Sensibilité de graines espacées dSensibilité de graines espacées duu type type SSubset ubset sseedeed

Gregory Kucherov, Laurent Noé, Mikhaïl RoytbergLORIA (Nancy)

9-10 décembre 2004, Lille

AS Indexation de texte et découverte de motifs

2

PlanPlan

La problématique– L’alignement de séquences :

heuristiques à l’aide de graines– Modèles de graines :

Graines Espacées, Graines à transitions Sensibilité des graines :

– Algorithme de Programmation Dynamique– Automate associé – Extension proposée

Expérimentations – Automate et ses propriétés– programme Hedera

3

Pourquoi s’intéresser aux méthodes Pourquoi s’intéresser aux méthodes d’alignement locald’alignement local

Oui, pourquoi ?#séquences , #utilisateurs , ( budget )

Programmation Dynamique (Smith-Waterman)– Donne une solution exacte– Coût quadratique

(Optimisation en [Crochemore et al 02])

Méthodes Heuristiques– Fasta, Blast, PatternHunter, Blastz, Yass,…En pratique

4

Dot plot

ctcgactcgggctcacgctcgcaccgggttacagcggtcgattgctaggcctcgggctcgcgctcgcgcgctagacaccgggttacagcgt

Alignement détecté

Filtrage à l’aide de grainesFiltrage à l’aide de graines

Rechercher de courts fragments de texte conservés (graines).

Puis Étendre ces graines de manière à former des alignements

Graines détectées

5

GGraines contiguësraines contiguës

similarité exacte :

motif de graine :

Graine Contiguë

Exemple :

ATCAGT||||||ATCAGT######

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

######ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

######ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

######ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

6

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

Graines espacées Graines espacées [Ma et al. 02: PATTERNHUNTER][Ma et al. 02: PATTERNHUNTER]

Motif de graine : ###--#-##

‘#’ : position d’un match (accepte uniquement un ‘|’ )‘-’ : position d’un joker (accepte tout : ‘|’ ‘:’ ‘.’ )

Poids : 6 [nombre de #] Étendue : 9 [longueur totale]

Exemple : ###--#-##

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

###--#-##ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

###--#-##ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

###--#-##ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

###--#-##ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

###--#-##ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

8

Graines espacéesGraines espacées

Les graines espacées sont plus sensibles que les graines contiguës.

Possibilité d’étendre le modèle des graines espacées, en prenant en compte les familles de mutations.

9

Propriétés Biologiques

Transitions sont souvent sur-représentées.Phénomène de régularité dans les séquences codantes. Utiliser ces propriétés pour étendre le modèle des graines

espacées.

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

Mutations sur l’ADN Mutations sur l’ADN

A T

G Ctransitions

transversions

.:

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

10

modèle de YASS: modèle de YASS: Graines à TransitionsGraines à Transitions

Motif de graine : ##@#-#@-###‘#’ : position d’un match‘-’ : position d’un joker‘@’ : position d’un élément autorisant des transitions

@ : élément autorisant des transitions : accepte ‘|’,’.’

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

##@#-#@-###ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA

11

Graines espacées Graines espacées Graines à transitionGraines à transitionss

Problème : le choix du motif.( pourquoi ##@#-#@-### et pas #-#-#@#-#@# ?)

Le choix n’est pas aléatoire → Il faut:1. Définir un modèle d’alignement.

2. Rechercher la graine la plus sensible sur ce modèle → calcul de la sensibilité

Sensibilité : probabilité de détecter un alignement du modèle

12

1.1. Modèle d’alignement Modèle d’alignement

Qu’est ce qu’un alignement

Modèle d’alignement:

Modèle X sur l’alphabet ou

X = “Bernoulli, Markov, HMM …”

ATCAGTGCAATGCTCAAGA|||||.||.||||:|||||ATCAGCGCGATGCGCAAGA|||||.||.||||:|||||

1111101101111011111

modèle match/mismatch

11111h11h1111011111modèle match/tr./tv.

13

2.2. Calcul de la sensibilité d’une graine Calcul de la sensibilité d’une graine

Algorithme de programmation dynamique.

Représenter une graine par un automate :

graine → expression régulière R → automate reconnaissant

Calculer la probabilité d’atteindre l’état final sous le modèle X .

[Motifs Statistics, Nicodème et al.]

π = #-#-# 0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

14

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Exemple :

– Reconnaître les mots détectés par la graine

#-#-#

11111101011011111101

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

(automate de Aho-Corasick)

[Designing Seeds for Similarity Search in Genomic DNA, Buhler et al.]

15

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Exemple :

– Ne pas oublier les liens préfixes (AC : fonction bord ou fail)

0

0

0

0

0

0

0

#-#-#

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

11111101011011111101

16

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Exemple :

– Fusion des états finaux

#-#-#

0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

11111101011011111101

17

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Exemple :

– Fusion des états finaux

#-#-#

11111101011011111101

0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

18

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Exemple :

– On obtient un automate qui accepte tous les alignements que la graine détecte.

