Post on 05-Jan-2017
ONCOLOGIELa Revue Francophone de Formation en Oncologie
S O
M M
A I
R E
Affiliée à la Fédération Françaisedes Oncologues Médicaux (FFOM)
Affiliée à la Société Française de Chirurgie Oncologique (SFCO)
Rédacteur en chef :
Daniel Serin (Avignon)
Rédacteurs en chef adjoints :
Stéphane Culine (Créteil)Joseph Gligorov (Paris)Ivan Krakowski (Nancy)Pierre Marti (Nîmes)Maurice Schneider (Nice)Marc Spielmann (Villejuif)
Indexée dansScience Citation Index Expanded (SciSearch®)Journal Citation reports/ Science EditionEMBASE-(Excerpta Medica)PASCAL (INIST-CNRS)SCOPUSGoogle Scholar
La revue Oncologie adhère à laCHARTE DE LA FORMATIONMÉDICALE CONTINUE PAR L’ÉCRITélaborée par le Conseild’Administration de la PresseMédicale et des professionsde santé (SNPM)
Les instructions aux auteurs de la revue Oncologie sont désormais disponibles sur le site Springer à l’adresse suivante : www.springer.com/10269. Les auteurs ne recevront plus de tirés-à-part gratuits de leur article, en revanche, un exemplaire de la revue leur sera adressé gracieusement.
Volume 11
Numéro 11
Novembre 2009
Les dossiers d’OncologieRecommandations pour la Pratique Clinique : Nice−Saint-Paul-de-Vence 2009 « cancers du sein » et « soins de support »
Comité d’organisation :
J. Gligorov, I. Krakowski, E. Luporsi, M. Namer
Partie I - Cancers du seinLa partie II - « Soins de support » de ces recommandations fera l’objet d’une publication dans le volume 11 - Numéro 12 - Décembre 2009 de la revue Oncologie
ÉDITORIAL / EDITORIAL
J. Gligorov, M. NamerRecommandations pour la Pratique Clinique, Nice−Saint-Paul-de-Vence : et de trois ! 495
CONSEIL SCIENTIFIQUE / SCIENTIFIC BOARD
Recommandations pour la Pratique Clinique : Nice−Saint-Paul-de-Vence 2009 « cancers du sein » et « soins de support » 497
RECOMMANDATIONS / RECOMMENDATIONS
Prise en charge du cancer du sein infiltrant de la femme non ménopausée 507
Le cancer du sein chez la femme âgée (hors situation métastatique) 533
Cancer du sein métastatiqueConduite à tenir face à la tumeur mammaire primitive dans les cancers métastatiques d’emblée 552
Surveillance après traitement de cancer du sein (hors mutation) 589
Ce numéro est routé avec Stratégies Thérapeutiques – « Cancer du sein »
BO
AR
D
OncOlOgieOncOlOgiela Revue Francophone de Formation en Oncologiela Revue Francophone de Formation en Oncologie
n Coordination éditoriale et scientifique / Editorial and scientific coordination
M. Aapro (Génolier)L. Aimard (Marseille)R. Bugat (Toulouse)C. Huriet (Paris)
A. Laugier (Paris)M. Marty (Paris)J.-M. Nabholtz (Paris)M. Namer (Nice)
T. Philip (Lyon)H. Pujol (Montpellier)J. Rouëssé (Saint-Cloud)
n Comité international / International committeeJ.E. Alès-Martinez (Madrid)R. Arriagada (Santiago)M. Bachouchi (Rabat)B. Barlogie (Little Rock)F. Ben Ayed (Tunis)J.-J. Body (Bruxelles)P.F. Conte (Modène)
A. Costa (Pavie)M. Dicato (Luxembourg)F. Habib (Rabat)M. Héry (Monaco)G.N. Hortobagyi (Houston)A. Llombart-Cussac (Valencia)S. Ménard (Milan)
R.F. Ozols (Philadelphie)R. Paridaens (Leuven)I.F. Tannock (Toronto)G. Vlastos (Genève)S. Zervoudis (Athènes)
n Suppléments Oncologie Recherche Clinique / Supplement to Oncology: Clinical Research
J. Gligorov (Paris)
n Rubrique Soins oncologiques de support / Oncological Supportive care section
I. Krakowski (Nancy)
n Rubrique Biologie du cancer / Biology of cancer section
P.-M. Martin (Marseille)
n Rubrique Résistances / Resistances section
L. Cals (Besançon)
n Rubrique Psycho-Oncologie / Psycho-Oncology section
En partenariat avec la Société Française de Psycho-Oncologie (SFPO)
N. Pelicier, présidente de la SFPO
n Rédacteur en chef / Editor in chief
Daniel Serin (Avignon)
n Rédacteurs en chef adjoints / Assistant editors in chief
Stéphane Culine (Créteil)Joseph Gligorov (Paris)Ivan Krakowski (Nancy)
Pierre Marti (Nîmes)Maurice Schneider (Nice)Marc Spielmann (Villejuif)
Responsable : M. Schneider (Nice)A. Laugier (Paris)J. Rouëssé (Saint-Cloud)
Y. Bjijou (Rabat)O. El Mesbahi (Fes)
n FMC/Casuistique / Continuing Medical Education/casuistics
On
cO
lO
gie
FMC/Casuistique / Continuing Medical Education/casuisticsM. Schneider (Nice)A. Laugier (Paris)J. Rouëssé (Saint-Cloud)
Sein / BreastE. Brain (Saint-Cloud)P. Chollet (Clermont-Ferrand)P.H. Cottu (Paris)E. Delay (Lyon)T. Delozier (Caen)F. Feuilhade (Créteil)B. Flipo (Nice)P. Fumoleau (Dijon)A.-C. Hardy-Bessard (Saint-Brieuc)A. Monnier (Montbéliard)T. Petit (Strasbourg)H. Roché (Toulouse)P. Romestaing (Lyon)V. Vaini-Cowen (Aix-en-Provence)E. Vuillemin (Vannes)L. Zelek (Bobigny)
Gynécologie / GynecologyH. Curé (Reims)J.-P. Guastalla (Lyon)P. Marès (Nîmes)T. Maudelonde (Montpellier)R. Villet (Paris)
Cancers digestifs / Digestive cancersE. Dorval (Tours)M. Ducreux (Villejuif)E. Gamelin (Angers)L. Mineur (Avignon)
Tête et cou / Head and neckM. Alfonsi (Avignon)G. Calais (Tours)L. Chaigneau (Besançon)F. Demard (Nice)J.-L. Lefebvre (Lille)
Poumon / LungJ. Bennouna (Nantes)J.-F. Morère (Bobigny)J. Trédaniel (Paris)
Urologie / UrologyP. Beuzeboc (Paris)S. Culine (Créteil)J.L. Davin (Avignon)J.-C. Eymard (Reims)
S. Oudard (Paris)M. Zerbib (Paris)
Sarcomes, os, tumeurs rares / Sarcomas, bones, rare tumors B. Bui Nguyen (Bordeaux)A. Le Cesne (Villejuif)I. Ray-Coquard (Lyon)
Hématologie / HematologyJ.-L. Harousseau (Nantes)J.-F. Rossi (Montpellier)
Mélanome/dermatologie / Melanoma/dermatologyT. Dorval (Paris)P. Souteyrand (Clermont-Ferrand)
Oncogénétique / OncogeneticF. Eisinger (Marseille)
Pédiatrie / PediatricsN. Sirvent (Nice)
Pharmacologie/biologie immunologie / Pharmacology biology/immunologyF. André (Villejuif)L. Cals (Besançon)G. Milano (Nice)J. Robert (Bordeaux)L. Zitvogel (Villejuif)
Radiothérapie / Radiotherapy D. Azria (Montpellier)B. Cutuli (Reims)E. Lartigau (Lille)F. Mornex (Lyon)G. Noël (Strasbourg)G. de Rauglaudre (Avignon)J.-M. Simon (Paris)
Radio-chimiothérapie concomitante / Concomitant radio-chemotherapy G. Ganem (Le Mans)Chirurgie oncologique / Oncological surgeryG. Houvenaeghel (Marseille)J.-P. Lefranc (Paris)
Anatomo-pathologie / Anatomo-pathologyJ.M. Guinebretière (Saint-Cloud)F. Gérard (Nice)C. Sattonnet (Cagnes-sur-mer)
Imagerie / ImagingM. Escoute (Marseille)L. Ceugnart (Lille)
Recherche clinique/méthodologie / Clinical research/methodologyB. Asselain (Paris)F. Denis (Le Mans)E. Luporsi (Nancy)P. Piedbois (Créteil)
Santé publique / Public healthH. Sancho-Garnier (Montpellier)
Associations de patients / Associations of patientsP. Bergerot (La Ligue)M.-A. Sevaux (Jeunes Solidarité Cancer)N. Zernik (Europa Donna)G. Gatignol (Fédération des Stomisés de France)
Psycho-oncologie / Psycho-oncology M.-F. Bacqué (Strasbourg)S. Dolbeault (Paris)P. Guex (Lausanne)N. Pelicier (Paris)I. Piollet-Calmette (Avignon)M. Reich (Lille)
Soins de supports/réseaux/ organisation des soins/ informatique médicale / Supportive care/ networks/ care organization/Medical InformaticsP. Bergerot (Saint-Nazaire)P. Colombat (Tours)F. Ellien (Champcueil)J.-P. Gérard (Nice)D. Kamioner (Trappes)Y. Kessler (Nancy)I. Krakowski (Nancy)F. Morvan (Cergy-Pontoise)G. Parmentier (Pontoise)
Sciences humaines et sociales/droit & législation / Social and Human Sciences/ Law and LegislationG. Auclerc (Paris)T. Casagrande (Larmor-Plage)J.-M. Dilhuydy (Bordeaux)D. Gros (Strasbourg)E. Hirsch (Paris)A. Hubert (Bordeaux)J.-P. Moatti (Marseille)F. Soum-Pouyalet (Bordeaux)
n Comité de lecture / Review committee
EDITORIAL
Recommandations pour la pratique clinique,Nice, Saint-Paul-de-Vence : et de trois !
J. Gligorov1, M. Namer2
1 Service d’oncologie medicale, AP–HP, hopital Tenon, 4, rue de la Chine, F-75970 Paris, France2 Centre Azureen de cancerologie, 1, place du Docteur-J.-L.-Broquerie, F-06250 Mougins, France
Correspondance : joseph.gligorov@tnn.aphp.fr
Les voici ! Beaucoup en ont parle, discute et les ont attendues : elles sont maintenant avotre disposition apres un long travail de relecture qui, je l’espere, repondra a vos attentes.
Nous avions opte, lors de cette troisieme edition, pour cinq themes et vous n’enretrouverez que quatre. Comme lors de la premiere edition des RPC, un des groupes detravail, malgre une revue de la litterature complete, a considere qu’il etait impossible, voiredangereux de repondre a la definition d’une population dite de « bon pronostic ». Etpourtant, me direz-vous, il s’agit d’un probleme quotidien. Exact, mais a la decharge de nosexperts, la notion la plus importante a integrer est celle du temps et de la duree. Laphilosophe Simone Weil ecrivait : « La vie elle-meme change tellement vite. C’est tellementdifficile aujourd’hui de faire des pronostics sur ce que seront les choses dans dix ans ». Eneffet, la question du pronostic ne peut se concevoir qu’en fonction du recul necessaire pouradmettre la guerison ou un taux de rechute « acceptable ». Le constat principal a donc ete,avant meme d’aller plus loin, de devoir s’accorder sur la definition du « bon pronostic » ;pour citer cet autre philosophe qu’est Bertrand Russel : « dans toute discussion, le plusdelicat est toujours de faire la difference entre une querelle de mots et une querelle defond ». Il reste qu’en pratique clinique, les acteurs de soins et de decisions sont de plus enplus desireux de traiter ou d’etre traites au plus juste. Cela explique, notamment dansles pays ou le depistage amene son lot considerable de petites tumeurs sans atteinteganglionnaire, l’importance emergente de nouveaux outils pronostiques, certes en coursde validation, mais deja utilisables et integres dans certains referentiels [1].
Les autres RPC ont porte sur le cancer du sein metastatique, le cancer du sein de lafemme non menopausee, le cancer du sein de la femme agee et la surveillance. Au momentou ces recommandations paraissent, quelques articles recents viennent conforter ceschoix.
En ce qui concerne la prise en charge des populations agees, on retiendra un articlerecent des collegues allemands soulignant le sous-traitement des populations agees parrapport aux standards [3]. Doit-on realiser un traitement a « l’economie » pour une patientede 70 ans sans comorbidites importantes qui avait theoriquement, avant le diagnostic, uneesperance de vie de plus de dix ans ?
Dans le domaine du cancer du sein metastatique, les avancees en termes dedeveloppement des traitements sont si importantes qu’on ne peut exclure une reflexionsuivie quant a l’integration des nouveaux traitements (systemiques ou locoregionaux) afinde poursuivre l’objectif principal dans cette situation : augmenter la duree de vie avec unemeilleure qualite, mais egalement definir les interrogations et les voies de recherchefutures [2].
Pour la surveillance, on doit en revanche reconnaıtre un certain desert de publicationsdepuis maintenant plus de 15 ans, amenant peut-etre a s’interroger sur l’importance d’unesurveillance « a la carte » en fonction du risque lie au stade, a la biologie de la tumeur, maisegalement de l’impact des traitements.
Encore du travail donc pour la suite. Les RPC 2009 nous auront egalement permis deconstruire des ponts collaboratifs avec nos collegues de l’AGO, du NCCN, de Saint-Gallen,
Oncologie (2009) 11: 495–496© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1822-x
E0D
ITO
RIA
L/ED
ITO
RIA
L
495
afin d’aller peut-etre, pour les prochaines moutures, vers des recommandationsinternationales communes concernant les questions urgentes auxquelles nous souhaitonsrepondre.
Nous vous livrons donc ce travail d’experts representant un volume non negligeabled’information et de bibliographie toujours dans un seul objectif : ameliorer les pratiquespour ameliorer le pronostic des patientes prises en charge.
A bientot donc et bonne lecture !
References
1. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. (2009) Thresholds for therapies: highlights of the Saint-Gallen International Expert
Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 20(8): 1319-29
2. Gotay CC, Lipscomb J, Snyder CF (2005) Reflections on findings of the Cancer Outcomes Measurement Working Group:
moving to the next phase. J Natl Cancer Inst 97(21): 1568-74
3. Hancke K, Denkinger MD, Konig J, et al. (2009) Standard treatment of female patients with breast cancer decreases
substantially for women aged 70 years and older: a German clinical cohort study. Ann Oncol [Epub ahead of print]
ON
CO
LO
GIE
496
Recommandations pour la pratique clinique :Nice–Saint-Paul-de-Vence 2009 « cancers du sein »
et « soins de support »Partie I - Cancers du sein1
PromoteurCours de Saint-Paul-de-Vence
Coordination logistique et scientifiqueLOb Conseils
P. Ferran, L. Massa-Auvray, N. Mathivas, J. Tessaire
Comite d’organisation
J. Gligorov, I. Krakowski, E. Luporsi, M. Namer
Correspondance : joseph.gligorov@tnn.aphp.fr
Membres du groupe de travail « Cancers du sein »
Lydie Aimard, radiotherapie, centre Clairval, Marseille,
France ;
Fabrice Andre, oncologie medicale, institut Gustave-
Roussy, Villejuif, France ;
Martine Antoine, anatomie et cytologie pathologiques,
AP–HP Tenon, Paris, France ;
Beatrice Barreau, radiologie, centre Futura, Anglet,
France ;
Celine Bourgier, radiotherapie, institut Gustave-Roussy,
Villejuif, France ;
Etienne Brain, oncologie medicale, centre Rene-Hugue-
nin, Saint-Cloud, France ;
Luc Ceugnart, radiologie, centre Oscar-Lambret, Lille,
France ;
Krishna Clough, oncologie chirurgicale, institut du sein,
Paris, France ;
1 La partie « Soins de support » de ces recommandations fera l’objet d’une publication dans le volume 11 numero 12decembre 2009 de la revue Oncologie.
Oncologie (2009) 11: 497–505© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1817-7
CO
NS
EIL
SC
IE
NT
IFIQ
UE
/S
CIEN
TIFIC
BO
AR
D
497
Jacques Chiras, radiologie, AP–HP Pitie-Salpetriere,
Paris, France ;
Monique Cohen, oncologie chirurgicale, cabinet medi-
cal, Aubagne, France ;
Bruno Coudert, oncologie medicale, centre General-
Felix-Leclerc, Dijon, France ;
Bruno Cutuli, oncologie radiotherapique, polyclinique
de Courlancy, Reims, France ;
Thierry Delozier, oncologie medicale, centre Francois-
Baclesse, Caen, France ;
Suzette Delaloge, oncologie medicale, institut Gustave-
Roussy, Villejuif, France ;
Nadine Dohollou, oncologie medicale, polyclinique
nord, Bordeaux, France ;
Francette Ettore, anatomie et cytologie pathologiques,
centre Antoine-Lacassagne, Nice, France ;
Thomas Facchini, oncologie medicale, polyclinique de
Courlancy, Reims, France ;
Claire Falandry, oncologie medicale, centre hospitalier
Lyon-Sud, Pierre-Benite, France ;
Gilles Freyer, oncologie medicale, centre hospitalier
Lyon-Sud, Pierre-Benite, France ;
Gerard Ganem, oncologie radiotherapique, centre
Jean-Bernard, Le Mans, France ;
Sylvia Giard, oncologie chirurgicale, centre Oscar-
Lambret, Lille, France ;
Jean-Paul Guastalla, oncologie medicale, centre Leon-
Berard, Lyon, France ;
Jean-Marc Guinebretiere, anatomie et cytologie patho-
logiques, centre Rene-Huguenin, Saint-Cloud, France ;
Gilles Houvenaeghel, chirurgie, institut Paoli-Calmette,
Marseille, France ;
Michel Hery, oncologie radiotherapique, centre hospi-
talier Princesse-Grace, Monaco, France ;
Jocelyne Jacquemier, anatomie et cytologie pathologi-
ques, institut Paoli-Calmette, Marseille, France ;
Anne Lesur, oncologie gynecologique, centre Alexis-
Vautrin, Vandœuvre-les-Nancy, France ;
Pierre-Marie Martin, biologiste, faculte de medecine
secteur nord, Marseille, France ;
Louis Mauriac, oncologie medicale, institut Bergonie,
Bordeaux, France ;
Francois Lokiec, pharmacologie, centre Rene-Hugue-
nin, Saint-Cloud, France ;
Sylvie Menard, oncologie experimentale et laboratoire,
Institut national du cancer, Milan, Italie ;
Isabelle Morel-Soldner, gerontologie, centre hospitalier
Lyon Sud, Pierre-Benite, France ;
Liliane Ollivier, radiodiagnostic, institut Curie, Paris,
France ;
Thierry Petit, oncologie medicale, centre Paul-Strauss,
Strasbourg, France ;
Pascal Pujol, oncogenetique, hopital Arnaud-de-Ville-
neuve, Montpellier, France ;
Henri Roche, oncologie medicale, institut Claudius-
Regaud, Toulouse, France ;
Gilles Romieu, oncologie medicale, centre Val-d’Aurel-
le–Paul-Lamarque, Montpellier, France ;
Philippe Rouanet, chirurgie, centre Val-d’Aurelle–Paul-
Lamarque, Montpellier, France ;
Remy Salmon, oncologie chirurgicale, institut Curie,
Paris, France ;
Jean-Philippe Spano, oncologie medicale, AP–HP
Piteie-Salpetriere, Paris, France ;
Marc Spielmann, oncologie medicale, institut Gustave-
Roussy, Villejuif, France ;
Anne Tardivon, radiologie, institut Curie, Paris,
France ;
Richard Villet, chirurgie, groupe hospitalier Diacones-
ses-Croix–Saint-Simon, Paris, France ;
Laurent Zelek, oncologie medicale, AP–HP, CHU Henri-
Mondor, Creteil, France.
Membres du groupe de travail « Soins de support »
Monique Ackermann, pharmacologie, Morges, Suisse
Didier Ammar, algologie, Marseille, France ;
Eric-Charles Antoine, oncologie medicale, clinique
Hartmann, Neuilly-sur-Seine, France ;
Thomas Bachelot, oncologie medicale, centre Leon-
Berard, SFRO, Lyon, France ;
Patrick Bachmann, nutrition, centre Leon-Berard, Lyon,
France ;
Corinne Bagnis, nephrologie, AP–HP Pitie-Salpetriere,
Paris, France ;
Florence Barruel, psychologie, CHI Le Raincy, Montfer-
meil, France ;
Karim Belhadj, hematologie, AP–HP Mondor, Creteil,
France ;
Thierry Bouillet, oncologie medicale, Paris, France ;
Carole Bouleuc, oncologie medicale, institut Curie,
Paris, France ;
Pierre-AlainBrioschi,gynecologieobstetrique,Genolier,
Suisse ;
Fabien Brocard, oncologie medicale, centre Alexis-
Vautrin, Nancy, France ;
Loıc Chaigneau, oncologie medicale, CHU Jean-Minjoz,
Besancon, France ;
Laurent Chassignol, algologie, centre hospitalier de
Saintonge, Saintes, France ;
Franck Chauvin, oncologie medicale, institut de cance-
rologie, Saint-Priest-en-Jarez, France ;
ON
CO
LO
GIE
498
Gisele Chvetzoff, oncologie medicale, centre Leon-
Berard, Lyon, France ;
Catherine Ciais, soins palliatifs, centre Antoine-Lacas-
sagne, Nice, France ;
Marie-France Cosset, anesthesie–reanimation, institut
Gustave-Roussy, Villejuif, France ;
Sarah Dauchy, psychiatrie, institut Gustave-Roussy,
Villejuif, France ;
Francoise Debiais, rhumatologie, CHU La Miletrie,
Poitiers, France ;
ThierryDelorme, algologie, institut Curie, Paris, France ;
Mario di Palma, oncologie medicale, institut Gustave-
Roussy, Villejuif, France ;
Mario Dicato, oncologie medicale, centre hospitalier de
Luxembourg, Luxembourg, France ;
SylvieDolbeault,psychiatrie, institutCurie,Paris,France ;
Jean-Philippe Durand, oncologie medicale, AP–HP
Cochin, Paris, France ;
Joelle Duret, kinesitherapie, Avignon, France ;
Paul Escure, oncologie medicale, AP–HP Avicenne,
Bobigny, France ;
Nicolas Jovenin, cancerologie, centre Jean-Godinot,
Reims, France ;
Laurence Juhel, oncologie medicale, clinique Victor-
Hugo, Le Mans, France ;
Didier Kamioner, oncologie medicale, hopital prive
ouest parisien, Trappe, France ;
Irene Kriegel, anesthesie–reanimation, AP–HP Lariboi-
siere, Paris, France ;
Francoise Laroche, rhumatologie, AP–HP Saint-
Antoine, Paris, France ;
Paule Latino-Martel, nutrition, Jouy-en-Josas, France ;
Didier Mayeur, oncologie medicale, hopital Andre-
Mignot, Le Chesnay, France ;
Vincent Launay-Vacher, nephrologie, AP–HP Pitie-
Salpetriere, Paris, France ;
Anne-Solen LeBihan, psychiatrie clinique,AP–HPSaint-
Antoine, Paris, France ;
Jean-Luc Machavoine, psycho-oncologie, centre
Francois-Baclesse, Caen, France ;
Marc Magnet, HAD, Lyon, France ;
Sylvain Mimoun, gynecologie, Paris, France ;
Serge Perrot, rhumatologie, AP–HP Hotel-Dieu, Paris,
France ;
Philippe Poulain, soins palliatifs, polyclinique de
l’Ormeau, Tarbes, France ;
Michel Reich, psychiatrie, centre Oscar-Lambret, Lille,
France ;
Pierre Saltel, psychiatrie, centre Leon-Berard, Lyon,
France ;
Florian Scotte, oncologiemedicale, AP–HP HEGP, Paris,
France ;
Pierre Senesse, oncologie medicale, centre Val-d’Aurel-
le–Paul-Lamarque, Montpellier, France ;
Sophie Toussain, soins palliatifs, centre Alexis-Vautrin,
Vandœuvre-les-Nancy, France ;
Michele Tubiana, oncologie medicale, centre Rene-
Huguenin, Saint-Cloud, France ;
Marie-Paule Vasson, pharmacologie, faculte de phar-
macie, Clermont-Ferrand, France ;
Christian Villanueva, oncologie medicale, CHU Jean-
Minjoz, Besancon, France ;
Florence Tiberghien, algologie, CHU Jean-Minjoz,
Besancon, France ;
Christophe Tournigand, oncologie medicale, AP–HP
Saint-Antoine, Paris, France ;
Rose-Marie Javier, rhumatologie, CHU Hautepierre,
Strasbourg, France ;
Marc Marty, rhumatologie, AP–HP Henri-Mondor,
Creteil, France ;
Josiane Otto, oncologie medicale, centre Antoine-
Lacassagne, Nice, France.
Membres du comite d’organisation
Joseph Gligorov, oncologie medicale, AP–HP Tenon,
Paris, France ;
Ivan Krakowski, oncologie medicale, centre Alexis-
Vautrin, Vandœuvre-les-Nancy, France ;
Elisabeth Luporsi, oncologie medicale, recherche
clinique et biostatistique, methodologie, centre Alexis-
Vautrin, Vandœuvre-Les-Nancy, France ;
Moıse Namer, oncologie medicale, Nice, France.
Membres du jury
Matti Aapro, Suisse ;
Yazid Belkacemi, Paris, France ;
Angelo di Leo, Italie ;
Angelo Dicato, Luxembourg, France ;
Carla Isamel-Domenge, Bresil ;
David Khayat, Paris, France ;
Michel Marty, Paris, France ;
Francoise Mornex, Lyon, France ;
Martine Piccart, Belgique ;
Jacques Pouyssegur, Nice, France ;
Ian Tannock, Canada ;
Serge Uzan, Paris, France.
CO
NS
EIL
SC
IE
NT
IFIQ
UE
/S
CIEN
TIFIC
BO
AR
D
499
Membres du groupe de lecture
David Azria, oncologie radiotherapique, centre Val-
d’Aurelle–Paul-Lamarque, SFRO, Montpellier, France ;
Jean-Louis Beal, anesthesie–reanimation, Quetigny,
France ;
Patrick Bensa, neurologie, Marseille, France ;
Philippe Bertheau, anatomie–pathologie, SFP, France ;
Jacques Camerlo, oncologie medicale, institut Paoli-
Calmette, Marseille, France ;
Anne Carbonne, biologie medicale, AP–HP Pitie-Salpe-
triere, Paris, France ;
Elisabeth Carola, oncologie medicale, centre hospitalier
de Senlis, Senlis, France ;
Julien Carretier, coordinateur des SOR SAVOIR
PATIENT, Paris, France ;
Brigitte Sigal-Zafrani, anatomopathologie, institut
Curie, Paris, France ;
Vanessa Conri, oncologie chirurgicale, hopital Saint-
Andre, Bordeaux, France ;
Adel Courdi, oncologie radiotherapique, centre
Antoine-Lacassagne, Nice, France ;
Herve Cure, oncologie medicale, centre Jean-Godinot,
GEPOG, Reims, France ;
Philippe Debourdeau, oncologie medicale, HIA Desge-
nettes, Lyon, France ;
Corinne Delcambre, oncologie medicale, centre Fran-
cois-Baclesse, Caen, France ;
Virginie Doridot, oncologie chirurgicale, centre repu-
blique, Clermont-Ferrand, France ;
Armelle Dufresne, oncologie medicale, hopital
Edouard-Herriot, Lyon, France ;
Marc Espie, oncologie medicale, AP–HP Saint-Louis,
Paris, France ;
Raffaele Fauvet, oncologie chirurgicale, CHU Sud,
Amiens, France ;
Beatrice Fervers, oncologie medicale methodologie,
centre Leon-Berard, Lyon, France ;
Patrick Genies, anesthesie, Montpellier, France ;
Godefroy Hirsch, soins palliatifs, centre hospitalier de
Blois, Sfap, Blois, France ;
Guillemette Laval, soins palliatifs, hopital nord Albert-
Michallon, Sfap, Grenoble, France ;
Marianne Le Heurteur, oncologie medicale, centre
Jean-Perrin, Clermont-Ferrand, France ;
Christelle Levy, oncologie radiotherapique, centre Fran-
cois-Baclesse, Caen, France ;
Nadia Mahmoudi, oncologie medicale, centre hospita-
lier de Bourganeuf, Bourganeuf, France ;
Pierre Marti, oncologie medicale, centre hospitalier
Dracenie, Draguignan, France ;
Guerric Masse, medecine generale, Reims, France ;
Othmane Mejjad, rhumatologie, CEDR, France ;
Charles Meyer, oncologie chirurgicale, hopitaux civils,
Colmar, France ;
Simone Million-Daessle, radiologie, cabinet medical,
Colmar, France ;
Erik Monpetit, radiotherapie, clinique Oceane, Vannes,
France ;
Philippe Montcuquet, oncologie medicale, clinique
Saint-Vincent, Besancon, France ;
Lionel Moreau, oncologie medicale, clinique des
Domes, Clermont-Ferrand, France ;
Francoise Mousteou, gynecologie medicale, FNCGM,
Cagnes-sur-Mer, France ;
Frederique Penault-Llorca, anatomie et cytologie patholo-
giques, centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand, France ;
FredericPinguet,pharmacien,Montpellier,SFPO,France ;
Nathalie Pinto, oncologie radiotherapique, centre de
haute energie, Nice, France ;
Isabelle Piollet, psycho-oncologie, SFPO, France ;
Jocelyne Provencal, oncologie medicale, centre hospi-
talier d’Annecy, Annecy, France ;
Karinne Prulhiere-Corviole, oncologie medicale, poly-
clinique de Courlancy, Reims, France ;
Isabelle Ray-Coquard, oncologiemedicale, centre Leon-
Berard, Lyon, France ;
Daniel Serin, oncologie medicale et oncologie radio-
therapie, institut Sainte-Catherine, Avignon, France ;
Alain Serrie, medecine de la douleur, AP–HP Lariboi-
siere, SFETD, Paris, France ;
Carole Sibai-Sere, gynecologie obstetrique, FNCGM,
Bordeaux, France ;
Helene Simon-Swirsky, oncologie medicale, hopital
Morvan, Brest, France ;
Joseph Stines, radiologie, centre Alexis-Vautrin,
SOFMIS, Vandœuvre-les-Nancy, France ;
David Tammam, neurologie, Marseille, France ;
Alain Toledano, oncologie radiotherapique, clinique
Hartmann, Neuilly-sur-Seine, France ;
Philippe Troufleau, radiologie, centre Alexis-Vautrin,
Vandœuvre-les-Nancy, France ;
Nicole Tubiana-Mathieu, oncologie medicale, hopital
Dupuytren, Limoges, France ;
Michel Untereiner, oncologie radiotherapique, centre
Baclesse, Esch-sur-Alzette, Luxembourg, France ;
Laurence Vanlemmens, oncologie medicale, centre
Oscar-Lambret, Lille, France ;
Marie Veluire, gynecologie, Athis-mons, France ;
Daniel Zarca, chirurgie gynecologique, Paris, France ;
Jean-Patrick Ziccarelli, anesthesie–reanimation, cli-
nique Beauregard, Marseille, France ;
Patrick Zlatoff, oncologie chirurgicale, centre Leon-
Berard, Lyon, France.
ON
CO
LO
GIE
500
Societes relectrices
Afsos : Association francophone pour les soins onco-
logies de support ;
CEDR : Cercle d’etude de la douleur en rhumatologie ;
FNCGM : Federation nationale des colleges de gyneco-
logie medicale ;
GEPOG : Groupe d’echange de pratiques en oncogeria-
trie ;
Sfap : Societe francaise d’accompagnement et de soins
palliatifs ;
SFCP : Societe francaise de cancerologie privee ;
SFCO : Societe francaise d’oncologie chirurgicale ;
Sofmis : Societe francaise de mastologie et d’imagerie
du sein ;
SFP : Societe francaise de pathologie ;
SFPOa : Societe francaise de pharmacie oncologique ;
SFPOb : Societe francaise de psycho-oncologie ;
SFRO : Societe francaise de radiotherapie oncologique.
Patientes
Jeannine, Reine, Sylviane, Corinne, Pascale, Martine, Catherine et Silke
Coordination logistique et scientifique : LOb Conseils
Pierre Ferran
Laurie Massa-Auvray
Nathalie Mathivas
Juliette Tessaire
Methodologie des recommandations pour la pratique clinique(RPC) Saint-Paul-de-Vence 2009
Contexte et organisation
Depuis 22 ans, les experts de la pathologie mammaire
se reunissent a Saint-Paul-de-Vence pour echanger les
nouvelles donnees scientifiques dans leur domaine
d’exercice. En 2003, le groupe a souhaite formaliser, en
RPC, ce cours pour aider tous les acteurs de soin du
cancer du sein dans leur pratique clinique. La premiere
edition des RPC, issue du travail du groupe en
2003–2004, a ete publiee en septembre 2005 (Oncologie,
2005; vol 7(5): 342–79). Le projet continue dans une
dynamique de mise a jour biennale en integrant par
ailleurs de nouvelles questions.
Pour la publication 2007 (Oncologie, 2007; vol 9:
593–644), le projet s’est construit autour d’un comite
d’organisation constitue de Moıse Namer, Joseph
Gligorov, Elisabeth Luporsi et Daniel Serin.
Pour 2009, la RPCNice–Saint-Paul-de-Vence, enplus
des mises a jour, traite de nouvelles thematiques dans
le cancer du sein et aborde les soins de support en
cancerologie en partenariat avec l’Afsos.
Objectif du document
Ces RPC visent a ameliorer la qualite de la prise en
charge des patients atteints de cancer du sein en
fournissant aux praticiens une aide a la decision
facilement utilisable et actualisee.
Cible du document
Ces recommandations s’adressent aux acteurs de soin
prenant en charge les patientes atteintes ou a risque de
cancer du sein.
Questions traitees
Cancers du sein :
– cancers des femmes non menopausees ;
– cancers des femmes agees (hors situation metas-
tatique) ;
– cancers metastatiques ;
– surveillance posttraitement locoregional.
Soins de support :
– abord veineux de longue duree ;
– extravasation ;
– interet de l’activite physique ;
– epidemiologie, diagnostic, facteurs de risque et
prevention des douleurs neuropathiques chroniques
sequellaires apres traitement locoregional ;
CO
NS
EIL
SC
IE
NT
IFIQ
UE
/S
CIEN
TIFIC
BO
AR
D
501
– utilisation des facteurs de croissance granulocy-
taires ;
– erythrodysesthesie palmoplantaire (syndrome
palmoplantaire) ;
– toxicite ungueale ;
– candidoses oropharyngees ;
– prise en charge des mucites ;
– prise en charge des nausees et vomissements
chimio-induits ;
– iatrogenie renale ;
– nutrition ;
– atteintes rhumatologiques douloureuses induites
par les traitements par anti-aromatases ;
– osteoporose ;
– depression ;
– interference du cancer du sein sur la sexualite ;
– quand et comment preserver la fertilite ;
– dyspnee en phase avancee ;
– poursuivre ou non la chimiotherapie palliative
symptomatique.
Groupe de travail
L’elaboration des RPC implique un groupe de travail
multidisciplinaire constitue d’une centaine d’experts
praticiens, venant de tous les modes d’exercice (service
public, etablissements prives et centres de lutte contre
le cancer), repartis geographiquement de facon repre-
sentative. Un groupe d’une cinquantaine d’experts
selectionnes selon les memes criteres a relu le docu-
ment. Le groupe de travail a ete accompagne d’une
equipe demethodologistes. Huit patientes ont participe
a la relecture (cf. methode).
Methodes
La methode d’elaboration des RPC de Nice–Saint Paul
de Vence repose sur l’analyse des donnees de la
litterature et l’expertise des cliniciens prenant en charge
les patientes atteintes de cancer. Ils ont suivi les etapes
suivantes :
– formulation des questions cliniques par les
experts au cours d’une reunion pleniere ;
– recherche des donnees : les references scientifi-
ques ont ete recherchees de facon systematique dans
les banques de donnees medicales et sur Internet (cf.
Resultats de la recherche bibliographique) ;
– selection des donnees : les references de haut
niveaudepreuve (meta-analyses ouessais randomises)
ont ete retenues en priorite par les experts ;
– analyse et synthese methodique des donnees par
les cliniciens au cours de sept reunions plenieres. Les
experts ont evalue le niveau de preuve de chacun des
articles cites dans la RPC selon le Tableau 1. Une veille
des donnees scientifiques a ete mise en œuvre ;
– redaction de l’argumentaire et des recommanda-
tions par les cliniciens. Des propositions d’etudes de
recherche clinique ont ete formulees pour chaque
question traitee. Les recommandations sont gradees
et accompagneesdes niveauxdepreuvede la litterature
(cf. ci-apres). Les etudes ont ete mises en coherence
avec les donnees legales existantes (AMM, ATU).
