ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD,PhD,FESC,FACC,FSCAI€¦ · sanofi, unifarma Παρουσίαση...

Ο σταθερός συνδυασµός β-αποκλειστή µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ

στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της στεφανιαίας νόσου

ΘΩΜΑΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD,PhD,FESC,FACC,FSCAI ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΔΙΑΒΑΛΚΑΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΣΥΝΕΡΓΑΤΗΣ ΒΚΚ ΑΠΘ

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Τα προηγούµενα δύο χρόνια έχω λάβει τιµητικές αµοιβές ως σύµβουλος ή οµιλητής από τις ακόλουθες φαρµακευτικές εταιρείες:

SANOFI, UNIFARMA

Παρουσίαση περιστατικού

▪ Ασθενής, ♂, 62 ετών, µε ιστορικό Εµφράγµατος µυοκαρδίου, αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmHg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου.

Παράγοντες κινδύνου:

! Κάπνισµα (1 πακέτο/ηµερησίως x 15 χρόνια) ! Ολική χοληστερόλη= 280 mg/dl ,LDL χοληστερόλη= 170 mg/dl, HDL=34 mg/dl, τριγλυκερίδια = 390 mg/dl)

! Διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (145mg/dl), HbA1C=6,5 ! Υπέρβαρος (ΒΜΙ= 28 Κg/m2, περίµετρος µέσης= 110 cm) ! Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου (πατέρας µε ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών) ! Αίσθηµα παλµών



ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1

2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 1Χ1

3. ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1

4. ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1

5. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 1Χ1

6. ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1

7. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 1Χ1

8. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1

ΣΥΝΟΛΟ 8 ΧΑΠΙΑ



ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1 2. ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 3. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 4. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 –ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 5. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1




ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 (CURILEN) 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 3. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 –ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 4. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1


From Guidelines to Clinical Practice

Why are the aims of the Guidelines not achieved?

Lack of adherence,(συµµόρφωση)

Restrictions on accessibility to drugs.

The prescription not according to Guidelines.

Increase in CV Mortality

In spite of the wide consensus about the most effective

medications for secondary prevention of coronary heart disease

and other artherosclerotic vascular diseases, recommendations

are not applied properly.

The reduction in CV events is an essential component of cost-effective health strategy.

All this demonstrates the potential of a product that may enhance adherence in order to reduce direct health costs.

Aspirin

BB

ACEI

Statins

81% (66-96)

48% (9-72)

40% (11-70)

20% (4-31)

0 20 40 60 80 100%

WHO-Premise study: prescribed medications

Design: Descriptive cross-sectional survey. Study population: 10.000 patients; 8.520 (85,2%) CHD; 1.480 (14,8%) Cerebrovascular disease.

Mendis, S., D. Abegunde, S. Yusuf, et al. "WHO study on Prevention of REcurrences of Myocardial Infarction and StrokE (WHO-PREMISE)." Bull World Health Organ 2005;83(11): 820-829.

APTOR Registry! Shows the need for greater adherence to guideline-recommended therapy

throughout Europe.

! Registry conducted in 14 European countries (n=4187).

! Only 43% of patients received optimal secondary prevention therapy. *

*Optimal secondary prevention therapy defined as use of aspirin as well as three or more of the following : statins, β-blockers, ARB/ACE inhibitor, exercise or diet

Zeymer et al..Eur J Prev Cardiol 2013; 20(2): 218-228

38%41%

34%

25%

63%

28%

71%

46%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Spai

n

UK

Fran

ce

Cze

ch R

epub

lic

Ger

man

y

Gre

ece

Nor

dic

Aus

tria

-Hun

gary

Belg

ium

-Net

herl

ands

Pati

ents

(%)

Heras M. et al., Rev Esp Cardiol. 2006;59:200-208

% of

pat

ient

s

PRIAMHO Registry

PRIAMHO I: 24 centres, n=5.242 PRIAMHO II: 58 centres, n=6.221

p<0,001

0

25

50

75

100

Antiagregantes IECA Nitritos orales Heparina no fraccionada

50,055,1

72,0

33,9

9,6

41,651,1

96,3

0,0000

65,400072,5000

32,5000

15,400024,900030,1000

89,1000

PRIAMHO I (1995)PRIAMHO II (2000)

p<0,001

p= n.s.

p<0,001p<0,001

p<0,001

p= n.s.

p < 0,001

Mortality PRIAMHO I PRIAMHO II

28 days 14,2% 11,3%*

1 year 16,4% 18,5%**p<0.001

Patients that take the drugs recommeded by the guidelines have less events

The appropriateness of prescribing affects mortality

¿Is partial adherence protective?

