SCHMITT Mathieu M1P Phco

UE : Les grandes pathologies : de la cible au médicament

Université Louis Pasteur 2008-2009

VIII. Traitements alternatifs :1. L’acide nicotinique2. Oméga 3 - huile de poisson

IX. Nouvelles perspectives

1. L’ézétimide

2. Le policonasol

3. Les phytostérols

Conclusion

PlanI. Introduction

II. Les lipides

III. Les pathologies

IV. Les traitements

V. Les statines

VI. Les résines

VII. Les fibrates

I. Introduction

• Dyslipidémies = surcharge plasmatique en lipoprotéine normale ou lipoprotéine de composition anormale

4 à 10% de la population

Cause: trouble métabolique

Conséquence: plaques d’athéromes

• Maladie coronarienne• Accident vasculaire cérébral• Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

• Responsable de 35% de la mortalité : 110 000 infarctus par an en France

I . Introduction : généralités

II. Les lipides

Sont les dérivés naturels des acides gras, résultant de leur condensation avec des alcools ou des amines.

Les lipides circulent dans le sang en association avec des protéines : les lipoprotéines.

Les lipoprotéines sont constituées de phospholipides, de triglycérides, de stérides et de cholestérols.

La cohésion moléculaire est assurée principalement par des liaisons ioniques et des forces de Van der Waals.

Phospholipide

Cholestérol estérifié

Triglycéride

Cholestérol libre

Apolipoprotéine

Schéma de l’organisation générale d’une lipoprotéine (dimensions d’un HDL)

Conception sur la conformation tridimensionnelle des lipoprotéines, en rouge les structures lipidiques, en bleu

les structures protéiques( en diffraction au rayon X)

II. Les lipides

Voie exogène

Monoglycérides et Acides Gras

libres

Lipase pancréatique

Intestin

Emulsion

Chylomicrons

:Monoglycéride: Acides gras libres: Lipoprotéine lipase: Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique: Very Low Density Lipoprotein: Intermediate density lipoprotein: Low density lipoprotein: High density lipoprotein:Triglycérides:Cholestérols

MG AGL LPL LCATCEPTLPVLDL IDL LDL HDLTGCLS

1. Métabolisme des lipides : voie circulante

Caractéristiques chylomicrons

Densité inférieur à 0,95Dimension (nm) 500 nm

Lipides 98%Triacylglycérides 86%

Cholestérol 2%

Esters de cholestérol 3%

phospholipides 7%

Apoprotéines 2%Apolipoprotéines

majeuresAI, B, CI, CII, CIII

Apolipoprotéines mineures

AII, E, AIV

2.1. Les chylomicrons

2. Caractéristiques des lipoprotéines

Voie exogène Voie endogène

Monoglycérides et Acides Gras

libres

Lipase pancréatique

Acides biliaires: cholestérolIntestin

Emulsion

Capillaires sanguins

LPL

Adipocytes et muscles

Foie

Chylomicrons Remnants chylomicrons

AGL

VLDL

20% TGs + cholestérol

80 % TGs

1. Métabolisme des lipides : voie circulante

:Monoglycéride: Acides gras libres: Lipoprotéine lipase: Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique: Very Low Density Lipoprotein: Intermediate density lipoprotein: Low density lipoprotein: High density lipoprotein:Triglycérides:Cholestérols

MG AGL LPL LCATCEPTLPVLDL IDL LDL HDLTGCLS

Caractéristiques VLDL

Densité 0,95 -1,006

Dimension (nm) 40 – 100

Lipides 90%

Triacylglycérides 54%

Cholestérol 7%

Esters de cholestérol 13%

phospholipides 18%

Apolipoprotéines 10%

Apolipoprotéines majeuresB, CI, CII, CIII,

E

Apolipoprotéines mineures Ai, AII, D

2.2. Les VLDL: Very low density lipoprotein

Voie exogène Voie endogène

Monoglycérides et Acides Gras

libres

Lipase pancréatique

Acides biliaires: cholestérolIntestin

Emulsion

Capillaires sanguins

LPL

Adipocytes et muscles

Foie

Chylomicrons Remnants chylomicrons

AGL

Adipocytes et muscles

Capillaires sanguins

LPL

AGL

VLDL

IDL

20% TGs + cholestérol

80 % TGs 90% TGs :Monoglycéride

: Acides gras libres: Lipoprotéine lipase: Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique: Very Low Density Lipoprotein: Intermediate density lipoprotein: Low density lipoprotein: High density lipoprotein:Triglycérides:Cholestérols