Lorsqu’il n’y a pas de donnees legales, le groupe de
travail a estime que l’usage du produit concerne est
conforme a la qualite requise des soins ;
– presentation de la methodologie et des resultats
preliminaires a un jury d’experts en janvier 2009 ;
– lecturenationale : 200acteursde lapriseencharge
du cancer du sein, utilisateurs potentiels de la RPC, ont
ete sollicites avec un delai de retour de six semaines,
un tiers d’entre eux a emis un avis. Les commentaires
obtenus ont ete analyses par le groupe de travail et
integres dans le document final selon leur pertinence ;
– lecture par un groupe de huit patientes, avec le
soutien methodologique de professionnels de l’infor-
mation, delivree aux patients (methodologie des SOR).
Les patientes ont complete les recommandations
cliniques de leur point de vue. Ces remarques sont
presentees en preambule des recommandations et en
fin de chaque chapitre ;
Tableau 1. Niveaux de preuve et grades des recommandationsd’apres Anaes 2000 (adapte du score de Sackett)
Niveau de preuve scientifique fourni
par la litterature
Grade des
recommandations
Niveau 1Essais comparatifs randomisesde forte puissance
Meta-analyse d’essais comparatifsrandomises
Analyse de decision basee sur desetudes bien menees
Grade APreuve scientifiqueetablie
Niveau 2Essais comparatifs randomises
de faible puissanceEtudes comparatives non
randomisees bien meneesEtudes de cohorte
Grade BPresomption
scientifique
Niveau 3Etudes cas-temoins
Essais comparatifs avec serie historique
Grade CFaible niveau de
preuve scientifiqueNiveau 4Etudes comparatives comportant desbiais importants
Etudes retrospectivesSeries de cas
Etudes epidemiologiques descriptives
(transversale, longitudinale)
Nota : le grade de la recommandation qui decoule du niveaude preuve scientifique des articles est indique dans le
resume des recommandations.
ON
CO
LO
GIE
502
– lecture scientifique des RPC par 18 medecins
exercant dans l’industrie pharmaceutique avec comme
objectif de verifier l’adequation des recommandations
auxAMMrespectives et egalement aux resultats publies
ou presentes afin de permettre une diffusion des
recommandations sans modification ni interpretation
de celles-ci. Les commentaires proposes ont ete ana-
lyses, integres si pertinents ou refutes si consideres
comme non scientifiques ;
– lecture methodologique a deux reprises par des
methodologistes independants ;
– publication contenant l’argumentaire et les
recommandations. Le rapport integral est mis a dis-
position sous forme de diaporama dynamique.
Strategie de diffusion
– Diffusion electronique par l’intermediaire d’un site
Internet dedie (www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr), du site
de l’Afsos (www.afsos.org), des sites Internet des
societes savantes partenaires (www.sfcp-cancer.com //
www.fncgm.com // www.sfco-esso.com // www.image-
med.org/Sofmis // www.sfpo.com // www.sfpo.fr //
www.sfro.org // www.rhumatologie.asso.fr //). Sur ces
sites seront disponibles tous les types de production ;
– diffusion sous format papier dans differentes
revues et sous forme de plaquettes, diffusees mais
sous un format non modifiable.
Perspectives
– La RPC de Saint-Paul-de-Vence se fixe quatre
objectifs majeurs pour l’edition 2011 :
� une mise a jour des thematiques abordees en
fonction de la veille bibliographique mise en place ;
� l’exploration de nouveaux themes apparaissant
essentiels pour la prise en charge clinique (exemple de
l’evaluation et de la validation methodologique des
facteurs pronostiques et predictifs) mais egalement
l’exploration de themes lies au developpement des soins
de support ;
� l’identification des futurs themes de recherche
clinique ;
� une ouverture francophone des RPC.
Interets competitifs, propriete intellectuelle,sources de financement, remerciementset responsabilite
Interets competitifs
Chaque membre du groupe de travail en tant qu’expert
de son domaine est a la fois un clinicien experimente et
un chercheur reconnu. De ce fait, chaque membre du
groupe de travail est en contact, voire en lien, avec
l’industrie pharmaceutique. Toutefois, le groupe de
travail en tant que tel n’est pas en situation de conflit
d’interet du fait :
– de l’objectif du document qui vise a ameliorer la
qualitede lapriseenchargedespatientespar larecherche
de lameilleure option therapeutique pour elles ;
– du nombre important de cliniciens impliques dans
le processus (groupe de travail et relecteurs) ;
– de la rigueur de la methodologie ;
–de laconfidentialitedudocument tantqu’iln’estpas
valide, creation de documents labelises Saint-Paul-de-
Vence, seuls autorises a etre diffuses et implementes ;
– de la pluralite du financement et de l’externalisa-
tion de sa gestion.
Dans ce contexte, la protection du jugement pro-
fessionnel est assuree. Le comite d’organisation a veille
au respect de l’objectivite scientifique des conclusions
et des recommandations selon le protocole methodo-
logique etabli et decrit ci-dessus.
Partenaires financiers
La RPC Saint-Paul-de-Vence a recu le soutien financier
des 18 laboratoires pharmaceutiques (liste en annexe),
chacun ayant contribue a valeur equivalente. La gestion
du financement a ete realisee par une interface
independante, le cabinet LOb Conseils SA, qui globalise
le financement et assure la logistique du projet. Aucun
financement ne peut etre direct entre l’industrie phar-
maceutique et les experts, et la comptabilite est
controlee par un commissaire aux comptes (annexe
budget de LOb Conseils pour les RPC).
Remerciements
Le comite d’organisation des RPC de Saint-Paul-de-
Vence remercie tous les experts qui ont participe a
l’elaboration de ces recommandations, les patientes et
les acteurs de soin qui en ont fait une relecture et un
commentaire attentifs et les societes savantes pour leur
participation active.
Resultats de la recherche bibliographique
La recherche bibliographique a ete realisee en collabo-
ration avec Mme Guillemette Utard-Wlerick, conserva-
teur a la bibliotheque interuniversitaire de medecine de
Paris (Paris Descartes).
Elle aprocede entre juin et aout 2008 a l’interrogation
des banques de donnees Embase, PubMed, Cochrane
Library, Pascal et PsychInfo sur laperiode 2003–2008, en
integrant les criteres de selection des etudes. Les
equations de recherche utilisees sont presentees en
annexe et disponible sur le site du cours de Saint-Paul-
de-Vence (www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr).
La strategie de la recherche bibliographique a ete
limiteeauxpublicationsdelanguesfrancaiseetanglaise.
CO
NS
EIL
SC
IE
NT
IFIQ
UE
/S
CIEN
TIFIC
BO
AR
D
503
Les etudes selectionnees ont ete les suivantes :
– meta-analyses, syntheses methodiques ;
– essais randomises ;
– etudes prospectives ou retrospectives lorsqu’au-
cun essai randomise n’etait disponible.
Les etudes qui ne presentaient pas de donnees
originales ont ete exclues de la selection (doublons de
publications et revues non systematiques notamment).
Les editoriaux, les lettres a l’editeur, les nouvelles, les
cas rapportes, les communiques, les references, qui ne
presentaient pas d’abstract ainsi que les etudes condui-
tes specifiquement chez l’animal, ont egalement ete
exclus de la recherche.
Ces references ont ete completees par des articles
issus des bibliotheques personnelles des auteurs.
Finalement, sur 16 300 abstracts proposes et 2 500
articles fournis, 1 000 references ont ete retenues pour
etre analysees dans l’argumentaire.
Recommandations des patientes(« ce qu’elles nous disent »)
Principes generaux de la prise en charge
des patientes atteintes de cancer du sein
Les participantes jugent importantes de rappeler aux
cliniciens d’informer les patientes. Une information
adaptee est jugee importante pour pouvoir faire
confiance :
– importance de l’ecoute, de s’adresser a la per-
sonne, de choisir un vocabulaire adapte ;
– expliquer au patient ce qu’il peut faire pour
participer a sa prise en charge : nutrition, activite
physique ;
– informer le patient sur les possibilites departiciper
a la recherche ;
– lieu pour obtenir du support, ERI, possibilite
d’echange avec d’autres malades. Les patientes regret-
tent que l’information sur ce que sont les ERI ne soit pas
plus diffusee.
Il est important egalement d’informer–d’eduquer les
patients afin de faciliter une meilleure comprehension
du contexte clinique (comprendre, par exemple, qu’un
tempsd’attente peut etre lie au fait que lemedecin a pris
du temps pour repondre au besoin d’information ou de
soutien d’un patient).
Inclure une information a destination des medecins
concernant l’information des patientes sur la consulta-
tion d’oncogenetique : devant une possible forme
familiale, les patientes souhaiteraient que la possibilite
d’une consultation d’oncogenetique soit evoquee des
les premieres visites, compte tenu de l’impact potentiel
de l’existence d’unemutation sur le choix du traitement
chirurgical.
Assurer une meilleure diffusion des informations
relatives a l’oncogenetique aux gynecologues et mede-
cins generalistes.
Assurer le lien avec le medecin generaliste et une
meilleure accessibilite au dossier patient.
Ne pas limiter les recommandations aux medecins,
mais integrer/s’adresser aux infirmieres et autres pro-
fessionnels de sante, acteurs importants dans la prise
en charge.
Les patientes jugent important que la participation
aux choix therapeutiques prenne en compte leurs
preferences, concernant le degre d’implication souhaite
dans ces choix.
Rappeler les recommandations 2007 pour les the-
mes non abordes en 2009.
Il manque un chapitre sur la prise en charge
psychologique. Les participantes trouvaient le seul
sujet de la depression un peu reducteur.
Recommandations pour la prochaine
actualisation des recommandations
de Saint-Paul-de-Vence en 2011
– Faire participer les patients aux choix des ques-
tions a aborder par les recommandations ;
– aborder le sujet de l’oncogenetique dans la
prochaine actualisation ;
– aborder la prise en charge psychologique.
Ce chapitre devrait egalement aborder la question de
la decision partagee.
Glossaire
ACR5 : American College of Radiology
A-LHRH : analogue de la LH-RH
AMM : Autorisationdemisesurmarchedumedicament
CCIS : carcinome canalaire in situ
CIC : carcinome intracanalaire
CICE : composante intracanalaire extensive
CISH : chromogenic in situ hybridation
CLI : carcinome lobulaire infiltrant
CLIS : carcinome lobulaire in situ
CO : contraception orale
DHOS : directionde l’hospitalisation et de l’organisation
des soins
DIU : dispositif intra-uterin
ECD : extracellular domaine
EIC : extensive invasive carcinoma
EVPT : emboles vasculaires peritumoraux
FISH : fluorescence in situ hybridation
HR : hasard ratio
ON
CO
LO
GIE
504
2 Le financement de ces RPC a ete realise grace au soutien institutionnel de ces laboratoires permettant de prendre encharge les frais logistiques. Toutefois, aucun des membres du groupe de travail ou du comite d’organisation n’a percud’honoraires dans le cadre de ce travail qui a ete mene grace a l’energie de ces personnes, investies dans ce projet de facontotalement benevoles.
HT : hormonotherapie
IA : inhibiteurs de l’aromatase
IHC : immunohistochimie
IRM : imagerie par resonance magnetique
LOH : loss of heterozygity
MBP : mastectomie bilaterale prophylactique
NE : non evalue
NF : neutropenie febrile
NSSM : non-skin sparing mastectomy (c’est-a-dire :
mastectomie sans conservation de l’etui cutane)
OR : odd ratio
PCR : polymerase chain reaction
PS : performance status
RCP : reunion de concertation pluridisciplinaire
RE : recepteur d’estradiol
RH : recepteurs hormonaux
RL : recidive locale
RO : reponse objective
RP : reponse partielle
RPg : recepteur a la progesterone
RL : recidive locale
RT : radiotherapie
RTE : radiotherapie externe
SBR : grade histopronostique Scarff-Bloom-Richardson
SG : survie globale
SSM : skin sparing mastectomy (c’est-a-dire, mastecto-
mie avec conservation de l’etui cutane)
SSP : survie sans progression
SSR : survie sans recidive
TD : tumor differentiation
THM : traitement hormonal de la menopause
vs : versus
Laboratoires pharmaceutiques partenaires2
Amgen
AstraZeneca
Bayer Schering Pharma
BioAlliance Pharma
Cephalon
Chugaı
GlaxoSmithKline
Janssen Cilag
Keocyt
Lilly
MSD Chibret
Novartis
Pfizer
Pierre Fabre
Roche
Sanofi-Aventis
Schering-Plough
Wyeth
CO
NS
EIL
SC
IE
NT
IFIQ
UE
/S
CIEN
TIFIC
BO
AR
D
505
000000x
ABCD springer.com
Pour commander, contactez votre libraire ou à défaut 7 par courrier : Springer Customer Service Center • Haberstr. 7 • 69126 Heidelberg, Allemagne 7 Tél. : 00800 777 46 437 n° vert gratuit 7 Fax : +49 (0) 6221 - 345 - 4229 7 Email : orders-HD-individuals@springer.com Prix TTC en France. Pour les autres pays, la TVA locale est applicable. Prix hors frais de port. Les prix et autres détails sont susceptibles d’être modifiés sans avis préalable.
Aider à vivre après un cancer Professeur L. Zelek, Oncologue médical, Hôpital Avicenne, Bobigny, FranceN. Zernik, Présidente de l’Association Europa Donna, Paris, France
La thématique du « survivorship », en plein essor dans les pays anglo-saxons, intègre des dimensions multiples : recherche clinique, épidémiologie, sciences humaines et sociales, éducation sanitaire. En France, les premiers programmes de recherche commencent à voir le jour.
Cet ouvrage collectif, rédigé par des spécialistes d’horizons variés, se propose de faire le point sur les différents problèmes rencontrés au cours des années qui suivent le traitement des tumeurs solides localisées de l’adulte. Ainsi les résultats thérapeutiques obtenus dans les cancers localisés s’améliorent régulièrement ce qui pose le problème du devenir à long terme des patients traités et de la chronicité de leur maladie. Or nous demeurons souvent incapables de fournir des réponses claires et argumentées à la plupart des interrogations des patients comme sur la nutrition et l’activité physique alors même que des publications récentes suggèrent qu’il est peut être possible de proposer des actions de prévention tertiaire. Indépendamment de la réduction du risque de récidive ou de la prise en charge des complications iatrogènes, les aspects psychosociaux (réinsertion, vie relationnelle et conséquences sur l’entourage) demandent à être mieux évalués également.
L’ouvrage s’adresse à tous les praticiens impliqués dans la prise en charge des cancers et de leur suivi. Ils y trouveront traités, entre autres, le problème de la prise en charge multidisciplinaire au long cours des patients en rémission prolongée après traitement d’un cancer, des effets secondaires des traitements, du réaménagement du mode de vie après traitement, des complications tardives des traitements, des possibilités de prévention secondaires et tertiaires, ou bien encore de la question des médecines complémentaires.
2010. 300 p. Broché ISBN 978-2-287-79500-8 7 50 €
Ouvrage collectif rédigé par des spécialistes d’horizons variés
Mise au point sur cette thématique multi-disciplinaire en plein essort
COMMANDEZ
MAINTENANT !
SPR00366_79500_10298_12/09
Vient de paraître dans la collection
Oncologie pratique !
Prise en charge du cancer du sein infiltrantde la femme non menopausee
Definition de l’etat de menopause
La menopause qui est un arret definitif des secretions
hormonales ovariennes est une notion importante pour
le choix des therapeutiques d’hormonotherapie, chez
les femmes porteuses de tumeurs hormonosensibles
(RH+).
Cependant, cette notion est tres difficile a affirmer
chez les patientes apres chimiotherapie, l’amenorrhee
chimio-induite etant plus oumoins reversible, selon des
parametres nombreux (age, produits utilises, doses�)
[21].
Avant tout traitement, nous insistons sur les
situations pouvant porter a confusion :
– amenorrhee non synonyme de menopause :
sterilet hormonal ou contraception a base de progesta-
tifs, possiblement responsables d’une amenorrhee,
hysterectomie sans ovariectomie. Il faut donc parfois,
pour mieux preciser l’etat ovarien, arreter des traite-
ments, retirer un sterilet et faire des dosages de 17b-estradiol et FSH ;
– par ailleurs, une menopause peut exister en
presence de traitements hormonaux : patiente sous
pilule a 50 ans ou traitee pour menopause precoce par
hormones substitutives.
Il faut donc s’assurer que les cycles sont naturels et
non induits par une therapeutique (arret des traitements
identifies).
Apres chimiotherapie, tout peut se voir, et il n’existe
pas de moyens fiables pour savoir si cette amenorrhee
sera definitive ou non. Les dosages de 17b estradiol et
de FSH n’ont qu’une valeur instantanee et ne prejugent
pas d’une reprise ulterieure. On ne peut parler de
menopause induite avant deux ans d’amenorrhee,
confirmee par des dosages de type menopause. En
revanche, si les dosages sont en faveur d’une activite
ovarienne, et qu’il n’existe pas de signes climateriques,
il est probable que les cycles reapparaitront, proba-
blement irreguliers.
Sous tamoxifene, tout peut se voir egalement :
– persistance d’une amenorrhee induite, avec dosa-
ges en faveur d’une menopause, sans valeur quant a
son instauration definitive ;
– reprise des cycles au bout d’un certain temps, non
previsible, ceux-ci pouvant etre irreguliers ;
– amenorrhee avec dosages eleves de 17b-estradiolet FSH basse : probable reprise des cycles a venir,
pouvant etre correlee a des kystes ovariens fonction-
nels. Malgre cela, des taux meme tres eleves de
l’estradiol ne sont pas dommageables dans ce contexte.
Ces notions sont importantes en raison de l’even-
tualite de switch, pour des inhibiteurs de l’aromatase.
Certaines regles sont a observer :
– jamais d’inhibiteurs de l’aromatase chez une
femme non menopausee au diagnostic, meme en
amenorrhee apres chimiotherapie ;
– pas de passage trop rapide aux inhibiteurs de
l’aromatase chez une femme sous tamoxifene, en
amenorrhee, surtout si elle est jeune : la reprise des
cycles est tres frequente et hypotheque l’efficacite des
IA (observer aumoins deux ans d’amenorrhee, mais ce
delai est parfois insuffisant) ;
– apres cinq ans de tamoxifene, possibilite de retour
des regles a l’arret ou au passage aux inhibiteurs de
l’aromatase : faire des dosages d’estradiol pour s’assu-
rer qu’il s’agit bien de cycles et non de metrorragies.
� La barre des 60 ans a ete retenue de facon
consensuelle dans plusieurs recommandations de
Saint-Gallen 2009.
Quelles differences existe-t-il entre femmesnon menopausees et postmenopausees entermes de recidive locale et de survie ?
Seul l’age < 35/40 ans est un facteur de risque inde-
pendant de :
– recidive locale (niveau 2, grade B) ;
– rechute metastatique et de moins bonne survie
(niveau 1, grade A).
Definition des femmes non menopausees et examens
preconises
Avant tout traitement
– Cyclesmenstruels reguliers : cliniquesuffisante ;
– irregularite menstruelle, DIU hormonal, hyste-
rectomie : estradiol et FSH.
Apres chimiotherapie seule
– Cyclesmenstruels reguliers : cliniquesuffisante ;
– irregularite menstruelle : estradiol et FSH ;
– amenorrhee : duree non previsible, fonction de
l’age, du type de chimiotherapie.
Sous ou apres tamoxifene (apres ou sans chimio-
therapie)
– Cyclesmenstruels reguliers : cliniquesuffisante ;
– irregularite menstruelle : estradiol eleve = non
menopausee ; estradiol abaisse, FSH variable = insuf-
fisance ovarienne (duree non previsible).
RPC NICE SAINT PAUL DE VENCE 2009Oncologie (2009) 11: 507–532© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1818-6
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
507
Existe-t-il un profil biopathologique different ?
Le jeune age des patientes atteintes d’un cancer du sein
est reconnu comme un facteur pronostique indepen-
dant. Cependant, la reconnaissance d’un profil biop-
athologique specifique pourrait contribuer a ameliorer
leur prise en charge.
La litterature dresse beaucoup plus specifiquement
le profil des tumeurs des femmes de moins de
35–40 ans que celui des premenopausees entre
40–50 ans.
Pour essayer d’y voir plus clair, nous allons prendre
chaque facteur biopathologique et analyser sa specifi-
cite en fonction de l’age. Ne serontmentionnees que les
etudes ayantmontre une difference significative au sein
des carcinomes invasifs (p < 0,05).
Taille
Sur l’ensemble des etudes comparant la taille en
fonction des deux categories d’age (moins de 35/40 et
entre 40 et 50 ans), les patientes les plus jeunes ont
significativement les tumeurs les plus volumineuses.
Cette tendance persiste pour les patientes presentant
une mutation de BRCA1 [3,35,191].
Grade
La majorite des etudes mentionnent un grade 3 plus
frequent pour les patientes les plus jeunes. Avec une
frequence allant de 17 a 49 % pour les patientes de
moins 35/40 ans [25,29,35].
Type histologique
Lobulaires–canalaires ?
Les carcinomes lobulaires infiltrants sont moins
frequents chez les patientes de moins de 50 ans par
opposition aux carcinomes canalaires [135].
Par contre, les rares carcinomesmedullaires (< 3 %)
[180] sont observes avec une plus grande frequence
chez les femmes de moins de 35 ans (26,1/6,6 % ;
p < 0,00001). Dans cette serie testee, 50 % presentaient
une mutation de BRCA1.
Composante canalaire extensive
C’est dans la litterature plus ancienne que l’on retrouve
les travaux a propos de la composante canalaire
extensive. Celle-ci est plus importante chez les patientes
plus jeunes, ce qui se retrouve des le stade des tumeurs
infracliniques [81,93,94,95,134,184].
Multicentricite
On retrouve peu d’etudes sur la relation multicentricite
et age. Cependant, cette notion doit etre rattachee
egalement a la composante canalaire extensive. Dans
une etude ancienne sur 366 mastectomies, la multicen-
tricite est mise en evidence dans 49,1 % des cas [6].
L’age inferieur a 50 ans y est significativement associe.
Emboles peritumoraux
Unedes caracteristiques des femmes les plus jeunes est
la plus grande frequence d’emboles peritumoraux
[10,25]. Cela est bien souligne par les etudes portant
sur les N– et pour les patientes de moins de 50 ans.
Envahissement ganglionnaire
En concordance avec les donnees precedentes, les
patientes les plus jeunes ont un envahissement gan-
glionnaire plus important [25,191].
Recepteurs d’estrogene
Ils sont plus frequemment negatifs, mais leur frequence
augmente apres 40 ans [19,179,180].
HER2
Peu d’etudes mentionnent la relation de la surexpres-
sion de HER2 et l’age. Il serait plus frequemment positif
chez les femmes non menopausees [28].
P53
Il represente l’anti-oncogene le plus frequemment altere
chez les femmes jeunes.
Une revuede la litterature [4] sur labasede8 738 cas
de cancers du sein montre que l’expression de P53
baisse progressivement avec l’age. Ainsi, il est de 80 %
pour les moins de 35 ans et 40 % pour les plus de
50 ans.
Proliferation tumorale
Cettememe etude souligne l’importance de la prolifera-
tion tumorale. Celle-ci estmesuree par la phase S a plus
de 60 % pour les patientes demoins de 35 ans etmoins
de 40 % pour les patientes de plus de 50 ans [36,81].
Stroma lymphoplasmocytaire
La presence d’un stroma lymphoıde, chez les patientes
non menopausees et de moins de 40 ans, est significa-
tivement associee a la recidive locale [93,94,95]. Cette
notion a ete peu etudiee depuis en fonction de l’age.
Cependant, la presence des lymphocytes CD4 est liee a
l’age [125]. La recherche d’un profil d’expression
associe a la recidive locale fait ressortir, par comparai-
son avec la signature 70 genes, l’importance de la
signature Blessure en cicatrisation (Wound healing)
[125]. Selon son niveau d’activation, le risque de
recidive locale est plus ou moins eleve avec un HR de
16 en multivariee. La relation entre ces deux aspects
biopathologiques de la RL reste cependant a mieux
determiner.
ON
CO
LO
GIE
508
Signature basale
Les tumeurs basales selon la definition de Nielsen sont
observees dans 64 % des patientes premenopausees
pour 36 % en postmenopause [28].
Statut de BRCA1
Pour les patientesdemoins de35 ans, la probabilite que
leur cancer soit lie a une mutation de BRCA1 est plus
importante. L’etude de Lidereau et al. [101], en ce sens,
avait permis d’integrer cette notion d’age avec des
parametres morphologiques et d’obtenir un calcul de
probabilite de mutation.
Age < 35 ans + recepteurs estrogenes negatifs +
absence de differenciation Tubuleuse = 28,6 %.
Synthese–recommandations
Imagerie dans la prise en charge des cancersinfiltrants de la femme premenopausee
En imagerie, il n’y a pas de difference de prise en charge
d’un cancer infiltrant entre une femme premenopausee
et menopausee. En moyenne, les differences qui
existent entre ces deux populations sont :
– uneplusgrande frequencedeseinsdenseschez les
femmes de moins de 50 ans (moindre performance de
lamammographie, decouverte echographique seule) ;
– une plus grande frequence de cancers palpables
du fait de l’absence dedepistageorganise avant l’agede
50 ans ;
– une plus grande frequence de cancers infiltrants
de haut grade, recepteurs hormonaux negatifs chez
les femmes jeunes (presentations radiologiques plus
trompeuses) ;
– un sous-groupe particulier des femmes porteuses
d’une mutation genetique.
Bilan d’extension locoregionale
Le bilan d’imagerie comporte :
Mammographie bilaterale
Elle comprend :
– les incidences standards de face et oblique
externe des deux seins ;
– une incidence de profil strict du cote pathologique
(localisation de la lesion sur deuxcliches orthogonaux) ;
– toute incidence complementaire permettant la
visualisation de la lesion (topographies particulieres) ;
– des cliches en agrandissements geometriques
(face et profil) en cas de foyer(s) de calcifications
(agrandissement maximal, foyer fin, sans grille).
La mammographie numerique plein-champ montre
une sensibilite significativement meilleure dans la
detection des cancers chez les femmes pre- ou en
perimenopause avec des seins denses (types 3 et 4
selon le BI-RADS de l’ACR) [1,138]. Ces resultats sont
cependant remis en question par certains [73,90]. Cette
donnee technologique n’a pas d’impact sur le bilan
d’extension d’un cancer avere.
Echographie bilaterale
Elle est a la recherche :
– d’une multifocalite ou centricite dans le sein
atteint ;
– d’atteinte ganglionnaire homolaterale (aisselle,
regions sous- et sus-claviculaire, chaıne mammaire
interne en cas de tumeur centrale ou interne)
– d’une lesion mammaire controlaterale.
La multifocalite ou centricite n’est pas liee a la taille
du cancer index diagnostique. D’apres les travaux de
Holland et al., 28 % de lesions surnumeraires de type in
situ et 17 % de lesions infiltrantes sont retrouvees sur
les pieces de mastectomie a plus de 2 cm du cancer
infiltrant index [74]. L’echographie permet demettre en
evidence environ 15 a 20 % de lesions surnumeraires
dans des cancers unifocaux a l’examen clinique et en
mammographie [20,118]. Ainsi, toute lesion addition-
nelle classee au minimum en categorie BI-RADS 3 doit
conduire a des prelevements percutanes.
L’echographie des aires ganglionnaires concerne
non seulement le creux axillaire (exploration du creux
Les differences biopathologiques les plus grandes
sont souvent obtenues pour des patientes demoinsde
35/40 ans pour les carcinomes invasifs (niveau 2,
grade B).
Facteurs < 35/40 ans(14 etudes)
40–50 anspremenopause
(9 etudes)
Taille plus
importante
Oui ± (1) baisse avec
le depistageGrade 3 Oui Moins evident
Type histologiquespecifique
Medullaire Non
Ganglions positifs Oui Non evalueEmbole vasculaire
peritumoral
Oui Non evalue
Composante
canalaire extensive
Oui Oui obtenu en
integrant < 50 ansRE negatif Oui Oui
Proliferation elevee Oui NonP53 mute Oui Non
BRCA1 mute Plus frequent NonHER2 positif Non evalue Plus frequent
(1 seule etude)
Signatures NE PI3K, mycet b-catenine-Wound heal-ing HR 16 [125]
64 % de basaux [28]
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
509
depuis les vaisseaux sous-claviers, la region interpec-
torale et le long de la ligne axillaire jusqu’a hauteur du
mamelon) mais egalement la region interpectorale
(ganglion de Rotter), le creux sus-claviculaire, la region
sous-claviculaire, et en cas de tumeurs de siege central
ou interne la chaıne ganglionnaire mammaire interne
situee le long des premier, deuxieme et troisieme
espaces intercostaux. Tout ganglion anormal, palpable
ou non, doit faire l’objet d’une cytoponction afin
d’eviter une procedure de ganglion sentinelle en cas
de positivite (sensibilites de 47 a 80 %) [5,56,76,164].
Place de l’IRM dans le bilan d’extension
locale d’un cancer infiltrant
Remarques preliminaires
– Peud’etudesprospectives ont compare entre elles
les trois modalites d’imagerie (mammographie, echo-
graphie, IRM) dans le bilan d’extension locale d’un
cancer du sein ;
– peu d’etudes ont comme gold standard l’analyse
exhaustive de la piece de mastectomie permettant une
evaluation correcte des performances de l’IRM
[24,154] ;
– les criteres de positivite des lesions additionnelles
detectees par l’IRM seule varient selon les series
publiees (criteres de malignite differents) ;
– l’impact sur la survenue d’une recidive locale et
sur la survie n’est pas connu.
Dans une meta-analyse recente ayant regroupe les
donnees de 19 etudes (dont dix etudes prospectives)
ayant evalue l’IRM dans le bilan d’extension locale
d’un cancer du sein, le taux moyen de lesions
surnumeraires detectees par l’IRM seule etait de
16 % avec une exactitude variant entre 86 et 99 %
(l’analyse histologique complete des pieces de mas-
tectomie etant responsable de taux plus eleves de
faux negatifs IRM) [77]. La valeur predictive positive
moyenne de cancer de l’IRM etait de 66 % avec un
ratio vrai-positif/faux-positif de 1,91, soit la detection
de deux cancers surnumeraires par l’IRM pour un
faux-positif. Les taux moyens de modification de la
prise en charge chirurgicale, tumorectomie versus
chirurgie conservatrice elargie et chirurgie conserva-
trice versus mastectomie etaient de 11,3 et 8,1 %
respectivement. Les faux-positifs de l’IRM ont ete
responsables a tort d’une chirurgie conservatrice
elargie dans 5,5 % et d’une mastectomie dans 1,1 %
en moyenne. Dans les travaux ayant retenu des
criteres IRM stricts de malignite et precisant la
distance entre le cancer index et les lesions surnume-
raires, le taux de lesions surnumeraires suspectes et
siegeant a plus de 2 cmducancer index etait de l’ordre
de 25 %, dont 10 % se sont averees malignes [157].
L’IRM est la technique la plus sensible dans la
mise en evidence de lesions surnumeraires ; cela
est significatif chez les patientes presentant des
seins denses en mammographie [154]. L’American
College of Radiology, l’European Society of Breast
Imaging et le National Comprehensive Cancer Net-
work incluent l’IRM dans le bilan d’extension locale
des cancers du sein en cas de seins denses, d’une
histologie de type lobulaire, en cas de chimiothera-
pie neoadjuvante et de contexte familial de cancers
du sein [2,106,121].
Le corollaire de ces indications sont :
– des radiologues experts en imagerie du sein
(acces aux techniques interventionnelles sous guidage
stereotaxique et echographique) ;
– la notion de participation a des RCP ;
– un protocole optimal IRM ;
– la possibilite de gestes interventionnels sous
IRM (sur site ou reseau organise de prise en charge).
Concernant l’impact de l’IRM sur la recidive locale,
seules deux etudes retrospectives monocentriques
ont ete publiees : la plus ancienne montrant une
difference significative dans le groupe avec IRM et la
seconde sans difference significative entre les deux
groupes (sans et avec IRM) a huit ans de suivi [50,161].
L’interet immediat d’une IRM preoperatoire residerait
dans un taux plus important de chirurgies in sano des
la premiere intervention. Cela n’a ete decrit que dans
des seriesmonocentriques de faibles effectifs avec un
taux de reprise chirurgicale de 8 a 10 % chez les
patientes ayant beneficie d’une IRM preoperatoire et
dans la detection d’un cancer controlateral synchrone
[60,75,98]. Cependant, les resultats de l’essai COMICE
(etude multicentrique avec randomisation des patien-
tes pour l’IRM preoperatoire, 1 625 patientes) ne
montrent aucune difference significative (p = 0,7691)
entre les deux groupes : 19,3 % de reprise chirurgi-
cale dans les six mois dans le groupe sans IRM
(n = 808) versus 18,8 % dans le groupe avec IRM
(n = 817) [44].
Recommandations
Biland’extension locoregionale : IRM(niveau2,gradeB)
– Si traitement conservateur retenu ;
– et plus particulierement :
– forte densite mammaire :
� lesion index non evaluable ;
� type lobulaire ;
– contexte a haut risque (mutation, risque familial,
irradiation thoracique avant l’age de 30 ans) :
� adenopathie prevalente ;
– oncoplastie programmee :
� indication de chimiotherapie premiere ;
� l’IRM reste optionnelle dans le bilan prethera-
peutique (impact sur la RL et la survie globale
inconnue, resultats Essai COMICE)
ON
CO
LO
GIE
510
Prise en charge locoregionale de la femmepremenopausee
L’age est un facteur de risque de survenue du cancer du
sein : tres rare avant 30 ans, son incidence augmentede
facon exponentielle jusqu’a l’age de 45–50 ans.
Le risque de cancer du sein est de 2,3 % avant
50 ans, et environ 1/4 des cas incidents de cancer du
sein surviennent dans cette tranche d’age.
Il a ete montre une stabilite de l’incidence du cancer
du sein depuis 1986 dans la population des femmes de
moins de 50 ans. Cependant, le cancer du sein reste la
premiere cause de mortalite par cancer dans la tranche
d’age 35–55 ans.
Cancers infiltrants du sein et facteurs de recidive
locale apres traitement conservateur
Le traitement conservateur des cancers du sein doit
repondre a plusieurs objectifs : pratiquer une exerese
complete des lesions tumorales, obtenir un resultat
cosmetique le plus satisfaisant possible et garantir en
association avec une irradiation complementaire un
tauxde recidive locale le plus faible possible. Un taux de
recidive locale juge acceptable a ete propose comme
devant etre inferieur ou egal a 1 ou 1,5 % par an.
Plusieurs essais prospectifs randomises ont etabli
une equivalence entre mastectomie et traitement
conservateur des cancers du sein de petite taille en
termes de survie sans metastase et de survie globale a
long terme [11,23,51,83,172,175]. Cependant, le risque
de recidive locale apres traitement conservateur reste,
dans cette population, nettement superieur a celui
rapporte chez les patientes traitees par mastectomie.
En revanche, l’impact de la survenue d’une recidive
locale apres traitement conservateur sur la survie
globale n’est pas clairement etabli [52,55,87,176],
meme si le risque d’apparition de metastases apparaıt
plus eleve en cas de survenue d’une recidive locale
[32,51,103,175].
Differents facteurs predictifs de survenue d’une
recidive locale ont ete rapportes :
– des facteurs anatomopathologiques dont les
marges d’exereses ;
– des facteurs cliniques comme l’age et les antece-
dents familiaux ;
– des facteurs therapeutiques lies a la radio-
therapie et a une surimpression du lit tumoral, a
l’administration d’une chimiotherapie adjuvante et/ou
d’une hormonotherapie.
Parmi ces facteurs predictifs seuls ceux lies aux
modalites therapeutiques peuvent etre modifies : les
margesd’exereses, lesmodalites de radiotherapie et les
indications des traitements adjuvants de chimiothera-
pie et d’hormonotherapie.
Le but de cette revue est de rapporter les arguments
de la litterature pour definir quels sont les facteurs
pouvant avoir un impact sur le taux de recidive locale,
en particulier chez la femme nonmenopausee et chez la
femme « tres jeune ». En effet, le risque de recidive
locoregionale apres traitement conservateur augmente
de 5 a 7 %par an [25] avec un surrisque essentiellement
local. En effet, le taux de recidives regionales sans ou
avec irradiation des aires ganglionnaires est compa-
rable au risque de recidive regionale chez des femmes
plus agees [104]. Ces recidives locales surviennent
essentiellement dans le lit de tumorectomie [25].
Toutefois, la definition des recidives locales merite
quelques precisions. Plusieurs etudes ont subdivise ces
recidives en :
– « vraie » recidive locale survenant a proximite du
site de la tumeur initiale, le plus frequemment dans des
delais inferieurs a cinq a sept ans apres le traitement
initial et caracterisee par un pronostic defavorable ;
– « recidive locale a distance » du site tumoral
initial, survenant le plus frequemment sept a dix ans
apres le traitement initial et de meilleur pronostic que
les precedentes [32,103,160,177,178].
Les principaux facteurs predictifs retrouves dans
la plupart des etudes de la litterature correspondent
a des facteurs anatomopathologiques, cliniques et
therapeutiques.
Facteurs anatomopathologiques
Ils sont representes par la presence ou non d’une
composante intracanalaire extensive (Tableau 1), voire
d’une composante lobulaire in situ (Tableau 2).
Cependant, les berges d’exerese sont d’autant plus
frequemment atteintes qu’il existe une composante
canalaire extensive : en l’absence de composante
intracanalaire extensive, des limites d’exerese saines
ont ete obtenues dans 92,7 % des cas (698/753), alors
qu’en presence de cette composante de CIC extensive,
les limites d’exerese n’ont ete saines que pour 88,3 %
(936/1 060) des patientes (p = 0,003) [78].