! MINERVA study: relationship between CV event incidence and adehrence to statins and ACEI in post-MI patients

- Highly adherent ! 18.9% CV events

- Partially adherent ! 24.7% CV events

- No adherent ! 26.3% CV events

Bansilal 2014

No differences (p=0.22)

• Adherent patients suffer less

CV events

• Partial adherence does not

lead to a a reduction in CV

events.

Guidelines ESC: Adherence

1

* ESC Guidelines 2013

❖The reduction of adherence is directly related to the increase in cardiovascular events.

ACOS study. n=10.000

MITRA Study n= 6067

Secondary prevention after AMI

Sleight. Eur Heart J 2006; 27:1651-1656

3 elements

2 elements

0-1 element

The evidence shows that adherence to all prescribed secondary prevention medications enhances survival.

Partial adherence does not show to protect in the same way against cardiovascular events

Zeymer U et al Curr Med Res Opin.2011 Aug;27(8):1563-70

Characteristics of treatment adherence

Importance of treatment adherence

Chowdhury et al. Eur Heart J 2013

Metanalysis of 44 prospective studies comprising 1,978,919 non-overlapping participants with CVD: • 135,627 CVD events • 94,126 cases of all-cause

mortality.

Only 60% of the included patients were good adherents*

Study promoted by ESC with almost 2.000.000 patients included

The good adherence to CV medication led to: • 20% reduction of CVD risk • 35% reduction of all-cause mortality

*Good adherence: ≥80% taking medication.

9,1% of all events that occur are due to poor adherence in patients with prescribed cardiovascular medications.

Current situation: Patient vs. medication

The (apparent) paradox of better interventionsbut growing burden of disease Lack of

patients’adherence totreatment3

Why patients do not take/receivemedication, even after a seriousLack of Patients

treatment do not take Inadequate

cardiovascular event? prescription1

affordability2 medication

Pooraccessibilityto medicalcare anddrugs2

1. K. Kotseva et al, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;7

2. Mendis et al. 2007 3.Jansa, Sanz et al, 2010 3.Chapman Arch Inter Med 2005

❖ Decreases with time and complexity.

❖ Slightly higher in secondary prevention, but still insufficient.

❖ Related with medication cost.

❖ The reduction of adherence is directly related to increased cardiovascular events.

❖ Combination therapy enhances adherence.

Characteristics of treatment adherence (συµµόρφωση)

Combination pills lead to higher adherence rate

Meta-analysis of studies with combination pills showing to reduce BP and estimate of

reduction of CV events (1).

(1) Working Group. European Heart journal (2014) 35, 353- 364

A combination pill is a cost efective strategy (2).

2. Laba.MJA 2014

• “Physicians should be aware that adherence to medication reflect generally better health behaviour”

Polypill concept: In therapeutic Guidelines

Perck. European Guidelines on cardiovascular disease prevention. Eur Heart J 2012.

CURILEN

ΣΤΑΘΕΡΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ

ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ(ASPIRIN) + ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗΣ (BISOPROLOL)

5mg/100mg-10mg/100 mg

• Τα αιµοπετάλια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης.

• Αυτό οφείλεται στο ότι, σε αντίθεση µε άλλα κύτταρα, τα αιµοπετάλια δεν

έχουν την ικανότητα να επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες.