MG AGL LPL LCATCEPTLPVLDL IDL LDL HDLTGCLS

1. Métabolisme des lipides : voie circulante

LDL

50% d’endocytose

Catactéristiques LDL

Densité 1,019-1,063

Dimension (nm) 17-26

Lipides 79%

Triacylglycérides 10%

Cholestérol 15%

Esters de cholestérol

37%

Phospholipides 10%

Apoprotéines 21%

Apolipoprotéines B

2.3. Les LDL: low density lipoprotein

Voie exogène Voie endogène

Monoglycérides et Acides Gras

libres

Lipase pancréatique

Acides biliaires: cholestérolIntestin

Emulsion

Capillaires sanguins

LPL

Adipocytes et muscles

Foie

Chylomicrons Remnants chylomicrons

AGL

Adipocytes et muscles

Capillaires sanguins

LPL

AGL

VLDL

IDL

LDL

HDL

20% TGs + cholestérol

80 % TGs 90% TGs

Tissus extra-

hépatiques

50% d’endocytose

CEPT

70% du CLS 30% du CLS

LCAT

:Monoglycéride: Acides gras libres: Lipoprotéine lipase: Lécithine cholestérol acyl : Cholestérol ester transfer protein transférase : Lipase pancréatique: Very Low Density Lipoprotein: Intermediate density lipoprotein: Low density lipoprotein: High density lipoprotein:Triglycérides:Cholestérols

MG AGL LPL LCATCEPTLPVLDL IDL LDL HDLTGCLS

2. Métabolisme des lipides : voie circulante

3.3. Les HDL: High density lipoprotein

Catactéristiques HDL

Densité 1,063-1,21Dimension (nm) 5-10

Lipides 50%Triacylglycérides 4%

Cholestérol 4%

Esters de cholestérol 15%

phospholipides 30%

Apoprotéines 50%Apolipoprotéines

majeures AI, AII

Apolipoprotéines mineures CI, CII, CIII, D, E

HDL: Homme 25 - 35% Femme 30 - 40% LDL 45 - 55% VLDL 5 - 15% Chylomicrons inférieur à 5% TG 0,8 - 1,4 g/l Cholestérol total 1,8 - 2,6 g/l Phospholipides 1,5 - 2,5 g/l acides gras non estérifiés 0,1 - 0,2 g/l

5. Évaluations quantitatives des constituants lipoprotéines sériques

4. Rôle des apoprotéines:Les apoprotéines ont un rôle important:

-activateur ou inhibiteur des enzymes métaboliques-sont des ligands des récepteurs cellulaires -spécifiques aux lipoprotéines

apoprotéines

fonctions

Apo A-I Activation de la LCAT

ApoA-II Inhibe la LCAT

ApoE Reconnaissance des récepteurs à LDL

Exemples:

L’augmentation des lipoprotéines dans le sang a deux origines :

- Soit congénitale :

- absence d’enzymes de dégradations

- déficience des récepteurs des différentes fonctions lipoprotéinèmiques

Cela est à l’origine des hyperlipoprotéinèmies primaires.

III. les pathologies

Classification

Fredrickson

Classification génétique

lipoprotéines lipidesApolipoprotéin

es

Age d’apparitio

n

Pouvoir arthérogèn

e

I

•Décifit en Apo CII•Non-activation de la lipoprotéine-lipase•Non-métabolisme des chylomicrons

Chylomicrons ↑

HDL↓LDL↓VLDL↓

Triglycérides ↑ ↑ ↑

AI↓AII↓B↓CII

Nourrisson Enfant

Faible

IIa•Hypercholestérolémie familiale•Déficience des récepteurs des LDL

LDL ↑ Cholestérol ↑ ↑ ↑

B ↑ Adolescent Très élevé

IIbHyperlipoprotéinemie mixte ( ou combinés)

VLDL ↑ LDL ↑

Cholesterol ↑ ↑Triglycérides ↑ ↑

A↓

B ↑CII/CIII↓

Adulte Élevé

IIIDysbeta-lipoprotéinémie familiale

VLDL anormaleIDL ↑LDL ↓

Cholestérol ↑ ↑Triglycérides ↑ ↑

C, E ↑ Adulte Élevé

IVHypertriglycéridémie familiale d’origine endogène

VLDL ↑ Triglycérides ↑ ↑Cholestérol = ou ↑

CII/CIII↓

Adulte Élevé

VHypertriglycéridémie mixte ( endogène + exogène)