Facteur clinique essentiel
Il est represente par l’age, en particulier l’age « jeune »,
avec des seuils variables selon les etudes (Tableau 3).
Les antecedents familiaux n’ont pas ete identifies
comme un facteur preponderant.
Facteurs therapeutiques
Ils apparaissent d’autant plus importants qu’ils peuvent
etre modifies. Ces facteurs sont :
– au prealable, le statut des marges d’exerese :
� definition des marges d’exerese : l’analyse
anatomopathologique doit etre en mesure d’apporter
des precisions sur les berges d’exerese saines ou non,
la mesure en millimetres des marges d’exerese et la
localisation de berge non saine ou de marge insuffi-
sante. Pour cela, la piece d’exerese non ouverte doit etre
orientee dans l’espace par plusieurs reperes puis faire
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
511
l’objet d’un encrage de la surface de la coupe, au besoin
avec differentes couleurs d’encre en fonction de la
localisation.
Cela doit etre realise quel que soit le procede de
resection chirurgicale conservatrice, qu’il s’agisse d’une
tumorectomie ou zonectomie, d’une quadrantectomie
ou d’une resection par procede d’oncoplastie.
L’orientation de la piece operatoire doit permettre de
localiser les berges d’exerese vers le mamelon, vers la
superficie et la profondeur, vers le haut et le bas et vers
la partie interne ou externe. Lorsque l’exerese est
realisee selon les recommandations de la peau ou du
tissu sous-cutane jusqu’au plan musculaire, l’analyse
des berges sera concentree sur les berges laterales. En
effet, des marges positives ou proches en superficie ou
en profondeur sur lemuscle pectoral n’ont pas lameme
signification et lememe impact qu’auniveaudesberges
laterales d’exerese [68,110] ;
� des berges d’exerese saines sont-elles indis-
pensables ? Afin d’argumenter la necessite d’obtenir
des berges d’exerese saines, nous etudierons les
donnees de la litterature ayant rapporte le taux de
reliquat tumoral apres reexerese et le taux de recidive
locale en fonction du statut des berges.
Le statut des berges d’exerese apres chirurgie
conservatrice initiale represente le facteur predictif
preponderant de la presence de residu tumoral
lors d’une reexcision (Tableau 4). Le caractere focal
ou diffus de l’atteinte des berges a egalement un
impact sur le taux de residu tumoral lors d’une
reexcision.
Le taux de recidive locale en cas de berge envahie
apparaıt superieur dans la majorite des etudes, en
comparaison avec des berges saines, et ce d’autant plus
que le suivi est long (Tableau 5).
Par ailleurs le taux de recidive locale et la date de
survenue apparaissent differents en fonction des
caracteristiques des berges positives, selon que
l’atteinte est focale ou diffuse (Tableau 6), et selon
qu’il s’agisse d’une atteinte par du cancer invasif ou
intracanalaire ou par du LIN3 [38] ;
� quelles marges en millimetre doivent etre
requises ? Il n’y a actuellement pas de consensus sur
le nombre de millimetres requis pour considerer une
marge comme suffisante. La presence d’un reliquat
tumoral lors de reexcision apparaıt cependant d’autant
plus frequente que la marge minimale est faible
(Tableau 7) [62,139,152,185]. Par ailleurs, la localisation
de lamargeminimale, consideree comme trop limite ou
insuffisante, semble avoir un impact sur le taux de
reliquat tumoral lors de la reexcision ainsi que sur le
taux de recidive locale [68,110]. Enfin, le taux de recidive
Tableau 1. Taux de recidives locales (%) et composante intracanalaire extensive (CICE)
Auteur CICE presente CICE absente Delai suivi (annees)
Vicini et al. 21 6 5
Gage et al. 32 6 5Burke et al. 10 2 5
Leborgne et al. 23 8 5Bartelink et al. 9 2 5
Schnitt et al. 20 7 5Boyages et al. 24 6 5
Kurtz et al. 18 8 5Recht et al. 25 5 5
Jacquemier et al. 18 8 5Krishnan et al 9 5 5
Abner et al. 23 9 8Fisher et al. 11 9 8
Fourquet et al. 23 5 10Knauerhase et al. 5,9 8,5 10
Oh et al. 14,3 14,2 10
Tableau 2. Taux de recidive locale et presence de carcinome lobulaire in situ (CLIS)
Auteurs Nombre de patientes % recidives locales Delai de suivi(annees)
Avec CLIS Sans CLIS Avec CLIS Sans CLIS
Ben David et al. 64 1 224 1,7 1,6 3,8
Griem 45 1 410 17 5 5Carolin 105 115 17 19 6
Abner et al. 137 1 062 13 12 8Jolly 56 607 14 7 8,7
Sasson et al. 65 1 209 29 6 10Moran 51 1 045 23 17 10
ON
CO
LO
GIE
512
locale apparaıt plus important lorsque les marges
minimales sont faibles et en particulier jusqu’a 2 mm
(Tableau 8) ;
– la realisation d’une radiotherapie du sein
(Tableau 9) suivie d’une surimpression du lit tumoral
(Tableau 10).
Une chirurgie etendue du sein (quadrantectomie)
exclusive n’est pas suffisante pour un controle local
optimal [33,177]. La radiotherapie de l’ensemble de la
glande mammaire permet de reduire de plus de 60 % le
risque de survenue de recidive mammaire [33]. Par
ailleurs, Arriagada et al. ont montre des 1985 l’existence
d’un effet-dose dans les cancers du sein sur une etude
retrospective [13]. Cela a ete recemment confirme par
l’essai de l’EORTC [15,16] qui met en evidence une nette
diminution du risque de recidive locale apres un
complement de 16 Gy (nouvelle reduction du risque de
50 %), et ce d’une ampleur plus frappante chez les
femmes jeunes. Toutefois, cette radiotherapie ne peut
etre consideree comme efficace que si celle-ci est
optimale. En effet, le reperage du lit de tumorectomie
en l’absence de clips chirurgicaux est tres souvent
difficile [96] et meme ce, par une equipe experimentee
[188]. De plus, la perception clinique du lit de tumorec-
tomie (induration postchirurgicale) peut ne pas corres-
pondre au remodelage postoperatoire intramammaire
[18]. Il est donc imperatif d’avoir un reperage optimal de
la cavite de tumorectomie, en particulier par la mise en
place de clips chirurgicaux permettant ainsi une irradia-
tionmammaire optimale apres traitement conservateur.
Il est donc recommande de mettre en place des clips au
niveau des quatre points cardinaux de la cavite de
tumorectomie (externe, interne, superieur et inferieur).
Enfin, en raison de ce surrisque de recidive locale et de
l’effet-dose, un essai est actuellement en cours, evaluant
l’importance de cet effet-dose chez les femmes jeunes
(26 Gy versus 16 Gy sur le lit de tumorectomie) [14] ;
– la realisation d’une chimiotherapie adjuvante.
De nombreuses etudes ont montre un impact de la
chimiotherapie adjuvante sur la diminutiondu risquede
recidive locale [7,27,49,63,65,100,130,150,171]. Cette
reduction de risque de recidive locale par les traite-
ments adjuvants semble etre de meme amplitude quel
que soit le statut ganglionnaire.
Tableau 3. Taux de recidives locales et age
Auteurs Definition Delaidesuivi
Age
« cut-off »% de
recidiveage
« jeune »
% de
recidiveage
« agee »
Fourquet et al. 32 34 9 9
Boyages et al. 34 21 9 5Clarke et al. 35 9 5 5
Burke et al. 35 0 5 5Pierce et al. 35 15 6 5
Recht et al. 35 26 10 5Fowble et al. 35 24 13 8
Voogd et al. 35 35 9 10Kini et al. 35 25 7 10
Frazier et al. 35 26 8 10Haffty et al. 36 15 11 8
Notani 40 13 2,45 5Borger et al. 40 6 1 5
Bartelink et al. 40 10 4 5Bijker et al. 40 23 12 5
Kurtz et al. 40 21 11 6Leborgne et al. 40 36 12 10
Dewar et al. 40 22 11 10Algara et al. 40 14 8 10
Jhingran et al.b 40 5 4 10Vicini et al.b 44 21 7 5
Wazer et al. 45 27 13 10
Elkhuizen et al. 45 19 11 10Neuschatz et al. 45 14 6 12
Fisher et al. 49 13 5 5Knauerhase et al. 50 15,1 6,5 10
Oh et al.a 35 21,7 14,9 10– 32,1 26,8 15
35 et ≤ 65 14,9> 65 9,7
a Patientes de plus de 65 ans : 9,7 et 14,1 % a 10 et 15 ans.b Carcinome intracanalaire.
Tableau 4. Taux de residu tumoral sur reintervention en fonction des berges saines ou non
Auteurs Annee Berges saines Berges positives
Nombre Pourcentage Nombre Pourcentage
Smitt et al. 1995 (2/8) 25Beron et al. 1996 (5/38) 13 (12/41) 29,3
Haga et al. 1995 (16/23) 70Saarela 1997 (4/26) 15 (3/8) 38
Wazer et al. 1997 (89/160) 56Beck 1998 (23/105) 22 (23/39) 59
Papa et al. 1999 (48/115) 42Pittinger 1994 63
Rubin et al. 1996 6Gwin et al. 1993 0
Zavagno et al. 2008 (44/129) 34,1 (131/253) 51,8Classe et al. 2007 (5/34) 15 (48/165) 29
Oh et al. 2007 (15/42) 35,7 (111/191) 58,1
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
513
Conclusion
Denombreux facteurs pouvant etre correles entre eux, il
apparaıt interessant de determiner les facteurs inde-
pendants et des sous-groupes a risque differents de
recidive locale. En effet, le nombre de millimetres de
marge requis pourrait etre different en fonction de ces
sous-groupes, conduisant a une reintervention avecdes
indications adaptees a ces sous-groupes.
Les etudes de la litterature ayant porte sur la
recherche des facteurs predictifs de recidive locale ont
mis en evidence un role preponderant de l’age et des
marges d’exerese.
– Dans une etude rapportee par Sanghani et al., les
facteurs significatifs de recidive locale ont ete determi-
nes en proposant un modele construit a partir des
patientes traitees dans neuf essais randomises [153].
Tableau 5. Taux de recidives locales en fonction des berges d’exerese atteintes ou indemnes
Auteur Nombre de patientes Berges negatives Berges positives Duree de suivi
Spivack et al. 3,7 18,2 4 ans
Anscher et al. 2 10 5 ansClarke et al. 436 4 9 5 ans
Borger et al. 723 2 16 5 ansGage et al. 343 3 16 5 ans
Burke et al. 306 2 15 5 ansHartsell 474 2 11 5 ans
Pierce et al. 396 3 10 5 ansHeimann et al. 869 2 11 5 ans
Cowen et al. 152 20 5 ansSmitt et al. 303 2 9 5 ans
Slotman 514 3 10 5,7 ansBartelink 585 2 7 6 ans
Veronesi et al. 1 973 9 17 6,5 ansPark et al. 533 7 14 8 ans
van Dongen 431 9 20 8 ansPeterson 282 7 7 8 ans
Leborgne et al. 817 9 6 9 ansDi Biase 453 13 33 10 ans
Wazer et al. 494 6 17 10 ansDewar et al. 663 6 14 10 ans
Mansfield 704 8 16 10 ansKini et al. 400 6 17 10 ans
Freedman et al. 480 7 12 10 ans
Knauerhase et al. 253 7,3 12,5 10 ansOh et al. 3 906 12,4 25,1 10 ans
Tableau 6. Taux de recidives locales en fonction des berges d’exerese avec atteinte focale ou diffuse
Auteur Nb Patientes Berges negatives Berges envahiesfocalement
Envahissement diffusdes berges
Duree de suivi
Di Biase 86 13 9 23 5 ans
Gage et al. 340 3 9 28 5 ans
Cowen et al. 152 14 31 5 ansSchnitt et al. 181 3 6 21 5 ans
Wazer et al. 100 6 3 22 5 ansPark et al. 192 7 14 27 8 ans
Peterson 124 8 10 8 ans
Tableau 7. Residu tumoral sur reintervention en fonction des marges
Auteur > 0–1 mm ≥ 1–2 mm ≥ 2–3 mm ≥ 3 mm
Rubin et al. (1996) 6 %
Gwin et al. (1993) 0Pittinger (1994) 0
Wazer et al. (1997) 41 % 17 %Oh et al. (2007) 42,10 % 38,50 % 0 20 %
ON
CO
LO
GIE
514
Ces facteurs etaient les suivants : l’age, le statut des
marges, la presence d’emboles, la taille de la tumeur, le
grade, une hormonotherapie par tamoxifene et une
chimiotherapie adjuvante ;
– dans une etude monocentrique portant sur 3 617
patientes traitees d’un cancer invasif de maniere
conservatrice, les facteurs de recidive locale ont ete
etudies en analyse univariee puis multivariee [78]. Les
Tableau 10. Taux de recidives locales apres traitement conservateur avec ou sans boost
Auteur Dose de boost Nombre de patientes Pourcentage Suivi
Avec boost Sans boost
Bartelink et al. 16 5 318 4,3 7,3 5Romestaing et al. 10 1 024 3,6 4,5 5
Bartelink et al. 16 5 318 6,2 10,2 10Notania 10 137 1,61 1,92 10
Vrieling et al. 16 ≤ 40 ans : 570 10 20 5
a Marges d’exerese de 5 mm.
Tableau 9. Taux de recidives locales apres traitement conservateur des cancers invasifs : avec ou sans radiotherapie
Auteurs Nombre de patientes Taux de recidives locales Suivi (annees)
Sans RTE Avec RTE
Fisher et al. 1 137 39 14 20
Veronesi et al. 567 24 6 10Liljegren et al. 381 24 9 10
Clark et al. 837 35 11 7,6Forrest et al. 585 24 6 5,7
Malmstrom 1 187 14 4 5Renton et al. 35 13 6,1
Forrest et al. 24,5 5,8 5,7Holli et al. 18,1 7,5 6,7
Tableau 8. Taux de recidives locales en fonction des marges insuffisantes ou non
Auteur Nombre de patientes Definition Delaide suivi
(annnees)Marges
insuffisantes (mm)
% de recidive
marges insuffisantes
% de recidive
marges suffisantes
Assersohn et al. NC < 1 4,3 2,6 4,8
Gage et al. 343 ≤ 1 2 3 5Recht et al. 134 ≤ 1 11 3 5
Schnitt et al. 181 ≤ 1 4 3 5Park et al. 533 ≤ 1 19 7 10
Kuonos et al 341 ≤ 2 8,9 2,1 4,5Smitt et al. 303 ≤ 2 16 2 5
Solin et al. 697 ≤ 2 10 7 5Touboul et al. 528 ≤ 2 6 6 5
Markiewicz 210 ≤ 2 4 10 6
Peterson 1 021 ≤ 2 17 8 8Di Biase 453 ≤ 2 33 12 10
Wazer et al. 106 ≤ 2 15 6 10Freedman et al. 480 ≤ 2 14 7 10
Neuschatz et al. 509 ≤ 2 17 5 10Obedian 984 ≤ 2 18 2 10
Kini et al. 400 ≤ 2 17 6 10Oh et al. 1 405 ≤ 2 19,1 9,4 10
Dewar et al. 663 ≤ 2 14 6 10Pittinger 183 ≤ 3 3 3 4,5
Horiguchi et al. 161 < 5 11 1 4Schmidt-Ullrich 108 < 5 0 0 5
Renton et al. < 5 8 12 6,1Neuschatz et al. 509 < 5 17 0 10
NC : non connu.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
515
facteurs de recidive locale apres traitement conserva-
teur significatif en analyse multivariee etaient : l’age
(< 35, 35–65, > 65 ans), le caractere multifocal de la
tumeur, la realisation ou non d’une hormonotherapie et
des berges d’exerese saines ou non. Apres traitement
conservateur, marges d’exerese saines (n = 3 215), les
facteurs de recidive locale significatifs en analyse
multivariee etaient : l’age (< 35, 35–65, > 65 ans), le
caractere multifocal de la tumeur, la realisation ou non
d’une hormonotherapie. Compte tenu des coefficients
de risque statistique pour ces variables, il a ete propose,
dans cette etude, un score simplifie allant de 0 a 4, avec
en correspondance des taux croissants de recidive
locale.
Une meilleure connaissance des risques de recidive
locale en fonction de l’age et des autres facteurs peut
conduire a adapter la strategie therapeutique, en parti-
culier chez la femme tres jeune, en determinant un choix
partage avec la patiente a partir de donnees objectives.
Cancers infiltrants du sein et mastectomie
chez la femme premenopausee
et chez les femmes tres jeunes (< 35 ou 40 ans)
Les essais prospectifs randomises qui ont etabli une
equivalence entre mastectomie et traitement conserva-
teur des cancers du sein de petite taille en termes de
survie sans metastase et de survie globale a long terme
ont inclus l’ensemble des patientes pre- et postmeno-
pausees [11,23,51,83,172,175].
Bien que le taux de recidives locales apres traite-
ment conservateur apparaisse plus important chez les
femmes premenopausees par rapport aux patientes
postmenopausees, le risque de recidive locale est
egalement plus eleve chez les patientes jeunes apres
mastectomie. Dans l’etude rapportee par Beadle et al.,
le taux actuariel a dix ans de recidive locale etait
de 11,6 %, avec un taux de recidive locoregionale
de 19,8 % chez 652 patientes de 35 ans ou moins, et
ce, quel que soit le type de traitement local [17]. Ce taux
de recidive locale etait a dix ans de 14,7 % chez
540 patientes de 20 a 39 ans et de 7,7 % chez 1 858
patientes de 40 a 49 ans, quel que soit le type de
traitement local dans l’etude de Coulombe et al. [37].
Les principaux facteurs predictifs de risque de
recidive locale chez les femmes jeunes apres mastecto-
mie sont essentiellement des facteurs therapeutiques.
Effet de la radiotherapie postoperatoire apres mastectomie
totale sur le risque de recidive locale
Le typede traitement local a un impact chez ces femmes
jeunes sur le taux de recidives locales et le taux de
survie.
– Dans l’etude retrospective non randomisee de
Beadle et al., le taux le plus faible de recidives
locoregionales a ete observe chez les patientes de
35 ans ou moins traitees par mastectomie et radio-
therapie, en comparaison avec les patientes traitees de
maniere conservatrice ou par mastectomie sans radio-
therapie, alors que ces patientes avaient des facteurs de
risque de recidives locales plus pejoratifs (stade N plus
avance, nombre de patientes traitees par chimiothera-
pie neoadjuvante plus important) [17] ;
– dans l’etude retrospective non randomisee de
Coulombe et al., portant sur 2 398 patientes, le taux
actuariel a dix ans de recidives locales n’etait pas
different entre traitement conservateur et radiotherapie
versus mastectomie quel que soit le groupe d’age
(20–39 ans ; 40–49 ans), aussi bien sur l’ensemble de la
population que sur les cas « ideaux » de traitement
conservateur (marge saine, T ≤ 2 cm, pN0, sans
composante canalaire in situ extensive) [37]. Une
radiotherapie apres mastectomie n’avait ete pratiquee
que pour 4,7 % des patientes agees de 20 a 39 ans et
pour 5,7 % des patientes agees de 40 a 49 ans.
La diminution du risque de recidive locale par la
radiotherapie locoregionale se traduit par un gain en
survie globale a dix ans apres traitement conservateur
ounon conservateur. En effet, la survie globale a dix ans
est respectivement de 81 % apres traitement conserva-
teur et radiotherapie ; de 85,4 % apres mastectomie et
radiotherapie et de 63,4 % apres mastectomie totale
exclusive (p = 0,015 ; HR : 1,72), et ce malgre un stade
plus avance chez les patientes traitees par mastectomie
et radiotherapie.
Effet de la chimiotherapie adjuvante sur le risque
de recidive locale
Par ailleurs, la chimiotherapie reduit egalement le
risque de recidive locale chez les patientes de 35 ans
ou moins, et ce quel que soit le traitement locoregional
[17] : 13,5 %de recidive locoregionale a dix ans pour les
patientes ayant recu une chimiotherapie versus 27,9 %
pour les patientes non traitees par chimiotherapie (HR :
2,73 ; p = 0,037). Des resultats equivalents ont ete
rapportes chez des femmes de 40 ans ou moins, avec
une diminution de 50 % des recidives lorsqu’une
chimiotherapie adjuvante etait realisee [171].
Conclusion
Au total, les recidives locales apparaissent frequentes
chez les femmes tres jeunes, avec des taux de 20 %
environ a dix ans, justifiant un traitement locoregional
initial optimal. L’age est un facteur de risque indepen-
dant de recidive locale, quel que soit le traitement
Nombre = 668 Mastectomie
et radiotherapie
Mastectomie
exclusive
Chirurgie conservatrice
et radiotherapie
Degres de
signification « p »
Recidives locales (tous stades) 15 % 24,1 % 19,8 % 0,05
Recidives locales (stade II) 5,7 % 22,8 % 17,7 % 0,02
ON
CO
LO
GIE
516
locoregional. Ainsi, le traitement chirurgical conserva-
teur n’est pas contre-indique chez la femme jeune ou
tres jeune. Toutefois, compte tenudu risquede recidive,
la mastectomie de premiere intention peut etre pro-
posee.
Par ailleurs, en l’absence de facteurs de risque de
recidive locale autre que l’age jeune (< 35 ans), l’indica-
tion d’une radiotherapie apres mastectomie doit etre
discutee en RCP en raison de la diminution du risque de
recidive locale et locoregionale qui se traduit par une
amelioration de la survie globale (d’apres les resultats
des etudes retrospectives de Beadle et al. et Coulombe
et al.).
Par contre, l’irradiation parietale, et/ou les aires
ganglionnaires, est indiquee en presence des autres
facteurs de risque de recidive locale sus-cites. Classi-
quement, les indications d’irradiation locoregionale
apres mastectomie sont : la presence d’un envahisse-
ment ganglionnaire, les tumeurs localisees dans les
quadrants internes et les grosses tumeurs (≥ 5 cm),
quel que soit le quadrant mammaire. Des marges
d’exerese insuffisantes peuvent egalement faire dis-
cuter une radiotherapie de la paroi thoracique, en
particulier chez les femmes tres jeunes, quel que soit
le nombre de ganglions atteints.
Cas particuliers : place de la radiotherapie
Reconstruction mammaire
Place de la reconstruction mammaire. Afin d’ameliorer
les possibilites de reconstruction mammaire imme-
diate, une mastectomie avec conservation de l’etui
cutane peut etre envisagee. Est-il licite de proposer ce
type de mastectomie en cas de cancer invasif ou, en
d’autres termes, existe-t-il un impact oncologique
negatif de ce type de mastectomie ?
Les resultats de la litterature justifient le recours a
une mastectomie avec conservation de l’etui cutane
en cas de cancer intracanalaire diffus avec ou sans
micro-invasion, avec des taux de recidive locale
acceptables, de 0 a 4 % (Tableau 11). En cas de cancer
invasif, une mastectomie avec conservation de l’etui
cutane semble egalement pouvoir etre realisee sans
impact negatif pour des cancers infiltrants de petite
taille associes a une composante intracanalaire
necessitant un geste de mastectomie. Les taux de
recidive locale sont en effet acceptables et similaires
aux mastectomies radicales modifiees, de 0 a 6,7 %
versus 3 a 10 % pour les mastectomies radicales, avec
des resultats convergents sur les donnees de la
litterature, cependant sur des series non randomisees,
retrospectives pour la majorite et avec des delais
de suivi variables (Tableau 11). Les taux de recidive
locale apparaissent egalement similaires pour des
tumeurs avancees sur quelques series avec de faibles
effectifs.
Le recours a une mastectomie avec conservation
de l’etui cutane semble donc acceptable pour les
cancers infiltrants de petite taille lorsqu’une mastec-
tomie est indiquee du fait d’une composante intraca-
nalaire etendue ou du fait de la localisation de la
tumeur et du rapport volume tumeur/volume du sein
ou, enfin, du fait du choix de la patiente de realiser une
mastectomie.
Toutefois, l’indication de reconstruction mamaire
doit prendre egalement en compte l’indication ou non
d’une radiotherapie postoperatoire. En effet, l’irradia-
tion adjuvante de la paroi thoracique apres mastecto-
mie a un impact sur la qualite de reconstruction, le
moment de la reconstruction mammaire et sur les
techniques de reconstruction [85].
Place de la radiotherapie apres reconstruction
mammaire. D’anciennes etudes retrospectives ont
montre un taux de complications des reconstructions
mammaires apres radiotherapie adjuvante allant de
43 a 60 %. Il s’agit essentiellement de retraction
capsulaire apres reconstruction par prothese mam-
maire ou de fibrose [53,91,149]. Toutefois, Anderson et
al. ont recemment rapporte un faible taux de risque de
complication sur reconstruction apres radiotherapie
apres 48 mois de recul [7]. Ainsi, apres reconstruc-
tion mammaire immediate, l’irradiation de la paroi
thoracique ne doit etre en aucun cas contre-indiquee
et doit etre posee selon les risques de recidive
locoregionale.
Radiotherapie et BRCA1-2
Cf. chapitre sur la contribution de la genetique.
Traitement conservateur apres chimiotherapie neoadjuvante
La meta-analyse publiee recemment par Mauri montre
un net surrisque de recidives locoregionales apres
chimiotherapie neoadjuvante et traitement conservateur
[108]. Ces recidives locales surviennent dans le site
tumoral initial dans 55 % des cas, en dehors du lit de
tumorectomie dans 17 % et peuvent egalement se
presenter sous forme inflammatoire dans 28 % des cas
[151]. Les facteurs pronostiques decrits sont l’age jeune
(< 40 ans), la taille tumorale clinique au moment de la
chirurgie (> 2 cm) et les marges d’exerese (< 2 mm)
[30,151]. Par ailleurs, il semble egalement essentiel
d’optimiser non seulement la chirurgie mais egalement
la radiotherapie. En effet, une etude recente a montre
que la mise en place de clips chirurgicaux lors d’un
traitement conservateur apres chimiotherapie neoadju-
vante permet une optimisation de la radiotherapie, avec
une nette diminution du risque de recidive locale [127].
Radiotherapie et maladie de Hodgkin
Il est maintenant clairement admis qu’il existe un
surrisque de cancer du sein apres irradiation pour
maladie de Hodgkin. Ce risque depend essentiellement
de l’age de la patiente au moment de l’irradiation pour
sa maladie de Hodgkin (adolescence ; < 30 ans), de la
dose delivree et des faisceaux d’irradiation [168].
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
517
En cas d’antecedent d’irradiation, il est preferable de
ne pas reirradier ces patientes et preferer un traitement
radical. Toutefois, certaines equipes ont rapporte des
reirradiations de la paroi dans cette indication et ne
montrent pas de toxicites majeures a court terme sur
un nombre limite de patientes. Aucune donnee n’est
actuellement disponible avec un recul suffisamment
long [9,43].
Traitements systemiques adjuvants du cancerdu sein chez la femme non menopausee
La chimiotherapie adjuvante a ete le premier traitement
medical adjuvant prescrit a cet age. Ses indications et
modalites d’administration se sont affinees avec les
annees pour globalement arriver a une certaine stan-
dardisation.
A l’inverse, l’hormonotherapie adjuvante n’est pas
encore parvenue a un stade de maturite comme le
montrent les nombreuses incertitudes qui seront
decrites dans ce paragraphe.
Chimiotherapie
En general, la chimiotherapie adjuvante est indiquee
lorsqu’il y a un risque de recidive metastatique. Le
niveau de risque retenu pour porter l’indication d’un tel
traitement a ete propose lors de la derniere reunion de
Saint-Paul-de-Vence en 2005 et fixe a 10 %. A cette
meme reunion, parmi les cinq facteurs pronostiques
defavorables retenus, figure l’age endessousde35 ans.
Les autres facteurs pronostiques retenus sont l’atteinte
ganglionnaire, le grade SBR-III, la taille tumorale et
l’absence totale de recepteurs hormonaux. D’autres
evaluations ont ete proposees, en particulier celles de la
Conference de consensus de Saint-Gallen qui retient
comme facteurs pronostiques defavorables comple-
mentaires, l’existence d’emboles vasculaires peritumo-
rales et la presence d’une hyperexpression ou d’une
amplification d’HER2/neu [58]. Mais la connaissance de
facteurs pronostiques defavorables ne peut a elle seule
faire poser l’indication d’une chimiotherapie adjuvante :
il faut, en effet, prendre en consideration les facteurs
predictifs de la reponse ou de la resistance aux
traitements medicaux adjuvants (chimio-, hormono- et
Tableau 11. Taux de recidive locale apres mastectomie SSM ou non SSM et reconstruction immediate
Auteur Annee Nombre Nombre invasif Suivi median PourcentageRL SSM
PourcentageRL non SSM
Nombrenon SSM
Godfrey 1995 21 St II 25,2 14 21Singletary 1996 545 48 4,2
Carlson et al. 1997 435 41,3 4,8 9,5Sultan et al. 1997 22 22 28 4,5 22
Gabka 1998 17 10 0Hidalgo et al. 1998 28 27 0
Kroll et al. 1997 131 67 6,7 7,4114 T1–T2 72 7 7,5 40
Simmons et al. 1999 231 15,6 (SSM)32,4 (NSSM)
3,9 3,25
77 77 60 3,9Slavin et al. 1998 51 25 44,8 2
Toth 1999 50 57 0Foster et al. 2002 25 locale avance 49 4
Gerber et al. 2003 112 59 5,4Carlson et al. 2003 565 30,6 % CCIS 64,6 5,5
Fersis et al. 2004 60 52 6,6Rivadeneira et al. 2000 71 49 5,6
Medina-Franco et al. 2002 173 73 4,5Spiegel 2003 177 118 5,6
Newman et al. 1998 437 50 6,2372 T1–T2 26 6,2
Newman et al. 1998 50 locale avance 58,4 10 50
Peyser et al 2000 71 24 3Greenway 2005 225 49 1,7
Omranipour 2008 95 59 1,1Downes 2005 38 T haut risque 53 2,6
Styblo et al. 1996 21 St III 26 4,8 21Slavin et al. 1998 26 CCIS 45 0
Rubio et al. 2000 95 CCIS 44 3Spiegel 2003 44 CCIS 117 0
Carlson et al. 2007 223 223 CCIS 82,3 4
RL : recidive locale ; SSM : skin sparing mastectomy ou mastectomie avec conservation de l’etui cutane.
ON
CO
LO
GIE
518
biotherapie) [69]. C’est donc l’evaluation de ces deux
groupes de parametres qui permet d’orienter au mieux
les traitements quel que soit l’age. C’est l’association de
ces deux parametres qui fait que l’aide a la decision
apportee par Adjuvant Online est frequemment utilisee
[186].
La femme jeune a un taux de surmortalite lie a son
seul age, d’autant plus grand qu’elle est plus jeune,
quels que soient les autres facteurs pronostiques pris en
compte, N0 ou N+ [165]. Ainsi, selon la Conference de
Saint-Gallen, une femme de moins de 35 ans ne peut
avoir une tumeur de bas risque lui permettant de ne
pas recevoir de traitement medical adjuvant. Elle sera
donc automatiquement classee dans le groupe a risque
intermediaire ou eleve, selon les autres facteurs
pronostiques associes [58].
Ainsi, toute patiente de moins de 35 ans aura un
traitement systemique adjuvant :
– hormonal s’il n’y a pas d’autres facteurs pronosti-
ques pejoratifs que son seul age ;
– chimiotherapique si sa tumeur est a risque
intermediaire ou eleve, suivi ou non d’une hormono-
therapie en cas de receptivite hormonale (un recepteur
steroıdien au moins positif).
Ne seront pas developpes ici les differents
protocoles de chimiotherapie administres, en l’ab-
sence de specificite de prescription chez les femmes
jeunes.
Dans certains cas ou le risque metastatique est
intermediaire, il peut se poser la question de ne pas
retenir l’indicationd’une chimiotherapie adjuvante si les
criteres de chimiosensibilite sont faibles et ceux
d’hormonosensibilite forts. Cependant, il n’y a pas, a
l’heure actuelle, demoyen formel pour repondre a cette
question. L’utilisation des signatures genomique
devrait apporter une aide pour prendre une telle
decision.
Par ailleurs, sur le plan therapeutique, il n’y a pas
d’etude randomisee qui compare chez des femmes
jeunes ou tres jeunes la chimio a l’hormonotherapie
avec les moyens modernes de ces deux traitements.
L’etude de l’IBCSG dite PERCHE devait evaluer l’apport
de l’association chimio + hormonotherapie chez des
femmes ayant une tumeur hormonosensible ; malheu-
reusement, les inclusions sont closes du fait d’un
recrutement tres insuffisant.
Enfin, concernant les therapies ciblees, il n’y a pas de
differences dans les moyens actuels (trastuzumab),
et les indications que la femme soit pre- ou post-
menopausee.
Hormonotherapie
Les traitements systemiques adjuvants chez les patien-
tes dont la tumeur exprime les recepteurs hormonaux
peuvent comporter :
– soit une chimiotherapie suivie d’une hormono-
therapie ;
– soit une hormonotherapie seule.
Traitement conservateur
– L’age jeune inferieur a 35–40 ans est un facteur
essentiel de risque de recidive locale (niveau 1,
grade A) ;
– le traitement conservateur n’est pas contre-
indique chez la femme jeune ; la mastectomie de
premiere intention peut etre proposee (accord
d’experts) ;
– lorsque le traitement conservateur est l’option
retenue, il doit etre pris en compte les autres facteurs
de risque, et il se doit donc d’etre optimal :
� berges d’exerese saines (niveau 1, grade A) ;
� marges d’exerese superieures ou egales a
2 mm (niveau 2, grade B) ;
� radiotherapie et surimpression (niveau 1,
grade A) ;
� mise en place de clips chirurgicaux (accord
d’experts).
Mastectomie
– Le traitement neoadjuvant est a discuter syste-
matiquement en RCP :
� pour tout stade localement avance (non
inflammatoire) ;
� pour toute tumeur non accessible au traite-
ment conservateur d’emblee ;
– la radiotherapie postoperatoire de la paroi et/ou
des aires ganglionnaires :
� peut etre proposee meme en l’absence
d’autres facteurs de risque que l’age inferieur a
35 ans (niveau 2, grade B) ;
� doit etre realisee meme en cas de reconstruc-
tion mammaire (accord d’experts) ;
– le recours a une conservation de l’etui cutane
semble acceptable pour les cancers infiltrants
de petite taille, lorsque la mastectomie est indi-
quee :
� du fait d’une composante intracanalaire
etendue ;
� du fait de la localisation de la tumeur et du
rapport volume tumeur/volume du sein ;
� du fait du choix de la patiente de realiser une
mastectomie (accord d’experts).
Exploration axillaire
– L’age jeune ne modifie pas les indications du
ganglion sentinelle (niveau 2, grade B).
Recommandations : prise en charge locoregionale
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
519
S’il est etabli que l’hormonotherapie augmente le
benefice obtenu par la chimiotherapie chez les patientes
RE+, plusieurs questions se posent :
– quelle hormonotherapie faut-il proposer :
– tamoxifene seul ?
– Suppression ovarienne seule, quel qu’en soit le
moyen ? (chirurgical ou chimique) ;
– tamoxifene en association avec la suppression
ovarienne ?
– Quelle duree proposer pour la suppression ova-
rienne chimique, si elle est retenue ?
– Faut-il instaurer la suppressionovarienne pendant
la chimiotherapie ou des la fin de celle-ci ou lors de la
reprise d’une activite secretrice ovarienne ?
– L’amenorrhee chimio-induite a-t-elle un impact
therapeutique ?
– Une amenorrhee postchimiotherapie, transitoire
doit-elle etre prolongee, voire devenir definitive ?
– Y a-t-il des patientes chez qui la chimio-
therapie n’est pas necessaire et qui pourraient etre
traitees par une hormonotherapie adjuvante seule ?
Dans ce cas, quelle hormonotherapie peut-on
retenir ?
– Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de l’aroma-
tase, associes a des analogues de la LHRH ?
– Enfin, toutes ces questions portant sur l’efficacite
des hormonotherapies adjuvantes doivent-elles pren-
dre en compte les desiderata des femmes (fertilite,
qualite de vie), et si oui jusqu’ou ?
Pour repondre a ces questions, un certain nombre
d’elements sont a notre disposition :
– les donnees de la litterature sont revues jusqu’en
janvier 2009 ;
– la plupart des resultats des essais comparant
hormonotherapie a chimiotherapie ou a l’association
des deux modalites font intervenir des chimio-
therapies suboptimales de type CMF. Tres peu
d’essais tiennent compte des taxanes, et encore
moins de l’effet sur le statut hormonal de ceux-ci
[54,66,181] ;
– la plupart des essais comparent des associations
d’hormonotherapie tels que tamoxifene et analogues
de la LHRH, analogues de la LHRH plus ou moins
chimiotherapie. Mais aucun essai ne comporte un bras
temoin avec du tamoxifene seul. Une meta-analyse a
ete publiee en 2007 analysant les resultats de 16 essais
randomises ayant tous utilise des analogues de la LHRH
(A-LRRH) [39] ;
– la majorite des donnees concernant les femmes
« jeunes » ont des effectifs peu importants. Les
donnees sont generalement presentees par tranche
d’age au-dessus de 50 ans, en dessous de 50 ans, ce
qui ne tient pas compte du niveau de secretion
estrogenique.