• Στην πράξη αυτό σηµαίνει, ότι µία δόση µόλις 40 mg ασπιρίνης θα

αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιµοπεταλίων για 8 έως 10 ηµέρες, που

είναι ο µέσος χρόνος ζωής τους

Ασπιρίνη & Kαρδιαγγειακά επεισόδια• Χαµηλές δόσεις ασπιρίνης για µεγάλο χρονικό διάστηµα

διακόπτουν τον σχηµατισµό θροµβοξάνης Α2 (TXA2) στα

PLT, αναστέλλοντας τη συσσώρευση των PLT

•Καθηµερινές δόσεις 40 mg ασπιρίνης παρεµποδίζουν σε

µεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της

χρήσιµης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθροµβωτικός και

αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα • Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της µακροχρόνιας

λήψης ασπιρίνης είναι η µείωση της πηκτικής ικανότητας του

αίµατος και η αύξηση της πιθανότητας αιµορραγικών

επεισοδίων ανάλογα µε τις λαµβανόµενες δόσεις

Σύνοψη σηµαντικότερων µελετών που υποστηρίζουν τη χρήση Ασπιρίνης

Μελέτες πρωτογενούς πρόληψης µε ασπιρίνη

Halvorsen et al. JACC 2014

Τι παρατηρούµε στις µελέτες πρωτογενούς πρόληψης

! Πολύ ετερογενείς πληθυσµοί

! Πληθυσµοί πολύ χαµηλού έως χαµηλού κινδύνου στις περισσότερες µελέτες

! Πολύ ετερογενές σχήµα χορήγησης ασπιρίνης (από 75mg µέρα παρ’ ηµέρα έως 500mg/ηµέρα). Γνωρίζουµε πλέον ότι αρκούν χαµηλές ηµερήσιες δόσεις για την αντιαιµοπεταλιακή δράση & µειωµένο κίνδυνο αιµορραγίας

! Οι ασθενενείς δεν λάµβαναν γαστροπροστασία

WHS 2.5%

HOT 3.6%

PPP 4.3%

PHS 4.8%

BMD 8.9%

TPT 12.4%

Thrombosis Prevention Trial (TPT): design

TPT trial (1998)Design Randomised, factorial, double-blindObjective To evaluate low intensity oral anticoagulation with warfarin and aspirin

in the primary prevention of IHD

Patients 5499 men (aged 45–69 years) at high risk of IHD (20−25% of the risk score distribution) included

Regimen 1272 received aspirin 75 mg/day and placebo warfarin, 1272 patients received placebo warfarin and placebo aspirin, 1268 patients received active warfarin INR: 1.5 and active aspirin, and 1277 received active aspirin and active warfarin

Primary endpoint All IHD, defined as the sum of coronary death and fatal and nonfatal MI

Mean follow-up 6.8 years

IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. 1. Medical Research Council’s General Practice Research Framework, Lancet 1998; 351:233-41.

Thrombosis Prevention Trial (TPT): results

IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet 1998;351:233−241.

20% reduction in all IHD (p=0.04)

32% reduction in nonfatal IHD events (p=0.004)

Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: design

HOT trial (1998)

Design Randomised, double-blind

Objective To assess whether aspirin, in addition to antihypertensive therapy, reduces the incidence of major CV events

Patients 18 790 men and women (aged 50−80 years; mean 61.5 years)9399 patients received aspirin and 9391 received placebo

Regimen Aspirin 75 mg/day was randomly added to antihypertensive treatment (felodipine and if necessary stepwise ACE inhibitors in 35−45% cases, beta-blockers, diuretics)

Mean follow-up 3.8 years (range 3.3−4.9 years)

ACE, angiotensin converting enzyme; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.

Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results

CV, cardiovascular. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.

Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results

MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.

As the number of patients who had a previous CV event was small ~ 9% (1.6% had a previous MI, 1.2% had a previous stroke, and approximately 6% had other previous coronary heart disease [CHD]), the HOT study can be regarded as a major primary prevention study.