#-#-#

0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

19

0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

0

1

1

1

1

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Calcul de la sensibilité : Algorithme de programmation dynamique

Probabilité d’atteindre l’état E lors de la lecture du iéme caractère– Dépend de la probabilité d’atteindre l’état D1, D2 ,ou D3 lors de l’étape i-1.

– Dépend de la probabilité de générer le caractère 0 dans le modèle d’alignement.

E

D1

D2

D3

20

Méthode proposé par BuhlerMéthode proposé par Buhler

Taille de l’automate construit : Exponentielle

En pratique, la minimisation de Hopcroft est appliquée avant le calcul de la sensibilité.

Et pour des graines à transitions ??

#-#-#w = nombre de #l = étendue de la graine

21

Et pour les graines à transitionsEt pour les graines à transitions

On pourrait adopter le même principe: #@-#

0,h

0,h

h

0

h

0

0

h0,h

1

h

1

h

h

1

0

1

1

1

1

0

22

Et pour les graines à transitionsEt pour les graines à transitions

Taille de l’automate construit : Exponentielle

avec

Les graines à transitions:l’automate explose t’il vraiment ?

se placer dans le cadre plus général des Subset Seeds…

#@-#w = nombre de #l = étendue de la graine

23

GrainesGraines de type de type Subset Seeds Subset Seeds

Modèle des Subset Seeds

Alphabet des alignements

Alphabet des graines

Exemple : graines à transitions

{ match, transition, transversion }

24

Graines de type Subset SeedsGraines de type Subset Seeds

Il est possible d’obtenir une construction d’automate en temps et en espace :

La base ne dépend plus de la taille de l’alphabet

Cet automate sera de taille ≤ à celui de AC, et ce, même dans le cadre des graines espacées classiques

#@-#w : nombre de #l : étendue de la graine

25

101h111h

Automate des Automate des SSubset seedsubset seeds

Information nécessaire :– Pour un alignement donne, quels sont les préfixes de π qui

détectent cet alignement ?

Restrictions– Se restreindre aux séquences ne terminant pas par 1

– Se restreindre aux préfixes ne terminant pas par #Cet ensemble de préfixes restreint sera appelé

π : #@-#@-##

101h111h#@-#@-## #@-#@-# #@-#@- #@-#@ #@-# #@- #@ #

101h111h#@-#@-## #@-#@-# #@-#@- #@-#@ #@-# #@- #@ #

26

Définition de l’automateDéfinition de l’automate

Définition des états Q

– : ensemble des préfixes “restreints” qui détectent l’alignement courant

– : longueur du plus grand suffixe ayant la forme 1t

Etats finaux

– Etats tels que

101h111h #@-#@- #@-#@ #@- #@

101h111h1 #@-#@- #@-#@ #@- #@

101h111h11 #@-#@- #@-#@ #@- #@

π : #@-#@-##

101h111h#@-#@-## #@-#@-# #@-#@- #@-#@ #@-# #@- #@ #

101h111h11 #@-#@-## #@-#@-# #@-#@ #@-#

t

q

27

Définition de l’automateDéfinition de l’automate

101h111h #@-#@- #@-#@ #@- #@

π : #@-#@-##

101h111h1 #@-#@- #@-#@ #@- #@

101h111h1 #@-#@-# #@-#@- #@-# #@-

101h111h1h #@-#@-# #@-#@- #@-# #@-

101h111h1h #@-#@-## #@-#@-# #@-#@ #@-#

101h111h1h #@-#@-## #@-#@-# #@-#@ #@-#

101h111h1h #@-#@-## #@-#@-# #@-#@ #@-# #@

–si a = 1 alors

le préfixe 1t est étendu

–Sinon

X’ est la “remise à jour” des préfixes X après lecture de 1ta

Définition de la fonction de transition

28

Un exempleUn exemple::

– États Q

π : #@-#

avec

Rπ #@ #@-

29

X = {Ø} t = 0

X = {Ø} t = 1

X = {Ø} t = 2

X = {Ø} t = 3

X = {2} t = 0

X = {2} t = 1

X = {2,3} t = 0

X = {3} t = 0

F

avec

111

1

1

1

h 0,h

0

0, h

h

0

h

0 0,h

π : #@-#

30

ExpérimentationsExpérimentations

Comparaison

– Automate de Aho-Corasick

– Automate présenté (Automate des Subset Seeds)

– Comparaison avec l’automate minimisé

31

Comparaisons : Comparaisons : 1) 1) Cas des graines à transitionsCas des graines à transitions

32

Comparaisons:Comparaisons: 2) 2) Cas des graines espacéesCas des graines espacées

33

Programme Programme HederaHedera

Le programmeCalcul de la sensibilitéde graines à transitions

Bientôt en ligne http://yass.loria.fr

…

34

ConclusionConclusion

Concept de graines du type Subset Seed– généralisation du modèle de graines à transitions de YASS– extension possible pour les protéines

Construction de l’automate– Automate compact et rapide à construire

Algorithme de calcul de la sensibilité

…

35

QuestionsQuestions

…

???

??

http://yass.loria.fr

36