Chylomicrons ↑ VLDL ↑

Triglycérides ↑ ↑ ↑

CII/CIII↓E ↑

Adulte Variable

IIa, IIb, IV, V

Hyperlipoprotéinémies mixtes

variable Triglycérides ↑Cholestérol ↑

variable variable Variable

Classification de Fredrickson: OMS

-Soit par excès,

qui correspondent au retentissement d’autres maladies sur le

métabolisme lipidique

Cela est à l’origine des hyperlipoprotéinèmies secondaires.

Dans des situations physiopathologiques :

DiabèteObésité

TabagismeAlcoolisme

Atteintes rénalesHypothyroidie

Utilisation de contraceptifs

IV.Les Traitements

IV. Traitement : selon l’AFSSAPSEffectuer un bilan lipidique après 12 heures de jeûne.

-Cholestérol -Triglycéride Calcul de la concentration en LDL-HDL

Chez un patient sans facteur de risque : LDL < 1,60 g/l TG < 1,50 g/l HDL > 0,40 g/l

4 - Encourager si excès de poids une perte de 5 à 10 %• IMC 18,5 - 25• Tour de taille : H < 102 cm , F < 88 cm

1- Une alimentation saine• Fruits et légumes • Céréales et produits laitiers• Viandes maigres et poissons• Moins de sucres rapides

3- Autres• Activité physique régulière• Arrêt tabac• Peu d’alcool• Gestion du stress

1er traitement hygiéno-diététique pendant 3 mois. Seulement en prévention primaire

2- Diète faible en gras• <30 % de graisses• <10 % de graisses saturées• <300 mg de cholestérol

Si les mesures hygéino-diététiques ne sont suffisantesDans le cas de la prévention secondaire

2ème traitement médicamenteux : hypolipémiant

Poursuite des mesures hygiéno-diététiques

Patient ayant des Antécédents de maladies

cardiovasculaires

3 facteurs

2 facteurs1 facteur

Aucun facteur

Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie

• Age - homme de 50 ans, femme de 60 ans• Antécédents familiaux cardiovasculaires• Tabagisme actuel ou arrêté (moins de 3 ans)

Facteur protecteur : soustraire alors "un risque" : HDL ≥ 0,60 g/l

LDL < 1,0 g/l

LDL < 1,3 g/l

LDL < 1,6 g/lLDL < 1,9 g/l

LDL < 2,2 g/l

Les Objectifs selon les facteurs de risques

• Hypertension artérielle• Diabète de type 2• HDL < 0,40 g/l

V. Les statines

Statines de 1ere génération

Lovastatine Extraite du champignon Aspergillus terreus

1ère statine commercialisée en France par MERCK(1989)

V. Statines

Partie de la molécule responsable de son activité: Cycle lactonique (ouvert ou fermé) substitué à une fonction hydroxyle de configuration R.

O

OOH

R2

R1

OH

OHCOOH

R2

R1Lipophile Lipophile

FluvastatineFluvastatine1ère statine entièrement synthétique

Atorvastatine

La plus puissante des statines

Statines de 2ème génération

Statines de 3ème génération (obtenue par synthèse chimique)

Cérivastatine

Retirée du marché en 2001: décès de 53 personnes (rhabdomyolyse)

1. Mécanisme d’action : Inhibition compétitive et réversible

: enzyme limitante de la synthèse du cholestérol

LDL récepteur

Cholestérol

Mévalonate

HMG CoA

Acétyl Coenzyme A

SREBP

STATINE

HMG CoA réductase

2. Mécanisme de rétrocontrôle

Hépatocyte

HMG CoA synthase+

+

+

Goldstein et Brown

Prix Nobel médecine et physiologie 1985

Lumière du Réticulum endoplasmique

SCAP: détecte le cholestérol libre

(SREBP cleavage activating protein)

SREBP

(Sterol regulatory element binding protein)

CytoplasmeN terminal

Vésicule COP II

SCAP: protéine chaperonne

Gène de biosynthèse et de capture du cholestérol

SCAP

CytoplasmeN terminal

SREBP

S1P(site 1 protéase)