Amenorrhee chimio-induite
L’amenorrhee chimio-induite doit etre analysee en
fonction de l’age des patientes et des traitements
administres. L’insuffisance ovarienne chimio-induite
peut etre transitoire (femmes tres jeunes, absence ou
peu d’alkylants) [128] ou definitive [34,107]. On peut
confirmer la realite de l’insuffisance ovarienne a un
instant t, mais il n’existe pas d’argument pour predire
son caractere transitoire ou definitif. Les dosages
d’estradiol, de FSH ou d’hormone antimullerienne
(AMH, qui evalue le nombre de follicules primordiaux)
ne sont pas predictifs [107]. L’interpretation de la realite
de l’amenorrhee chimio-induite est, de plus, compli-
quee par l’adjonction frequente a ce traitement d’une
hormonotherapie complementaire, tamoxifene ou A-
LHRH [128].
La definition de l’amenorrhee chimio-induite est tres
variable selon les etudes, ce qui rend difficile d’even-
tuelles comparaisons entre celles-ci [128,163].
Recommandations de prescriptions
Le tamoxifene seul apres chimiotherapie adjuvante :
– le tamoxifene seul, prescrit pendant cinq ans, quel
que soit l’age avant 50 ans, est le standard actuel, y
compris chez les patientes RP– ou CerbB2+++ [131]. Il
est d’ailleurs le bras de reference de l’etude SOFT, seul
essai actuellement en cours qui compare tamoxifene a
suppression ovarienne + tamoxifene ou suppression
ovarienne + inhibiteur de l’aromatase [141] ;
– la duree du tamoxifene est de cinq ans, mais la
question de la duree optimale, notamment chez les
femmes presentant un envahissement ganglionnaire
reste une question ouverte [131] ;
– a contrario, une duree plus courte est parfois
demandee par des femmes dont le desir de grossesse
s’accommode mal d’une duree prolongee d’hormono-
therapie. La seule reponse a donner se base sur les
resultats de l’EBCTCG, montrant une meilleure effica-
cite du tamoxifene prescrit pendant cinq ans par rapport
a une plus courte duree [31].
La meta-analyse de Cuzick ne montre pas d’amelio-
ration de l’effet du tamoxifene seul par l’adjonction
d’une suppression ovarienne [39].
La suppression ovarienne, apres chimiotherapie
adjuvante. Elle seule ameliore les survies sans rechute
et globale, benefices confirmes avec un recul de
15 annees dans la meta-analyse d’Oxford [31] et dans
celle de 2007 [39].
Mais apres chimiotherapie adjuvante, elle n’a pas
d’efficacite prouvee [31], sauf peut-etre chez des
femmes tres jeunes ayant une tumeur de forte hormo-
nosensibilite [12].
La meta-analyse de 2007 montre que l’association
d’A-LHRH a la chimiotherapie avec ou sans adjonction
de tamoxifene reduit le risque de recidive de 12,2 % (IC
95 % : [0,3–22,6] ; p = 0,04).
ON
CO
LO
GIE
520
Mais lorsque ce groupe est scinde en deux sous-
groupes, l’un sans tamoxifene et l’autre avec tamoxi-
fene, il n’y a aucun benefice apporte par l’association
A-LHRH et chimiotherapie [39].
Le tamoxifene en association avec la suppression
ovarienne. Un essai americain compare chimiotherapie
seule a chimiotherapie + A-LHRH cinq ans et a chimio-
therapie + A-LHRH + tamoxifene. Avec un recul de
9,6 ans, le troisieme bras (chimio + A-LHRH + tamoxi-
fene) est plus efficace que le deuxieme (chimio +
A-LHRH) en termes de survie sans recidive seulement
par rapport au deuxieme [40]. Ce type de resultat
renforce la validite de l’interet d’adjoindre a la chimio-
therapie du tamoxifene.
La meta-analyse de 2007 [39], montre que l’adjonc-
tion d’A-LHRH au tamoxifene n’est pas plus efficace que
le tamoxifene seul.
Quelle duree proposer pour la suppression ova-
rienne ? Les donnees de la Cochrane database mon-
trent que la duree optimale de la suppression ovarienne
par A-LHRH n’est pas connue, en l’absence d’etude
randomisee [159].
Faut-il instaurer la suppression ovarienne pen-
dant la chimiotherapie ou des la fin de celle-ci ou lors
de la reprise d’une activite secretrice ovarienne ?
Il n’y a pas d’etude a visee carcinologique qui ait
ete faite pour repondre a cette question. On peut
seulement dire que les etudes faites pour analyser
une eventuelle prevention de la toxicite gonadique
par la chimiotherapie ne permettent pas d’affirmer
l’innocuite carcinologique de l’utilisation concomi-
tante de ces traitements [42,143].
L’amenorrhee chimio-induite a-t-elle un impact
therapeutique ? La reponse a cette question essentielle
n’est pas claire, car il y a autant d’etudes benefiques que
negatives [107]. Cette question est peut-etre d’ailleurs
obsolete, puisqu’a l’heure actuelle ces patientes recoi-
vent systematiquement du tamoxifene.
Une amenorrhee postchimiotherapie, transitoire
doit-elle etre prolongee, voire devenir definitive ? Il
n’y a pas d’etude qui ait tente de repondre a cette
question. Si la patiente est sous tamoxifene, il n’y a pas
d’argument pour proposer une suppression ovarienne
complementaire. S’il existe une contre-indication au
tamoxifene, la mise en place d’une suppression
ovarienne peut se discuter chez des femmes tres
jeunes, ayant une tumeur de forte hormonosensibilite
et de tres mauvais pronostic [12], mais cette assertion
n’est pas validee par les resultats d’une autre etude
[86].
Y a-t-il des patientes chez qui une chimiotherapie
n’est pas necessaire ? Cette question se pose avec
d’autant plus d’acuite que la Conference de consensus
de Saint-Gallen s’appuie sur la prediction de la
sensibilite aux traitements pour aider au choix entre
chimio- et hormonotherapie [58]. Si pour l’hormono-
therapie, les facteurs predictifs de sensibilite existent
(RE+, grade I ou index mitotique ou Ki-67 bas ou forme
histologique particuliere) pour la chimiotherapie, ceux-
ci ont a etre precises, surtout pour la prediction a tel ou
tel type de medicament.
Par rapport a des chimiotherapies suboptimales
(sans anthracyclineet taxane), la suppressionovarienne
peut etre aussi efficace que la chimiotherapie [79,84].
L’alternative tamoxifene seul contre chimiotherapie n’a
pas ete testee [131].
Par ailleurs, d’autres etudes comparent actuelle-
ment les methodes d’evaluation pronostiques (MIN-
DACT, TAYLOR) afin d’affiner les indications de la
chimiotherapie, le but recherche etant de diminuer le
nombre des chimiotherapies adjuvantes de 15 %.
Le type d’hormonotherapie a proposer est encore a
l’etude ; l’etudeSOFTpourra (peut-etre) est en cours, un
groupe de patientes aura ete traite par hormonothera-
pie seule, sans chimiotherapie adjuvante.
Enfin, il faudrait prendre en compte, a efficacite
egale et a age equivalent, la qualite de vie de ces
femmes traitees pendant quatre mois et demi (chimio-
therapie) ou cinq ans (hormonotherapie) [132,166].
Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de l’aromatase
associes a des analogues de la LHRH ? Il n’y a pas
d’indication hors essai therapeutique (SOFT) a retenir
cette option compte tenu de l’incertitude sur l’efficacite
et sur les effets secondaires a long terme d’une
suppression ovarienne complete chez une patiente
jeune : toxicite cardiovasculaire, cognitive, sexuelle,
osseuse, metabolique [72,145].
Traitements systemiques
adjuvants–recommandations
La femme jeune a un taux de surmortalite lie a son
seul age d’autant plus grand qu’elle est plus jeune et
quels que soient les autres facteurs pronostiques pris
en compte, pN– ou pN+ (niveau 1, grade A)
Toute patiente de moins de 35 ans aura un
traitement systemique adjuvant
Traitements systemiques adjuvants–facteurs pre-
dictifs de la reponse aux traitements
Hormonosensibilite : RE ou RP ≥ 10 % :
– niveaux d’hormonosensibilite (accord
d’experts) ;
– eleve : RE + et RP + > 50 % et intensite 2 + ;
– partiel : RE + ou RP + > 50 % et intensite 2 + ;
RE + et RP ± 50 %.
Chimiosensibilite faible : (niveau 3, grade C) :
– index de proliferation faible (Ki-67 < 20 %) ;
– grade I/lobulaire infiltrant.
Sensibilite au trastuzumab (statutHER2) (niveau1,
grade A)
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
521
Contribution de la genetique a la priseen charge du cancer du sein chezla femme non menopausee
Quand adresser la patiente a une consultation
d’oncogenetique ?
Les situations justifiant une consultation d’oncogene-
tique chez une femme indemne ont ete decrites dans les
RPC 2007.
Surveillance
De nombreuses etudes ont evalue l’impact de la
surveillance mammaire radiologique des femmes a
haut risque familial de cancer du sein [61,92,97,137,
155,182,183]. Ces etudes ont permis de proposer une
surveillance de depistage adaptee au risque dans
plusieurs referentiels [120,122].
L’imagerie doit etre realisee dans un centre specia-
lise avec un acces a la biopsie echographie–IRMguidee.
L’echographie et la mammographie numerique
Chez une femme non menopausee atteinte d’un
premier cancer (invasif ou in situ) et porteuse d’une
mutation BRCA1 ou BRCA2 ou ayant un haut risque
familiala, la surveillance recommandee est :
– un examen clinique deux fois par an ;
– une mammographie et IRM annuellesb (accord
d’experts).
a Definition d’un haut risque familial : probabilite
de mutation > 30 % (selon BRCAPRO ou Manchester)
ou risque a dix ans superieur a 10 % de 30 a 40 ans ou
> 20 % de 40 a 50 ans (selon Tyrer-Cuzick, BOADICEA,
pour calcul du risque selon Jacobi et al. [82]).
b Quel que soit l’age auquel le premier cancer
(invasif ou in situ) est diagnostique.
Indications etmodalites des traitements systemiques
adjuvants
Chimiotherapie ± hormonotherapie :
– si risque intermediaire ou eleve (niveaux de
risque definis par Saint-Gallen 2007) ;
– suivi ou non d’une hormonotherapie en cas de
receptivite hormonale (RE ou RP ≥ a 10 %).
Hormonotherapie seule :
– pas d’autres facteurs pronostiques pejoratifs que
le jeune age ;
– tumeur hormonosensible ;
– pas d’hyperexpression HER2.
Therapie ciblee
Statut HER2
Modalites :
– chimiotherapie seule (RH–) [niveau 1, grade A]
– chimiotherapie, puis hormonotherapie si RH+ :
– tamoxifene cinq ans (quelles que soient les
secretions ovariennes estrogeniques) [niveau 1,
grade A] ;
– pas de traitement sequentiel a envisager (accord
d’experts) ;
– pas de suppression ovarienne systematique
(accord d’experts) ;
– pas d’IA (accord d’experts).
Hormonotherapie seule :
– tamoxifene cinq ans (quelles que soient les
secretions ovariennes estrogeniques) [niveau 1,
grade A];
– pas de traitement sequentiel a envisager (accord
d’experts).
Therapie ciblee :
– trastuzumab un an (niveau 1, grade A) ;
– nous n’avons pas de donnee en premenopause
lorsqu’il y a amenorrhee pour passer apres deux ou
trois ans de tamoxifene a un inhibiteur de l’aromatase.
Les inhibiteurs de l’aromatase ne sont jamais
autorises en premenopause meme en cas d’amenor-
rhee posttherapeutique.
Indications de la consultation oncogenetique
Chez une femme non menopausee atteinte d’un
cancer du sein, les situations familiales qui peuvent
justifier une consultation d’oncogenetique sont :
– deux ou plus antecedents familiaux de cancer du
sein dans la meme branche d’heredite ;
– un antecedent familial proche* de cancer du sein
de moins de 50 ans ;
– un antecedent familial de cancer de l’ovaire ;
– un antecedent familial de cancer du sein chez
l’homme ;
– plusieurs foyers de cancer du sein primaires
independants associes a un antecedent familial pro-
che de cancer du sein [48,120,122,144].
� proche : premier ou second degre (accord
d’experts).
En l’absence d’antecedents familiaux, les elements
de l’histoire personnelle qui peuvent justifier une
consultation d’oncogenetique sont :
– un antecedent personnel de cancer du sein oude
l’ovaire ;
– un age inferieur a 40 ans ;
– une histologie de type medullaire (accord
d’experts).
ON
CO
LO
GIE
522
peuvent etre realisees selon la densitemammaire ou en
complement de l’imagerie selon les cas.
Cas particulier
Chirurgie
Evolution actuelle en matiere de chirurgie prophylactique
Le risque cumule de cancer du sein chez une femme
indemne porteuse d’une mutation BRCA1 a 80 ans est
de l’ordre de 90 % [147]. Bien que la mastectomie
preventive reduise tres efficacement le risque de cancer
du sein (90–95 %) [67,89,112,142], la plupart des
femmes indemnes n’ont pas recours a la chirurgie
prophylactique du fait de son caractere mutilant.
Cependant,encasdecancerduseindiagnostiquechez
une femme jeuneporteused’unepredisposition, le risque
desecondcancerconstitue l’evenementderechute leplus
eleve (de l’ordre de 40 a 50 %). Ce risque, contrairement a
celui des recidives locales et des metastases, ne diminue
pas avec le temps. Il est souvent l’objet d’une inquietude
importante de la part de la patiente.
Une etude recente effectuee dans neuf pays montre
que le taux moyen de mastectomie prophylactique est
de 18 %, avec de fortes variations entre les pays
(0–47 %). Le taux de recours a la mastectomie aug-
mente dans les pays anglo-saxons [169,189]. Ainsi, les
registres, aux Etats-Unis, indiquent une nette augmen-
tation du nombre de chirurgies preventives controlate-
rales de 1,8 % a 4,5 % globalement et de 4,2 % a 11 %
de 1998 a 2003 pour les femmes traitees par mastecto-
mie [169]. Le recours a la chirurgie prophylactique
semble aussi augmenter en France. Entre 2004 et 2007,
le taux de mastectomie bilaterale a augmente de 2,3 a
4 %, et le taux de mastectomie controlaterale de 4 a
11 % dans la cohorte GENEPSO [123]. Cette augmenta-
tion est d’origine multifactorielle : interviennent sans
doute l’information des femmes predisposees, les
consultations d’oncogenetique, l’offre de reconstruc-
tion immediate, l’utilisation de l’IRM [170].
Rappel des recommandations actuelles en matiere
de chirurgie prophylactique bilaterale
Rappelons que dans l’esprit des recommandations
pour la pratique clinique 2007, comme dans celles du
NCCN et du NICE :
– la mastectomie prophylactique se discute princi-
palement en cas de mutation des genes BRCA1/2 ;
– la prophylaxie ovarienne est recommandee en cas
de mutation des genes BRCA1/2 ou s’il existe un haut
risque familial de cancer du sein et de l’ovaire.
La mastectomie prophylactique necessite une infor-
mation eclairee donnee dans le cadre d’une equipe
pluridisciplinaire incluant un chirurgien, un oncogene-
ticien, un oncologue medical et un psychologue. La
discussion doit informer de la reduction du risque par la
chirurgiemammaire selon les differentes techniques, et
des effets secondaires de la chirurgie. Une consultation
avec un psychologue est proposee. Les mastectomies
prophylactiques ne peuvent etre realisees que par
des chirurgiens specialises maıtrisant les techniques
d’exerese et de reconstruction.
L’age recommande de l’annexectomie est de 40 ans
ou apres accomplissement du projet de grossesse.
L’information necessite une discussion sur les risques,
le degre de protection mammaire et ovarien, les
symptomes de la menopause et leur possibilite de
prise en charge (THS court).
Probleme pose par la decouverte d’un cancer du sein
chez une femme ayant un risque hereditaire :
le traitement radical et la chirurgie controlaterale
Estimation du risque de cancer du sein controlateral
ou de second cancer
Le risque de cancer du sein controlateral cumule chez
une femme porteuse d’une mutation BRCA1 et atteinte
d’un premier cancer est de l’ordre de 50 % [46]. Selon
les series, ce risque varie de 10 a 31 % a 5 ans et de 26 a
40 % a 10 ans encas demutation, alors qu’ils sont de2 a
12 % a cinq ans et de 4 a 8 % a dix ans pour les cas
sporadiques. Cela correspond a un risque annuel de 2 a
3 % [102,114,174]. Le risque de second cancer est
d’autant plus grand que le pronostic est favorable
et l’age est jeune.
Le risque de cancer controlateral dans les formes
hereditaires non liees a BRCA1/2 a ete parfois decrit
comme etant aussi eleve que celui lie aux mutations
BRCA1/2 [158]. Cependant, des biais de selection pour-
raient surestimer ces risques [167].
Le risque de recidive locale dans le sein traite ne
paraıt pas tres different en cas de mutation BRCA1/2 et
dans les formes sporadiques [88,102,148]. Le recul est
cependant souvent limite a quelques annees. Dans une
petite serie, le risque chez des femmes porteuses une
mutation est d’environ 50 % a 12 ans et n’apparaıt pas
dans les premieres annees (n = 22) [64].
Mastectomie controlaterale
Reductiondu risque lie a lamastectomie controlaterale.
Une etude portant sur 491 patientes atteintes de cancer
du sein, ayant une mutation BRCA1 ou BRCA2 [114] a
analyse avec un suivi median de neuf ans le risque de
cancer du sein apres mastectomie controlaterale. Un
seul cas a ete detecte parmi les femmes qui avaient eu
une mastectomie bilaterale d’emblee ou une mastecto-
mie preventive controlaterale secondaire (n = 146).
Dans le groupe des femmes qui ont garde le sein
Surveillance apres mastectomie prophylactique
bilaterale :
Une surveillance clinique annuelle est recomman-
dee. Les examens d’imagerie radiologique ne sont pas
recommandes a titre systematique (accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
523
controlateral (n = 336), on observe 97 nouveaux can-
cers (HR : 0,03 ; p = 0,0005).
Dans la serie de Heemskerk-Gerritsen (181 patien-
tes), dont environ la moitie sont mutees BRCA1/2,
aucune n’a eu de cancer du sein controlateral a
quatreans, alors que 16 sont decedees du premier
cancer [70].
Une analyse poolee regroupant huit etudes incluant
1 708 patientes qui ont eu une chirurgie mammaire
prophylactique controlaterale montre une diminution
du risque de cancer controlateral d’environ 95 % sans
modification de la survie [105].
Une autre etude retrospective de cohorte incluant
1 072 patientes ayant eu une mastectomie controlate-
rale estime une reduction du risque de 97 % [71]. Le
risque de deces par cancer du sein chez les femmes qui
ont eu une chirurgie controlaterale est de 0,57 (IC 95 % :
[0,45–0,72]).
Une seule etude, de 64 patientes issues d’un
enregistrement prospectif qui ont eu une mastectomie
controlaterale [133] a controle les facteurs pronostiques
de la tumeur initiale sans observer de difference de
survie a 15 ans.
Criteres de choix de la mastectomie controlaterale.
Le critere geographique ou culturel : le nombre de
femmes atteintes qui s’orientent vers une chirurgie
preventive controlaterale varie considerablement selon
les series et les pays (18 % aWashington [59], 53 % aux
Pays-Bas [173], 0 % enNorvege, 47 % aux Etats-Unis, et
5 % en Europe [114]). En France, ce taux est estime a
11 % [123].
Autres facteurs predictifs du choix de lamastectomie
controlaterale. Dans une etude recente, les facteurs
predictifs de mastectomie controlaterale sont l’age
jeune, le type de chirurgie initiale (15 % en cas de
chirurgie conservatrice et 63 % en cas de mastectomie,
n = 927). Les femmes qui ont eu une annexectomie sont
plus susceptiblesd’avoirunemastectomiecontrolaterale
(33versus18 %) [114].Dans la seriedeMontgomeryetal.
[117] l’avis du medecin vient en premier lieu comme
determinant du choix de la chirurgie controlaterale. Le
taux de chirurgies preventives controlaterales varie aussi
selon le moment ou la mutation est connue [111].
Au total, les facteurs qui vont influencer la possibilite
d’une chirurgie preventive controlaterale sont multi-
ples. L’information donnee par lemedecin et la decision
de la femme atteinte doivent integrer au mieux ces
differents facteurs :
– la demande de la malade, elle-meme liee a la
perception du risque ;
– representation de la maladie par l’histoire fami-
liale (nombre de cas de cancers, proximite des per-
sonnes atteintes, deces�) ;
– le contexte personnel (age, enfants, situation
familiale, chimiotherapie) ;
– le type de chirurgie du sein atteint (mastectomie
ou conservation possible) ;
– le caractere invasif ou non de la tumeur ;
– l’esperance de vie et le pronostic du cancer du sein
(estime au mieux apres le geste chirurgical) ;
– les traitements associes pouvant avoir une effica-
cite preventive (tamoxifene, inhibiteur de l’aromatase
chez les femmesmenopausees, chirurgie premenopau-
sique des annexes) [124] ;
– les conditions de reconstruction mammaire
immediate uni- ou bilaterale ;
– le poids et la morphologie (desir de symetrie,
plastie reduction, obesite) ;
– un antecedent d’irradiation ;
– le type de predisposition genetique (BRCA1,
BRCA2 ou un tres haut risque familial).
Considerations pratiques.Dans le cadre d’un cancer
du sein diagnostique chez une femme mutee, une
imageriemammaire preoperatoire incluant une IRM est
recommandee (accord d’experts).
Cependant, le bon pronostic et la rarete des lesions
decouvertes sur les pieces de mastectomie prophy-
lactique ne semblent pas justifier, sur le plan cout-
efficacite, la realisation systematique d’une procedure
de ganglion sentinelle sur le sein indemne [22,26]
(accord d’experts).
En resume : chez les femmes porteuses d’une muta-
tion BRCA1/2, la mastectomie controlaterale diminue
le risque de second cancer de 95 a 98 % (niveau de
preuve 2). La methodologie de ces etudes et le recul
actuel ne permettent pas d’evaluer a l’heure actuelle
s’il existe un benefice en terme de survie (accord
d’experts).
Traitement conservateur ou non conservateur ?
En presence d’un cancer du sein chez une femme
porteuse d’une mutation BRCA1 ou 2, differentes
options de chirurgie mammaire peuvent etre discu-
tees :
– le traitement conservateur pour lequel les etudes
recentes montrent qu’une conservation mammaire
n’est pas associee a une hausse systematique d’une
rechute a dix ans [88], en particulier s’il y a eu
ovariectomie [136] (niveau de preuve 3) ;
– la mastectomie totale ;
– la mastectomie bilaterale, en raison du risque de
second cancer du sein ipsi- et controlateral estime a
50 % environ, soit 2 a 3 % par an a l’age de 45 ans,
[8,102] (niveau de preuve 3) ;
– il est recommande que l’information donnee soit
multidisciplinaire et que la proposition emise soit
validee en RCP.
(accord d’experts)
ON
CO
LO
GIE
524
L’existence de facteurs demauvais pronostic consti-
tue une situation ou les mastectomies prophylactiques
ne sont pas recommandees.
La realisation d’une irradiation sur la paroi que ce
soit apres traitement conservateur ou, en cas de
mammectomie, va augmenter les risques de gestes
de reconstruction eventuels. En fonction du niveau de
risque familial et de lademandede lapatiente, une autre
option possible reste de realiser une mammectomie du
seinmalade et de faire secondairement une reconstruc-
tion secondaire avec mammectomie prophylactique
controlaterale.
Un temps ou deux temps ? La decision d’une
intervention en deux temps permet de differencier le
geste therapeutique du geste preventif, et d’eviter
une radiotherapie de paroi apres mise en place d’une
prothese qui peut grever le resultat esthetique. Une
mastectomie bilaterale d’emblee peut aussi etre consi-
deree si une irradiation de paroi n’est pas necessaire,
mais l’indication de celle-ci peut dependre des cons-
tatations chirurgicales. Par ailleurs, l’etablissement du
pronostic (N definitif, c-erb-B2) qui peut influer sur
l’option preventive n’est egalement pas disponible si
cette derniere option est retenue.
Traitement adjuvant
Chez une femme atteinte d’un cancer du sein dans un
contexte de mutation BRCA1 ou BRCA2, il n’y a pas de
donnees suffisantes dans la litterature pour recomman-
der une attitude therapeutique adjuvante specifique
(accord d’experts). Les tumeurs BRCA1 semblent plus
sensibles aux agents alkylants [147]. Une etude de
cohorte anglaise est en cours [47].
Notons la possibilite de reconstruction bilaterale
pouvant preserver la symetrie mammaire en cas d’indi-
cation d’une mastectomie totale sur le sein atteint. Le
poids pronostique des facteurs s’efface avec le temps, et
l’indication d’une eventuelle mastectomie prophylac-
tique peut aussi etre rediscutee apres un delai de quatre
a cinq ans.
Si la patiente est porteused’un cancer du sein et qu’il
existe une histoire familiale evocatrice d’une predis-
position genetique sans mutation familiale identifiee, il
n’est en general pas possible d’aboutir a un resultat
genetique avant un delai de plusieurs mois. La priorite
est donc au traitement du cancer actuel. Le traitement
conservateur associant une tumorectomie suivie d’une
irradiation ne semble pas plus exposer a un risque
de recidive locale que chez une femme non mutee si
une castration est associee en premenopause [136],
mais impacte la faisabilite d’une chirurgie prophylac-
tique ulterieure.
Annexectomie bilaterale (accord d’experts)
Le probleme pose par l’annexectomie bilaterale en cas
de decouverte de cancer du sein doit faire l’objet d’une
reflexion avec la personne et avec l’equipe multidisci-
plinaire. Notons que l’annexectomie peut revetir un
triple aspect :
– une prevention du carcinome ovarien indiquee
apres 40 ans ;
– unepreventionmammaireenpremenopause[124] ;
– une hormonotherapie adjuvante lorsque la
femme n’est pas menopausee et que les RE sont
positifs ; l’obtention du statut des RE par une biopsie
est donc necessaire a l’evaluation de l’aspect
adjuvant de la suppression ovarienne en premeno-
pause.
L’annexectomie est recommandee apres l’age de
40 ans ou des 35 ans lorsque les recepteurs des
estrogenes sont positifs, en l’absence de projet de
grossesse et dans le cadre d’une decision medicale
partagee. Il n’y a pas d’argument pour indiquer ce geste
avant 35 ans et en cas de RE negatifs. Dans les
situations intermediaires (moins de 35 ans RE+,
35–40 ans RE–), la suppression ovarienne chirurgicale
peut etre discutee en RCP en tenant compte de la
demande de la femme, du projet de grossesse, du
risque ovarien familial, du type de mutation et des
facteurs de pronostic.
La mastectomie controlaterale chez une femme non
menopausee porteuse d’une mutation BRCA1/2 est
une option a discuter lors de l’etablissement du
programme personnalise de soin (accord d’experts).
Le risque cumule au cours de la vie de cancer
controlateral est de l’ordre de 50 % (niveau de
preuve 2). La reduction du risque par lamastectomie
controlaterale est de l’ordre de 95 % (niveau de
preuve 2).
L’information donnee a la patiente est complexe et
multifactorielle. Elle doit tenir compte en tout premier
lieu des elements personnels (demande, perception
du risque, age), mais aussi genetique (type de la
predisposition, estimation du risque), medicaux (pro-
nostic, traitements associes reduisant le risque),
chirurgicaux (necessite d’un traitement radical d’un
sein, morphologie, technique envisageable, antece-
dent d’irradiation), pour aboutir a une decision
medicale partagee (accord d’experts).
Une discussion pluridisciplinaire (incluant onco-
geneticien, chirurgien, medecin et psychologue) est
recommandee dans le cadre des RCP (accord
d’experts).
Dans le cadre d’un cancer du sein diagnostique
chez une femme mutee, une imagerie mammaire
preoperatoire incluant une IRM est recommandee
(niveau de preuve 4).
Le bon pronostic et la rarete des lesions decou-
vertes sur les pieces de mastectomie prophylactique
semblent ne pas justifier la realisation systematique
d’une procedure de ganglion sentinelle sur le sein
indemne [22,26] (niveau de preuve 4).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
525
Hormonoprevention
Le tamoxifene et le raloxifene n’ont pas l’autorisation de
mise sur le marche dans les indications preventives en
France (contrairement aux Etats-Unis). La prescription
d’un traitement medical antihormonal a visee preven-
tive ne peut donc actuellement se faire en France
que dans le cadre d’un protocole evaluatif (accord
d’experts). Plusieurs essais preventifs utilisant les
inhibiteurs d’aromatase sont en cours chez les femmes
a haut risque familial.
Cancer du sein associe a la grossesse
Ladefinitionde« Cancerdu sein associe a la grossesse »
comprend les cancers du sein diagnostiques chez
les femmes enceintes et jusqu’a un an apres l’accou-
chement [119].
Epidemiologie
La grossesse, surtout si tardive (vers 35 ans) est un
facteur de risque pour le developpement concomitant
d’un cancer du sein, alors qu’elle protege de ce cancer
quelques annees plus tard [80]. Toutefois, chez les
femmes a risque familial, la grossesse n’augmente pas
ulterieurement ce risque.
La raison de l’augmentation du risque n’est pas
connue, mais plusieurs hypotheses ont ete formulees
dont les hormones (progesterone, HCG et IGF-1) [115],
le nombre de cellules a risque ou l’interaction avec le
stroma modifie par la grossesse ou l’allaitement
[109,140].
L’augmentation de l’age a la premiere grossesse va
probablement augmenter le nombre de tumeurs du
sein associees a la grossesse dans les prochaines
annees.
Le probleme de la prise en charge de ces tumeurs
est donc tres important.
Pronostic
Les etudes sont assez discordantes. Certainesmontrent
que les tumeurs du sein associees a la grossesse sont
diagnostiquees plus tardivement donc a un stade plus
tardif et que le mauvais pronostic est associe a ce stade
[80,156,190]. A l’inverse, d’autres etudes indiquent un
mauvais pronostic independant du stade et peut-etre
associe aux memes facteurs hormonaux et facteurs de
croissance presents pendant la grossesse et qui
augmentent le risque [45].
Contrairement aux femmes plus agees, l’expression
des recepteurs hormonaux (ER+) est un facteur de
mauvais pronostic chez les femmes jeunes en general
[36] et donc probablement chez les femmes enceintes
ou allaitant aussi, alors que HER2 est un facteur de
mauvais pronostic independant de l’age, mais aucune
donnee n’est disponible pour les tumeurs associees a la
grossesse [113].
Il est a noter que le pronostic particulierement
mauvais chez les femmes jeunes, il y a quelques
annees, s’est enormement ameliore grace aux nouve-
aux protocoles therapeutiques d’aujourd’hui.
Les tumeurs associees a la grossesse sont en
prevalence du type « basal » comme chez les femmes
jeunes. Certaines etudes suggerent une augmentation
des tumeurs basales chez les femmes enceintes ou
allaitant par rapport aux femmes du meme age mais
sans grossesse.
Diagnostic
Le danger de la mammographie chez les femmes
enceintes ou allaitant est de moins en moins evident,
car avec les machines plus modernes, la quantite de
rayons X qui arrivent au fœtus est beaucoup plus basse
que le seuil associe a un risque. Elle n’est toutefois
pas recommandee, car sa sensibilite n’est pas optimale
a cause de la densite du tissu mammaire.
Les ultrasons offrent une alternative plus sensible et
sans risque. Cette procedure est donc a preferer chez les
femmes enceintes [162].
Le role de l’IRM est encore controverse, mais il
semble clair que le gadolinium doit etre evite etant
donne son effet teratogene mis en evidence dans les
modeles precliniques.
La transformation morphologique des cellules
mammaires pendant la grossesse et l’allaitement font
preferer les micro- ou macrobiopsies, car leur inter-
pretation est plus fiable que celle apportee par une
cytologie.
Therapie chirurgicale
Alors que la chirurgie en general n’est pas recomman-
dee chez les femmesenceintes (etudes sur plusde 5 000
cas), les etudes sur la chirurgie oncologique ne mon-
trent pas de contre-indications, mais il faut tenir compte
du fait que ces etudes ne presentent que de tres petits
effectifs.
La mastectomie radicale ou la chirurgie conserva-
tive sont deux options possibles chez les femmes
jeunes [37]. Toutefois, pour la chirurgie conservative,
il doit etre pris en consideration que la radiotherapie
devra etre repoussee jusqu’apres l’accouchement, et
que la probabilite de recidives locoregionales est
fortement augmentee chez ces femmes jeunes par
rapport aux femmes plus agees [41,176].
Le ganglion sentinelle est faisable, car la dose
isotope radioactif qui peut arriver au fœtus est beau-
coup plus basse que le seuil de toxicite.
Radiotherapie
Cette therapie doit etre repoussee jusqu’apres l’accou-
chement, car les doses therapeutiques seraient toxi-
ques pour le fœtus [119].
ON
CO
LO
GIE
526
Chimiotherapie
La chimiotherapie doit etre evitee pendant le premier
trimestre de gestation, alors qu’elle peut etre faite
pendant le deuxieme et le troisieme trimestre
[57,99,116,119,126,146].
Seuls les agents a possibles effets teratogenes
comme les antimetabolites semblent etre a eviter. La
chimiotherapie doit etre suspendue au moins trois
semaines avant l’accouchement pour eviter la myelo-
suppression qui pourrait augmenter le risque d’infec-
tion postaccouchement.
Therapie endocrine
Le tamoxifene est teratogene donc ne doit pas etre
employe chez les femmes enceintes.
Therapie biologique
Quelquesmalades traitees avec trastuzumabpendant la
grossesse ont experimente une diminution du liquide
amniotique, effet reversible a l’interruption du traite-
ment [146]. A part les problemes dus aux accouche-
ments prematures, les nouveau-nes de femmes traitees
avec trastuzumab peuvent montrer un fort colapsus
cardiopulmonaire (syndrome de Carlson, capillary leak
syndrome) et une insuffisance respiratoire [187]. Ces
effets n’ont pas ete reportes dans d’autres etudes.
Toutefois, il semblerait prudent de deconseiller l’utilisa-
tion de trastuzumab pendant la grossesse. Sachant que
les anticorps passent dans le lait, meme pendant
l’allaitement, en absence de donnees sur un effet sur
le developpement du nouveau-ne en presence de
l’anticorps, le traitement avec trastuzumab n’est pas
conseille [129]. Si le traitement est absolument neces-
saire pour la malade, dans ce cas l’allaitement doit etre
suspendu.
Aucune donnee n’est disponible aujourd’hui sur les
autres medicaments comme bevacizumab et lapatinib
pendant la grossesse. Ils sont donc encore deconseilles
dans la pratique clinique. A prendre fortement en
consideration le fait que bevacizumab a un effet
antiangiogenique comme la thalidomide.
References
1. ACR BI-RADS – Mammographie. Deuxieme edition francaise
basee sur la quatrieme edition americaine, 2004. American
College of Radiology (ACR). ACR-BI-RADS – Mammography. In:
ACR Breast-imaging reporting and data system, Breast Imaging
Atlas. Reston, VA: American College of Radiology, 2003
2. ACR (2008) Practice guideline for the performance of magnetic
resonance imaging (MRI) of the breast. American College of
Radiology. Consulte sur : www. acr.org.
3. Ahn SH, Son BH, Kim SW, et al. (2007) Poor outcome of hormone
receptor-positive breast cancer at very young age is due to
tamoxifen resistance: nationwide survival data in Korea: a report
from the Korean Breast Cancer Society. J Clin Oncol 25: 2360-8
4. Albain KS, Allred DC, Clark GM (1994) Breast cancer outcome and
predictors of outcome: are there age differentials? J Natl Cancer
Inst Monogr: 35-42
5. Alvarez S, Anorbe E, Alcorta P, et al. (2006) Role of sonography in
the diagnosis of axillary lymph node metastases in breast cancer:
a systematic review. Am J Roentgenol 186: 1342-8
6. Anastassiades O, Iakovou E, Stavridou N, et al. (1993) Multicen-
tricity in breast cancer. A study of 366 cases. Am J Clin Pathol 99:
238-43
7. Anderson PR, Freedman G, Nicolaou N, et al. (2009) Post-
mastectomy chest wall radiation to a temporary tissue expander
or permanent breast implant: is there a difference in complication
rates? Int J Radiat Oncol Biol Phys 74(1): 81-5
8. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. (2003) Average risks of
breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2
mutations detected in case series unselected for family history: a
combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72: 1117-30
9. Aref I, Cross P (2000) Conservative surgery and radiation therapy
for early-stage breast cancer after previous mantle radiation for
Hodgkin’s disease. Br J Radiol 73: 905-6
10. Arnaout-Alkarain A, Kahn HJ, Narod SA, et al. (2007)
Significance of lymph vessel invasion identified by the
endothelial lymphatic marker D2-40 in node-negative breast
cancer. Mod Pathol 20: 183-91
11. Arriagada R, Le MG, Rochard F, Contesso G (1996) Conservative
treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of
failure with 15 years of follow-up data. Institute Gustave-Roussy
Breast Cancer Group. J Clin Oncol 14: 1558-64
12. Arriagada R, Le MG, Spielmann M, et al. (2005) Randomized trial
of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients
with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy.
