Post on 15-Sep-2018
Urticaire chronique et omalizumab, pour qui et comment ?
Angèle Soria Service de dermatologie et allergologie, hôpital Tenon, APHP, Paris
Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 ;
Inserm, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses UMR 1135
Conflits d’intérêts
Novartis (oratrice et frais de congrès), ALK-Abello (frais de congrès)
Classification/nomenclature des urticaires chroniques Conférence internationale d’experts (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Urticaria Guidelines)
• U chronique spontanée: UCS • évolution continue quotidienne ou
quasi quotidienne pendant plus de 6 semaines
• U inductible (physique) • Déclenchée par des facteurs
physiques : froid, chaud, pression, de contact…
Zuberbier, Allergy 2014; 69(7):868-87
Urticaire superficielle: les plaques Urticaire profonde: les angio-œdèmes
Urticaires physiques/inductibles
10% des urticaires chroniques sont des urticaires physiques, déclenchées par différents stimuli physiques:
Frottement Pression Chaleur Froid Eau Soleil Vibration
Dermographisme
Urticaire au froid
Urticaire retardée à la pression Urticaire cholinergique
Urticaire aquagénique
Angio-œdème vibratoire Urticaire solaire
Association de différentes urticaires inductibles fréquente
Urticaires inductibles
Urticaire cholinergique
Dermographisme (2-5% population) Urticaire au froid (3% des U chroniques)
Test au glaçon +
Test à la pression +
Urticaire retardée à la pression
Atopie, auto-immunité et urticaire chronique
• Terrain prédisposant • Auto-immunité thyroïdienne: taux élevés d’Ac anti-TPO dans 15-30% U chronique
• Augmentation fréquence allèle HLA DRB1*04
• Atopie
• 30-50% U chroniques auraient des mécanismes auto-immuns • Détection d’auto-Ac dans 25% des U chroniques • IgG1 et IgG3 anti-sous-unité α-FcεRI majoritairement
• et/ouIgG1 et IgG3 anti-IgE
Gruber J Invest Dermatol 1998, O’Donnell Br J Dermatol 1999, Grattan J Am Acad Dermatol 2002, Altrichter
PLoS ONE 2011
Physiopathologie de l’urticaire chronique
Tedeshi Allergy 2014;69(6):683-9
IgG humanisée
anti-IgE: IgG1 kappa
150 kD (omalizumab)
5,4% d’acides
aminés de souris
Omalizumab (Xolair®): mode d’action
• Se fixe de manière sélective aux IgE libres sanguines et espace interstitiel
• Blocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyte
• Diminue l’expression du FcεRI sur le mastocyte
• Se fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγRIIB)
Chang J Allergy Clin Immunol 2014
Omalizumab: mode d’action dans l’urticaire
• Fixation aux IgE et IgG auto-réactives
• Inhibition de l’activation du mastocyte par les IgE, le FcεRI ou des auto-antigènes
• Diminution du relargage des médiateurs inflammatoires et de cytokines en intravasculaire par les basophiles (IL6 et TNFα)
• Diminution du recrutement inflammatoire et de l’inflammation
Omalizumab pour qui? : Autorisation de mise sur la marché européenne
• AMM européenne dans l’UC en février 2014 • « dans l'urticaire chronique spontanée chez les adultes et adolescents (à partir
de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1 »
• En traitement additionnel • 300 mg: 1 injection sous-cutanée/4 semaines
• Prescription initiale hospitalière • Prescription réservée aux dermatologues, internistes et pédiatres pour l’U