Aspirin Evidence: Primary PreventionBDT, 1988

Combined

PPP, 2001

HOT, 1998

TPT, 1998

PHS, 1989

RR of MI in Men

1.0 2.0 5.00.50.2

RR = 0.68 (0.54-0.86)P=0.001

1.0 2.0 5.00.50.2

RR = 1.13 (0.96-1.33)P=0.15

HOT, 1998

Combined

WHS, 2005

PPP, 2001

1.0 2.0 5.00.50.2

Aspirin Better Placebo Better

RR = 0.99 (0.83-1.19)P=0.95

1.0 2.0 5.00.50.2

Aspirin Better Placebo Better

RR = 0.81 (0.69-0.96)P=0.01

RR of CVA in Men

RR of MI in Women

RR of CVA in Women

Ridker P et al. NEJM 2005;352:1293-304

CVA=Cerebrovascular accident, MI=Myocardial infarction, RR=Relative risk

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/draft-recommendation-statement/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer

Υπάρχει λόγος να µη χορηγείται Salospir από το φόβο αιµορραγίας;

Berger J et al. JAMA 2006

• 2.5 µείζονες αιµορραγίες σε 1000 γυναίκες 6.4 έτη θεραπείας • 3 µείζονες αιµορραγίες σε 1000 άνδρες για 6.4 έτη θεραπείας

Patrono C, et al. EHJ 2013

Η γαστροπροστασία υπο-πολλαπλασιάζει τον αιµορραγικό κίνδυνο


▪ Ασθενής, ♂, 62 ετών, µε ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmHg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου.

Παράγοντες κινδύνου:

! Κάπνισµα (1 πακέτο/ηµερησίως x 15 χρόνια) ! Ολική χοληστερόλη= 280 mg/dl ,LDL χοληστερόλη= 170 mg/dl, HDL=34 mg/dl, τριγλυκερίδια = 390

mg/dl) ! Διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (145mg/dl), HbA1C=6,5 ! Υπέρβαρος (ΒΜΙ= 28 Κg/m2, περίµετρος µέσης= 110 cm) ! Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου (πατέρας µε ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών) ! Αίσθηµα παλµών ! ΝΟΙΩΘΕΙ ΚΑΛΑ



ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1

2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 1Χ1

3. ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1

4. ΜΕΤΟΠΡΟΛΟΛΗ 1/2Χ2

5. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 1Χ1

6. ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1

7. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 1Χ1

8. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1




ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 (CURILEN) 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 3. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 –ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 4. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1

ΣΥΝΟΛΟ 4 ΧΑΠΙΑ - ?Γαστροπροστασία

ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΣΤΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΤΑ

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Ασπιρίνη στην κλινική πράξη

! Η Ασπιρίνη χρησιµοποιείται σταθερά στην πρώϊµη φάση των οξέων στεφανιαίων συµβαµάτων, µαζί µε νεώτερους παράγοντες (κλοπιδογρέλη, πρασουγκρέλη, τικαγκρελόλη)

! Συνιστάται σε όλες τίς οδηγίες σε ασθενείς µε καρδιοαγγειακή νόσο, όταν δεν υπάρχουν αντενδείξεις

! Αυτό είναι σε αντίθεση µε τίς οδηγίες στην πρωτογενή πρόληψη, εξαιτίας τής διαφορετικής αναλογίας κινδύνου:ώφελους (risk:benefit ratio)

" ~30%

Κυρίως αδενοκαρκινώµατα

" ΚΑΡΚΙΝΟΥ +

" ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ

Μπισοπρολόλη Υπέρταση

Στεφανιαία νόσος

Καρδιακή ανεπάρκεια

Πρώτη γενεά Δεύτερη γενεά Τρίτη γενεά ISA − ISA − ISA − Ναδολόλη Ατενολόλη Βουκινδολόλη Προπρανολόλη Εσµολόλη Καρβεδιλόλη Τιµολόλη Μετοπρολόλη Νεµπιβολόλη Σοταλόλη Βισοπρολόλη Βεταξολόλη

ISA + ISA + Πινδολόλη Ακεβουτολόλη Καρτεολόλη Σελιπρολόλη Πενβουτερόλη Αλπρενολόλη Οξπρενολόλη

Αποκλειστές των Β αδρενεργικών υποδοχέων

Είναι όλοι οι β-αποκλειστές ίδιοι;

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ

!Λιποδιαλυτότητα

!Καρδιοεκλεκτικότητα

!Εγγενής συµπαθοµιµητική δράση (ISA)