Ann Oncol 16(3): 389-96
13. Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D, et al. (1985) Radiotherapy
alone in breast cancer. I. Analysis of tumor parameters, tumor
dose and local control: the experience of the Gustave-Roussy
Recommandations des patientes
Les participantes considerent que le choix entre
mastectomie et tumorectomie suivie de radiotherapie
est un choix tres personnel qui reste neanmoins
difficile a prendre seule pour les patientes qui peuvent
choisir de s’en remettre aux specialistes. Certaines
femmes souhaitent privilegier un traitement plus court
(pas de radiotherapie) ou encore un sentiment de
securite (enlever le sein pour eviter la recidive locale).
Ce choix tres personnel doit se baser sur des donnees
scientifiques expliquees a la femme de facon acces-
sible par lemedecin. Il est important de bien expliquer
que le traitement conservateur (tumorectomie)
implique une radiotherapie.
Devant l’absence de consensus sur la marge
d’exerese, certaines femmes peuvent souhaiter une
approchemaximaliste ou, si cela n’est esthetiquement
pas possible, preferer une mastectomie. Importance
d’informer les patientes qui souhaiteraient que le
clinicien prenne le temps d’expliquer l’interet d’une
consultation d’oncogenetique. Devant une possible
forme familiale, les femmes jugent important que le
medecin explique l’impact d’une mutation potentielle
sur le choix du traitement chirurgical (voir egalement
recommandations generales ci-dessus). Les patientes
souhaiteraient que soient inclues des recommanda-
tions sur le delai entre diagnostique et operation afin
de renforcer la serenite des personnes malades.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
527
Institute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 11: 1751-7
14. Bartelink H, Boersma LJ, Leer JW, Poortmans P (2004) The
Intergroup Trial of the BOOG �The Young Boost Trial� BOOG
2004-01; CKTO 2003-13. Radiation dose intensity study in breast
cancer in young women: a randomized phase III trial of
additional dose to the tumor bed
15. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. (2001) Recurrence
rates after treatment of breast cancer with standard radio-
therapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345:
1378-87
16. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. (2007) Impact of a
higher radiation dose on local control and survival in breast-
conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the
randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial.
J Clin Oncol 25: 3259-65
17. Beadle BM, Woodward WA, Tucker SL, et al. (2008) Ten-
year recurrence rates in young women with breast cancer
by locoregional treatment approach. Int J Radiat Oncol
Biol Phys
18. Benda RK, Yasuda G, Sethi A, et al. (2003) Breast boost: are we
missing the target? Cancer 97: 905-9
19. Bentzon N, During M, Rasmussen BB, Mouridsen H, et al. (2008)
Prognostic effect of estrogen receptor status across age in
primary breast cancer. Int J Cancer 122: 1089-94
20. Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, et al. (2004) Diagnostic
accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR
imaging in preoperative assessment of breast cancer. Radiology
233: 830-49
21. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA (1996) Ovarian function in
premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for
breast cancer. J Clin Oncol 14: 1718-29
22. Black D, Specht M, Lee JM, et al. (2007) Detecting occult
malignancy in prophylactic mastectomy: preoperative MRI
versus sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 14(9):
2477-84
23. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al. (1992) Danish
randomized trial comparing breast conservation therapy with
mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast
Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr (11):
19-25
24. Boetes C, Mus RD, Holland R, et al. (1995) Breast tumors:
comparative accuracy of MR imaging relative to mammography
and US for demonstrating extent. Radiology 197: 743-7
25. Bollet MA, Sigal-Zafrani B, Mazeau V, et al. (2007) Age remains
the first prognostic factor for locoregional breast cancer
recurrence in young (< 40 years) women treated with breast-
conserving surgery first. Radiother Oncol 82: 272-80
26. Boughey JC, Cormier JN, Xing Y, et al. (2007) Decision analysis
to assess the efficacy of routine sentinel lymphadenectomy in
patients undergoing prophylactic mastectomy. Cancer 110(11):
2542-50
27. Buchholz TA, Tucker SL, Erwin J, et al. (2001) Impact of systemic
treatment on local control for patients with lymph node-negative
breast cancer treated with breast-conservation therapy. J Clin
Oncol 19: 2240-6
28. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. (2006) Race, breast cancer
subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study.
JAMA 295: 2492-502
29. Casalini P, Carcangiu ML, Tammi R, et al. (2008) Two distinct
local relapse subtypes in invasive breast cancer: effect on their
prognostic impact. Clin Cancer Res 14: 25-31
30. Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, et al. (2004) Breast
conservation after neoadjuvant chemotherapy: the MD Ander-
son cancer center experience. J Clin Oncol 22: 2303-12
31. Chia S, Bryce C, Gelmon K (2005) The 2000 EBCTCG overview: a
widening gap. Lancet 365(9472): 1665-6
32 Clark RM, Whelan T, Levine M, et al. (1996) Randomized
clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and
axillary dissection for node-negative breast cancer: an
update. Ontario Clinical Oncology Group. J Natl Cancer Inst 88:
1659-64
33. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. (2005) Effects of radiotherapy
and of differences in the extent of surgery for early breast
cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of
the randomised trials. Lancet 366: 2087-106
34. Clemons M (2007) Identifying menopause in breast cancer
patients: considerations and implications. Breast Cancer Res
Treat 104: 115-20
35. Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, et al. (2006) Tamoxifen after
adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph
node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study
Group Trial 13-93. J Clin Oncol 24: 1332-41
36. Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G, et al. (2006) Role of
endocrine responsiveness and adjuvant therapy in very young
women (below 35 years) with operable breast cancer and node-
negative disease. Ann Oncol 17: 1497-503
37. Coulombe G, Tyldesley S, Speers C, et al. (2007) Is mastectomy
superior to breast-conserving treatment for young women? Int J
Radiat Oncol Biol Phys 67(5): 1282-90
38. Cowen D, Houvenaeghel G, Bardou V, et al. (2000) Local and
distant failures after limited surgery with positive margins and
radiotherapy for node-negative breast cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 47: 305-12
39. Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N, et al. (2007) Use of
luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant
treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-
positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient
data from randomised adjuvant trials. Lancet 369(9574): 1711-23
40. Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, et al. (2005) Chemoendo-
crine therapy for premenopausal women with axillary lymph
node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer:
results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol 23(25): 5973-82
41. de Bock GH, van der Hage JA, Putter H, et al. (2006) Isolated
locoregional recurrence of breast cancer is more common in
young patients and following breast conserving therapy: long-
term results of European Organisation for Research and
Treatment of Cancer studies. Eur J Cancer 42(3): 351-6
42. Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al. (2006) Prevention of
chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian sup-
pression with goserelin in young, early breast cancer patients.
Ann Oncol 17(1): 74-8
43. Deutsch M, Gerszten K, Bloomer WD, Avisar E (2001)
Lumpectomy and breast irradiation for breast cancer arising
after previous radiotherapy for Hodgkin’s disease or lymphoma.
Am J Clin Oncol 24: 33-4
44. Drew PJ, Harvey I, Hanby A, et al. (2008) The UK NIHR
multicentre randomised COMICE trial of MRI planning for breast
conserving treatment for breast cancer. SABCS, (abstract 51)
45. Durieux A (2006) Prognosis of operable breast cancer in young
patients treated in a single institution: independent pejorative
value of positive estrogen receptor. Eur J Cancer 4: S130
46. Easton DF, Hopper JL, Thomas DC, et al. (2004) Breast cancer
risks for BRCA1/2 carriers. Science 306(5705): 2187-91
47. Eccles D, Gerty S, Simmonds P, et al. (2007) POSH Steering
Group. Prospective study of outcomes in sporadic versus
hereditary breast cancer (POSH): study protocol. BMC Cancer
7: 160
48. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, et al. (2004) Identification
and management of hereditary breast/ovarian cancers (2004
update). Bull Cancer 91: 219-37
49. Elkhuizen PH, van Slooten HJ, Clahsen PC, et al. (2000) High
local recurrence risk after breast-conserving therapy in node-
negative premenopausal breast cancer patients is greatly
reduced by one course of perioperative chemotherapy: a
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Breast Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol 18: 1075-83
50. Fischer U, Zachariae O, Baum F, et al. (2004) The influence of
preoperative MRI of the breasts on recurrence rate in patients
with breast cancer. Eur Radiol 14: 1725-31
ON
CO
LO
GIE
528
51. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. (2002) Twenty-year follow-
up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpec-
tomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of
invasive breast cancer. N Engl J Med 347: 1233-41
52. Fisher B, Anderson S, Fisher ER, et al. (1991) Significance of
ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy. Lancet
338: 327-31
53. Forman DL, Chiu J, Restifo RJ, et al. (1998) Breast reconstruction
in previously irradiated patients using tissue expanders and
implants: a potentially unfavorable result. Ann Plast Surg 40:
360-3; discussion 363-4
54. Fornier MN, Modi S, Panageas KS, et al. (2005) Incidence of
chemotherapy-induced, long-term amenorrhea in patients with
breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant
anthracycline and taxane. Cancer 104(8): 1575-9
55. Fortin A, Larochelle M, Laverdiere J, et al. (1999) Local failure is
responsible for the decrease in survival for patients with breast
cancer treated with conservative surgery and postoperative
radiotherapy. J Clin Oncol 17: 101-9
56. Genta F, Zanon E, Camanni M, et al. (2007) Cost/accuracy ratio
analysis in breast cancer patients undergoing ultrasound-
guided fine-needle aspiration cytology, sentinel-node biopsy,
and frozen section of node. World J Surg 31: 1155-63
57. Giacalone PL, Laffargue F, Benos P (1999) Chemotherapy for
breast carcinoma during pregnancy: a French national survey.
Cancer 86: 2266-72
58. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. (2007) Progress and
promise: highlights of the international expert consensus on the
primary therapy of early-breast cancer. Ann Oncol 18(7): 1133-44
59. Graves KD, Peshkin BN, Halbert CH, et al. (2007) Predictors and
outcomes of contralateral prophylactic mastectomy among
breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat 104(3): 321-9
60. Grobmyer SR, Mortellaro VE, Marshall J, et al. (2008) Is there a
role for routine use of MRI in selection of patients for breast-
conserving cancer therapy? J Am Coll Surg 206: 104-50
61. Gulati AP, Domchek SM (2008) The clinical management of
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Curr Oncol Rep 10(1): 47-53
62. Gwin JL, Eisenberg BL, Hoffman JP, et al. (1993) Incidence of gross
and microscopic carcinoma in specimens from patients with breast
cancer after re-excision lumpectomy. Ann Surg 218: 729-34
63. Haffty BG, Fischer D, RoseM, et al. (1991) Prognostic factors for local
recurrence in the conservatively treated breast cancer patient: a
cautious interpretation of the data. J Clin Oncol 9: 997-1003
64. Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, et al. (2002) Outcome of
conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2
status. Lancet 359(9316): 1471-7
65. Haffty BG, Wilmarth L, Wilson L, et al. (1994) Adjuvant systemic
chemotherapy and hormonal therapy. Effect on local recurrence in
the conservatively treated breast cancer patient. Cancer 73: 2543-8
66. Han HS (2008) Analysis of chemotherapy-induced amenorrhea
rates by three different anthracycline and taxane containing
regimens for early-breast cancer. Breast Cancer Res Treat
67. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al. (1999) Efficacy of
bilateral prophylactic mastectomy in women with a family
history of breast cancer. N Engl J Med 340(2): 77-84
68. Hartsell WF, Recine DC, Griem KL, Murthy AK (1995) Delaying the
initiation of intact breast irradiation for patients with lymph
node-positive breast cancer increases the risk of local
recurrence. Cancer 76: 2497-503
69. Hayes DF (2005) Prognostic and predictive factors for breast cancer:
translating technology to oncology. J Clin Oncol 23(8): 1596-7
70. Heemskerk-Gerritsen BA, Brekelmans CT, Menke-Pluymers MB,
et al. (2007) Prophylactic mastectomy in BRCA1/2 mutation
carriers and women at risk of hereditary breast cancer: long-
term experiences at the Rotterdam Family Cancer Clinic. Ann
Surg Oncol 14(12): 3335-44
71. Herrinton LJ, Barlow WE, Yu O, et al. (2005) Efficacy of
prophylactic mastectomy in women with unilateral breast
cancer: a cancer research network project. J Clin Oncol 23
(19): 4275-86
72. Higgins MJ, Davidson NE (2009) What is the current status of
ovarian suppression-ablation in women with premenopausal
early-stage breast cancer? Curr Oncol Rep 11(1): 45-50
73. Hixson GL (2008) A limitation of ACRIN DMIST. Radiology 248:
702-3
74. Holland R, Veling SHJ, Mravunac M, Hendricks JHCL (1985)
Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas: implica-
tions for clinical trials of breast-conserving surgery. Cancer 56:
979-90
75. Hollingsworth AB, Stough RG, O’Dell CA, Brekke CE (2008)
Breast magnetic resonance imaging for preoperative locore-
gional staging. Am J Surg 196: 389-97
76. Holwitt DM, Swatske ME, Gillanders WE et al. (2008) The
combination of axillary ultrasound and ultrasound-guided biopsy
is an accurate predictor of axillary stage in clinically node-
negative breast cancer patients. Am J Surg 196: 477-82
77. Houssami N, Ciatto S, Macaskill P, et al. (2008) Accuracy and
surgical impact of magnetic resonance imaging in breast
cancer staging: systematic review and meta-analysis in
detection of multifocal and multicentric disease. J Clin Oncol
26: 3248-58
78. Houvenaeghel G, Lambaudie E, Buttarelli M, et al. (2008) Bull
Cancer 95(12): 1161-70
79. IBCSG – International Breast Cancer Study Group, Castiglione-
Gertsch M, O’Neill A, et al. (2003) Adjuvant chemotherapy
followed by goserelin versus either modality alone for
premenopausal lymph node-negative breast cancer: a rando-
mized trial. J Natl Cancer Inst 95(24): 1833-46
80. Ibrahim EM, Ezzat AA, Baloush A, et al. (2000) Pregnancy-
associated breast cancer: a case-control study in a young
population with a high-fertility rate. Med Oncol 17: 293-300
81. Imamura H, Haga S, Shimizu T, et al. (2000) Relationship
between the morphological and biological characteristics of
intraductal components accompanying invasive ductal breast
carcinoma and patient age. Breast Cancer Res Treat 62: 177-84
82. Jacobi CE, de Bock GH, Siegerink B, van Asperen CJ (2009)
Differences and similarities in breast cancer risk assessment
models in clinical practice: which model to choose? Breast
Cancer Res Treat 115(2): 381-90
83. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. (1995) Ten-year results
of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment
of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332: 907-11
84. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. (2002) Goserelin
versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as
adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive
breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research
Association Study. J Clin Oncol 20(24): 4628-35
85. Jugenburg M, Disa JJ, Pusic AL, Cordeiro PG (2007) Impact of
radiotherapy on breast reconstruction. Clin Plast Surg 34: 29-37;
abstract V-VI
86. Kaufmann M, Graf E, Jonat W, et al. (2007) A randomised trial
of goserelin versus control after adjuvant, risk-adapted
chemotherapy in premenopausal patients with primary breast
cancer – GABG-IV B-93. Eur J Cancer 43(16): 2351-8
87. Kemperman H, Borger J, Hart A, et al. (1995) Prognostic factors for
survival after breast-conserving therapy for stage I and II breast
cancer. The role of local recurrence. Eur J Cancer 31A: 690-8
88. Kirova YM, Stoppa-Lyonnet D, Savignoni A, et al. (2005) Risk of
breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in
relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast-
conserving surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 41(15):
2304-11
89. Klijn JGM, Geel van B, Meijers-Heijboer H, et al. (2004) Results
of the extended series on prophylactic mastectomy versus
surveillance in BRCA1/2 mutation carriers in Rotterdam. Breast
Cancer Res Treat (supplement 1), abstract P10-S10 88
90. Kopans DB (2008) DMIST Results: Technologic or observer
variability? Radiology 248: 703-4
91. Krueger EA, Wilkins EG, Strawderman M, et al. (2001)
Complications and patient satisfaction following expander/
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
529
implant breast reconstruction with and without radiotherapy. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 49: 713-21
92. Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, et al. (2005) Mammography,
breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for
surveillance of women at high familial risk for breast cancer.
J Clin Oncol 23(33): 8469-76
93. Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, et al. (1990a) Why are local
recurrences after breast-conserving therapy more frequent in
younger patients? J Clin Oncol 8: 591-8
94. Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, et al. (1990b) Risk factors for
breast recurrence in premenopausal and postmenopausal
patients with ductal cancers treated by conservation therapy.
Cancer 65: 1867-78
95. Kurtz JM (1992) Factors influencing the risk of local recurrence
in the breast. Eur J Cancer 28: 660-6
96. Landis DM, Luo W, Song J, et al. (2007) Variability among breast
radiation oncologists in delineation of the postsurgical lumpec-
tomy cavity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: 1299-308
97. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al. (2005) Screening with
magnetic resonance imaging and mammography of a UK
population at high familial risk of breast cancer a prospective
multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 365: 1769-78
98. Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK et al. (2007) MRI evaluation of
the contralateral breast in women with recently diagnosed
breast cancer. N Engl J Med 356: 1295-303
99. Lenhard MS, Bauerfeind I, Untch M (2008) Breast cancer and
pregnancy: challenges of chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol
67: 196-203
100. Levine MN, Bramwell V, Abu-Zahra H, et al. (1992) The effect of
systemic adjuvant chemotherapy on local breast recurrence in
node-positive breast cancer patients treated by lumpectomy
without radiation. Br J Cancer 65: 130-2
101. Lidereau R, Eisinger F, Champeme MH, et al. (2000) Major
improvement in the efficacy of BRCA1 mutation screening using
morphoclinical features of breast cancer. Cancer Res 60: 1206-10
102. Liebens FP, Carly B, Pastijn A, Rozenberg S (2007) Management of
BRCA1/2 associated breast cancer: a systematic qualitative review
of the state of knowledge in 2006. Eur J Cancer 43(2): 238-57
103. Liljegren G, Holmberg L, Bergh J, et al. (1999) 10-year results after
sector resection with or withhout postoperative radiotherapy for
stage I breast cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 17: 2326-33
104. Livi L, Paiar F, Simontacchi G, et al. (2006) Locoregional failure
pattern after lumpectomy and breast irradiation in 4,185 patients
with T1 and T2 breast cancer. Implications for nodal irradiation.
Acta Oncol 45: 564-70
105. Lostumbo L, Carbine N, Wallace J, Ezzo J (2004) Prophylactic
mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane
Database Syst Rev (4): CD002748
106. Mann RM, Kuhl CK, Kinkel K, Boetes C (2008) Breast MRI:
guidelines from the European Society of Breast Imaging. Eur
Radiol 18: 1307-18
107. Mathelin C (2008) Insuffisance ovarienne apres chimiotherapie
pour cancer mammaire. Bull Cancer 95(4): 403-12
108. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP (2005) Neoadjuvant versus
adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis.
J Natl Cancer Inst 97: 188-94
109. McDaniel SM, Rumer KK, Biroc SL, et al. (2006) Remodeling of
the mammary microenvironment after lactation promotes breast
tumor cell metastasis. Am J Pathol 168: 608-20
110. McIntosh A, Freedman G, Eisenberg D, Anderson P (2007)
Recurrence rates and analysis of close or positive margins in
patients treated without re-excision before radiation for breast
cancer. Am J Clin Oncol 30: 146-51
111. Meijers-Heijboer H, Brekelmans CT, Menke-PluymersM, et al. (2003)
Use of genetic testing and prophylactic mastectomy and oopho-
rectomy inwomenwith breast or ovarian cancer from familieswith a
BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol 21(9): 1675-81
112. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, et al. (2001)
Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women
with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 345(3): 159-64
113. Menard S, Balsari A, Tagliabue E, et al. (2008) Biology, prognosis
and response to therapy of breast carcinomas according to
HER2 score. Ann Oncol 19: 1706-12
114. Metcalfe KA, Lubinski J, Ghadirian P, et al. (2008) Predictors of
contralateral prophylactic mastectomy in women with a BRCA1
or BRCA2 mutation: the Hereditary Breast Cancer Clinical Study
Group. J Clin Oncol 26(7): 1093-7
115. Michel RM, Aguilar JL, Arrieta O (2007) Human chorionic
gonadotropin as an angiogenic factor in breast cancer during
pregnancy. Med Hypotheses 68: 1035-40
116. Mir O, Berveiller P, Ropert S, et al. (2008) Emerging therapeutic
options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann
Oncol 19: 607-13
117. Montgomery LL, Tran KN, Heelan MC, et al. (1999) Issues of
regret in women with contralateral prophylactic mastectomies.
Ann Surg Oncol 6(6): 546-52
118. Moon WK, Noh DY, Im JG (2002) Multifocal, multicentric, and
contralateral breast cancers: bilateral whole-breast US in the
preoperative evaluation of patients. Radiology 224: 569-76
119. Navrozoglou I, Vrekoussis T, Kontostolis E, et al. (2008) Breast
cancer during pregnancy: a mini-review. Eur J Surg Oncol 34:
837-43
120. NCCN (2008) Update V.I. (www://http. Nccn.org)
121. NCCN, National Comprehensive Cancer Network (2007) Princi-
ples of dedicated breast MRI testing. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology: Breast Cancer version. Available from:
URL: www.ncnn.org
122. NICE clinical guideline 41 update October 2006 (www://http.nice.
org.uk/guidance)
123. Nogues C (2008) Communication orale. Societe francaise de
senologie et de pathologie mammaire. Labaule
124. Noruzinia M, Coupier I, Pujol P (2005) Is BRCA1/BRCA2-related
breast carcinogenesis estrogen-dependent? Cancer 104(8):
1567-74
125. Nuyten DS, Kreike B, Hart AA, et al. (2006) Predicting a local
recurrence after breast-conserving therapy by gene expression
profiling. Breast Cancer Res 8: R62
126. Oh JL, Bonnen M, Outlaw ED et al. (2006) The impact of young
age on locoregional recurrence after doxorubicin-based breast
conservation therapy in patients 40 years old or younger: How
young is �young�? Int J Radiat Oncol Biol Phys 65: 1345-52
127. Oh JL, Nguyen G,Whitman, GJ, et al. (2007) Placement of radiopaque
clips for tumor localization in patients undergoing neoadjuvant
chemotherapy and breast conservation therapy. Cancer 110: 2420-7
128. Ortmann O, Cufer T, Dixon JM, et al. (2009) Adjuvant endocrine
therapy for perimenopausal women with early breast cancer.
Breast 18(1): 2-7
129. Pant S, Landon MB, Blumenfeld M, et al. (2008) Treatment of
breast cancer with trastuzumab during pregnancy. J Clin Oncol
26: 1567-9
130. Park CC, Mitsumori M, Nixon A, et al. (2000) Outcome at 8 years
after breast-conserving surgery and radiation therapy for
invasive breast cancer: influence of margin status and systemic
therapy on local recurrence. J Clin Oncol 18: 1668-75
131. Parton M, Smith IE (2008) Controversies in the management of
patients with breast cancer: adjuvant endocrine therapy in
premenopausal women. J Clin Oncol 26(5): 745-52
132. Partridge AH (2005) Young women’s preferences about adjuvant
endocrine therapy for breast cancer. Lancet Oncol 6(8): 542-4
133. Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, et al. (2000) Contralateral
prophylactic mastectomy improves the outcome of selected
patients undergoing mastectomy for breast cancer. Am J Surg
180(6): 439-45
134. Perez CA (2003) Conservation therapy in T1-T2 breast cancer:
past, current issues, and future challenges and opportunities.
Cancer J 9: 442-53
135. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E, et al. Distinct clinical and
prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the
breast: combined results of 15th International Breast Cancer
Study Group clinical trials. J Clin Oncol 26: 3006-14
ON
CO
LO
GIE
530
136. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, et al. (2006) Ten-year multi-
institutional results of breast-conserving surgery and radio-
therapy in BRCA1/2-associated stages I/II breast cancer. J Clin
Oncol 24(16): 2437-43
137. Pisano ED, Gatsonis CA, Yaffe MJ, et al. (2005) American College of
Radiology Imaging Network digital mammographic imaging screen-
ing trial: objectives and methodology. Radiology 236(2): 404-12
138. Pisano ED, Hendrick RE, Yaffe MJ, et al. (2008) Diagnostic
accuracy of digital versus film mammography: exploratory
analysis of selected population subgroups in DMIST. Radiology
246(2): 376-83
139. Pittinger TP, Maronian NC, Poulter CA, Peacock JL (1994)
Importance of margin status in outcome of breast-conserving
surgery for carcinoma. Surgery 116: 605-8; discussion 608-9
140. Polyak K (2006) Pregnancy and breast cancer: the other side of
the coin. Cancer Cell 9: 151-3
141. Pritchard KI (2007) Adjuvant therapy of the very young woman.
Breast 16(Suppl 2): S136-S146
142. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. (2004) Bilateral
prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1
and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin
Oncol 22(6): 1055-62
143. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. (2006) Gonadotropin-
releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy
protect ovarian function and improve clinical outcomes in young
women with early breast carcinoma. Cancer 106(3): 514-23
144. Recommandations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de-
Vence (2007) Oncologie 9: 593-644
145. Regan MM, Pagani O, Walley B, et al. (2008) Premenopausal
endocrine-responsive early breast cancer: who receives
chemotherapy? Ann Oncol 19(7): 1231-41
146. Ring AE, Smith IE, Ellis PA (2005) Breast cancer and pregnancy.
Ann Oncol 16: 1855-60
147. Robson M, Offit K (2007) Clinical practice. Management of an
inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med 357(2):
154-62
148. Robson M, Svahn T, McCormick B, et al. (2005) Appropriateness
of breast-conserving treatment of breast carcinoma in women
with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a clinic-based
series. Cancer 103(1): 44-51
149. Rosato RM, Dowden RV (1994) Radiation therapy as a cause of
capsular contracture. Ann Plast Surg 32: 342-5
150. Rose MA, Henderson, IC, Gelman, R, et al. (1989) Premenopausal
breast cancer patients treated with conservative surgery,
radiotherapy and adjuvant chemotherapy have a low-risk of
local failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 711-7
151. Rouzier R, Extra JM, Carton M, et al. (2001) Primary
chemotherapy for operable breast cancer: incidence and
prognostic significance of ipsilateral breast tumor recurrence
after breast-conserving surgery. J Clin Oncol 19: 3828-35
152. Rubin P, O’Hanlon D, Browell D, et al. (1996) Tumor bed biopsy
detects the presence of multifocal disease in patients
undergoing breast conservation therapy for primary breast
carcinoma. Eur J Surg Oncol 22: 23-6
153. Sanghani M, Balk E, Cady B, Wazer D (2007) Predicting the risk
of local recurrence in patients with breast cancer: an approach to a
new computer-based predictive tool. Am J Clin Oncol 30: 473-80
154. Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P, et al. (2004) Sensitivity
of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal,
multicentric breast cancer infatty and dense breasts using the
whole-breast pathologic examination as a gold standard. AJR
183: 1149-57
155. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. (2007) American Cancer
Society Breast Cancer Advisory Group. CA Cancer J Clin 57(2):
75-89
156. Schedin P (2006) Pregnancy-associated breast cancer and
metastasis. Nat Rev Cancer 6: 281-91
157. Schnall MD, Blume J, Bluemke DA, et al. (2005) MRI detection of
distinct incidental cancer in women with primary breast cancer
studied in IBMC 6883. J Surg Oncol 92: 32-8
158. Shahedi K, Emanuelsson M, Wiklund F, Gronberg H (2006) High-
risk of contralateral breast carcinoma in women with hereditary/
familial non-BRCA1/BRCA2 breast carcinoma. Cancer 106(6):
1237-42
159. Sharma R, Hamilton A, Beith J (2008) LHRH agonists for adjuvant
therapy of early breast cancer in premenopausal women.
Cochrane Database Syst Rev (4): CD004562
160. Smith TE, Lee D, Turner BC, et al. (2000) True recurrence vs new
primary ipsilateral breast tumor relapse: an analysis of clinical
and pathologic differences and their implications in natural
history, prognoses, and therapeutic management. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 48: 1281-9
161. Solin LJ, Orel SG, Hwang WT, et al. (2008) Relationship of
breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-
conservation treatment with radiation for women with early-
stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J
Clin Oncol 26: 386-91
162. Son EJ, Oh KK, Kim EK (2006) Pregnancy-associated breast
disease: radiologic features and diagnostic dilemmas. Yonsei
Med J 47: 34-42
163. Sunyoung LEE (2009) Chemotherapy-related amenorrhea in
premenopausal women with breast cancer. Menopause 16(1):
98-103
164. Tahir M, Osman KA, Shabbir J, et al. (2008) Preoperative axillary
staging in breast cancer-saving time and resources. Breast J 14:
369-71
165. Tai P, et al. (2005) modeling the effectof age in T1-2-breast
cancer using the SEER database. BMC Cancer 5: 130-8
166. Thewes B, Meiser B, Duric VM, et al. (2005) What survival
benefits do premenopausal patients with early breast cancer
need to make endocrine therapy worthwhile? Lancet Oncol 6(8):
581-8
167. Tilanus-Linthorst MM, Alves C, Seynaeve C, et al. (2006)
Contralateral recurrence and prognostic factors in familial
non-BRCA1/2-associated breast cancer. Br J Surg 93(8): 961-8
168. Tinger A, Wasserman TH, Klein EE, et al. (1997) The incidence of
breast cancer following mantle field radiation therapy as a
function of dose and technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:
865-70
169. Tuttle TM, Habermann EB, Grund EH, et al. (2007) Increasing use
of contralateral prophylactic mastectomy for breast cancer
patients: a trend toward more aggressive surgical treatment.
J Clin Oncol 25(33): 5203-9
170. Tuttle TM (2009) Magnetic resonance imaging and contralateral
prophylactic mastectomy: the �no mas� effect? Ann Surg Oncol
16(6): 1461-2
171. van der Leest M, Evers L, van der Sangen MJ, et al. (2007) The
safety of breast-conserving therapy in patients with breast
cancer aged of more or less 40 years. Cancer 109: 1957-64
172. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al. (2000) Long-term
results of a randomized trial comparing breast-conserving
therapy with mastectomy: European Organization for Research
and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92:
1143-50
173. van Sprundel TC, Schmidt MK, Rookus MA, et al. (2005) Risk
reduction of contralateral breast cancer and survival after
contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2
mutation carriers. Br J Cancer 93(3): 287-92
174. Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al. (2000)
Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at
onset in BRCA1-associated breast cancer. Br J Cancer 83(3):
384-6
175. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. (2002) Twenty-year
follow-up of a randomized study comparing breast-conserving
surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl
J Med 347: 1227-32
176. Veronesi U, Marubini E, Del Vecchio M, et al. (1995) Local
recurrences and distant metastases after conservative breast
cancer treatments: partly independent events. J Natl Cancer
Inst 87: 19-27
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
531
177. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al. (2001) Radiotherapy
after breast-conserving surgery in small breast carcinoma: long-
term results of a randomized trial. Ann Oncol 12: 997-1003
178. Vicini FA, Recht A, Abner A, et al. (1992) Recurrence in the
breast following conservative surgery and radiation therapy for
early-stage breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr : 33-9
179. Vrieling C, Collette L, Fourquet A, et al. (2003) Can patient-,
treatment- and pathology-related characteristics explain the
high local recurrence rate following breast-conserving therapy
in young patients? Eur J Cancer 39: 932-44
180. Vu-Nishino H, Tavassoli FA, Ahrens WA, Haffty BG (2005)
Clinicopathologic features and long-term outcome of patients
with medullary breast carcinoma managed with breast-conserv-
ing therapy (BCT). Int J Radiat Oncol Biol Phys 62: 1040-7
181. Walsche JM (2006) Amenorrhea in premenopausal women after
adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 24(36):
5769-79
182. Warner E, Messersmith H, Causer P, et al. (2008) Systematic
review: using magnetic resonance imaging to screen women at
high-risk for breast cancer. Ann Intern Med 148(9): 671-9
183. Warner E, (2004) Surveillance of BRCA1 and BRCA2 Mutation
carriers with magnetic resonnance imaging, ultrasound, mam-
mographie and clinical examination. JAMA 292(11): 1317-25
184. Wazer DE, Gage I, Homer MJ, et al. (1996) Age-related
differences in patients with non-palpable breast carcinomas.
Cancer 78: 1432-7
185. Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Schmid CH, et al. (1997) The value
of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of
residual tumor burden. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38: 291-9
186. Whelan TJ, Loprinzi C (2005) Physician-patient decision AIDS for
adjuvant therapy. J Clin Oncol 23(8): 1627-30
187. Witzel ID, Muller V, Harps E, et al. (2008) Trastuzumab in pregnancy
associated with poor fetal outcome. Ann Oncol 19: 191-2
188. Wong EK, Truong PT, Kader HA, et al. (2006) Consistency in
seroma contouring for partial breast radiotherapy: impact of
guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66: 372-6
189. Wood WC (2008) Increasing use of contralateral prophylactic
mastectomy: a counter-intuitive trend. Oncology (Williston Park)
22(5): 548-51
190. Xiong Q, Valero V, Kau V, et al. (2001) Female patients with breast
carcinoma age 30 years and younger have a poor prognosis: the
MD Anderson Cancer Center experience. Cancer 92: 2523-8
191. Zabicki K, Colbert JA, Dominguez FJ, et al. (2006) Breast cancer
diagnosis in women more or less 40 versus 50 to 60 years:
increasing size and stage disparity compared with older women
over time. Ann Surg Oncol 13: 1072-7
ON
CO
LO
GIE
532
Le cancer du sein chez la femme agee(hors situation metastatique)
Introduction
Du fait des caracteristiques epidemiologiques de
population incluant le vieillissement et l’augmentation
de l’esperance de vie [24] et, en parallele, l’incidence
croissante des cancers avec l’age, les femmes agees
representent une importante proportion des patientes
atteintes de cancer du sein. Ainsi, pres de 50 % des
cancers surviennent aujourd’hui chez des femmes de
65 ans, et plus de 30 % au-dela de 70 ans [86,168]. La
proportion de formes metastatiques d’emblee semble
plus importante que chez les femmes plus jeunes,
peut-etre reflet d’un retard diagnostique frequent.
Mais la mortalite specifique qui peut etre significative
varie beaucoup selon les series, traduisant surtout des
differences importantes de prise en charge (donnees
INVS 2003). Paradoxalement, la surrepresentation des
patientes agees en pratique clinique quotidienne
s’oppose a la pauvrete des donnees les concernant
dans les essais therapeutiques, notamment d’enregis-
trement [84]. Le cadre de ces premieres recomman-
dations s’est attache successivement a :
– definir l’interet et les modalites d’une evaluation
geriatrique dans le cadre specifique du cancer du sein
de la patiente agee ;
– examiner les donnees de la litterature concernant
les differentes modalites de prise en charge locoregio-
nale (chirurgie et radiotherapie) ;
– decrire les modalites validees d’utilisation des
therapeutiques adjuvantes systemiques (chimiotherapie
et hormonotherapie).
Position du probleme : definitionde la population cible
Selon le principe de la reflexion oncogeriatrique, l’age
chronologique n’est pas un reflet direct de la vulnera-
bilite individuelle. Par accord d’experts, le domaine
d’application de ces recommandations portant sur le
cancer du sein de la femme agee a ete fixe a partir de
70 ans.
Ce seuil d’age (> 70 ans) prend en compte differents
facteurs souvent arbitraires, mais reflets de l’heteroge-
neite du vieillissement. Malgre ses limites et son
caractere insatisfaisant qui laisse une marge d’incerti-
tude plus realiste entre 70 et 75 ans, il est parfaitement
concordant avec celui des recommandations emises
par la Societe internationale d’oncologie geriatrique
(SIOG) en 2005 et avec celui de la population agee
approchee dans une vaste etude nationale ONCODAGE
(etude en cours).
Evaluation geriatrique
Definition et champs d’interet
L’evaluation geriatrique approfondie (EGA) ou compre-
hensive geriatric assessment (CGA) correspond a une
approche multidimensionnelle du vieillissement deve-
loppee par les geriatres. Globalement, l’evaluation
geriatrique, sans specialisation oncologique, ameliore
la prise en charge du sujet age, notamment par la
preservation de l’autonomie [58,153] (niveau de preuve
1, grade A) et l’adaptation des therapeutiques, bien que
l’amelioration de la survie reste controversee [153,165].
Ses objectifs en oncologie sont :
– d’evaluer l’esperance de vie individuelle en hierar-
chisant l’importance pronostique des differentes patho-
logies dont souffre le patient, y compris le cancer ;
– d’evaluer les reserves fonctionnelles du patient
(perte progressive de la tolerance au stress), afin de
predire les toxicites des traitements ;
– de reconnaıtre et de resoudre des situations
comme la depression ou la denutrition susceptibles
d’alterer la qualite de vie du patient et de diminuer la
tolerance aux traitements anticancereux.