chronique • Renouvellement annuel hospitalier
Omalizumab pour qui?: les experts (Conférence internationale d’experts : EAACI/GA2LEN/EDF/WAO
Urticaria Guidelines)
• 3ème ligne de traitement après les antihistaminiques
• En 3 à 6 semaines
• Etudes randomisées contrôlées: efficacité significative dans l’UCS
chez 75 à 80 % des patients
• Bon profil de tolérance
Zuberbier Allergy 2014 Buyukozturk J Dermatol 2012, Saini JACI 2011, Maurer JACI
2011, Groffik Allergy 2011, Maurer NEJM 2013
Maurer NEJM 2013 Maurer NEJM 2013
Maurer NEJM 2013
Efficacité de l’omalizumab 300mg dans l’urticaire chronique
spontanée (UCS): études randomisées
• 5 études randomisées contrôlées multicentriques (X-CUISITE, MYSTIQUE, ASTERIA I, ASTERIA II, GLACIAL) : 1117 patients
• Objectif du traitement: contrôle complet des
symptômes
• Efficacité significative chez 75 à 80 % des patients
• 437 patients 300 mg omalizumab toutes les 4 semaines, 24 semaines au maximum
• Incidence effets secondaires identiques omalizumab/placebo
• Efficacité omalizumab 300 mg /placebo dans UCS résistante aux antihistaminiques
Maurer et al. JEADV 2015, 29, 16-32, Carrillo, World Allergy
Organization Journal; 2014; 7:72
Pour qui?: les études en « vie réelle »
• Etude ouverte au Canada « vie réelle », 68 patients, 2 centres
• Urticaire sévère: UAS-7>30+ traitement par corticothérapie générale +réponse insuffisante aux autres traitements antérieurs
• Omalizumab 150 mg ou 300 mg /mois, espacement des doses selon réponse clinique
• Suivi de 25 mois
• Critères d’efficacité : score UAS-7 chaque semaine/UAS-7 avant traitement
Sussman Ann All Asthm Immunol 2014
Sussman Ann All Asthm Immunol 2014
69 % de rémissions complètes à 25 mois
• Étude rétrospective multicentrique
• 110 patients UC
• Différents schémas thérapeutiques
Labrador-Horrillo, Expert Opin Biol Ther 2013 13(9): 1225-1228
• Etude rétrospective: 25 patients
• ≥90% amélioration avec
omalizumab (au moins 3 mois entre 150 et 600 mg toutes les 2 à 4 semaines)
• Récidive de l’urticaire après
l’arrêt de l’omalizumab
• ≥90% amélioration chez les 25
patients dès la première injection d’omalizumab sans autre traitement
JAMA Dermatology, 2014;150(3):288-290
Urticaires physiques/inductibles
• U souvent plus rebelles aux traitements « classiques »
• Durée d’évolution plus longue : • guérison de 50% des UCS au bout d’1 an
• contre 16 % U physique Méta-analyse Trevisonno et al. Postgrad Med 2015; 127(6): 565-570
Urticaire au froid et omalizumab
• Antihistaminiques anti-H1 à posologies augmentées (x4)
• Efficacité dans des petites séries ou cas rapportés: ciclosporine, antihistaminiques anti-H2, antileucotriènes, etanercept (anti-TNFα), anakinra (anti-IL1)
• Étude randomisée, contrôlée finie juin 2015
(CUTEX NCT01580592: A Two-center, Double
Blind, Placebo-controlled Study in Parallel Design to
Assess the Efficacy and Safety of 150 and 300 mg
Omalizumab in Subjects With Antihistamine-
resistant Cold Contact Urticaria (CCU))
Urticaire cholinergique et omalizumab
• Réponse partielle des antihistaminiques anti-H1 même à posologies augmentées
• Essais de différents traitements avec de faibles niveaux de preuves: anticholinergiques, bétabloquants, toxine botulique….