Bisoprolol: ß1-selectivity of various ß-blockers

300:1

1:35 1:35

1:75

increasing

ß1-selectivity

increasing ß2-selectivity

ICI 118.551

1.8:1 Propranolol

Atenolol Betaxolol

Bisoprolol

no selectivity

Ratio of constants of inhibition

1:20

Metoprolol

Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3–8

Καρβεδιλόλη

Bisoprolol: Comparison to ß

1-selective ß-blockers

*dose-dependent

Criteria Bisoprolol Atenolol Metoprolol Acebutolol Celiprolol

Plasma eliminationhalf-life (h)

10 – 12 6 – 9 3 – 4 7 – 13 5

Absorption (%) > 90 50 > 95 70 50

First-pass effect – – + + –

Bioavailability (%) 88 50 50 40 – 60 50*

Protein binding (%) 30 3 12 11 – 25 25

Active metabolites – – – + –

Balanced clearance + – – – –

Borchard U. ß-Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996

Bisoprolol > Metoprolol > Carvedilol > Bucindolol

Ταξινόµηση κατά σειρά β1-εκλεκτικότητας

Ταξινόµηση κατά σειρά αρνητικής ινότροπης δράσης

Metoprolol > Carvedilol >Bisoprolol, Nebivolol

Brixius K et al. Br J Pharmacol 2001; 133(8):1330-1338.

Ταξινόµηση κατά σειρά β1-εκλεκτικότητας και αρνητικής ινότροπης δράσης

Bisoprolol: Influence of food intakeon the plasma concentration time course

50

40

30

20

10

0

two hoursbefore standardbreakfast

0 4 8 12 16 20 24 time (h)

Bisoprolol plasma concentration

(ng/ml)

n = 6

± SD

togetherwith standardbreakfast

Leopold G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 16–20

x

Bisoprolol: Long-term treatment of hypertension

180

140

100

60

0 12 15 18 21 24 27 30 33 36

102 102 97 102 101 102 102 102 100 102

months

SBP (mm Hg)

DBP (mm Hg)

HR (beats/min)

n =

Giesecke HG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 175

Bisoprolol: Treatment of hypertensionin comparison to metoprolol (at rest)

180

160

140

120

100

80

9080706050

mm Hg SBP

DBP

2-4 weeks 0 + 2 + 4 weeks

placebo ß-blocker

p < 0.01p < 0.05

HRbeats/min

Bisoprolol (n = 44)Metoprolol (n = 43)

B vs. M

n.s.= not significant

*

** **

* **

***

Haasis R et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl M): 103–113

± SDx_

Bisoprolol: Treatment of hypertensives (≥ 60 years) in comparison to atenolol

Bisoprolol (n = 23)

Atenolol (n = 30)

(mm

Hg)

systolic blood pressure

diastolic blood pressure heart rate

0

– 5

–10

–15

–20

–13.4

p<0.01

–3.7

–12.7–13.8

–16.3

–5.7

p=0.001

p=0.13mea

n ch

ange

in 2

4 h

bloo

d pr

essu

re 0

– 5

–10

–15

–20

mea

n ch

ange

in h

eart

rate

(bea

ts/m

in)

Neutel JM et al. Am J Cardiol 1993; 72: 41–46

x ± SEM

0 3 5 7 9 11 13n=42 42 40 41 38* 40 41(* n=36 for triglycerides)

± SEM

7.0

6.0

2.0

1.0

5.0

total cholesterol LDL-cholesterol

HDL-cholesteroltriglycerides

lipids (mmol/l) cholesterol (mmol/l)