L’evaluation geriatrique prend en compte les speci-
ficites de la population agee, son heterogeneite et sa
vulnerabilite, les notions de vieillissement tissulaire et
de diminution des reserves fonctionnelles. D’un point
de vue pratique, elle explore de facon simplifiee (c’est-a-
dire faisable par le medecin specialiste) ou approfondie
(en unite d’evaluation geriatrique) cinq dimensions
de la personne agee.
Pour chacune de ces composantes, des outils
(grilles, tests et questionnaires) d’utilisation rapide ont
ete developpes pour permettre une standardisation.
Evaluation medicale
– Le recueil attentif des comorbidites est souvent
prefere aux scores de Charlson (1987) ou a la Cumula-
tive Illness Rating Scale-Geriatrics (CIRS-G [104]).
Une attention particuliere est dirigee vers les patholo-
gies cardiovasculaires, le diabete et les pathologies
neurologiques ;
Quelle est la limite d’age amenant a considerer une
patiente comme « agee » ?
Recommandation : age superieur a 70 ans (accord
d’experts)
RPC NICE SAINT PAUL DE VENCE 2009Oncologie (2009) 11: 533–551© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1819-5
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
533
– le recueil systematique des comedicationspermet
d’anticiper les interactions therapeutiques et le risque
de iatrogenie ;
– une evaluation nutritionnelle est indispensable du
fait de la forte prevalence chez le sujet age d’une
malnutrition proteinoenergetique (MPE) capable de
retentir sur l’esperance de vie, sur la conservation de
l’autonomie et de la qualite de vie, mais aussi sur la
biodisponibilite des therapeutiques avec des conse-
quences sur les profils de tolerance. Des recommanda-
tions concernant le depistage et la prise en charge de la
MPE ont ete publiees, en avril 2007, par la Haute
Autorite de sante ([146], Tableau 1). Certainsmarqueurs
biologiques sanguins peuvent aider le clinicien a
l’apprecier, notamment le dosage de l’albumine (voire
prealbumine, orosomucoıde, CRP, transthyreıne). Par
ailleurs, l’evaluation nutritionnelle minimale, dite MNA
(mini-nutritional assessment) a ete validee pour le
diagnostic de la MPE, sous une forme en 30 items
(Annexe 1), mais aussi pour un depistage rapide,
sous une forme en 14 items (Annexe 1). Ce « MNA
de depistage » permet aussi d’anticiper les nutrition-
nels ulterieurs, surgissant sous et/ou associes aux
traitements.
Evaluation fonctionnelle
L’evaluation simple du performance status (PS) ne
constitue pas un facteur predictif fiable du pronostic des
patients ages traites pour des cancers [140] (niveau de
preuve 2, grade B). Des echelles d’evaluation de l’auto-
nomie pour les activites basales (activity daily living –
ADL) [92] ou instrumentales (instrumental ADL–IADL)
[93] ont prouve leur interet predictif en termes de
pronostic fonctionnel et vital [94,160] (niveau de preuve
2, grade B). Elles correspondent a des questionnaires
simples comportant six et huit activites quotidiennes
respectivement (Annexe 2).
Evaluation psychocognitive
Troubles neurologiques cognitifs
L’incidence des troubles neurologiques cognitifs,
maladie d’Alzheimer notamment, augmente considera-
blement avec l’age [135]. Ces troubles ont un retentis-
sement immediat sur la tolerance et l’observance des
differents traitements oncologiques, mais ils sont
frequemment meconnus en l’absence de tests specifi-
ques [53,142]. Lemini-mental state examination (MMSE
ou MMS) est un score sur 30, decrit par Folstein et al.,
qui permet un depistage des troubles cognitifs [60]. Un
MMS inferieur ou egal a 24 doit conduire a une
consultation neurologique ou neurogeriatrique specia-
lisee. L’existence d’un syndromedementiel ne constitue
pas necessairement un motif d’exclusion des patientes
pour une participation a un essai therapeutique. La
severite clinique de la demence prevaut plutot qu’un
score seuil au MMS [25]. Un questionnaire simple
visant a s’assurer de la comprehension des patientes
peut etre propose en complement [25].
Une evaluation geriatrique est recommandee a partir
de 70 ans (accord d’experts)
Argumentaire :
– en oncologie, une etude montre sa superiorite
par rapport a une evaluation clinique simple [140]
(niveau 2, grade B) ;
– en geriatrie, son impact positif sur l’autonomie
fonctionnelle a ete demontre si suivie d’actions
correctrices [58,153] (niveau 1, grade A).
Une evaluation geriatrique doit explorer les
domaines suivants [164] (accord d’experts) :
– medical : comorbidites, comedications,nutrition ;
– fonctionnel : autonomie ;
– psychocognitif ;
– social ;
– environnemental.
Tableau 1. Strategie de prise en charge nutritionnelle d’une personne agee [146]
Statut nutritionnel
Normal Denutrition Denutrition severe
Apportsalim
entairesspontanes Normaux Surveillance Conseils dietetiques
Alimentation enrichieReevaluation a 1 mois
Conseils dietetiques
Alimentation enrichie CNOReevaluation a 15 jours
Diminues mais superieursa la moitie de l’apport
habituel
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie
Reevaluation a 1 mois
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie
Reevaluation a 15 jours,si echec : CNO
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie CNO
Reevaluation a 1 semaine,si echec : NE
Tres diminues, inferieursa la moitie de l’apport
habituel
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie
Reevaluation a 1 semaine,si echec : CNO
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie CNO
Reevaluation a 1 semaine,si echec : NE
Conseils dietetiquesAlimentation enrichie NE
Reevaluation a 1 semaine
ON
CO
LO
GIE
534
Depression
Elle est retrouvee chez 14 a 40 % des sujets ages [53].
Elle est sous-evaluee dans la pratique oncologique
quotidienne [123] du fait d’une insuffisance de forma-
tion ou d’interet, mais aussi en raison de son aspect
polymorphe chez le sujet age (intrications frequentes
avec les plaintes somatiques). En dehors de tout
contexte neoplasique, elle a un impact sur la mortalite
a court terme [3]. En oncologie, elle a un retentissement
direct sur la tolerance des traitements oncologiques et,
selon certaines etudes, sur la survie [53,155]. Differentes
echelles ont ete validees pour la detection des sympto-
mes anxiodepressifs chez les sujets ages (Geriatric
Depression Scale, GDS [105,169]) ou dans le cadre
hospitalier (Hospital Anxiety and Depression Scale,
HADS [138]), ou encore incluant des echelles visuelles
analogiques appelees thermometres emotionnels
[68,124,144]. Des questionnaires de depistage rapide,
comme la GDS en quatre items (GDS4 [31,40]), ont fait
la preuve de leur interet.
Evaluation sociale et evaluation environnementale
Enseignement issu pour moitie de la discipline geria-
trique, l’evaluation oncogeriatrique tient compte
du patient dans son environnement geographique et
familial, dans son cadre de vie. Elle doit participer, si
necessaire, a lamise en place d’aides au domicile ou de
prestations financieres specifiques.
Proposition de depistage en deux etapes
Bien que certaines equipes proposent une double
consultation oncologique et geriatrique systematique
lors de la prise en charge de patients ages, cette appro-
che semble excessive et illusoire a l’echelle nationale.
Par ailleurs, l’utilisation d’outils geriatriques simples par
le specialiste contribue a le sensibiliser directement
lors de l’elaboration du projet therapeutique.
A ce titre et dans l’attente de validation du test court
de depistage G8 en huit items (etude ONCODAGE en
cours), le groupe recommande l’utilisation systema-
tique de quelques outils simples pour un premier
depistage.
La mise en evidence de criteres de fragilite, tels que
ci-apres definis, justifie la prescription d’une EGA.
Evaluation geriatrique prealable
a la decision therapeutique
A la lumiere des donnees d’une evaluation geriatrique
ayant explore ces differentes dimensions, le patient
est considere comme ayant un vieillissement reussi ou
harmonieux (« Balducci 1 »), intermediaire (« Balducci
2 ») ou comme un sujet « fragile » (frail ou « Balducci
3 », Tableau 2).
Sont consideres comme fragiles et a pronostic
defavorable a court terme les patients presentant trois
criteres parmi les suivants : superieur ou egal a un volet
ADL altere, superieur ou egal a un syndrome geriatrique
(chute, incontinence, etc.), superieur ou egal a trois
comorbidites, age superieur ou egal a 85 ans. Leur
prevalence passe de 10 % entre 70 et 75 ans a 80 %
apres 90 ans. Pour ces patients, aucune therapeutique
specifique n’est theoriquement justifiee.
Les patients au vieillissement harmonieux ont une
esperance de vie superieure a celle de leur classe d’age
et sont les plus a meme de beneficier d’une prise en
charge optimale de leur cancer. Les patientes totale-
ment autonomes, depourvues de toute comorbidite et
de tout syndrome geriatrique, representent plus de la
moitie des femmes de 70–75 ans et pres d’un quart des
80–85 ans. Elles constituent une fraction importante des
patientes prises en charge pour un cancer du sein.
L’applicationdeprotocoles « standard » doit cependant
prendre en compte le risque accru de toxicite associe a
la diminution des reserves fonctionnelles.
Les patients intermediaires constituent un groupe
heterogene, pour lesquels la decision therapeutique
doit prendre en compte le rapport benefice/risque
variable selon les pathologies et les traitements.
Dans le cadre particulier du cancer du sein, une
evaluation geriatrique augmente le depistage et la prise
en charge des comorbidites, des comedications, des
troubles cognitifs et des situations de perte d’auto-
nomie [52,53,147] (niveau de preuve 2, grade B).
Cependant, compte tenu de la faible morbimortalite de
la chirurgie et des toxicites moderees de la radio-
therapie et des traitements hormonaux, elle permet
surtout de sensibiliser aux risques de traitement sub-
optimal (abstention notamment) ou de surtraitement
(augmentation des indications de mastectomie).
Une evaluation geriatrique de depistage, faisable par
l’oncologue peut comporter les instruments suivants :
– recueil systematique des comorbidites et des
comedications ;
– puis, par ordre de priorite : ADL (six items), MNA
depistage (six items), GDS4 (quatre items) et si
possible MMSE (30 items).
Une evaluation geriatrique approfondie par le geriatre
est recommandee en cas :
– d’une ou plus d’une situation de dependance
ADL ;
– de MNA de depistage inferieur ou egal a 12/14
(a discuter si la denutrition est la consequence directe
du cancer)
– de MMSE inferieur a 25/30 ;
– de comorbidites majeures pouvant interagir avec
la prise en charge oncologique (accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
535
Un score predictif de morbidite a 30 jours de la
chirurgie a ete developpe sous l’egide de la SIOG. Il
s’agit du PACE (pre-operative assessment of cancer in
the Elderly), evaluation multidimensionnelle compre-
nant une EGA, une evaluation du PS, de la fatigue et du
risque anesthesique [8] (niveau de preuve 3, grade C).
Certains items tels qu’une dependance IADL, une
fatigue moderee a severe et une alteration du PS ont
ete correlees a une augmentation de 50 % du risque de
complications postoperatoires. L’existence d’une
dependance ADL et/ou IADL et une perturbation du
PS etaient correlees a un risque d’hospitalisation
prolongee [9] (niveau de preuve 3, grade C).
L’evaluation geriatrique (simplifiee ou approfondie),
completee de l’exploration de parametres physiques,
biologiques (par exemple, albuminemie, clairance de la
creatinine) et morphologiques (fonction cardiaque
notamment), permet d’anticiper une partie des toxicites
induites par les traitements specifiques. Son interet
en depistage et en suivi reste a confirmer dans le
cadre d’etudes prospectives (niveau de preuve 3,
grade C) (Tableau 3).
Evaluation de l’esperance de vie
Dans le contexte du traitement adjuvant, la decision
therapeutique tient compte, en outre, des criteres
histopronostiques tumoraux mais aussi de l’esperance
de vie hors cancer.
A ce titre, il est important dedistinguer l’esperancede
vie a la naissance et l’esperance de vie a un age donne.
Les donnees les plus recentes suggerent qu’au-dela
de 80 ans l’esperance de vie residuelle est de pres de
dix ans chez une femme, ce qui rend parfaitement licite
l’indication reflechie d’un traitement adjuvant. Cepen-
dant, cette esperance de vie residuelle moyenne cache
d’importantes disparites. Apprehender ces disparites
necessite une integration des covariables geriatriques,
comme l’ont fait Walter et al. sur une population de
patients hospitalises en geriatrie [160], pour une estima-
tion de l’esperance de vie a un an. De facon plus recente,
un index pronostique de mortalite a quatre ans a ete
developpe a l’echelle d’une population de patients de
plus de 50 ans incluant 40 % de sujets de plus de 70 ans
[94]. Cet index prend en compte 12 facteurs indepen-
dantspredictifsdemortalite : elementsdemographiques
(age, sexe), comorbidites (diabete, cancer, pathologies
pulmonaires chroniques, insuffisance cardiaque, taba-
gisme), indice de masse corporelle et elements de
l’evaluation geriatrique de l’autonomie (dependance
partielle ou totale pour la toilette, la marche, la gestion
Tableau 2. Algorithme pour la decision therapeutique chez le sujet age atteint de cancer [12]
Vieillissement intermédiaire
• Une dépendance fonctionnelle et/ou • 1 < comorbidités < 3
Cancer < Espérance de vie Espérance de vie < Cancer
Traitement « standard » Traitement adapté Soins Palliatifs
Réadaptation
Vieillissement harmonieux
• Patient autonome • Absence de comorbidités
« Fragilité »
• Patient dépendant • Comorbidités > 3 • Sd gériatriques évolutifs
Évaluation gériatrique
Tableau 3 Composantes de l’evaluation geriatrique multi-dimensionnelle. Adaptation francaise de [164]
Composante Elements du diagnostic
Evaluation
medicale
Liste des problemes
Comorbidites et leurs degres de severiteComedications
Statut nutritionnelEvaluation
fonctionnelle
Activites quotidiennes de base
(echelle ADL)Activites quotidiennes instrumentales
(echelle IADL)Activites quotidiennes – exercice physiqueDemarche et equilibre
Evaluation
psychologique
Statut cognitif (mini-mental status)
Etat emotionnelEvaluation
sociale
Besoins et ressources financiers
Prise en charge medicale et socialeEvaluation du
cadre de vie
Surete du cadre de vie
Acces aux soins (transport) et/outelesurveillance
ON
CO
LO
GIE
536
du budget ou le port d’objets lourds). Les scores totaux
sont fortement associes avec le risque de mortalite a
quatre ans :moins de 4, 15, 42, 64 %pour un score entre
zero et cinq points, de six a neuf points, de 10 a 13 points
et de plus de 14 points respectivement [94].
Prise en charge chirurgicale
La chirurgie est la base de la prise en charge
therapeutique de la grande majorite des patientes, elle
reste faisable quel que soit l’age. Les contre-indications
absolues a la chirurgie sont exceptionnelles et resultent
de comorbidites lourdes et multiples [77]. Les donnees
actuelles confirment que le risque chirurgical des
patientes agees n’est pas augmente en comparaison a
celui des femmes plus jeunes [4,8,51]. Globalement, ce
risque reste tres faible, de 0 a 0,3 % [166]. L’acte peut
etre realise en ambulatoire, voire sous simple anes-
thesie locale si necessaire. Selon les publications,
seules 10 a 15 % des patientes ne sont pas operees et
traitees par hormonotherapie ou par hormonotherapie
et/ou radiotherapie [5].
A l’inverse des autres traitements adjuvants, l’indi-
cation chirurgicale depend moins de l’esperance de
vie rapportee a l’age legal, car le temps de traitement
se resume au temps court d’hospitalisation. Par contre,
la technique operatoire, tant au niveau du sein que
du creux axillaire, doit prendre en compte la globalite
des facteurs pronostiques, therapeutiques et sociaux
de ces femmes. L’objectif de la prise en charge
chirurgicale des patientes agees est d’eviter le sur-
traitement, mais peut-etre encore plus le sous-traite-
ment qui a un impact negatif sur la mortalite specifique
[18,21,46,50].
Caracteristiques histopronostiques
des cancers de la femme agee
Histologie
Les cancers du sein de la femme agee se caracteri-
sent par plus de formes mucineuses (9 %) dont l’age
median de diagnostic est de 71 ans [5,70]. On trouve
egalement plus de formes papillaires mais moins de
formes medullaires (a forte activite mitotique) ou
inflammatoires. La plus grande frequence des for-
mes lobulaires est discutee (14 versus 10 % pour les
femmes plus jeunes) [5,44,57]. Certains auteurs
evoquent le role facilitateur du traitement hormonal
substitutif dans les antecedents. Une composante
intracanalaire extensive est rarement retrouvee. Les
tumeurs infiltrantes de bas grade, diploıdes [34,44]
et a index mitotique faible [39,127] sont plus
frequentes.
Envahissement ganglionnaire
Les donnees relatives a l’envahissement ganglion-
naire apres 70 ans sont contradictoires. Cependant, le
taux d’envahissement ganglionnaire semble moins
eleve independamment du grade (45 % de pN+ apres
70 ans versus 57 % avant (p = 0,05) [57], ce d’autant
plus que certaines etudes ont montre que l’explora-
tion ganglionnaire est parfois reservee aux patientes
cliniquement N1, et que les formes localement
avancees sont plus frequentes chez les sujets ages.
Il existe donc plusieurs biais possibles, dont l’examen
macroscopique du creux axillaire qui peut avoir des
difficultes a identifier les ganglions du fait de leur
involution adipeuse.
Biologie
La positivite des recepteurs hormonaux (RH), recep-
teurs aux estrogenes (RE) surtout, augmente avec
l’age, de 83 % chez les patientes agees de 55–64 ans a
91 % pour les femmes de plus de 85 ans [44,16,74].
Pour les 20 % de femmes agees avec des RE–, les
facteurs pronostiques sont identiques a ceux des
femmes plus jeunes : taille tumorale, statut ganglion-
naire, grade histologique, emboles, surexpression de
HER2 et index de proliferation. Cependant, les cancers
du sein de la femme agee expriment peu de HER2 et
gardent une expression normale de P53. Le pic de
frequence des formes luminales A et B (RH+) est
estime a 74 ans, a la difference des formes basales et
de HER2, RH– (52 ans) [6]. Cela pourrait expliquer la
repartition bimodale des pics d’incidence des cancers
du sein et l’hypothese de deux maladies differentes.
Le cancer du sein de la patiente agee est-il un modele
carcinologique particulier [112] ? Surement, car il est
plus hormonosensible, moins proliferatif, moins
agressif mais inversement plus souvent localement
evolue. Ces caracteristiques auront des implications
chirurgicales pratiques.
La decision therapeutique depend de l’esperance
de vie hors cancer et du pronostic du cancer.
Des echelles permettent de proposer une estima-
tion de l’esperance de vie (niveau 2, grade B) :
– a un an : echelle de Walter ;
– a quatre ans : echelle de Lee.
L’echelle de Lee, adaptee a l’evaluation des
indications de traitement adjuvant, est recommandee
pour apprecier l’esperance de vie (accord d’experts).
Les contre-indications absolues a la chirurgie sont
exceptionnelles et resultent de comorbidites lourdes
et multiples (accord d’experts).
L’objectif de la prise en charge chirurgicale des
patientes agees est d’eviter le surtraitement mais
surtout le sous-traitement (accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
537
Vecu de la maladie
Place du traitement conservateur
Le diagnostic est souvent plus tardif du fait des
conditions de vie, des habitudes et de la moindre
frequence du depistage individuel [26,51]. Ces notions
ne remettent pas en question la necessite de l’informa-
tion et de la liberte du choix des femmes quant a la
prise en charge chirurgicale et ses implications pour
l’image corporelle. Quand elle est carcinologiquement
faisable, la decision partagee entre mastectomie et
chirurgie conservatrice semble preponderante. Elle
doit integrer l’analyse des conditions pratiques de
realisation de la radiotherapie adjuvante. Selon
l’enquete realisee aupres de 613 chirurgiens [95], la
presentation de plusieurs options therapeutiques
debouche, le plus souvent, sur le choix de la
conservation mammaire. Elle est surtout le fait de
chirurgiens oncologues a haut volume operatoire.
Selon une analyse ancillaire de l’essai EORTC 10850,
qui evaluait la qualite de vie de patientes traitees par
mastectomie ou une tumorectomie + tamoxifene [41],
un traitement par mastectomie s’associe a une aug-
mentation des troubles fonctionnels du bras du cote
opere, a une plus grande alteration de l’image
corporelle, mais n’augmente pas le degre de fatigue
ou de crainte de recidive.
En termes d’analyse de pratiques cependant, les
indications de mastectomies sont plus frequentes chez
les personnes agees [21], avec d’importantes disparites
nationales et regionales [99]. Dans deux cohortes, l’une
francaise et l’autre italienne, les mastectomies etaient
nettement plus frequentes dans la population des pati-
entes de plus de 70 ans : 37 et 48 % respective-
ment contre 22,5 et 37,8 % respectivement dans la
population generale [28,38].
Place de la reconstruction mammaire
Certaines series de reconstructionmammaire ont inclus
des patientes agees [70,22]. Esthetiquement, les recon-
structions prothetiques de ces patientes agees donnent
de meilleurs resultats compares aux femmes plus
jeunes, mais ces donnees restent tres parcellaires.
L’evaluation de la qualite de vie postreconstruction est
fonction du statut mental de la femme. Les auteurs
concluent que les selections des femmes et des
techniques doivent etre encore plus rigoureuses que
chez la femme plus jeune.
Techniques operatoires
Sein
Classiquement, les mastectomies restent plus frequen-
tes apres 70 ans (48 % contre moins de 40 % chez les
plus jeunes [21]). Au meme titre que chez la patiente
plus jeune, l’interet d’un traitement conservateur a ete
montre en termes de controle local et a distance dans
plusieurs etudes randomisees. Dans une population de
121 patientes de plus de 70 ans atteintes de cancers du
sein T1–T2 N0, Gori et al. ont rapporte une survie
globale et une survie specifique a cinq ans similaires
entre les bras mastectomie + tamoxifene (respective-
ment 69 et 93 %) et tumorectomie + tamoxifene (71 et
95 % [73]). Ces resultats confirment l’essai de l’EORTC
10850, qui a compare un traitement par mastectomie a
une tumorectomie + tamoxifene chez 164 patientes de
plus de 70 ans [56]. Avec un suivi de 10,9 ans, les taux
de rechute locale et de metastases sont de 13 versus
24 % et 21 versus 5 % pour les deux groupes respecti-
vement (p = 0,06 et p = 0,006), mais sans impact sur la
survie sans evenement ou sur la survie globale. Il faut
noter que dans cet essai, 50 % des tumeurs etaient RE+,
15 % RE– et 35 % avaient des RH inconnus. Selon les
auteurs, une chirurgie conservatrice est adaptee pour
des femmes agees selectionnees lorsque, technique-
ment faisable, la mastectomie doit devenir exception-
nelle pour les tumeurs RE+ !
Dans une serie retrospective de 110 femmes de plus
de 80 ans publiee par Rao et al., comparant 62 patientes
traitees par hormonotherapie premiere a 48 par chirur-
gie premiere [136], la chirurgie premiere etait associee a
une meilleure survie quel que soit le stade tumoral.
Selon les auteurs, une chirurgie precoce reste un facteur
de meilleur pronostic meme apres 80 ans, mais ces
resultats doivent etre interpretes a la lumiere des biais
methodologiques d’une serie retrospective et des
donnees contradictoires rapportant l’interet d’une
hormonotherapie neoadjuvante.
Park et al. ont etudie la valeur pronostique des
marges sur le controle local [122], soulignant le role
protecteur du traitement systemique associe et l’impor-
tance pronostique de quantifier une marge positive.
L’atteinte focale se rapproche plus d’un statut de mar-
ges negatives que de l’atteinte diffuse. L’appreciation
Particularites pathologiques des tumeurs
de la patiente agee :
– plus de formes mucineuses et papillaires ;
– plus de formes de bas grade ;
– plus de formes avec expression des RH ;
– moins de formes surexprimant HER2.
Les patientes agees souhaitent le meme degre
d’information et de liberte de choix que les plus
jeunes.
La chirurgie conservatrice ameliore l’image corpo-
relle et la qualite de vie sans augmenter la crainte de
recidive (niveau 1, grade A).
Quand il est carcinologiquement faisable, le
traitement conservateur doit etre propose (accord
d’experts).
La reconstruction mammaire est faisable chez la
patiente agee (niveau 3, grade C).
ON
CO
LO
GIE
538
histologique des marges reste un element determinant
de ce parametre pronostique. Jones et al. soulignent
que l’impact pronostique regional de l’etat des marges
est surtout valable pour les femmes de moins de
55 ans. Cela sous-entend que des marges ponctuelle-
ment atteintes chez des femmes agees RE+, sous
hormonotherapie adjuvante, ne sont pas des indica-
tions absolues de mastectomie de rattrapage [66].
Exploration ganglionnaire
Faisabilite du ganglion sentinelle (GS)
Differentes etudes ont explore le role de l’age lors de la
technique du GS, avec des resultats discordants.
Dans une etude de registre de 748 GS publiee par
Straalman et al., les facteurs significativement associes
a un echec de la technique comportaient un age eleve,
un indice de masse corporelle important, une topogra-
phie tumorale mediane et une faible experience du
chirurgien (moins de dix procedures) [152]. Le taux
d’identification du GS passait de 94 % avant 55 ans a
92 % entre 55–65 ans pour n’etre plus que de 85 %
apres 65 ans, des chiffres comparables a ceux rapportes
par Chagpar et al., a partir de 4 131 GS recherches [29].
Selon cet auteur, une methode combinee pouvait
diminuer ce taux d’echec.
A l’inverse, deux etudes recentes ont mis en
evidence la faisabilite et la fiabilite de la technique
chez des patientes agees. Ainsi, dans deux series
recentes de 261 et 241 femmes de plus de 70 ans, les
taux d’identification rapportes par McMahon et al. et
Gennari et al. etaient de 98 et 100 % respectivement
[67,103]. Dans l’etude de Gennari et al., 37 % des GS
etaient envahis, dont 57 % sous forme isolee et 33 % de
micrometastases.
Les femmes agees ne sont donc pas des contre-
indications a la recherche du GS. Afin de diminuer le
taux d’echec, les methodes combinees sont recom-
mandees surtout en cas d’indice de masse corporelle
eleve.
Impact oncologique du curage ganglionnaire
L’impact oncologique du curage axillaire semble etre
faible au regard de plusieurs etudes retrospectives et
prospectives, ce qui a fait discuter son interet dans des
formes T1N0 et/ou RH+. Selon Aziz et al., la realisation
d’un curage axillaire n’a pas d’impact sur la survie
globale a six ans de 20 151 femmes agees incluses dans
le registre SEER (surveillance, epidemiology and end
results) [10]. Dans une etude retrospective de 354
femmes agees, T1-2N0, RE+ traitees par tumorectomie,
curage et tamoxifene rapportee par Martelli et al., les
taux de rechutes locales et generales a 15 ans ont ete
evalues. Pour les tumeurs T1 et T2, les taux de
recurrences axillaires sont, respectivement, de 4 et
3,4 %, les recidives intramammaires de 7,4 et 15 % et
les evolutions metastatiques 7,3 et 17 %. Des 268
femmes agees decedees durant le suivi, 222 (83 %)
sont mortes de causes non liees au cancer. Les auteurs
concluent a la possibilite de surseoir au curage axillaire
chez les femmes agees avec des cancers du sein T1N0,
le curage axillaire restant reserve aux evolutions
ganglionnaires.
De meme, l’essai 10-93 de l’IBCSG a randomise 473
femmes agees de plus de 60 ans, N0 et RE+, entre
tumorectomie + curage axillaire et tamoxifene versus
tumorectomie + tamoxifene. Avec un recul de plus de
six ans, il n’y a pas dedifference, tant pour la survie sans
rechute (66 %) que pour la survie globale (75 %) [145].
La qualite de vie est meilleure pour le groupe sans
curage axillaire pendant les six premiers mois, la
difference disparaissant ensuite. Les auteurs suggerent
que le curage axillaire peut etre evite pour les femmes
agees N0 et RE+. Des resultats similaires ont ete
rapportes par Hughes et al. chez des femmes T1N0 et
RE+ traitees par tamoxifene [82].
Plusieurs nomogrammes ont essaye de predire le
risque de GS positif et le risque de curage axillaire
complementaire positif apres GS positif [81,121]. Dans
une serie americaine du memorial sloan kettering qui
recensait 680 femmes agees, le taux d’envahissement
du GS etait plus faible chez les patientes de plus de
70 ans [121]. Par contre, l’age n’a pas d’influence sur le
taux d’envahissement des ganglions non sentinelles en
cas deGSpositif [81]. A ce jour, aucun consensusn’a ete
etabli sur la conduite a tenir en cas de GS positif [166]. Il
semblerait que la reprise operatoire pour curage apres
GS positif doit etre reservee aux femmes agees sans
comorbidite et avec des RH– [158].
Impact fonctionnel
Le curage axillaire entraıne chez la femme agee une
plus mauvaise qualite de vie de par les troubles
fonctionnels du bras : 60 % de sequelles du bras dans
la serie de Mandelblatt et al., avec un risque multiplie
par 3 en cas de curage axillaire [100]. Cela peut etre
responsable de repercussions fonctionnelles importan-
tes et tres genantes, lorsque la marche necessite une
canne du cote opere. L’etude de phase III de Martelli et
al. qui incluait des T1N0 chez des femmes de 65 a
80 ans, entre 1996 et 2000, a randomise entre chirurgie
mammaire avec (109) ou sans (110) curage axillaire
[101]. Le traitement adjuvant associait du tamoxifene
cinq ans et une radiotherapie de 50 + 10 Gy sur le sein
Le sein
– Pour les T1–2, N0 : la chirurgie conservatrice a
les memes resultats que la mastectomie (SG, SSR)
(niveau 1, grade A) ;
– les indications de traitement conservateur sont
les memes que chez les patientes plus jeunes (accord
d’experts) ;
– l’atteinte focale desmarges amoins d’impact sur
le controle local et peut etre negligee si une irradiation
adjuvante est proposee (niveau 2, grade B).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
539
uniquement. Parmi les 219 patientes incluses, 12 %
avaient des tumeurs RH– ; il existait 23 % de pN+ dans
le groupe curage axillaire (72 et 24 % de tumeurs avec
un et plus de trois ganglions atteints respectivement).
Avec 60 mois de recul, il n’y a pas de difference
significative tant pour la survie globale que pour la
survie sans evenement : deux rechutes locales gan-
glionnaires dans le groupe sans curage axillaire (1,8 %)
avec curage axillaire de rattrapage, un deces du a des
metastases. Il existait une meilleure qualite de vie
durant la premiere annee dans le groupe sans curage.
Les auteurs concluent que le curageaxillaire ou leGSne
sont pas necessaires au vudu faible tauxd’evenements.
Hormonotherapie seule
Dans les annees 1980, plusieurs publications non
randomisees avaient suggere que l’hormonotherapie
par tamoxifene pouvait etre aussi efficace que la
chirurgie comme traitement unique du cancer du
sein de la patiente agee [141]. Cinq essais randomises
ont aborde ce probleme : trois ont randomise mastec-
tomie contre tamoxifene [56,65,141], deux ont rando-
mise tamoxifene ± mastectomie [55,113]. Selon ces
cinq essais, le taux de rechute locale est deux a quatre
fois plus important pour le groupe tamoxifene seul,
mais la survie globale est similaire. Lameta-analyse de
la Cochrane a integre les sept essais randomises
(1 571 femmes agees) comparant l’hormonotherapie
seule (tamoxifene) a la chirurgie avec ou sans
hormonotherapie [80]. Le hasard ratio (HR) de la survie
globale est de 0,98 en faveur de la chirurgie seule
versus hormonotherapie et de 0,86 pour la chirurgie +
hormonotherapie versus l’hormonotherapie seule.
Les HR pour la survie sans recidive etaient respective-
ment de 0,55 et de 0,65. Selon les auteurs, l’hormono-
therapie seule reste inferieure a la chirurgie (avec ou
sans hormonotherapie) pour le controle local, meme si
la chirurgie n’augmente pas la survie. L’hormonothe-
rapie seule doit donc etre reservee aux patientes RE+
inoperables de maniere carcinologiquement satisfai-
sante et/ou refusant la chirurgie, et/ou tres fragiles
avec des comorbidites severes [37,80]. Dans ce cas,
elle peut cependant etre associee a une radiotherapie
exclusive, effectuee alors preferentiellement sur un
mode hypofractionne [33]. Les essais prospectifs
doivent preciser la place de l’hormonotherapie par
inhibiteurs de l’aromatase (Tableau 4).
Hormonotherapie neoadjuvante
Le tamoxifene est bien tolere dans les publications
retrospectives, avec un taux de reponse objectif qui
paraıt eleve (47–67 %). Il n’est plus que de 37 % dans
les essais randomises [62]. L’essai IMPACT a compare
une hormonotherapie neoadjuvante par tamoxifene,
anastrozole ou l’association [150]. Aucune difference
n’a ete mise en evidence entre les groupes en
termes de reponse tumorale. Les femmes qui devaient
initialement beneficier d’unemastectomie ont pu avoir
une chirurgie conservatrice dans 44 % avec anastro-
zole versus 33 % apres tamoxifene (p = 0,23). La
reponse tumorale etait significativement plus impor-
tante sous anastrozole pour le sous-groupe HER2
positif (58 versus 22 %). Dans une autre etude
ayant compare le letrozole au tamoxifene chez des
patientes menopausees non candidates a une chirur-
gie conservatrice, le taux de conservation obtenu
apres quatre mois de traitement etait, respectivement,
de 45 versus 35 % (p = 0,02) [48]. Le letrozole etait
associe a une meilleure reponse clinique (55 versus
36 %), echographique (34 versus 16 %) et mammo-
graphique (34 versus 16 %). Ces deux essais souli-
gnent la valeur des inhibiteurs de l’aromatase comme
traitement hormonal neoadjuvant chez la femme agee,
lorsqu’une chirurgie conservatrice n’est pas possible
d’emblee.
L’hormonotherapie exclusive multiplie le risque
d’evolution locale par 4, mais la survie globale n’est
pas modifiee (niveau 1, grade A).
L’hormonotherapie neoadjuvante des formes
localement avancees permet, dans 35 a 45 % des
cas, d’eviter la mastectomie (niveau 2, grade B).
Tableau 4 Phase III : chirurgie + tamoxifene versus tamoxifene seul apres 70 ans
Phase III : Ca/T Nombre Suivi (ans) RL Deces specifique Deces
Saint Georges [65] 200 6 44/56 15/17 13/16Nottingham [141] 131 12 38/81 22/20 24/25
CRC trial [55] 455 12 21/46 19/30 51/52GRETA [113] 473 6.5 11/40 23/24 21/37
EORTC 10851 [56] 164 11 9/57 23/28 50/33
a C = Chir + tamoxifene.
Le creux axillaire
– Le taux d’identification du ganglion sentinelle
n’est pas modifie par l’age (methode combinee)
[niveau 2, grade B] ;
– pour les T1–2, N0, RH+ : le taux de rechute
ganglionnaire sans prelevement axillaire est inferieur
a 3 %, sans impact sur la SG et la SSR (niveau 1,
grade A) ;
– l’abstention d’exploration du creux axillaire peut
etre discutee chez les patientes T1N0, RH+, en fonction
de l’evaluation geriatrique et de l’estimation de
l’esperance de vie (accord d’experts).
ON
CO
LO
GIE
540
Place de la radiotherapie adjuvante
Apres traitement conservateur
Plusieurs essais randomises et trois meta-analyses
ont confirme un benefice tres significatif en termes
de controle local, avec l’adjonction de la radiotherapie
apres la chirurgie conservatrice [61].
Chez les patientes de 70 ans et plus, l’association
radiochirurgicale conservatrice permet a cinq ans un
controle local de l’ordre de 95 %. Dans deux series
anciennes n’ayant pas utilise de radiotherapie [91,139],
les tauxde rechutes locales a 47 et 51 mois etaient de 20
et 38 % parmi 88 et 58 patientes (de 70 ans et plus)
respectivement. Ce taux passe cependant a seulement
5,4 % dans une serie autrichienne plus recente ayant
inclus 183 patientes de 60 ans et plus [75].
Dans une autre etude italienne, parmi 442 patien-
tes de 70 ans et plus traitees par chirurgie conserva-
trice et tamoxifene, on note a cinq ans un taux de 6,8 %
de rechutes locales versus 2,2 % avec l’adjonction
de la radiotherapie [102]. Trois essais randomises ont
compare, de facon similaire, apres chirurgie conser-
vatrice et pour des tumeurs a bas risque (T1N0 RE+)
le tamoxifene (ou l’anastrozole) a la radiotherapie
[63,82,130]. Les resultats, en termes de controle a
cinq ans, sont tres significativement en faveur de
celle-ci. Dans trois etudes recentes [39,116,159], ayant
utilise la radiotherapie apres chirurgie conservatrice,
les resultats en termes de controle local sont excel-
lents, avec respectivement 3, 2,3 et 4,4 % de rechutes
a 65, 65 et 88 mois respectivement, et cela tant
avec un schema classique qu’avec un schema
hypofractionne.