S2P Lumière de l’appareil de Golgi

Noyau

Facteur de transcription

SRE1

Expression du gène

Synthèse du LDL récepteur

Entrée des LDL dans les cellules hépatiques

Dégradation en molécules élémentaires: acide gras, cholestérol, acide aminée

Élimination du cholestérol par voie biliaire

3. LDL récepteurs

4. Bilan lipidique

concentration de LDL de 20% jusqu’à 65%

Règle dite du « 5-7 » :chaque doublement de la dose induit une supplémentaire

des concentrations de LDL que de 5 à 7%

significative quand l’activité résiduelle du LDL récepteur peut être stimulée:

Hypercholestérolémie de type IIa ou IIb

Aucun effet dans les cas d’HF homozygote où le déficit d’expression ou

de fonctionnement du LDL-récepteur est total• Légère de la concentration plasmatique de HDL

• de la concentration plasmatique de triglycérides

5. Effets pléiotropes des statines

Effet dû à la baisse de concentration intracellulaire

des produits intermédiaires de la synthèse du cholestérol

Ras Rho

Multiplication Survie, adhésion cellulaire Forme, mobilité,

sécrétion Multiplication

cellulaire Mouvement

intracellulaireInflue sur le transport intracellulaire, trafic membranaire,

stabilité des ARNm et transport

MAP kinases

Rho kinase+ +

Effet de type anti-inflammatoire, anti-oxydatif, immunomodulateur

6. Tolérance

Effets secondaires mineurs- troubles gastro-intestinaux (nausées, troubles transit)- Céphalées- Insomnies- Allergies, prurit- Atteinte musculaire avec crampes et myalgies

Peut aller jusqu’à une rhabdomyolyse accompagnée d’une insuffisance rénale aigue

Peu d’interactions médicamenteuses

VI. Les résines

VI. Résines échangeuses d’anions

• Cholestyramine (Questran®) +++• Colestipol (Colestid®)• Hypercholestérolémie isolée• Activateurs indirects du catabolisme hépatique

du cholestérol• Chlorures Acides biliaires (intestin)• Elimination fécale des acides biliaires• Effets secondaires : intestinaux +++

CholestyraminePolymère de styrène et de divinyl benzène

PM > 1000 K Da

Poudre Voie orale ( s/f Cl - )

Insoluble Non résorbée

Site d’échange : triméthyl benzyl ammonium

Structure de la Cholestyramine

1. Mécanisme d’action

Hypocholestérolémiants : indirectement

Chélateurs intestinaux

Liaison irréversible avec les acides biliaires

Rupture du cycle entérohépatique des acides biliaires

Conséquences :

Action hypocholestérolémiante indirecte des résines échangeuses d’anions

2. Bilan lipidique

Cholestyramine : Diminution des LDL de l’ordre de 20 % (hypercholestérolémie

familiale hétérozygote)

Augmentation des HDL (?)

Augmentation des VLDL ( TG hépatique : Acide phosphatidique phosphatase)

3. Traitement

Hypercholestérolémie isolée type I : inefficace Hypercholestérolémie isolée type IIa : Monothérapie : Formes légères : ++Formes modérées : +/- (mauvaise tolérance d’une dose

complète)Formes sévères : échec Traitement combiné :Statines +++

Hypercholestérolémie IIb (combinées : Statines) Hypertriglycéridémie ( III, IV et V) : Non !

4. Interactions médicamenteuses / Effets secondaires Interactions médicamenteuses Médicaments acides AVK (surveillance anticoagulants) Digitaliques Thiazides Levothyroxine Aspirine Paracétamol Amiodarone Métoclopramide Phenytoine Vitamines liposolubles : (A, D, E, K) Coprescription : 1h avant ou 2h après Effets secondaires : (constipation, ballonnement, flatulence,

stéathorré, acidose hyperchlorémique chez les patients vulnérables)

VII. Les fibrates

VII. Les fibrates

Fénofibrate (Lipanthyl®) : découverte en 1987

Clofibrate (Lipavlon®) : Molécule chef de file

Bézafibrate (Befizal®)

Découverte en 1962 par Thorp et Waring. Efficacité faible

Augmenter la lipophilie et la relation structure activité

Ajout de cycle aromatique Flexibilité plus importante

Acide carboxylique amphiphatique

• Ciprofibrate( LIPANOR®)

•Gemfibrozil (LIPUR®)

Prodrogue activée après hydrolyse par des estérases plasmatiques

La substance active est l’acide fénofibrique, acide clofibrique….

