Le surfactant en 2016

. nouvelles molécules

. nouveaux modes d’administration

. nouvelles indications

Pierre-Henri Jarreau

Service de Médecine et Réanimation néonatales de Port-Royal,

Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Hôpital Cochin, APHP

Université Paris Descartes

DHU « Risques et Grossesse »

Cet intervenant :

a déclaré ses liens d’intérêt

estime qu’ils peuvent influer sur cette présentation

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Elena Lopez-Rodriguez , Jesús Pérez-Gil

Structure-function relationships in pulmonary surfactant membranes: From biophysics to therapy

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, Volume 1838, Issue 6, 2014, 1568 - 1585

Le surfactant: un complexe lipoprotéique

Phosphatidylcholine

phosphatidylcholine saturée

90% 10%

SP-B et SP-C : des protéines hydrophobes

très étroitement associées aux phospholipides

SP-B et SP-C sont contenues dans les inclusions lamellaires et co-sécrétées

avec les phospholipides(SP-A et SP-D sont sécrétées indépendamment des inclusions lamellaires)

PNO/EI (8)

décès (10)

OR 0.1 1 10

Surfactants naturels versus artificiels (anciens)

10 essais, 3800 patients

Soll RF, the Cochrane Library, 2002

DBP (7) et DBP ou décès (4)

RR: 0.6 [0.5-0.8]

RR: 0.9 [0.8-1.0]

Les nouveaux surfactants synthétiques

Synthétiques contenant lipides + protéines

(ou peptides analogues)

rSP-C (lusupultide, VENTICUTE®)

KL-4 (lucinactant, sinapultide, SURFAXIN®)

• plus résistant au méconium

• aussi efficace que les naturels modifiés

• autorisation FDA 2012

CHF5633 (CHIESI)

SP-B

L’amphipathie : une caractéristique structurale

des alpha hélices

alpha hélices présentant une face polaire et une face hydrophobe

interaction avec phospholipides (PG)

Possibilité de mimer ces propriétés par des peptides artificiels

SP-B/KL4

Fraction lipidique

» DPPC/POPG, 3/1 wt/wt

» Acide palmitique (15%)

Fraction peptidique

» KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK

3%

K : lysine

L : leucineCochrane CG, Science 1991;254: 566

Anciens synthétiques vs nouveaux synthétiques

Essai classique

KL4 vs colfosceril

(pas de protéines)

Pediatrics, 2005

Essai de non-infériorité

KL4 vs Poractant

Pediatrics, 2005

Surfactants naturels vs nouveaux synthétiques

Les nouveaux surfactants synthétiques

Synthétiques contenant lipides + protéines

(ou peptides analogues)

rSP-C (lusupultide, VENTICUTE®)

KL-4 (lucinactant, sinapultide, SURFAXIN®)

• plus résistant au méconium

• aussi efficace que les naturels modifiés

• autorisation FDA 2012

CHF5633 (CHIESI)

Figure 5. Lung appearance. Representative appearance of the lung for CHF5633

group (A), Survanta group (B), and Air group (C). CHF5633 expanded lungs

uniformly for the most part. Half of the Survanta treated lambs had dark colored

injured and small hemorrhagic areas in the lung. The lungs of the Air group

were atelectatic with bullas. doi:10.1371/journal.pone.0039392.g005

Sato, Ikegami, PLoS One 2012

IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL

Analogue SP-C

34-amino acid protein derived from the two parts

(8–25 and 63–78)

Analogue SP-B

Figure 6. Lung Histology.

Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS

ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392

http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0039392

Figure 10. Lung inflammation.

Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS

ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392

http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0039392

Figure 2. Survival (surfactant inactivation).

Seehase M, Collins JJP, Kuypers E, Jellema RK, Ophelders DRMG, et al. (2012) New Surfactant with SP-B and C Analogs Gives Survival

Benefit after Inactivation in Preterm Lambs. PLoS ONE 7(10): e47631. doi:10.1371/journal.pone.0047631

http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0047631

Figure 3. Lung physiology.

Seehase M, Collins JJP, Kuypers E, Jellema RK, Ophelders DRMG, et al. (2012) New Surfactant with SP-B and C Analogs Gives Survival

Benefit after Inactivation in Preterm Lambs. PLoS ONE 7(10): e47631. doi:10.1371/journal.pone.0047631

http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0047631

A Double Blind, Randomized, Controlled Study to Compare CHF

5633 (Synthetic Surfactant) and Poractant Alfa in RDS

PI Christiane Dammann (Boston)

USA (Georgie, Oklahoma)

Début Janvier 2016

First In Human Study on Synthetic Surfactant CHF 5633 in

Respiratory Distress Syndrome

PI C Speer

Liverpool

Terminée Janvier 2015

Prophylactique vs curatif

Tôt (< 2h) ou tard (> 2h) ?

Bahadue FL, Soll R, Cochrane, 2012

Bahadue FL, Soll R, Cochrane, 2012

Prophylactique vs curatif

Auteur Surfact

ant

CS Dose

(mg/kg)

Terme

inclusion

Poids moyen

Délai

proph

(min)

Délai

curatif

(heures)

Critères

tt Cur

(FiO2)

traités

curatif

Dunn 1991

CLSE

50% 75 à

100 < 30

970 0 2,9 >21%

52%

Merritt 1991

Humain

? 70 24-29

1000 <5m 3,7 >50%

82% de MMH

Kending 1991

IFS

32% 90 < 30

1030 < 60s >40%

Egberts 1993

CSF

28% 200 26 - 29

1080 <10m 7,4 >60%

32%

Kattwinkel 1993

CLSE

? 150 29 - 32

1600 <5m 1,5

>60%

43%

Walti 1995

CSF

14% 100 25 - 31

1175 <15m 5,4 PaO2/FiO2

55%

Bevilacqua 1996

CSF

28 200 24 - 30

1000 <10m 7 IPPV

40%

Soll, Cochrane, 2001

La CPAP rend-elle le surfactant prophylactique

obsolète ?