Dans l’etude franco-italienne qui a inclus 910 pati-
entes (927 cancers traites), il apparaıt que le risque
metastatique est correle significativement a l’envahis-
sement ganglionnaire (pN0 : 6 %, pN1–3 : 9,5 % et
pN > 3 : 34,7 % ; p < 0,0001), a la taille tumorale (pT1 :
7 versus pT2 : 13,6 % ; p = 0,0002) mais egalement a la
survenue d’une recidive locale (29,2 versus 8,2 % ;
p = 0,002) [39].
Surimpression (ou boost)
Apres traitement radiochirurgical conservateur, les taux
de rechute varient a huit ans entre 8 et 15 %, en fonction
de multiples parametres : age, marges d’exerese,
presence d’une composante in situ etendue, traitement
adjuvant associe et dose totale delivree au lit tumoral.
Plusieurs etudes avaient montre une reduction du
taux de rechutes locales par l’adjonction d’une surim-
pression de 10–15 Gy, en plus des 50 Gy « de base »
delivres au niveau de l’ensemble du sein [61,129]. Cela
etait particulierement vrai pour les femmes jeunes, a
plus haut risque de rechute. Un tres important essai
conduit par l’EORTC et ayant inclus 5 318 patientes a
confirme ces resultats, avec une dose de 16 Gy et quelle
que soit la technique utilisee : photons, electrons,
curietherapie. Avec un recul de dix ans, le taux global
de recidives passe de 10,2 a 6,2 % (p < 0,0001) [13].
Pour les patientes de 60 ans et plus (qui representent
32 % de la population), les taux passent de 7,3 a 3,8 %
(p = 0,0008). La limite, en general, des essais est de
70 ans. Tres peu de patientes au-dela de 70 ans sont
concernees par l’indication de boost.
Observance et schemas hypofractionnes
Selon une etude observationnelle recente, concernant
les patientes traitees par radiotherapie adjuvante, le
taux d’observance reste relativement haut (87 %) dans
les populations agees (≥ 66 ans) non selectionnees.
Malgre des effectifs faibles, l’arret premature du
traitement s’associe a une surmortalite statistiquement
significative [151]. La radiotherapie semble bien toleree
[7,83,167] et sa principale contrainte est donc liee a sa
duree.
Aussi, en reponse aux difficultes d’acces aux
plateaux techniques, plusieurs schemas « hypofrac-
tionnes » ont ete developpes, initialement au Canada
et au Royaume-Uni [17,98,116,119,161].
Un premier essai randomise conduit en Ontario a
confirme l’equivalence (apres chirurgie conservatrice
pourdes lesionspT1–T2N0), en termesdecontrole local
et de survie, entre le schema classique de 50 Gy en 25
fractions et 35 jours et un schema « semi-concentre »
La surimpression du lit tumoral est recommandee
apres chirurgie conservatrice, car elle reduit le taux
de recidive locale a dix ans.
Sonbeneficerestesignificatifapres60 ans(niveau2,
grade B) :
– une surimpression de 16 Gy diminue le taux de
recidives locales a dix ans :
– 6,2 contre 10,2 % (p < 0,0001) independamment
de l’age ;
– 3,8 contre 7,3 % (p = 0,0008) chez les patientes
de plus de 60 ans ;
– la survie n’est pas modifiee.
Apreschirurgieconservatrice, l’irradiationde laglande
mammaire est recommandee (niveau 1, grade A).
– Elle diminue le risque de rechute locale a
cinq ans de 60–70 % quel que soit l’age :
– 7 contre 23 % independamment de l’age (niveau
1, grade A) ;
– 3 contre 13 % chez les patientes de plus de
70 ans ;
– elle reduit significativement le taux de rechutes
locales par rapport a une hormonotherapie seule par
tamoxifene ou inhibiteur de l’aromatase (IA) :
– < 1 contre 4 % (niveau 1, grade A) ;
– la survie n’est pas modifiee
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
541
delivrant 42,5 Gy en 16 fractions et 22 jours [161]. Entre
1993 et 1996, 1 234 patientes ont ete randomisees (dont
17 % de 70 ans et plus) dans les deux bras. Les taux de
rechutes locales a cinq ans sont de 3,2 et 2,8 %
respectivement. Un deuxieme essai randomise a ete
conduit au Royaume-Uni (17 centres), incluant 2 236
patientes entre 1998 et 2002 (dont 12,5 % de 70 ans et
plus) [17]. Trois schemas d’irradiation ont ete compares
(85 % apres chirurgie conservatrice et 15 % apres
mastectomie) avec 50 Gy en 25 fractions, 41,6 Gy en
13 fractions et 39 Gy egalement en 13 fractions. Pour les
trois modalites, les taux de rechutes locales a cinq ans
sont de 3,6, 3,5 et 5,2 % respectivement (p N.S). De
meme, les taux demetastases sont de 9,8, 9,5 et 11,9 %
(p N.S).
En France, deux etudes ont utilise un traitement
hypofractionne monohebdomadaire (seance de 6,5 Gy
par semaine durant cinq semaines) chez des patientes
tres agees (et/ou particulierement fragiles), avec les
memes resultats en termes de controle local apres
chirurgie conservatrice [39,116]. Ces schemas semi-
concentres semblent donc tout a fait applicables aux
patientes agees, avec une excellente tolerance locale et
unegrande souplesse. Les donneesde la litterature sont
en faveur de l’hypofractionnement pour les patientes
de plus de 70 ans par rapport a la surimpression.
Irradiation partielle du sein
Les recommandations de l’Astro, publiees par Prosnitz
et al. [132], preconisent en oncogeriatrie l’irradiation
partielle du sein.
Apres mastectomie
L’efficacite de la radiotherapie locoregionale apres
mastectomie est connue depuis les annees 1960
[59,61]. Son impact sur le controle local est d’autant
plus important que le « niveau de risque » initial est
eleve. La reduction des recidives locoregionales varie
de 60 a 70 % selon les etudes [129]. Depuis une dizaine
d’annees, il a clairement ete montre, par des essais
randomises et plusieurs meta-analyses, que l’ameliora-
tion « initiale » du controle local se traduit a long terme
par une augmentation de la survie specifique et globale
[30,117,118,134,157,163]. Selon une meta-analyse
publiee en 2005, le fait d’eviter quatre recidives
locoregionales permet de sauver une vie a long terme
[30]. Pour les patientes a « haut risque » de rechute
(> 10 %), la radiotherapie apres mastectomie reduit le
risque de rechute a cinq ans de 23 a 6 % (–17 %) et
surtout confirme une reduction de la mortalite a 15 ans
de 60,1 a 54,7 % (–5,4 %) ; p < 0,0002). Le benefice de la
radiotherapie est present dans toutes les categories
d’ages et quelles que soient les caracteristiques tumo-
rales (taille, envahissement ganglionnaire).
Il reste difficile d’analyser specifiquement les don-
nees concernant les patientes agees, car celles-ci sont
souvent tres minoritaires dans les series, les limites
d’ages utilisees sont variables (65 ou 70 ans), et
l’analyse des recidives n’est presque jamais realisee
de facon precise pour ces sous-groupes. Il faut
Des protocoles d’irradiation hypofractionnee ont
montre leur equivalence par rapport a un fractionne-
ment classique
– 42,5 Gy en 16 fractions (niveau 2, grade B) :
– taux de recidives locales a cinq ans de 2,8 contre
3,2 % ;
– 41,6 Gy en 13 fractions (niveau 2, grade B) :
– taux de recidives locales a cinq ans de 5,2 contre
3,6 %.
Ces protocoles sont a favoriser chez les popula-
tions agees (accord d’experts).
Apres mastectomie, la radiotherapie :
– diminue le risque de recidive locoregionale
(niveau 2, grade B) :
– Chez les patientes pN+ : 6 contre 23 %, avec un
benefice absolu constant :
� avant 70 ans (pas de donnees disponibles
au-dela) ;
� quel que soit le degre d’envahissement gan-
glionnaire (1 a 3 ou plus de 3) ;
– chez les patientes pN– : 2,3 contre 6,3 %
(2p = 0,0002) ;
– diminue le taux de mortalite globale et speci-
fique a 15 ans chez les patientes pN+ uniquement
(niveau 1, grade A).
Une evaluation geriatrique interindividuelle doit
etre proposee.
Une irradiation est classiquement recommandee
apres mastectomie dans les indications suivantes :
– pN+ : indication de radiotherapie de paroi + aire
sus-claviculaire + chaıne mammaire interne :
– quel que soit l’age ;
– quel que soit le degre d’envahissement gan-
glionnaire ;
– pN0 et un autre facteur de risque (pT3–4,
envahissement lymphatique diffus, marges d’exci-
sion < 1 mm, lesions multifocales) : indication de
radiotherapie de paroi.
Cette radiotherapie peut etre omise sur la base
d’une evaluation geriatrique individuelle et d’une
estimation de l’esperance de vie.
Il n’y a pas d’indication de radiotherapie en cas de
pN0 sans facteur de risque (competition entre
benefice potentiel, morbidite du traitement et autres
causes de mortalite).
ON
CO
LO
GIE
542
egalement noter que certaines series prennent en
compte uniquement les recidives locoregionales iso-
lees, d’autres encore celles avec des metastases
associees [39].
En consequence, les recommandations d’irradiation
apres mastectomie des patientes agees sont calquees
sur celles definies par les RPC et adaptees a une
evaluation geriatrique individuelle.
Place de la chimiotherapie adjuvante
Il existe des variations importantes de l’efficacite de la
chimiotherapie adjuvante selon l’age, s’ajoutant a
l’impact des caracteristiques histopronostiques tumora-
les. Selon la meta-analyse du groupe d’Oxford, portant
sur lesessais randomises realises avant 1995, lebenefice
existe surtout jusqu’a 60 ans et, significativement,
persiste jusqu’a 70 ans. Au-dela, l’insuffisance de don-
nees empeche de conclure serieusement [47]. Certains
groupes cooperateurs, comme le CALGB, n’identifient
pas de difference de benefice a une chimiotherapie
d’etude (plus dense, integrant un taxane, etc.) selon l’age
(moins de 50 ans versus 50–64 ans versus plus de 65
ans, ces derniers representant seulement 8 % des
patientes avec 2 % de plus de 70 ans) [110].
Deux etudes epidemiologiques du SEER ont surtout
confirme l’impact utile statistiquement significatif de
la chimiotherapie en cas de tumeur RE–, qu’il y ait un
envahissement ganglionnaire ou non [49,69]. Les
donnees specifiques restent insuffisantes pour les
tumeurs RH+.
La validation apres 65 ans des anthracyclines,
cytotoxiques largement adoptes chez les patientes de
moins de 65 ans, est creditee par une etude publiee,
dans laquelle l’association d’une administration hebdo-
madaire d’epirubicine au tamoxifene apporte un avan-
tage en survie sans recidive mais pas en survie globale
[54]. Neanmoins, ce schema hebdomadaire reste
une pratique tres eloignee de la routine, et l’association
d’une chimiotherapie au tamoxifene ne peut pas etre
recommandee du fait des nombreuses interactions
negatives decrites [54]. Par contre, la derniere etude
du CALGB (CALGB–CTSU 49907) communiquee a
l’ASCO 2008 renforce le role des anthracyclines don-
nees sous un regime standard (schema AC, ex. :
adriamycine cyclophosphamide), ainsi que le CMF,
par rapport a un schema capecitabine monotherapie,
et ce, surtout dans la population RH–, soulignant encore
une fois la valeur centrale de RH– pour conferer un
benefice a la chimiotherapie adjuvante dans cette
population, peut-etre encore plus que dans la popula-
tion plus jeune [109].
Par ailleurs, deux etudes specifiques comparant une
monotherapie par tamoxifene a son association auCMF
chez des patientes de plus de 60 et 65 ans n’ont pasmis
en evidence de difference significative [35,131], pour un
risque de toxicite nettement majore selon l’age [35,42],
mais toujours dans une population RH+ ou le role de la
chimiotherapie adjuvante demeure discute.
L’indication theorique de chimiotherapie adju-
vante doit tenir compte avant tout des RH. Elle
peut s’aider egalement d’autres donnees histopronos-
tiques tumorales : taille pT, grade, envahissement
ganglionnaire, surexpression d’HER2. Mais surtout,
elle doit tenir compte de l’esperance de vie residuelle
de la patiente et de sa tolerance attendue au traite-
ment, les deux etant dependantes de l’age chronolo-
gique et d’une evaluation geriatrique minimale
[52,96,111].
L’outil adjuvantonline est un modele pronostique
d’estimation du risque de rechute a cinq ans et de
deces a dix ans construit sur une population demoins
de 70 ans [137], puis valide sur une population plus
large incluant 26,2 % de sujets de 66 a 75 ans et
seulement 9,7 % de patientes au-dela. Il reste appli-
cable essentiellement aux sujets de moins de 70 ans
[115]. En effet, ce modele est tres sensible aux
parametres de l’evaluation clinique, notamment au
recueil des comorbidites [120]. Son usage n’est donc
pas recommande pour l’estimation du risque de
rechute et de deces chez les patientes de plus de
70 ans.
Compte tenu de ces donnees encore parcellaires, les
recommandations actuelles preconisent de n’envisager
une chimiotherapie adjuvante que chez les patientes
dont l’esperance de vie residuelle estimee est superi-
eure a dix ans [166]. Certains auteurs ont suggere de ne
pas la proposer lors de la mise en evidence de certains
criteres de vulnerabilite, detectes par une evaluation
geriatrique simple : presence d’au moins une depen-
dance ADL ou de trois comorbidites significatives, ou
d’au moins un syndrome geriatrique (osteoporose
compliquee, chutes a repetition, depression severe,
demence constituee, etat confusionnel intermittent ou
permanent).
La chimiotherapie a-t-elle un interet demontre chez la
personne agee de plus de 70 ans ?
– Oui, chez les patientes RH– (niveau 1, grade A) ;
– chez les patientes RH+, le benefice reste incertain
(niveau 2, grade B) :
– meta-analyse d’Oxford : interaction negative de
l’efficacite de la chimiotherapie avec l’age ;
– donnees SEER : interet demontre chez les RH–
(survie globale : une etude, survie specifique : une
etude) ;
– etude CALGB AC/CMF versus capecitabine. Les
conclusions aboutissent a ne pas recommander la
capecitabine (niveau 2, grade A) ;
– donnees CALGB groupees (quatre essais) posi-
tives mais analyse retrospective en sous-groupe.
En cas deRH+, son benefice est incertain au regard
de l’impact d’une hormonotherapie optimale.
Elle reste une option a discuter en cas de facteurs
de mauvais pronostic (accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
543
Malgre de premieres publications rassurantes, cer-
tains profils de toxicites, parmi lesquels la cardiotoxicite
[128] et l’hematotoxicite [35,42,45], sont accentues avec
l’age. La filtration glomerulaire decroıt de facon cons-
tante avec l’age [64] et est influencee par certaines
comorbidites (diabete, pathologies cardiovasculaires,
etc.) ou comedications. La necessaire evaluation de la
fonction renale et l’eventuelle adaptation des therapeu-
tiques [97] doivent faire l’objet d’etudes prospectives,
mais une diminution systematique des doses est
consideree comme non justifiee en intention curative
[166].
En situation adjuvante, les donnees specifiques font
etat d’une augmentation des deces toxiques jusqu’a
1,28 % apres 65 ans pour le CMF [32], 1,5 % (contre
0,4 % avant 65 ans) pour les regimes a base d’anthra-
cyclines [111]. Si les anthracyclines, plus efficaces que
le CMF, quel que soit l’age [47,72], ont ete longtemps
preconisees chez les patientes sans dysfonction myo-
cardique initiale, le risque d’insuffisance cardiaque a
dix ans chez des sujets de 66 a 70 ans est evalue a 28 %
spontanement (ex. : en l’absence de traitement), 33 %
avec une association de type CMF et 38 % lors de
l’utilisation d’anthracyclines [128]. Par ailleurs, la
comparaison entre une chimiotherapie adjuvante par
capecitabine (2 000 mg/m2 par jour 14 jours sur 21) et
une polychimiotherapie standard CMF ou AC chez des
patientes de plus de 65 ans reste nettement en faveur
des schemas standard, tant en survie sans recidive
qu’en survie globale, et sans distinction franche entre la
valeur d’un schema avec ou sans anthracyclines [108].
Ces donnees justifient donc l’evaluation specifique
dans cette population agee non seulement des anthra-
cyclines liposomalesmais aussi celle des taxanes. Dans
une etude sur pres de 1 000 sujets, l’association
docetaxel + cyclophosphamide (TC) a montre un effet
superieur a l’association AC quel que soit le statut
ganglionnaire [90]. Bien que l’echantillon age soit de
faible taille dans cette etude (160 sujets > 65 ans), le
schema TC semble rester superieur a l’AC quel que soit
l’age (avant ou apres 65 ans) [89]. Parmi les limites
importantes de cette etude, il faut noter l’absence
d’evaluation d’un schema associant anthracyclines et
taxanes. Par ailleurs, si cette combinaison est moins
cardiotoxique que l’AC, les taxanes peuvent apporter
d’autres inconvenients, notamment hematologiques
[156]. Il reste donc a valider cette approche par des
etudes prospectives specifiques conduites chez les
patientes agees. Par exemple, l’etude ELDA a deja
montre qu’une chimiotherapie adjuvante par docetaxel
hebdomadaire serait mieux toleree chez des patientes
de 65 a 79 ans qu’une association de type CMF
[114]. Ses donnees d’efficacite, non matures, seront
interessantes.
Compte tenu de l’exclusion frequente des patientes
agees des essais adjuvants, les schemas actuellement
valides, au regard des donnees de la litterature, sont les
suivants :
Concernant les tumeurs surexprimant le recepteur
HER2, plusieurs essais de phase III ont montre que le
trastuzumab, administre pendant un an de facon
concomitante a une chimiotherapie a base de taxanes
ou sequentielle apres des anthracyclines, ameliore la
survie sans recidive et la survie globale. Bien que sans
limites d’ages, les essais d’enregistrement HERA et
les alternatives possibles sont :
– 6 × CMF (niveau 1, grade A) ;
– les anthracyclines de premiere generation :
– 4 × AC (niveau 1, grade A) ;
– les schemas avec taxanes sans anthracycline :
4 × TC (niveau 2, grade B).
Une monotherapie par capecitabine ne doit pas
etre recommandee (niveau 2, grade A)
Des outils pronostiques de type adjuvantonline
comportent d’importantes limites dans cette popula-
tion et ne peuvent pas servir de support a des
recommandations basees sur l’amelioration de la
survie (accord d’experts).
Lorsque posee sur des arguments carcinologiques
classiques pronostiques, l’indication theorique
d’une chimiotherapie adjuvante est a rediscuter avec
prudence en cas de :
– presence d’au moins une dependance ADL ;
– presence d’au moins trois comorbidites signifi-
catives ;
– presence d’au moins un syndrome geriatrique
(osteoporose compliquee, chutes a repetition, depres-
sion severe, demence constituee, etat confusionnel
intermittent ou permanent) (accord d’experts).
Place des anthracyclines
Avec l’age, augmentation des toxicites :
– cardiaque (niveau 2, grade B) :
– insuffisance cardiaque congestive (+9 % a
dix ans, donnees SEER) ;
– la dose cumulative maximale est reduite
(400 mg/m2, Swain) [niveau 3, grade C] ;
– hematologique (niveau 1, grade A) :
– immediate : neutropenies de grades 3 et 4 ;
– retardee : leucemies secondaires, syndromes
myelodysplasiques (1,8 %).
Il est recommande de ne pas depasser une dose
cumulative de 400 mg/m2 de doxorubicine (accord
d’experts).
Il est recommande d’eviter l’utilisation d’une
anthracycline chez les patientes avec antecedents
cardiologiques (myocardiopathie ou coronaropathie)
[accord d’experts].
ON
CO
LO
GIE
544
NSABP-B31/N9831 n’ont comporte que 16 % de patien-
tes de plus de 60 ans, les patientes de plus de 70 ans
n’etant pas recensees [126,143]. Selon l’etude NSABP-
B31/N9831, l’age superieur a 50 ans est un facteur de
risque de cardiotoxicite [143]. Cela est egalement
retrouve en contexte metastatique avec jusqu’a quatre
fois plus d’evenements cardiaques de grades 3–4 [85].
En l’absence de donnees specifiques suffisantes, les
recommandations actuelles preconisent donc une
utilisation etroitement surveillee du trastuzumab apres
70 ans, d’un point de vue cardiaque et en indication
adjuvante notamment [166].
La place des facteurs de croissance hematopoıeti-
ques, EPO et G-CSF, a fait l’objet de recommandations
specifiques, sous l’egide de l’EORTC [2,19,20]. En ce qui
concerne le G-CSF, l’EORTC a etabli des regles
d’administration qui preconisent notamment une utili-
sation systematique (prophylaxie primaire) pour des
protocoles de chimiotherapie induisant plus de 20 % de
neutropenies febriles. Ces recommandations peuvent
etre nuancees a la lumiere de donnees recentes
retrouvant un interet a une prophylaxie systematique
par G-CSF lors de l’administration de chimiotherapies
apres 70 ans, sans toutefois pouvoir conclure aussi
solidement apres 80 ans [11]. Par ailleurs, des contro-
verses existent sur l’augmentation possible des leuce-
mies secondaires lors de l’utilisation de G-CSF
[78,125,154]. Dans ce contexte, aucun consensus n’a
pu etre obtenu sur la place des facteurs de croissance au
sein du groupe d’experts. La recommandation actuelle
reste celle basee sur une appreciation individuelle des
facteurs de risque de neutropenie febrile. Pour des
chimiotherapies avec un risque de neutropenie febrile
compris entre 10 et 20 %, l’age superieur a 65 ans est un
facteur de risque additionnel qui pourra faire discuter
l’utilisation de G-CSF en prophylaxie primaire au cas
par cas.
Place de l’hormonotherapie adjuvante
Les essais d’enregistrement des hormonotherapies
adjuvantes n’ont comporte aucune restriction d’age.
Les patientes agees a tres agees (plus de 80 ans) y
etaient representees.
L’interet du traitement hormonal adjuvant a ete
historiquement inaugure par le tamoxifene qui dimi-
nue de 50 % le taux de rechute, de 31 % la mortalite
et dont l’interet se poursuit au-dela de la duree du
traitement (cinq ans), se prolongeant jusqu’a 15 ans
[47]. Compte tenu de la frequence accrue des tumeurs
exprimant des RH chez les patientes agees, celles-ci
sont de bonnes candidates a ce traitement dont le
benefice semble etre maintenu quel que soit l’age
[47,36]. Par contre, si certaines toxicites (cancer de
l’endometre notamment) ne semblent pas etre
influencees par l’age, le taux de deces a dix ans par
pathologies thromboemboliques passe de 1,5 a 8,8 et
17,5 respectivement a 50, 70 et 80 ans [133]. Malgre
l’augmentation de la mortalite d’origine thromboem-
bolique (embolies pulmonaires, accidents vasculaires
cerebraux), le tamoxifene apporte un benefice en
survie globale par la prevention des recidives neo-
plasiques mammaires, des cancers controlateraux,
mais aussi par la diminution des complications
cardiovasculaires [133]. D’un point de vue pharmaco-
logique, les taux de tamoxifene circulant et de ses
metabolites semblent augmentes chez les patientes
agees, sans que l’impact clinique en termes de
toxicite et d’efficacite n’ait ete evalue [43,149]. Par
ailleurs, certaines comedications, notamment par des
antidepresseurs serotoninergiques, semblent dimi-
nuer son efficacite, par l’inhibition du cytochrome
P450 2D6 [71].
L’avenement des IA en therapie adjuvante en
remplacement ou en relais du tamoxifene a conduit
a son evaluation chez les patientes agees. Dans
l’etude MA-17 comparant le letrozole au tamoxifene,
le gain significatif en survie au profit de l’IA ne
semble pas varier selon l’age (test d’interaction
negatif), mais est moins net apres 60 ans [109].
Cela est probablement la consequence, au moins
partiellement, d’un surcroıt de mortalite non speci-
fique comme pour l’essai ATAC [148], et pose donc
la question de l’avantage des IA sur le tamoxifene.
Certes, il n’existe aucun argument biologique en
faveur d’une diminution de l’activite des IA dans
cette classe d’age. Les IA ont un profil de toxicite
Facteurs de croissance hematopoıetiques
– Guidelines ASCO–EORTC : une prophylaxie
primaire par G-CSF est recommandee si le taux de
neutropenie febrile (NF) superieur ou egal a 20 %.
L’age est considere comme un facteur de risque
additionnel de NF.
En cas d’hyperexpression d’HER2, un traitement par
trastuzumab associe a une chimiotherapie :
– est recommande en cas de RH– (niveau 1, grade
A et accord d’experts) ;
– est optionnel en cas de RH+ (accord d’experts) ;
– il est impossible de formuler une recommanda-
tion systematique. La decision doit integrer l’augmen-
tation de la cardiotoxicite (NSABP B-31, SEER), le
benefice attendu et l’esperance de vie (accord
d’experts).
Une monotherapie par trastuzumab (sans chimio-
therapie) n’est pas recommandee (accord d’experts)
– Une etude randomisee a montre qu’une pro-
phylaxie primaire systematique chez les sujets ages
diminue significativement le risque de NF [11] (niveau
2, grade B).
– Une prophylaxie primaire par G-CSF peut etre
discutee chez le sujet age en cas d’une chimiotherapie
responsable d’un taux de NF superieur a 10 % (accord
d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
545
different, marque principalement par les bouffees de
chaleur, des douleurs osteoarticulaires authentique-
ment reliees a des modifications parfois importantes
morphologiques des tenosynoviales, des douleurs
musculaires, et a une diminution de la densite
osseuse avec fractures [23,27,106]. Plusieurs rap-
ports recents tendent a demontrer l’impact negatif
serieux de ces complications sur l’observance du
traitement par IA et, paradoxalement, le lien entre
survenue de ces effets secondaires et benefice reel a
long terme sur les evenements carcinologiques. Des
controverses concernant l’influence deletere des IA
sur les pathologies cardiovasculaires [107] et sur les
troubles cognitifs sont encore non resolues
[14,15,87,88], mais les incidences de ces evenements
inversent parfois le benefice specifique annonce, qui
demeure par ailleurs absent sur la survie globale a la
difference de ce qui est annonce de maniere
ambigue dans plusieurs analyses de qualite de vie
[148]. Si la qualite de vie semble maintenue [162],
aucune etude n’a etudie l’influence specifique de
l’age sur le panel de toxicites et l’observance reste
au moins aussi difficile qu’avec le tamoxifene [148].
Les recommandations actuelles proposent une eva-
luation systematique de la densite minerale osseuse
et l’introduction de bisphophonates en cas d’osteo-
porose averee lorsqu’une IA est retenue [79]. La
question d’une prophylaxie systematique, notam-
ment par zolenodrate intraveineux biannuel, est en
cours d’evaluation [1,23].
Annexe 1
Mini evaluation nutritionnelle (MNA, [76])
Score de depistage
Dans les essais d’enregistrement, il n’y a pas de
donnees specifiques pour les femmes agees, mais
davantage de patientes d’age superieur a 70 ans ont
ete incluses dans les essais d’enregistrement :
– l’age moyen des patientes est de 63 ans dans
l’essai ATAC ;
– des patientes d’age superieur a 80 ans ont ete
incluses dans l’essai IES.
Il n’y a aucun argument clinique ou biologique en
faveur d’une diminution d’activite des inhibiteurs de
l’aromatase chez la femme agee.
Recommandations :
– En cas de RH+, les modalites d’HT rejoignent
celles des femmes menopausees plus jeunes :
– le tamoxifene seul reste une option de reference
parfaitement valide ;
– lorsqu’une IA est retenue, elle peut etre adminis-
tree en monotherapie cinq ans ou en traitement
sequentiel (deux–trois ans d’IA et deux–trois ans de
tamoxifene) ;
– lechoixfinalestguidepar l’evaluationdesrisques
osteoporotique et thromboembolique (niveau 1, grade
A et accord d’experts).
A. Le patient presente-t-il une perte d’appetit ? A-t-il moinsmange ces trois derniers mois par manque d’appetit,
problemes digestifs, difficultes de mastication ou dedeglutition ?
0 = anorexie severe1 = anorexie moderee
2 = pas d’anorexie __ /2B. Perte de poids recente (< 3 mois)
0 = perte de poids > 3 kg1 = ne sait pas
2 = perte de poids entre 1 et 3 kg
3 = pas de perte de poids __ /3C. Motricite
0 = du lit au fauteuil1 = autonome a l’interieur du domicile
2 = sort du domicile __ /2D. Maladie aigue ou stress psychologique lors des
trois derniers mois ?0 = Oui
1 = Non __ /2E. Problemes neuropsychologiques
0 = demence ou depression severe1 = demence ou depression moderee
2 = pas de probleme psychologique __ /2F. Indice de masse corporelle (IMC = poids/(taille)2
en kg/m2)0 = IMC < 19
1 = 19 < IMC < 212 = 21 < IMC < 23
3 = IMC > 23 __ /3
Score de depistage (sous total max 14 points) __ /14
12 points ou plus : normal, pas besoin de poursuivre
l’evaluation11 points ou moins : possibilite de malnutrition,
continuez l’evaluation
ON
CO
LO
GIE
546
Evaluation globale Annexe 2
Activites basales (ADL) et instrumentales
de la vie quotidienne (IADL)
Recensement des domaines en perte d’autonomie
Pour chaque tache, un score est applique de 0
(dependance) ou 1 (autonomie).
References
1. Aapro M (2006) Improving bone health in patients with early
breast cancer by adding bisphosphonates to letrozole: the Z-ZO-
E-ZO-FAST program. Breast 15(Suppl 1): S30-S40
2. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. (2006) EORTC
guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to
reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutro-
penia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J
Cancer 42(15): 2433-53
3. Adamson JA, Price GM, Breeze E, et al. (2005) Are older people
dying of depression? Findings from the Medical Research Council
trial of the assessment and management of older people in the
community. J Am Geriatr Soc 53(7): 1128-32
4. Albrand G, Terret C (2008) Early breast cancer in the elderly:
assessmentandmanagementconsiderations.DrugsAging25(1): 35-45
5. Allen C, Cox EB, Manton KG, Cohen HJ (1986) Breast cancer in the
elderly. Current patterns of care. J Am Geriatr Soc 34(9): 637-42
6. Anderson WF, Pfeiffer RM, Dores GM, Sherman ME (2006)
Comparison of age distribution patterns for different histo-
pathologic types of breast carcinoma. Cancer Epidemiol Bio-
markers Prev 15(10): 1899-905
7. Arraras JI, Manterola A, Dominguez MA, et al. (2008) Impact of
radiotherapy on the quality of life of elderly patients with
localized breast cancer. A prospective study. Clin Transl Oncol 10
(8): 498-504
8. Audisio RA, Bozzetti F, Gennari R, et al. (2004) The surgical
management of elderly cancer patients; recommendations of the
SIOG surgical task force. Eur J Cancer 40(7): 926-38
9. Audisio RA, Pope D, Ramesh HS, et al. (2008) Shall we operate?
Preoperative assessment in elderly cancer patients (PACE) can
G. Le patient vit-il de facon independante
au domicile ?0 = Non 1 = Oui __ /1
H. Le patient prend-il plus de troismedicaments ?
0 = Oui 1 = Non __ /1I. Le patient a-t-il des escarres ou plaies
cutanees ?0 = Oui 1 = Non __ /1
J. Combien de veritables repas le patientprend-il par jour ?
0 = 1 repas1 = 2 repas
2 = 3 repas __ /2K. Le patient consomme-t-il
Une fois par jour au moins desproduits laitiers ?
Oui Non
Une ou deux fois par semaine desœufs ou des legumineuses ?
Oui Non
Chaque jour de la viande, du poissonou de la volaille ?
Oui Non
Cotation : Si 0 ou 1 Oui = 0 Si 2 Oui = 0,5Si 3 Oui = 1
_,_ /1
L. Le patient consomme-t-il deux fois parjour au moins des fruits ou des legumes ?
0 = Non 1 = Oui __ /1M. Combien de verres de boissons
consomme-t-il par jour ? (eau,jus, cafe, the, lait, biere, etc.)
0 = moins de trois verres
0,5 = de trois a cinq verres1 = plus de cinq verres _,_ /1
N. Maniere de se nourrir0 = necessite une assistance
1 = se nourrit seul avec difficulte2 = se nourrit seul sans difficulte __ /2
O. Le patient se considere-t-il biennourri ?
0 = malnutrition severe1 = ne sait pas ou malnutrition moderee
2 = pas de probleme de nutrition __ /2P. Le patient se sent-il en meilleure ou
moins bonne sante que laplupart des personnes de son age ?
0 = moins bonne0,5 = ne sait pas
1 = aussi bonne2 = meilleure __ /2
Q. Circonference brachiale (CB en cm)0 = CB < 21
0,5 = CB = 21 ou 221 = CB > 22 _,_ /1
R. Circonference du mollet (CM en cm)0 = CM < 31 1 = CM > 31 __ /1
Evaluation globale (max 16 points) __,_ /16Score de depistage (max 14 points) __,_ /14
Score total (max 30 points) __,_ /30Appreciation de l’etat nutritionnel
Score total de 17 a 23,5 points : risque demalnutrition
Score total de moins de 17 points :malnutrition
Pour les activites basales de la vie quoti-
dienne [92]Tache Score
Toilette /1Deplacements a domicile /1
Habillage /1Alimentation /1
Soins personnels /1Total /6
Pour les activites instrumentales de la viequotidienne [93]
Tache ScoreTelephoner /1
Faire les courses /1
Preparer les repas /1Faire le menage /1
Assurer la blanchisserie /1Utiliser les moyens de transport /1
Prendre ses traitements /1Gerer son argent /1
Total /8
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
547
help. A SIOG surgical task force prospective study. Crit Rev Oncol
Hematol 65(2): 156-63
10. Aziz D, Gardner S, Pritchard K, et al. (2007) Selective application
of axillary node dissection in elderly women with early breast
cancer. Ann Surg Oncol 14(2): 652-9
11. Balducci L, Al-Halawani H, Charu V, et al. (2007) Elderly cancer
patients receiving chemotherapy benefit from first-cycle pegfil-
grastim. Oncologist 12(12): 1416-24
12. Balducci L, Extermann M (2000) Management of cancer in the
older person: a practical approach. Oncologist 5(3): 224-37
13. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. (2007) Impact of a
higher radiation dose on local control and survival in breast-
conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the
randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial.
J Clin Oncol 25(22): 3259-65
14. Bender CM, Sereika SM, Berga SL, et al. (2006) Cognitive
impairment associated with adjuvant therapy in breast cancer.
Psychooncology 15(5): 422-30
15. Bender CM, Sereika SM, Brufsky AM, et al. (2007) Memory
impairments with adjuvant anastrozole versus tamoxifen in
women with early-stage breast cancer. Menopause 14(6): 995-8
16. Benhaim DI, Lopchinsky R, Tartter PI (2000) Lumpectomy with
tamoxifen as primary treatment for elderly women with early-
stage breast cancer. Am J Surg 180(3): 162-6
17. Bentzen SM, Agrawal RK, Aird EG, et al. (2008) The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of
radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast
cancer: a randomised trial. Lancet Oncol 9(4): 331-41
18. Bernardi D, Errante D, Gallligioni E, et al. (2008) Treatment of
breast cancer in older women. Acta Oncol 47(2): 187-198
19. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. (2004) EORTC
guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic
patients with cancer. Eur J Cancer 40(15): 2201-16
20. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. (2007) EORTC
guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic
patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 43(2): 258-70
21. Bouchardy C, Rapiti E, Blagojevic S, et al (2007) Older female
cancer patients: importance, causes, and consequences of
undertreatment. J Clin Oncol 25(14): 1858-69
22. Bowman CC, Lennox PA, Clugston PA, Courtemanche DJ (2006)
Breast reconstruction in older women: should age be an
exclusion criterion? Plast Reconstr Surg 118(1): 16-22
23. Brufsky A, Harker WG, Beck JT, et al. (2007) Zoledronic acid
inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss in postmenopausal
women with early breast cancer. J Clin Oncol 25(7): 829-36
24. Brutel C (2004) Projections de population a l’horizon 2050 – Un
vieillissement ineluctable. INSEE Premiere 762
25. Buckles VD, Powlishta KK, Palmer JL, et al. (2003) Understanding of
informed consent by demented individuals. Neurology 61(12): 1662-6
26. Burgess CC, Potts HW, Hamed H, et al. (2006) Why do older
women delay presentation with breast cancer symptoms?