months 0 3 5 7 9 11 13n=42 42 40 39 35 40 41

5.0

4.0

2.0

1.0

3.0

months

Frithz G et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 134–138

x

Bisoprolol: ß1-selectivity and lipid metabolism in long-term therapy

Heinemann L et al. Eur J Clin Inves 1995; 25: 595-600

SI* basal clamp

ACE-inhibitor

SI

afte

r dr

ug a

dmin

istr

atio

n

3 5 7 9 11 13

y=x

3

5

7

9

11

13

* Insulin sensivity index

SI* basal clamp

Bisoprolol

SI

afte

r dr

ug a

dmin

istr

atio

n

3 5 7 9 11 13

y=x

3

5

7

9

11

13

ACE-inhibitor and bisoprolol:no influence on insulin sensitivity

Plewan A et al. Eur Heart J 2001; 22: 1504-1510

Bisoprolol in atrial fibrillation - Sotalol vs Bisoprolol Study design

• Atrial fibrillation is one of the most common cardiac arrhythmias

• Following successful cardioversion, 128 patients were randomly assigned to bisoprolol (5 mg/day) or sotalol (80 mg b.i.d.) orally and followed up for 1 year

• Sotalol: Beta-blocker with class III antiarrhythmic properties. Occurrence of proarrhythmias has been repeatedly reported

• Bisoprolol: Reveals the highest β1-selectivity among common clinically used beta-blockers

Plewan A et al. Eur Heart J 2001; 22: 1504-1510

Bisoprolol in atrial fibrillation - Sotalol vs Bisoprolol

• Bisoprolol and sotalol are equally effective in maintaining sinusrhythm

• Proarrhythmias were found in the sotalol group, as expected

• QTc was significantly prolonged in the sotalol group (p < 0.001) but was unchanged by treatment

with bisoprolol

• No proarrhythmias occurred in the patients treated with bisoprolol

• Bisoprolol is advantageous for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial

fibrillation

Καρδιακή Ανεπάρκεια

Not all β-blockers are the same in HF

Atenolol Tenormin β1 selective Yes Not FDA- approved for HF

Bisoprolol Zebeta β1 selective Yes 10 mg od

Metoprolol tartrate

Lopressoror generic

β1 selective Yes Not FDA-approved for HF

Metoprolol succinate CR/

XL

TOPROL-XL β1 selective No 200 mg qd

Carvedilol Coreg Non-selective (α1, β1, β2)

Yes 25 mg bid

Labetalol Normodyne Non-selective (α1, β1, β2)

Yes Not FDA-approved for HF

Generic name

Brand name* Properties

AB-rated generic equivalent Dose for HF

Survival studies of β-blockade in HF

0.50.0 1.0

II-IV

III/IV*

III/IVCIBIS-II Bisoprolol

MERIT-HF Metoprolol succinate CR/XL

All pooled

Relative risk and 95% CI

Patients (N)

Favors β-blocker

Total mortality Placebo/β-blocker

NYHA class

EF mean

COPERNICUS Carvedilol

2647

3991

2289

8927

28%

28%

20%

CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-7.

Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:1651-8.

228/156

217/145

190/130

635/431

P

0.0001

0.00009

0.00013

*not recorded in COPERNICUS, but placebo mortality indicates III/IV

p < 0.0001

0 200 800600400

1.0

0.8

0.6

Days after inclusion

PlaceboBisoprolol

Risk reduction = 34%

Sur

viva

l

0

All-cause mortality

CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13

CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II

Carvedilol caused significant FEV1

reduction Bisoprolol increased FEV1

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

Η ανάπτυξη της ασπιρίνης: Ιστορική διαδροµή

Summary: unique mechanism of action of low dose Aspirin

! Platelet aggregation is a key mechanism in atherosclerotic plaque formation and the development of CV events

! Low-dose aspirin has COX-dependent and COX-independent actions, which may translate into a range of clinical benefits

! Low-dose aspirin provides sustained inhibition of platelet aggregation and thrombus formation

! Low-dose aspirin exhibits an affinity for COX-1 approximately 160-times greater than it does for COX-2

Due to its unique mechanism of action on COX-1 and its highly effective inhibition of platelet aggregation, low-dose aspirin is the agent of choice for reducing the risk of thrombotic events

COX-1, cyclooxygenase-1; CV, cardiovascular.