• Danazol semblerait efficace mais effets secondaires
• Observations de bonne réponse à l’omalizumab Metz J Dermatol Sci 2014; 73:57-62; Metz allergy 2008; 63: 247-249
• Etude randomisée contrôlée en cours (NTC02012387 Multicenter Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Parallel Clinical Trial to Assess Efficacy and
Safety of Omalizumab (Xolair®) in a New Indication: Cholinergic Urticarial)
Urticaire solaire et omalizumab
• Etude de phase II (Aubin et al. Communication orale JDP 2015)
• 10 patients: U solaire sévère (DLQIQ>10)
• 300 mg/4 semaines omalizumab
• Objectif principal: augmentation 10X dose urticarienne minimale (DUM) à S12:améloration U solaire (UAS7, EVA50)
• 20% de réponse à l’objectif principal/50% amélioration jugée patient
• Etude ouverte (Moncourier et al. Communication orale JDP 2015)
• 4 patients U solaire
• 150 mg/15j omalizumab
• Objectif principal: détermination de la DUM
• Amélioration DUM pour les 4 patients à 3 mois de traitement
Urticaires physiques/inductibles et omalizumab: les études en « vie réelle »
• Aucune étude randomisée publiée
• Étude espagnole Labrador-Horrillo, Expert Opin Biol Ther 2013 13(9): 1225-1228
• 35,5% U physiques/inductibles
• Omalizumab aussi efficace que dans UCS
• Efficace sur de petites séries ou cas cliniques (U au froid, cholinergique, retardée à la pression)
Metz Allergy 2008, Boyce JACI 2006, Bullerkotte Allergy 2010, Krause Allergy 2010
Omalizumab et urticaire chronique, comment? AMM européenne
• 300 mg: 1 injection sous-cutanée/4 semaines
• Pas d’adaptation au poids ni au
taux des IgE totales
• En traitement additionnel des antihistaminiques
• Durée: 6 mois
• Éliminer parasitose en cas d’hyperéosinophilie
3 études de phase III à la dose de 300mg/4semaines
12 semaines Placebo N = 242 300 mg N = 412 Catégorie de
fréquence
Infections et infestations :
Sinusite 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) Fréquent
Affections du système nerveux :
Maux de tête 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) Fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Arthralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Réaction au site d'injection* 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) Fréquent
24 semaines Placebo N = 163 300 mg N = 333 Catégorie de
fréquence
Infection des voies respiratoires supérieures
5 (3,1 %) 19 (5,7 %) Fréquent
D’après le Vidal février 2016
Expérience du service de dermato-allergologie de l’hôpital Tenon: épidémiologie
• 18 patients: 6 hommes/12 femmes, âge (médiane): 41 (24-76)
• Durée d’évolution médiane de l’UC: 8,3 ans (3,2-18,1)
• Types UCS: • UC superficielle isolée (n=5), UC superficielle+Ao (n=4), UC superficielle+Ao +U inductible
(n=5), UC superficielle + U inductible (n=4)
• DLQI moyen 16,5 (4-28)
• Lignes de traitements : antihistaminiques anti-H1 (n=18), montélukast (n=15), méthotrexate (n=9), corticothérapie générale (n=7), hydroxychloroquine (n=5), ciclosporine (n=1), acide tranexamique (n=1), antihistaminiques anti-H2 (n=2), colchicine (n=3), disulone (n=2)
Nécessité d’un schéma thérapeutique personnalisé
• A adapter au type d’urticaire
• Souvent association UCS et U inductibles
• Education thérapeutique primordiale: compréhension de la maladie, soutien moral, traitement additionnel
• Omalizumab: en pratique • Espacement des injections si bonne réponse clinique/qualité de vie
• Rapprochement des injections si mauvaise réponse initiale
Kasperska-Zajac Int J Immunopathol Pharmacol 2016, Asero, Expert Rev Clin Immunol, 2015
Urticaire chronique et omalizumab en 2016
• U chronique: 1% population générale
• 80 à 90% des patients sont améliorés par antihistaminiques anti-H1
• Omalizumab : traitement suspensif réservé UCS/probablement efficace sur U inductibles
• Schéma thérapeutique personnalisé
• Éducation thérapeutique primordiale
• Objectifs du traitement • Une bonne qualité de vie du point de vue du patient
• Pas forcement la rémission complète
• Attendre la rémission spontanée dans la majorité des UCS