une forte affinit pour leurs rcepteurs intra Paracrine cellulaires (ER et ER) qui sont des facteurs de transcription dont la conformation se modifie aprs fixation du ligand. Le complexe strogne-dimre de rcepteurs se lie la squence Autocrine ERE des gnes cibles, et sassocie plusieurs protines dont la RNA polymrase, capable de transcrire lADN en ARN. Daprs Mendelsohn [13]

CelluleER ER ER

Oestrogne

Int CoAct HAT

ER GTA

GGTCANNNTGACC Cell-specific estrogen-response elements

Noyau

Le placenta, outre son rle dchange entre les circulations maternelle et foetale, est un organe endocrine majeur. Il produit diffrents oestrognes, loestriol tant la forme majoritaire. Les oestrognes stimulent la croissance utrine puis prparent lutrus laccouchement en induisant les rcepteurs docytocine en fin de grossesse. Ils stimulent aussi le dveloppement mammaire. Au tout dbut de la grossesse, l'apparition du syncitiotrophoblaste autour de l'uf accompagne l'accrochage la paroi utrine, le trophoblaste devient invasif et colonise la decidua (invasion interstitielle). Il se produit ensuite l'invasion trophoblastique endovasculaire mettant en communication l'uf et la circulation maternelle, augmentant le calibre des artres spirales et procdant la r-endothlialisation (pseudovasculognse). 2. Pathologies de la grossesse Les pathologies de l'hmostase survenant pendant la grossesse peuvent tre spcifiques la grossesse ou non. Dans ce dernier cas, leur survenue dans cette circonstance particulire peut ncessiter une adaptation de la prise en charge.

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2.1. Les microangiopathies thrombotiques spcifiques de la grossesse Ce sont la prclampsie et le syndrome HELLP, toutes deux secondaires une pathologie placentaire. 2.1.1. La prclampsie (PE) Elle reprsente une cause majeure de mortalit et de morbidit maternelle et ftale, affectant 5-13 % des grossesses, elle reprsente la cause de 40 % des accouchements prmaturs. Elle rsulte d'une placentation inadquate lie une invasion trophoblastique insuffisante.

A

B

C

Prclampsie Daprs Parham [14]

Grossesse normale

Lors de la grossesse, les artres spirales sont remodeles par les trophoblastes extravilleux (EVT) et les cellules NK comme le montre le schma C, qui correspond la deuxime moiti de la grossesse. Les artres spirales sont remodeles en profondeur et pntrent le myomtre. Le schma B illustre la moindre expansion des artres spirales lors de la prclampsie. Les cellules trophoblastiques endovasculaires (ENVT) tapissent les vaisseaux dilats. La PE est ainsi la consquence dune anomalie trs prcoce de linvasion trophoblastique endovasculaire. Lactivit angiognique intense est contrle par deux facteurs de croissance, VEGF et PlGF (Vascular Endothelial Growth Factor et Placental Growth Factor), dont le taux augmente tout au long de la grossesse. Il sont directement angiogniques et stimulent la vasodilatation par le NO et la PgI 2. Un inhibiteur de langiognse est stimul par lhypoxie et surexprim dans la PE : il sagit de sFlt-1 (soluble fms- like tyrosine kinase 1), variant du rcepteur de VEGF dans sa forme soluble. Il induit une baisse du VEGF et du PlGF libres circulants et constituerait un marqueur prcoce de la PE.

DavisonJASN 2004

Levine NEJM [12] 2004

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Le placenta ischmique, hypoxique et en stress oxydatif, primum movens de la PE, libre dans la circulation maternelle des substances toxiques responsables des symptmes maternels : hypertension artrielle, protinurie, oedmes, lis un syndrome inflammatoire gnralis (dont les monocytes et les polynuclaires sont les effecteurs) et une dysfonction endothliale gnralise. La mta-analyse de Duckitt [16] montre que cette pathologie utroplacentaire prsente un grand nombre de facteurs de risques reconnus, parmi lesquels lexistence dun syndrome antiphospholipides (RR 9.72 [4.34-21.75]), une PE antrieure (RR 7.19 [5.85-8.83]), le diabte (RR 3.56 [2.54-4.99]), mais aussi, pour des Risk Ratio

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