La cible sont les PPAR: Peroxisome proliferator activated receptor

Super famille des récepteurs nucléaires dont 3 sous types α γ β

PPAR α: Foie, reins, muscles, cœur, endothélium vasculaire, macrophages.

Ligands naturels du PPARα: - Acides Gras polyinsaturés - Dérivés oxydés- Eicosanoïdes

Trans-activation:Activation de la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras (AG) et des lipoprotéines

Trans-répression:Existante mais n’intervient pas dans le métabolisme des lipides

PPAR β : Muscles , adipocytes, macrophagesligand: Acides gras polyinsaturés

Prostaglandines

PPAR γ : Adipocytes, colon et cellules hématopoïétiques Ligand : Dérivé des acides gras

ProstaglandinesGlitazones

1. Les récepteurs des fibrates

LBDDBD

1 137 211 319 505

1 107 181 289 475

1 73 145 254 440

PPAR β

PPAR α

PPAR γ

2. Les sous-types de PPAR

Domaine de fixation à l’ADN

Région variable

Domaine où s’attache le ligand

Doigt de zinc au niveau du DBM pour la fixation à l’ADN

Charnière

DBD: DNA Binding DomainLBD : Ligand Binding Domain

3. Mécanisme d’actionLigands:Fibrates

AG polyinsaturésEicosanoïdes

HSP90

PPARα PPARαHSP90

HSP: heat shock proteinRXR:récepteur X des rétinoïdes

PPRE :Peroxysome Proliferator Response Element

PPARα

RXRα

RXRαDimérisation

Cytoplasme

Noyau

ADN9-cis retinoic acid

Plasma

3. Mécanisme d’actionLigands:Fibrates

AG polyinsaturésEcosanoïdes

HSP90

PPARα PPARαHSP90

HSP: heat shock proteinRXR:récepteur X des rétinoïdes

PPRE :Peroxysome Proliferator Response Element

PPARα

RXRα

RXRαDimérisation

Cytoplasme

Noyau

ADN9-cis retinoic acid

Plasma

PPARα RXRα

PPRE

DBD DBD

PPARα RXR

P/CAF

LBD LBD

TATA BOX

CBP/P300

P/CIP

SRC-1

Complexe coactivateur

PPRE

DBD DBD

PPARα RXR

P/CAF

LBD LBD

TATA BOX

CBP/P300

P/CIP

SRC-1

Complexe coactivateur RNA

Polymérase II

Activation de la transcription

Acétylation par P/CAF

(3’-AGGTCA-5’)-DR1 - DR2 -(3’-AGGTCA-’ 5)

PPREAvec 2 séquences palindromiques

Histone

↑ du taux de HDL par stimulation de la synthèse des APO-AI et AII spécifiques des HDL

4.Effets de l’activation de PPARα

↓ AG disponibles pour la synthèse hépatique des triglycérides (TG) et des VLDL

Par ↑ de l’entrée des AG dans les mitochondries

Par ↑ de l’expression des enzymes de la β-oxydation, la lipoprotéine lipase (LPL)

Par ↓ de synthèse de l’APO CIII (présent surtout dans les VLDL) qui inhibe la fixation au LPL récepteur

Donc ↓ de la triglycéridémie (de 40 à 50% avec les fénofibrates)

↓ Echanges entre VLDL et HDL

Enrichissement des HDL

Appauvrissement des LDL en TG

↑ de la taille des LDL donc:-pénètrent moins dans le sous-endothélium-s’oxydent moins facilement-meilleure fixation au récepteur LDL pour être

ensuite oxydées

↓ LDL ↓ athérogénicité

5.Effets sur les macrophages

L’activation des PPAR β : permet la baisse du transport inverse du cholestérol (CPET) et donc ↑ HDL

↑ SRB1 (scavenger receptor B type 1) ↑ ABCA1 (ATP Binding Cassette

transporter A1)

Favorisent l’efflux de cholestérol des macrophages vers les HDL

↑ l’expression de récepteurs CD 36 qui reconnaissent les LDL oxydées dans les macrophages

Favorisent leur internalisation

6. Bilan lipidique

Peu d’interactions médicamenteuses et d’effets secondaires ( 11% )

Douleurs musculaires (myalgies), rhabdomyolyse, atteintes cutanées, photosensibilisation et lithiase biliaire.