Section 2 78

Ασπιρίνη στην πρωτογενή πρόληψη 14% µείωση των ισχαιµικών εγκεφαλικών

Raju N , et al. Am J Med 2011; 124: 621

" Ολική θνησιµότητα κατά 6%

-14%

Circulation 2011;123:768-778

Η ανάπτυξη της ασπιρίνης: Ιστορική διαδροµή

Μηχανισµός δράσης ασπιρίνης

COX, cyclooxygenase.Patrono C et al. N Engl J Med 2005;353:2373−83.

Section 2 83

Μη αντιστρεπτή αναστολή της COX-1 Αναστολή σχηµατισµού του TxA2

Αναστολή ενεργοποίησης των αιµοπεταλίων

Μηχανισµός αντιαιµοπεταλιακής δράσης της ασπιρίνης

Ασπιρίνη & Kαρδιαγγειακά επεισόδια

• Χαµηλές δόσεις ασπιρίνης για µεγάλο χρονικό διάστηµα

διακόπτουν τον σχηµατισµό θροµβοξάνης Α2 (TXA2) στα

PLT, αναστέλλοντας τη συσσώρευση των PLT

• Καθηµερινές δόσεις 40 mg ασπιρίνης παρεµποδίζουν σε

µεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση TXA2, ενώ η

βιοσύνθεση της χρήσιµης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθροµβωτικός και

αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα • Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της µακροχρόνιας

λήψης ασπιρίνης είναι η µείωση της πηκτικής ικανότητας

του αίµατος και η αύξηση της πιθανότητας αιµορραγικών

επεισοδίων ανάλογα µε τις λαµβανόµενες δόσεις

Aspirin and NO production

! NO has vasodilatory, antiplatelet, anti-proliferative, anti-adhesive, permeability-decreasing, and anti-inflammatory properties1

! NO inhibits the adhesion of platelets and white blood cells to the endothelium2

! NO acts in synergy with PGI2 to inhibit platelet aggregation3–5

! By preventing production of adhesion molecules, NO inhibits the growth of vascular smooth muscle cells,6 thereby inhibiting the growth of atherosclerotic plaques

! Aspirin has been shown to increase synthesis of NO by the endothelium.7,8

NO, nitric oxide; PGI2, prostaglandin I2. 1. Stehouwer CD. Nephrol Dial Transplant 2004;19:778–81; 2. Vanhoutte PM. Heart Metab 2004;22:5–10; 3. Vanhoutte PM. N Engl J Med 1988;319:512–3; 4. Vanhoutte PM. Hypertension 1989;13:658–67; 5. Moncada S, et al. Pharmacol Rev 1991;43:109–42; 6. Scott-Burden T, et al. Circulation 1993;87:V51–5; 7. Taubert D, et al. Br J Pharmacol 2004;143:159–65; 8. O’Kane P, et al. Cardiovasc Res 2009;83:123–30.

Section 2 86

Aspirin-induced endothelial-protective mechanisms mediated by NO

HO, haem oxygenase; NO, nitric oxide.Grosser N, et al. Biochem Biophys Res Comm 2003;308:956–60.

Section 2 87

Summary: Aspirin has multiple mechanisms of action

! Facilitation of inhibition of platelet aggregation by neutrophils1

! Protection of low-density lipoprotein from oxidative modification2

! Improvement of endothelial function in atherosclerotic vessels3

! Inhibition of proliferation of vascular smooth muscle4

! Inhibition of inflammation5−7

! Antioxidant properties5

! Enhanced production of nitric oxide8,9

1. Lopez-Farre A, et al. Circulation 1995;91:2080–8; 2. Steer KA, et al. Heart 1997;77:333–7; 3. Husain S, et al. Circulation 1998;97:716–20; 4. Redondo S, et al. Circulation 2003;107:626–9; 5. Gurbel PA, et al. Bayer HealthCare 2007; 6. Ridker PM, et al. Lancet 2009;373:1175–82; 7. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997;336:973–9; 8. Taubert D, et al. Br J Pharmacol 2004;143:159–65; 9. O’Kane P, et al. Cardiovasc Res 2009;83:123–30.