3 essais récents : < 28 SA

COIN (2008) : Intubation vs CPAP. Pas de surfactant

prophylactique. Surf curatif si nécessaire.

38% des NN ont besoin de surfactant. DBP/DC idem

CURPAP (2010) : 50% des CPAP sont intubés. DBP/DC idem

CPAP vs INSURE

SUPPORT (2010) :CPAP vs surfactant < 1h. 2/3 des NN en

CPAP ont besoin de surfactant. DBP/DC idem

Prophylactique vs curatif

Rojas-Reyes, Cochrane, 2011

Prophylactique vs curatif : recommandations

européennes

2007 : Prophylaxis (within 15 min of birth) should be given to

almost all babies under 27 weeks’ gestation. Prophylaxis should be

considered for babies over 26 weeks but less than 30 weeks’

gestation if intubation is required in the delivery suite or if the

mother has not received prenatal corticosteroids

2010 : Prophylaxis (within 15 min of birth) should be given to

almost all babies of < 26 weeks’ gestation. Prophylaxis should also

be given to all preterm babies with RDS who require intubation for

stabilisation.

2016 : A policy of early rescue surfactant should be standard but

there are occasions when surfactant should be administered in the

delivery suite, such as those who require intubation for stabilization

.

2013 : A policy of early rescue surfactant should be standard but

there are occasions when surfactant should be administered in the

delivery suite, such as extremely preterm infants in whom the

mother has not had antenatal steroids or those who require

intubation for stabilization

Modes d’administration moins invasifs

Instillation par cathéter fin sans intubation

Kanmaz. Pediatrics, 2013

Dargaville. ADCFNE, 2013

PAS D’EFFET sur DBP à 36 SA

Göpel Lancet, 2011

PAS D’EFFET sur DBP à 36 SA

mais effets sur les durées d’oxygénation

Kribs JAMA Pediatrics, 2015

PAS D’EFFET sur survie sans CLD

mais effets sur autres paramètres

Modes d’administration moins invasifs

autres

• Administration pharyngée avant dégagement des épaules

Kattwinkel J, et al.. J. Perinatol. 2004;24(6):360–365

• Masque laryngéTrevisanuto D et al. Neonatology. 2005; 87(4):217–220

• Nébulisation : nombreuses études, pas encore convaincant

Cochrane Database Syst Rev. 2014

Surfactant for meconium aspiration syndrome in full

term/near term infants

El Shahed AI, Dargaville P, Ohlsson A, Soll RF

Recours à l’ECMO

Mortalité

Conclusion des auteurs de la revue Cochrane

L’administration de surfactant chez les nouveau-nés

présentant un SIM peut

– réduire la sévérité de la maladie pulmonaire

– diminuer le recours à l’ECMO

Discussion par autres auteurs

– L’administration de bolus de surfactant ne peut pas être

recommandée en routine chez les nouveau-nés présentant un

SIM

– L’administration doit être réalisée chez des patients

sélectionnés pour la gravité de la maladie pulmonaire et de

l’atteinte parenchymateuse

Vain, Early Human Dev 2009

Lavage bronchoalvéolaire avec du surfactant exogène

• Théorie– Élimination du méconium, neutrophiles, protéines

– Apport de surfactant exogène

• Chez le porcelet– Dargaville, AJRCCM 2003

– Dargaville, Neonatology 2008

• Résultats encourageants chez l’enfant – Wiswell, Pediatrics 2002

– Salvia-Roiges, Acta Paediatr 2004

– Dargaville, J Paediatr Child Health 2007

– Dargaville, J Pediatr 2011

Syndrome d’inhalation méconialeLe lavage au surfactant est-il la réponse?

• Nouveau-nés avec SIM

– Instabilité hémodynamique

– HTAP

• Lavage surfactant

– Aggrave cette situation

Kinsella, Editorial AJRCCM. 2003

Lavage surfactant et SIM :

méta-analyse 2012

Choi, Neonatology 2012

Lavage surfactant et SIM :

méta-analyse 2012

Choi, Neonatology 2012

Lavage surfactant et SIM :

méta-analyse 2012

Choi, Neonatology 2012

Hahn S, Choi HJ, Soll R, Dargaville PA

Cochrane Database of Systematic Reviews 2013

Conclusions surfactant exogène SIM

• Bolus de surfactant– Pas en routine

– Chez les patients les plus graves

• Lavage au surfactant– Technique risquée

– Autres essais multicentriques nécessaire

Traitement curatif : autres indications

Pneumopathies néonatales

- Pas de données pour l'instant

Hémorragies pulmonaires

- peu de données pour l'instant

Dysfonction secondaire (œdème lésionnel, ARDS)

Perspectives

Extension des indications thérapeutiques

Administration tardive (Laughon, essai CURDYS Hascoet,

Balard) non concluant

Synthèse de molécules possédant les propriétés des SP

Meilleurs modes d'administration en association aux modes

ventilatoires (études de répartition, effets cliniques)