Dans les cas : d'hypertriglycéridémie endogène (type IV, type III),

d'hyperlipidémie mixte (type IIb)

d'hypercholestérolémie (type IIa)

↑ les HDL de 20% et ↑ des rapports CT/HDL et LDL/HDL .

↓ les TG de 40 %.

↓ les LDL de 20%

7. Tolérance

En complément avec les statines: lorsque le taux de HDL est inférieur à 40mg/100mL

Les fibrates ont aussi un - effet anti-inflammatoire

- effet sur l’hémostase

Actuellement des recherches ont permis de trouver des ligands PPARα à très grande spécificité, le GW7647 et le GW9578 en cours d’études.

GW7647 GW9578

8. Recherches et nouvelles molécules

Les fibrates ont permis la découverte des PPARs.

VIII. Traitements alternatifs

1. Acide nicotinique (Niaspan®)

Vitamine hydrosoluble Première molécule hypolipémiante (sauf type l)Utiliser avec les statines quand elle ne suffisent

pas triglycérides plasmatiques (30 à 50%) cholestérol plasmatique (10 à 20%) sécrétions hépatiques des VLDL (?)Nombreux effets secondaires +++ (rougeurs,

palpitations)Remis sur le marché en octobre 2004

LHS

TG

AG

VLDL

Foie

Mécanisme d’action

AC

TG

Adipocyte

DGAT

Récepteur PD2

Acide nicotinique

Acide nicotinique

PD2 : prostaglandine PDG2AC: Adénylate cyclaseLHS: Lipase hormono sensibleDGAT: Diacylglycérol acyltransférase

2. Acides omega-3 (Omacor®) Huile de poisson (Maxepa®)

Compléments

Hypertriglycéridémie

AG poly insaturés (eicosapentaénoate, docosahexaènoate)

↓ synthèse des TG (20%)et donc VLDL,

apoprotéine B (?)

Ligands naturels des PPAR ß

IX. Nouvelles perspectives

1. Ezétimide:

Bloque l’absorption intestinale du cholestérol

cholestérol dans le foie

activité de l’HMG CoA réductase hépatique

taux plasmatique de LDL et TG + taux de HDL cholestérol

Association avec des statines

Inhibiteur extrêmement puissant et sélectif de l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire

2. Policonasol

• Complément alimentaire

Ce sont des alcools gras de la gomme de la canne à sucre:

CH3 -(CH2)27- OH

• ↓ des LDL de 20%

• ↑ des HDL de 14%

• Mécanisme d’action mal connu:

↓ de la synthèse d’HMG-CoA réductase

Les publications sont contradictoires sur les réels effets hypolipémiants

3. Les stérols végétaux: phytostérols ou phytostanols

Présents dans les plantes, surtout oléagineuses

Analogues du cholestérol qui ne différent que par leur chaîne latérale.

Phytostanols: phytostérols hydrogénés (saturé).

Beta- Sitostérol

Campesterol

hydrogénation

hydrogénation

Phytostérols Phytostanols

Campestanol

Beta-sitostanol

3.1. CaractéristiquesIls sont peu absorbés : 1 – 2 % pour les phytostanols

5 – 13 % pour les phystérols

3.2. Mécanisme d’actioncholestérol

Cholestérol excrété 50 %

Réabsorption du cholestérol

50%

Réabsorption du cholestérol

20%

Acides biliairesAcides biliairesfoie foie

Cholestérol excrété 80 %Phytostérols et phytostanols 95 à 99 %

excrétion à 95 %

Phytostérols + Cholestérol

Mauvais substrats de l’ ACAT (acyl-CoA cholestérol acyl transférase)

Pas d’estérification qui bloque l’entrée dans la circulation

Ré-excrétion dans la lumière intestinale avec le cholestérol par l’ABC G5 et G8

(ATP binding cassette)

↓ incorporation du cholestérol alimentaire dans les micelles par

compétition

↑ expression du transporteur ABC A1 (ATP binding cassette)

↑ l’efflux de cholestérol hors des entérocytes (dans la lumière)

Conséquence↓ cholestérol hépatique

↑ récepteurs LDL

↓ 10 % de la concentration de LDL

Conclusion

Aujourd’hui, 40% de la population est en surpoids

= problème de santé publique

dont 11% est obèse : de l’obésité de 5% par an

Développer des moyens de traitements plus sélectifs et moins toxiques

Favoriser une éducation alimentaire

et promouvoir l’exercice physique