Aspirin is the only antiplatelet agent in clinical use that acts by blocking thromboxane A2 formation; therefore, aspirin will act synergistically with other antiplatelet agents

Section 2 88

Enteric-coated Aspirin protects the stomach from irritation

The enteric coating is designed to protect the stomach from irritation from the active ingredient

1.Bayer Healthcare Consumer Care. July 2008; 2.AspirinCardio Summary of Product Characteristics.

Section 3 89

The enteric-coating of Aspirin delays absorption by 3−6 hours

Aspirin® Cardio Summary of Product Characteristics.

Delayed absorption protects the stomach

from irritation but enteric-coated Aspirin® Cardio is

not recommended in emergency settings

Section 3 90

Enteric-coated Aspirin shows better GI tolerability and improves associated discomfort

Darius H. Pharma Ztg 2008;34:3090–8.

Section 3 91

Indications for aspirin

! Reduces the risk of mortality in patients with suspected acute MI

! Reduces the risk of morbidity and mortality in patients with previous MI

! Secondary prevention of stroke

! Reduces the risk of TIAs and stroke in patients with TIA

! Reduces the risk of morbidity and mortality in patients with stable or unstable angina

! Prevention of thromboembolism after vascular surgery or interventions

! Prophylaxis of deep vein thrombosis and lung embolism after longer-term immobility (e.g. after major surgery)

! Reduces the risk of first MI in patients with CV risk factors

CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; TIA, transient ischaemic attack. Bayer Schering Pharma AG. Core data sheet.

Section 4 92

Choice of Long-term Antithrombotic Therapy in Patients With Established Coronary Artery Disease

(CAD) For patients with established coronary artery disease (CAD), defined as patients 1-year post-acute coronary syndrome (ACS), with prior revascularization, coronary stenoses > 50% by coronary angiogram, and/or evidence for cardiac ischemia on diagnostic testing, (including patients after the first year post-ACS and/or with prior coronary artery bypass graft [CABG] surgery): We recommend long-term single antiplatelet therapy with aspirin 75 to 100 mg daily or clopidogrel 75 mg daily over no antiplatelet therapy (Grade 1A). We suggest single over dual antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel (Grade 2B).

Φαρµακολογικές Ιδιότητες της Ασπιρίνης

! Aspirin is absorbed mainly in the duodenum ! Platelets are exposed to the total absorbed aspirin in the liver before it is

converted to its primary metabolite, salicylate1

! Low-dose aspirin provides sustained inhibition of platelet aggregation and thrombus formation

! Low-dose aspirin exhibits an affinity for COX-1 approximately 160-times greater than it does for COX-2

! Salicylate is thought to be responsible for the analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and antiproliferative effects, while the antiplatelet effect is specific for aspirin1

! The metabolites of aspirin are excreted mainly via the kidneys2Aspirin can be used reliably in a range of patients

1. Schrör K. Wacetylsalicylic acid. Wiley-Blackwell, Germany, 2009; 2. Wilson JT, et al. Clin Pharmacol Ther 1978;23:635–43.

Section 3 104

Low dose ASPIRIN: the ‘gold-standard’ antiplatelet

! Despite over 110 years of use, low-dose aspirin retains its front-line position in clinical medicine

! Low-dose aspirin was the first antiplatelet agent to be discovered

! Low-dose aspirin is still the ‘gold standard’ for comparisons with other antiplatelet compounds

Section 1 105

• Reduction of mortality with bisoprolol in patients ... ... in total (n = 641) – 20% p = 0.22 ... without myocardial infarction – 47% p = 0.01 ... with dilated cardiomyopathy – 53% p = 0.01 ... with a ventricular rate of over 80 beats/minute – 42% p < 0.05

• Reduction by one NYHA class in patients receiving ... ... bisoprolol 21% p = 0.04 ... placebo 15%

• Reduction in heart failure decompensation – 32% p < 0.01 requiring hospitalisation

Lechat Ph at the CIBIS investigators’ meeting at the Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie, Paris, 1994

CIBIS I: Main results

ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD,PhD,FESC,FACC,FSCAI€¦ · sanofi, unifarma Παρουσίαση...

Documents

Transcript of ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD,PhD,FESC,FACC,FSCAI€¦ · sanofi, unifarma Παρουσίαση...