Psychooncology 15(11): 962-8
27. Buzdar A, Howell A, Cuzick J, et al. (2006) Comprehensive side-
effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant
treatment for early-stage breast cancer: long-term safety
analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 7(8): 633-43
28. Cazzaniga ME, Mustacchi G, Pronzato P, et al. (2006) Adjuvant
systemic treatment of early breast cancer: the NORA study. Ann
Oncol 17(9): 1386-92
29. Chagpar AB, Martin RC, Scoggins CR, et al. (2005) Factors
predicting failure to identify a sentinel lymph node in breast
cancer. Surgery 138(1): 56-63
30. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. (2005) Effects of radiotherapy
and of differences in the extent of surgery for early breast
cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of
the randomised trials. Lancet 366(9503): 2087-106
31. Clement JP, Nassif RF, Leger JM, et al. (1997) [Development
and contribution to the validation of a brief French version
of the Yesavage Geriatric Depression Scale] Encephale. 23(2):
91-9
32. Colleoni M, Price KN, Castiglione-Gertsch M, et al. (1999)
Mortality during adjuvant treatment of early breast cancer with
cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil. International
Breast Cancer Study Group. Lancet 354(9173): 130-1
33. Courdi A, Ortholan C, Hannoun-Levi JM, et al. (2006) Long-term
results of hypofractionated radiotherapy and hormonal therapy
without surgery for breast cancer in elderly patients. Radiother
Oncol 79(2): 156-61
34. Crivellari D, Aapro M, Leonard R, et al. (2007) Breast cancer in
the elderly. J Clin Oncol 25(14): 1882-90
35. Crivellari D, Bonetti M, Castiglione-Gertsch M, et al. (2000)
Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, metho-
trexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with
breast cancer: the International Breast Cancer Study Group
Trial VII. J Clin Oncol 18(7): 1412-22
36. Crivellari D, Price K, Gelber RD, et al. (2003) Adjuvant endocrine
therapy compared with no systemic therapy for elderly women
with early breast cancer: 21-year results of International Breast
Cancer Study Group Trial IV. J Clin Oncol 21(24): 4517-23
37. Crivellari D, Sun Z, Coates AS, et al. (2008) Letrozole compared
with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive
early breast cancer: the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol 26(12): 1972-9
38. Cutuli B, Cottu PH, Guastalla JP, et al. (2006) A French national
survey on infiltrating breast cancer: analysis of clinico-
pathological features and treatment modalities in 1159 patients.
Breast Cancer Res Treat 95(1): 55-64
39. Cutuli B, De Lafontan B, Vitali E, et al. (2008) Breast conserving
treatment (BCT) for stage I-II breast cancer in elderly women:
analysis of 927 cases. Crit Rev Oncol Hematol 71(1): 79-88
40. D’Ath P, Katona P, Mullan E, et al. (1994) Detection and
management of depression in elderly primary care attenders. I:
The acceptability and performance of the 15 item Geriatric
Depression Scale (GDS15) and the development of short
versions. Fam Pract 11(3): 260-6
41. de Haes JC, Curran D, Aaronson NK, Fentiman IS (2003) Quality
of life in breast cancer patients aged over 70 years, participat-
ing in the EORTC 10850 randomised clinical trial. Eur J Cancer 39
(7): 945-51
42. De Maio E, Gravina A, Pacilio C, et al. (2005) Compliance and
toxicity of adjuvant CMF in elderly breast cancer patients: a
single-center experience. BMC Cancer 5: 30
43. Decensi A, Robertson C, Viale G, et al. (2003) A randomized trial
of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood
estrogenic biomarkers. J Natl Cancer Inst 95(11): 779-90
44. Diab SG, Elledge RM, Clark GM (2000) Tumor characteristics and
clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl
Cancer Inst 92(7): 550-6
45. Du XL, Osborne C, Goodwin JS (2002) Population-based
assessment of hospitalizations for toxicity from chemotherapy
in older women with breast cancer. J Clin Oncol 20(24): 4636-42
46. Eaker S, Dickman PW, Bergkvist L, Holmberg L (2006)
Differences in management of older women influence breast
cancer survival: results from a population-based database in
Sweden. PLoS Med 3(3): e25
47. EBCTCG (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy
for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet 365(9472): 1687-717
48. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. (2001) Preoperative
treatment of postmenopausal breast cancer patients with
letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann
Oncol 12(11): 1527-32
49. Elkin EB, Hurria A, Mitra N, et al. (2006) Adjuvant chemotherapy
and survival in older women with hormone receptor-negative
breast cancer: assessing outcome in a population-based,
observational cohort. J Clin Oncol 24(18): 2757-64
50. Enger SM, Thwin SS, Buist DS, et al. (2006) Breast cancer
treatment of older women in integrated health care settings.
J Clin Oncol 24(27): 4377-83
51. Evron E, Goldberg H, Kuzmin A, et al. (2006) Breast cancer in
octogenarians. Cancer 106(8): 1664-8
ON
CO
LO
GIE
548
52. Extermann M, Aapro M, Bernabei R, et al. (2005) Use of
comprehensive geriatric assessment in older cancer patients:
recommendations from the task force on CGA of the Inter-
national Society of Geriatric Oncology (SIOG). Crit Rev Oncol
Hematol 55(3): 241-52
53. Extermann M, Hurria A (2007) Comprehensive geriatric assess-
ment for older patients with cancer. J Clin Oncol 25(14): 1824-31
54. Fargeot P, Bonneterre J, Roche H, et al. (2004) Disease-free
survival advantage of weekly epirubicin plus tamoxifen versus
tamoxifen alone as adjuvant treatment of operable, node-
positive, elderly breast cancer patients: 6-year follow-up results
of the French adjuvant study group 08 trial. J Clin Oncol 22(23):
4622-30
55. Fennessy M, Bates T, MacRae K, et al. (2004) Late follow-up of a
randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen
alone in women aged over 70 years with operable breast
cancer. Br J Surg 91(6): 699-704
56. Fentiman IS, van Zijl J, Karydas I, et al. (2003) Treatment of
operable breast cancer in the elderly: a randomised clinical trial
EORTC 10850 comparing modified radical mastectomy with
tumorectomy plus tamoxifen. Eur J Cancer 39(3): 300-8
57. Fisher CJ, Egan MK, Smith P, et al. (1997) Histopathology of
breast cancer in relation to age. Br J Cancer 75(4): 593-6
58. Fletcher AE, Price GM, Ng ES, et al. (2004) Population-based
multidimensional assessment of older people in UK general
practice: a cluster-randomised factorial trial. Lancet 364(9446):
1667-77
59. Fletcher GH (1985) History of irradiation in the primary
management of apparently regionally confined breast cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 11(12): 2133-42
60. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR (1975) �Mini-mental state�.A practical method for grading the cognitive state of patients for
the clinician. J Psychiatr Res 12(3): 189-98
61. Fourquet A, Cutuli B, Luporsi E, et al. (2002) �Standards, Optionsand Recommendations 2001� for radiotherapy in patients with
non-metastatic infiltrating breast cancer. Update. National
Federation of Cancer Campaign Centers (FNCLCC). Cancer
Radiother 6(4): 238-58
62. Freedman OC, Verma S, Clemons MJ (2005) Using aromatase
inhibitors in the neoadjuvant setting: evolution or revolution?
Cancer Treat Rev 31(1): 1-17
63. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. (2004) Tamoxifen
with or without breast irradiation in women 50 years of age or
older with early breast cancer. N Engl J Med 351(10): 963-70
64. Gault MH, Cockcroft DW (1975) Letter: creatinine clearance and
age. Lancet 2(7935): 612-3
65. Gazet JC, Ford HT, Coombes RC, et al. (1994) Prospective
randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with
breast cancer. Eur J Surg Oncol 20(3): 207-14
66. Geiger AM, Thwin SS, Lash TL, et al. (2007) Recurrences and
second primary breast cancers in older women with initial early-
stage disease. Cancer 109(5): 966-74
67. Gennari R, Rotmensz N, Perego E, et al. (2004) Sentinel node
biopsy in elderly breast cancer patients. Surg Oncol 13(4): 193-6
68. Gil F, Grassi L, Travado L, et al. (2005) Use of distress and
depression thermometers to measure psychosocial morbidity
among southern European cancer patients. Support Care
Cancer 13(8): 600-6
69. Giordano SH, Duan Z, Kuo YF, et al. (2006) Use and outcomes of
adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer.
J Clin Oncol 24(18): 2750-6
70. Girotto JA, Schreiber J, Nahabedian MY (2003) Breast
reconstruction in the elderly: preserving excellent quality of
life. Ann Plast Surg 50(6): 572-8
71. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. (2007) The impact of
cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant
tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-21
72. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. (2005) Meeting
highlights: international expert consensus on the primary
therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 16(10): 1569-83
73. Gori J, Castano R, Engel H, et al. (2000) Conservative treatment
vs mastectomy without radiotherapy in aged women with breast
cancer: a prospective and randomized trial. Zentralbl Gynakol
122(6): 311-7
74. Grann VR, Troxel AB, Zojwalla NJ, et al. (2005) Hormone
receptor status and survival in a population-based cohort of
patients with breast carcinoma. Cancer 103(11): 2241-51
75. Gruenberger T, Gorlitzer M, Soliman T, et al. (1998) It is possible to
omit postoperative irradiation in a highly selected group of elderly
breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 50(1): 37-46
76. Guigoz Y, Vellas B, Garry PJ (1996) Assessing the nutritional
status of the elderly: the mini nutritional assessment as part of
the geriatric evaluation. Nutr Rev 54(1 Pt 2): S59-S65
77. Harris EE, Hwang WT, Urtishak SL, et al. (2008) The impact of
comorbidities on outcomes for elderly women treated with
breast-conservation treatment for early-stage breast cancer. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 70(5): 1453-9
78. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS, et al. (2007) Acute
myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of
granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer
adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 99(3): 196-205
79. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. (2003) American
Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of
bisphosphonates and bone health issues in women with breast
cancer. J Clin Oncol 21(21): 4042-57
80. Hind D, Wyld L, Reed MW (2007) Surgery, with or without
tamoxifen, vs tamoxifen alone for older women with operable
breast cancer: cochrane review. Br J Cancer 96(7): 1025-9
81. Houvenaeghel G, Nos C, Giard S, et al. (2008) A nomogram
predictive of non-sentinel lymph node involvement in breast
cancer patients with a sentinel lymph node micrometastasis. Eur
J Surg Oncol 35(7): 690-5
82. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. (2004) Lumpectomy plus
tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age
or older with early breast cancer. N Engl J Med 351(10): 971-7
83. Huguenin P, Glanzmann C, Lutolf UM (1996) Acute toxicity of
curative radiotherapy in elderly patients. Strahlenther Onkol 172
(12): 658-63
84. Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, et al. (1999) Underrepre-
sentation of patients 65 years of age or older in cancer-
treatment trials. N Engl J Med 341(27): 2061-7
85. Jackisch C, Hinke A, Schoenegg W, et al. (2008) Trastuzumab
treatment in elderly patients with advanced breast cancer (ABC)
results from a large observational study. Proceed SABCS abs 3144
86. Jemal A, Clegg LX, Ward E, et al. (2004) Annual report to the
nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature
regarding survival. Cancer 101(1): 3-27
87. Jenkins V, Atkins L, Ambroisine L, et al. (2006) Preliminary
results from the IBIS II (prevention) cognitive sub-protocol. 29th
San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX, USA:
abstract 6074
88. Jenkins V, Shilling V, Fallowfield L, et al. (2004) Does hormone
therapy for the treatment of breast cancer have a detrimental
effect on memory and cognition? A pilot study. Psychooncology
13(1): 61-6
89. Jones S, Holmes F, O’Shaughnessy J, et al. (2007) Extended
follow-up and analysis by age of the US Oncology Adjuvant trial
9735: docetaxel/cyclophosphamide is associated with an overall
survival benefit compared to doxorubicin/cyclophosphamide
and is well-tolerated in women 65 or older. Abstract [12],
SABCS. Disponible sur : http://www.abstracts2view.com/
sabcs07/view.php?nu=SABCS07L_543
90. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. (2006) Phase III trial
comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel
plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast
cancer. J Clin Oncol 24(34): 5381-7
91. Kantorowitz DA, Poulter CA, Sischy B, et al. (1988) Treatment of
breast cancer among elderly women with segmental mastec-
tomy or segmental mastectomy plus postoperative radiotherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 15(2): 263-70
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
549
92. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, et al. (1963) Studies of Illness in
the Aged. The index of Adl: a standardized measure of biological
and psychosocial function. JAMA 185: 914-9
93. Lawton MP, Brody EM (1969) Assessment of older people: self-
maintaining and instrumental activities of daily living. Geronto-
logist 9(3): 179-86
94. Lee SJ, Lindquist K, Segal MR, Covinsky KE (2006) Development
and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older
adults. JAMA 295(7): 801-8
95. Liang W, Burnett CB, Rowland JH, et al. (2002) Communication
between physicians and older women with localized breast
cancer: implications for treatment and patient satisfaction.
J Clin Oncol 20(4): 1008-16
96. Lichtman SM, Wildiers H, Chatelut E, et al. (2007) International
Society of Geriatric Oncology Chemotherapy Taskforce: evalua-
tion of chemotherapy in older patients: an analysis of the
medical literature. J Clin Oncol 25(14): 1832-43
97. Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, et al. (2007)
International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommen-
dations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients
with renal insufficiency. Eur J Cancer 43(1): 14-34
98. Livi L, Stefanacci M, Scoccianti S, et al. (2007) Adjuvant
hypofractionated radiation therapy for breast cancer after
conserving surgery. Clin Oncol (R Coll Radiol) 19(2): 120-4
99. Mallol N, Desandes E, Lesur-Schwander A, Guillemin F (2006)
Disease-specific and event-free survival in breast cancer
patients: a hospital-based study between 1990 and 2001. Rev
Epidemiol Sante Publique 54(4): 313-25
100. Mandelblatt JS, Edge SB, Meropol NJ, et al. (2002) Sequelae of
axillary lymph node dissection in older women with stage 1 and
2 breast carcinoma. Cancer 95(12): 2445-54
101. Martelli G, Boracchi P, De Palo M, et al. (2005) A randomized
trial comparing axillary dissection to no axillary dissection in
older patients with T1N0 breast cancer: results after 5 years of
follow-up. Ann Surg 242(1): 1-6; discussion 7-9
102. Martelli G, Miceli R, Costa A, et al. (2008) Elderly breast cancer
patients treated by conservative surgery alone plus adjuvant
tamoxifen: fifteen-year results of a prospective study. Cancer
112(3): 481-8
103. McMahon LE, Gray RJ, Pockaj BA (2005) Is breast cancer
sentinel lymph node mapping valuable for patients in their
seventies and beyond? Am J Surg 190(3): 366-70
104. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al. (1992) Rating chronic
medical illness burden in geropsychiatric practice and research:
application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry
Res 41(3): 237-48
105. Montorio I, Izal M (1996) The geriatric depression scale: a
review of its development and utility. Int Psychogeriatr 8(1):
103-12
106. Morales L, Pans S, Verschueren K, et al. (2008) Prospective
study to assess short-term intra-articular and tenosynovial
changes in the aromatase inhibitor-associated arthralgia
syndrome. J Clin Oncol 26(19): 3147-52
107. Mouridsen HT (2006) Incidence and management of side effects
associated with aromatase inhibitors in the adjuvant treatment
of breast cancer in postmenopausal women. Curr Med Res Opin
22(8): 1609-21
108. Muss HB, Berry DL, Cirrincione C (2008) Standard chemotherapy
(CMF or AC) versus capecitabine in early-stage breast cancer
(BC) in patients aged 65 and older: results of CALGB/CTSU 49907.
J Clin Oncol 26(15S): abstract 507
109. Muss HB, Tu D, Ingle JN, et al. (2008) Efficacy, toxicity, and
quality of life in older women with early-stage breast cancer
treated with letrozole or placebo after 5 years of tamoxifen:
NCIC CTG intergroup trial MA.17. J Clin Oncol 26(12): 1956-64
110. Muss HB, Woolf S, Berry D, et al. (2005) Adjuvant chemotherapy
in older and younger women with lymph node-positive breast
cancer. JAMA 293(9): 1073-81
111. Muss HB (2007) Adjuvant treatment of elderly breast cancer
patients. Breast 16 Suppl 2: S159-S65
112. Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, et al. (2007) Breast
cancer in elderly women: a different reality? Results from the
NORA study. Ann Oncol 18(6): 991-6
113. Mustacchi G, Ceccherini R, Milani S, et al. (2003) Tamoxifen
alone versus adjuvant tamoxifen for operable breast cancer of
the elderly: long-term results of the phase III randomized
controlled multicenter GRETA trial. Ann Oncol 14(3): 414-20
114. Nuzzo F, Morabito A, De Maio E, et al. (2008) Weekly docetaxel
versus CMF as adjuvant chemotherapy for elderly breast cancer
patients: safety data from the multicentre phase III randomised
ELDA trial. Crit Rev Oncol Hematol 66(2): 171-80
115. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. (2005) Population-based
validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast
cancer. J Clin Oncol 23(12): 2716-25
116. Ortholan C, Hannoun-Levi JM, Ferrero JM, et al. (2005) Long-
term results of adjuvant hypofractionated radiotherapy for
breast cancer in elderly patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys
61(1): 154-62
117. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. (1999) Post-
operative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-
cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer
Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 353(9165):
1641-8
118. Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J (2007) Is the benefit of
postmastectomy irradiation limited to patients with four or more
positive nodes, as recommended in international consensus
reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized
trials. Radiother Oncol 82(3): 247-53
119. Owen JR, Ashton A, Bliss JM, et al. (2006) Effect of radiotherapy
fraction size on tumour control in patients with early-stage
breast cancer after local tumour excision: long-term results of a
randomised trial. Lancet Oncol 7(6): 467-71
120. Ozanne EM, Braithwaite D, Sepucha K, et al. (2009) Sensitivity to
input variability of the Adjuvant! Online breast cancer prognostic
model. J Clin Oncol 27(2): 214-9
121. Pal A, Provenzano E, Duffy SW, et al. (2008) A model for
predicting non-sentinel lymph node metastatic disease when
the sentinel lymph node is positive. Br J Surg 95(3): 302-9
122. Park CC, Mitsumori M, Nixon A, et al. (2000) Outcome at 8 years
after breast-conserving surgery and radiation therapy for
invasive breast cancer: influence of margin status and systemic
therapy on local recurrence. J Clin Oncol 18(8): 1668-75
123. Passik SD, Dugan W, McDonald MV, et al. (1998) Oncologists’
recognition of depression in their patients with cancer. J Clin
Oncol 16(4): 1594-600
124. Patrick-Miller LJ, Broccoli TL, et al. (2004) Screening for
psychosocial distress among ambulatory oncology patients:
evaluation of the distress thermometer. Psychooncology 13:
S64-S5
125. Patt DA, Duan Z, Fang S, et al. (2007) Acute myeloid leukemia
after adjuvant breast cancer therapy in older women: unders-
tanding risk. J Clin Oncol 25(25): 3871-6
126. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. (2005)
Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive
breast cancer. N Engl J Med 353(16): 1659-72
127. Pierga JY, Girre V, Laurence V, et al. (2004) Characteristics and
outcome of 1755 operable breast cancers in women over
70 years of age. Breast 13(5): 369-75
128. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, et al. (2007) Congestive heart
failure in older women treated with adjuvant anthracycline
chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 25(25): 3808-15
129. Poortmans P (2007) Evidence based radiation oncology: breast
cancer. Radiother Oncol 84(1): 84-101
130. Potter R, Gnant M, Kwasny W, et al. (2007) Lumpectomy plus
tamoxifen or anastrozole with or without whole breast irradia-
tion in women with favorable early breast cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 68(2): 334-40
131. Pritchard KI, Paterson AH, Fine S, et al. (1997) Randomized trial
of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemo-
therapy added to tamoxifen as adjuvant therapy in post-
ON
CO
LO
GIE
550
menopausal women with node-positive estrogen and/or pro-
gesterone receptor-positive breast cancer: a report of the
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Breast
Cancer Site Group. J Clin Oncol 15(6): 2302-11
132. Prosnitz LR, Horton J, Wallner PE (2009) Accelerated partial
breast irradiation: caution and concern from an ASTRO task
force. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74(4): 981-4
133. Ragaz J, Coldman A (1998) Survival impact of adjuvant tamoxifen
on competing causes of mortality in breast cancer survivors,
with analysis of mortality from contralateral breast cancer,
cardiovascular events, endometrial cancer, and thromboembolic
episodes. J Clin Oncol 16(6): 2018-24
134. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. (2005) Locoregional
radiation therapy in patients with high-risk breast cancer
receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British
Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 97(2): 116-26
135. Rait G, Fletcher A, Smeeth L, et al. (2005) Prevalence of cognitive
impairment: results from the MRC trial of assessment and
management of older people in the community. Age ageing
34(3): 242-8
136. Rao VS, Jameel JK, Mahapatra TK, et al. (2007) Surgery is
associated with lower morbidity and longer survival in elderly
breast cancer patients over 80. Breast J. 13(4): 368-73
137. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, et al. (2001) Computer
program to assist in making decisions about adjuvant therapy for
women with early breast cancer. J Clin Oncol 19: 980-91
138. Razavi D, Delvaux N, Farvacques C, Robaye E (1990) Screening
for adjustment disorders and major depressive disorders in
cancer in-patients. Br J Psychiatry 156: 79-83
139. Reed MW, Morrison JM (1989) Wide local excision as the sole
primary treatment in elderly patients with carcinoma of the
breast. Br J Surg 76(9): 898-900
140. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. (2002) Comprehensive
geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative
Oncology Group performance status in elderly cancer patients:
an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol 20(2):
494-502
141. Robertson JF, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW (1992) Mastectomy
or tamoxifen as initial therapy for operable breast cancer in
elderly patients: 5-year follow-up. Eur J Cancer 28A(4-5): 908-10
142. Rodin MB, Mohile SG (2007) A practical approach to geriatric
assessment in oncology. J Clin Oncol 25(14): 1936-44
143. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. (2005) Trastuzumab plus
adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast
cancer. N Engl J Med 353(16): 1673-84
144. Roth AJ, Kornblith AB, Batel-Copel L, et al. (1998) Rapid
screening for psychologic distress in men with prostate
carcinoma: a pilot study. Cancer 82(10): 1904-8
145. Rudenstam CM, Zahrieh D, Forbes JF, et al. (2006) Randomized
trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance
in older patients with breast cancer: first results of International
Breast Cancer Study Group Trial 10-93. J Clin Oncol 24(3): 337-44
146. Sante HAS (2007) Strategie de prise en charge en cas de
denutrition proteinoenergetique chez la personne agee. Nutri-
tion clinique et metabolisme 21: 120-133. www.has-sante.fr
147. Satariano WA (1993) Aging, comorbidity, and breast cancer
survival: an epidemiologic view. Adv Exp Med Biol 330: 1-11
148. Seruga B, Tannock IF (2009) Up-front use of aromatase inhibitors
as adjuvant therapy for breast cancer: the emperor has no
clothes. J Clin Oncol 27(6): 840-2
149. Sheth HR, Lord G, Tkaczuk K, et al. (2003) Aging may be associated
with concentrations of tamoxifen and its metabolites in breast
cancer patients. J Womens Health (Larchmt) 12(8): 799-808
150. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. (2005) Neoadjuvant
treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole,
tamoxifen, or both in combination: the immediate preoperative
anastrozole, tamoxifen, or combined with tamoxifen (IMPACT)
multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 23(22):
5108-16
151. Srokowski TP, Fang S, Duan Z, et al. (2008) Completion of
adjuvant radiation therapy among women with breast cancer.
Cancer 113(1): 22-9
152. Straalman K, Kristoffersen US, Galatius H, Lanng C (2008) Factors
influencing sentinel lymph node identification failure in breast
cancer surgery. Breast 17(2): 167-71
153. Stuck AE, Egger M, Hammer A, et al. (2002) Home visits to
prevent nursing home admission and functional decline in
elderly people: systematic review and meta-regression analysis.
JAMA 287(8): 1022-8
154. Touw IP, Bontenbal M (2007) Granulocyte colony-stimulating
factor: key (f)actor or innocent bystander in the development of
secondary myeloid malignancy? J Natl Cancer Inst 99(3): 183-6
155. Tredan O, Geay JF, Touzet S, et al. (2007) Carboplatin
Cyclophosphamide or Carboplatin Pacitaxel in elderly with
advanced ovarian cancer? Analysis of two consecutive trials
from the GINECO. Annal Oncol 18(2): 256-62
156. Valero V (1997) Docetaxel and cyclophosphamide in patients
with advanced solid tumors. Oncology (Williston Park) 11(6
Suppl 6): 21-3
157. Van de Steene J, Vinh-Hung V, Cutuli B, Storme G (2004)
Adjuvant radiotherapy for breast cancer: effects of longer
follow-up. Radiother Oncol 72(1): 35-43
158. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al. (2001) Radiotherapy
after breast-conserving surgery in small breast carcinoma: long-
term results of a randomized trial. Ann Oncol 12(7): 997-1003
159. Vlastos G, Mirza NQ, Meric F, et al. (2001) Breast conservation
therapy as a treatment option for the elderly. The MD Anderson
experience. Cancer 92(5): 1092-100
160. Walter LC, Brand RJ, Counsell SR, et al. (2001) Development and
validation of a prognostic index for 1-year mortality in older
adults after hospitalization. JAMA 285(23): 2987-94
161. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. (2002) Randomized trial
of breast irradiation schedules after lumpectomy for women
with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 94
(15): 1143-50
162. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al. (2005) Assessment of quality
of life in MA.17: a randomized, placebo-controlled trial of
letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women.
J Clin Oncol 23(28): 6931-40
163. Whelan TJ, Julian J, Wright J, et al. (2000) Does locoregional
radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-
analysis. J Clin Oncol 18(6): 1220-9
164. Wieland D, Hirth V (2003) Comprehensive geriatric assessment.
Cancer Control 10(6): 454-62
165. Wieland D, Rubenstein LZ, Hedrick SC, et al. (1994) Inpatient
geriatric evaluation and management units (GEMs) in the
veterans health system: diamonds in the rough? J Gerontol 49
(5): M195-M200
166. Wildiers H, Kunkler I, Biganzoli L, et al. (2007) Management of
breast cancer in elderly individuals: recommendations of the
International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol 8(12):
1101-15
167. Wyckoff J, Greenberg H, Sanderson R, et al. (1994) Breast
irradiation in the older woman: a toxicity study. J Am Geriatr Soc
42(2): 150-2
168. Yancik R, Ries LA (2004) Cancer in older persons: an
international issue in an aging world. Semin Oncol 31(2): 128-36
169. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL et al. (1982) Development and
validation of a geriatric depression screening scale: a
preliminary report. J Psychiatr Res 17(1): 37-49
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
551
Cancer du sein metastatiqueConduite a tenir face a la tumeur mammaire primitive
dans les cancers metastatiques d’emblee
Chirurgie de la tumeur mammaire primitivedans les cancers metastatiques
Sept etudes sont actuellement publiees, evaluant le role
potentiel de la chirurgie d’exerese de la tumeur
primitive sur la survie des patientes avec un cancer
metastatique.
L’etude de Khan et al. [138] reprend les donnees de
16 023 cancers du sein diagnostiques d’emblee au
stade IV dans le National Cancer Database : 6 861
(42,8 %) n’ont pas eu de chirurgie locale, 9 162
(57,2 %) ont eu une chirurgie locale, 3 513 (38,3 %) par
mastectomie partielle (MP), 5 649 (61,7 %) par mastec-
tomie totale (MT) (Tableau 1).
En analyse multivariee, quatre variables indepen-
dantes sont identifiees comme ayant un impact sur la
survie : la chirurgie en berges saines (HR : 0,6) ou
envahies (0,75), le nombre de sites metastatiques
(> 1 HR = 1,25), le type de metastases (tissus mous
versus viscerales et osseuses ; HR = 0,74), la realisation
d’un traitement systemique (HR = 0,61–0,72). N’appa-
raissent pas comme covariables significatives, le type
de chirurgie (MP ouMT), la taille tumorale, l’etendue du
prelevement ganglionnaire, le nombre de ganglions
envahis.
La serie duMDAnderson [10] reprend 224 patientes
au stade IV avec un suivi median de 32,1 mois : 82
(37 %) ont eu une chirurgiemammaire (48 %parMP, 43
par MT), 142 (63 %) n’ont pas ete operes. En analyse
multivariee, la chirurgie locale n’apparaıt pas comme
facteur significatif sur la survie globale (facteurs
significatifs identifies : plusieurs sites versus un site
metastatique [HR = 2,43], HER2 positif versus negatif
[HR = 2,52]). La chirurgie locale apparaıt comme
variable significativement associee a la survie sans
progression metastatique (HR = 0,54).
L’etude de Rapiti et al. [220] reprend 300 stades IV :
173,5 (58 %) n’ont pas eu de chirurgie mammaire, 127
(42 %) ont ete operees, 87 par MT, 40 (48 %) par MP, 61
avaient des berges negatives, 33 des berges envahies et
33 des berges non precisees. La survie specifique a cinq
ans est de 12 % pour le groupe sans chirurgie et le
groupe chirurgie avec berges inconnues, de 27 % dans
le groupe chirurgie en berges saines, de 16 % dans le
groupe berges envahies. Le benefice du groupe
chirurgie en berges saines etait d’autant plus important
que le site metastatique se limitait a des metastases
osseuses. Il n’y avait en revanche pas d’impact
significatif de la realisation ou non d’un curage
ganglionnaire.
Gnerlich et al. [106] reprend les donnees de 9 734
stades IV du SEER 1988–2003 : 5 156 (53 %) n’ont pas
eu de geste chirurgical, 4 578 (48 %) ont eu une
chirurgie locale, 1 844 (40 %) par MP, 2 485 par MT. La
survie globale a la fin de l’etude est de 16 % dans le
groupe non chirurgical, de 24 % dans le groupe
chirurgie. La survie mediane est, pour les patientes
vivantes a la fin de l’etude, de 36 mois pour les operees,
de 21 mois pour les non-operees, elle est respective-
ment de 18 et 7 mois pour les patientes decedees. En
analyse multivariee, tenant compte des possibles biais
de selection entre les deux groupes, la chirurgie reste
significativement associee a une reduction de 37 % du
risque de deces. Compte tenu du registre de donnees
utilisees, l’etude n’a pu prendre en compte le type de
site metastatique, l’etat des berges d’exerese, l’utilisa-
tion ou non d’un traitement systemique.
Dans l’etude de Fields et al. [84], 409 stades IV
d’emblee ont ete retenus avec un suivi median de
142 mois : 187 (46 %) ont ete operees, 33 % par MP,
66 % par MT, 49 % avaient des berges negatives, 77 %
ont eu une evaluation ganglionnaire chirurgicale. La
survie mediane est de 26,8 mois dans le groupe
chirurgical, de 12,6 mois dans le groupe non chirurgie.
Il n’existe en revanche pas de difference significative
pour le temps avant progression metastatique entre les
deux groupes.
Blanchard et al. [24] reprennent 395 stades IV, dont
242 (61,3 %) ont ete operes, 77,7 % par MT, 22,3 % par
MP. La survie mediane est de 27,1 mois dans le groupe
chirurgical, de 16,8 mois dans le bras non chirurgical.
En analyse multivariee, les facteurs associes a une
meilleure survie globale sont le geste chirurgical
(HR = 0,71), la positivite des recepteurs hormonaux
(RH) [HR = 0,6], le nombre de sites metastatiques (> 1 :
HR = 1,27).
Enfin, Bafford et al. [11], dansune serie de147 stades
IV dont 41 % ont eu une chirurgie mammaire, trouvent
une difference significative de survie mediane (apres
ajustement sur l’age, le nombre de sites metastatiques,
l’usage de traitement systemique, le statut RH et HER2 :
4,13 ans dans le groupe chirurgie versus 2,36 ans dans
le groupe non chirurgie locale. Reprenant l’hypothese
d’un biais possible de selection des patientes ayant un
meilleur pronostic dans le groupe chirurgical, les
auteurs differencient les patientes dont l’etat metasta-
tique est connu avant la chirurgie, de celles ou le stade
IV n’a ete diagnostique qu’apres le geste local : la survie
mediane n’est pas differente entre le groupe chirurgie
chez les patientes connues porteuses de metastases
et le groupe non chirurgie (2,4 ans), alors qu’elle est
RPC NICE SAINT PAUL DE VENCE 2009Oncologie (2009) 11: 552–588© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1820-z
ON
CO
LO
GIE
552
significativement allongee pour le groupe chirurgie
avant le diagnostic de metastases (4,0 versus 2,4 ans).
Cette etude suggere que la surstadification par un bilan
d’extension postoperatoire permet d’isoler un groupe
de bon pronostic sans que l’on puisse evaluer le role de
la chirurgie locale sur la survie dans ce groupe. A
l’inverse, la survie est comparable dans le groupe
reconnu metastatique d’emblee, qu’il y ait ou non une
chirurgie mammaire.
Au total, dans six de ces sept etudes, on constate
une amelioration significative de la survie de 30 a 50 %
dans les stades IV d’emblee ayant eu un geste
chirurgical mammaire. Le caractere retrospectif de ces
etudes ne permet pas de dire si cette amelioration
constatee est le fait du geste chirurgical ou si elle ne
temoigne que d’une selection des patientes demeilleur
pronostic (comorbidite, etat general, masse metasta-
tique, evolutivite, etc.) a qui l’on a propose cette
chirurgie. Tout au plus peut-on conclure que le geste
chirurgical local dans un stade IV ne semble pas
deletere sur la progression metastatique comme cela
avait pu etre evoque dans certaines theories physiopa-
thologiques [19,52].
S’il est par definition impossible de reperer tous les
biais de recrutement dans ces etudes retrospectives,
certaines caracteristiques des patientes amenees a la
chirurgie ont ete identifiees par les auteurs :
– l’age jeune [10,84,106,220] ;
– la petite taille tumorale [24,84,106,220] ;
– un moindre envahissement ganglionnaire
[10,220] ;
– le faible nombre de sitesmetastatiques (un versus
plusieurs) [10,11,24,138,220] ;
– lesmetastases osseuses et tissusmous plutot que
viscerales [24,84,138,220] ;
– moins de metastases hepatiques [10] ;
– le haut grade [106] ;
– la presence de recepteurs aux estrogenes
[24,106] ;
– la surexpression de HER2 [10] ;
– la chimiotherapie comme traitement de premiere
ligne [10,220] (Tableau 2).
En conclusion, les etudes retrospectives ont cons-
tate de facon recurrente une association entre la
chirurgie d’exerese de la tumeur mammaire primitive
et une meilleure survie ou un plus long intervalle sans
progression des metastases pour les patientes qui se
presentent avec des metastases d’emblee. Malgre les
ajustements generalement realises sur les facteurs
pronostiques classiques, des biais de recrutement
amenant a la chirurgie les patientes qui ont un pronostic
favorable sont tres probables. La relation de causalite
entre la chirurgiemammaire et l’evolutionmetastatique
reste donc pour le moment incertaine, mais une
Tableau 1. Impact de la chirurgie sur la tumeur mammaire primitive en cas de cancer du sein metastatique d’emblee
Survie a 5 ans (%) Survie mediane (mois) Survie moyenne (mois)
Pas de chirurgie 6,7 11,9 19,3
Berges saines (p = 0,0137)MP 16,6 22,9
MT 18,4 25,3
Berges non saines (p = 0,1035)MP 11,3 17,6
MT 11,5 20,0
MP : mastectomie partielle ; MT : mastectomie totale.
Tableau 2. Recapitulatif des etudes publiees sur la chirurgie mammaire de la tumeur primitive dans les cancers du seinmetastatiques
Auteurs n = % chirurgie mammaire HR ajuste dans le groupe chirurgical (IC 95 %)
Khan et al. 2002 [138] 16 023 57 0,61a (0,58-0,65)
Babiera et al. 2006 [10] 224 37 0,64b (0,38-0,77)Rapiti et al. 2006 [220] 300 42 0,6 (0,4-1,0)
Gnerlich et al. 2007 [106] 9 734 47 0,63 (0,6-0,66)Fields et al. 2007 [84] 409 46 0,53 (0,42-0,67)
Blanchard et al. 2008 [24] 395 61 0,71 (0,55-0,90)Bafford et al. 2009 [11] 147 41 0,47c
HR : hasard ratio.a Chirurgie en berges saines.b HR pour la survie avant progression metastatique.c Chirurgie avant ou apres le diagnostic de stade IV versus pas de chirurgie.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
553
interaction entre la tumeur mammaire primitive et les
metastases est cliniquement possible et biologique-
ment plausible.
L’augmentation de la survie des patientes metasta-
tiques liee aux traitements systemiques et l’augmenta-
tion de la sensibilite des examens complementaires
s’allient pour augmenter le nombre des patientes
metastatiques suivies et pour allonger l’intervalle
entre le diagnostic de metastase(s) et le deces. Cela
conduit naturellement a rencontrer de plus en plus
frequemment des evolutions locales ou une absence de
regression tumorale mammaire chez des femmes qui
n’ont pas ete operees initialement du fait de la
connaissance d’une extension a distance et dont les
metastases sont stabilisees. La prise en charge de ces
patientes est particulierement difficile du fait du
manque d’information sur les consequences des
options envisageables.
Seul un essai randomise pourra permettre d’evaluer
la realite ou non du benefice en survie d’une chirurgie
mammaire dans les stades IV d’emblee.
Faut-il prelever les metastases et determinersystematiquement les RH et HER2,et si oui a quel moment ?
Que nous apprend la litterature ?
Les comparaisons publiees entre tumeur primitive
initiale et metastases a distance concernent principale-
ment les RH et HER2. Elles mettent a jour des
differences de l’ordre de 5 a 45 % pour les RH et de 0
[247] a 28,5 % [231] pour HER2.
Ces etudes publiees sont peu nombreuses (moins
d’une cinquantaine) et concernent un nombre limite
de patientes, ce qui explique l’amplitude des varia-
tions observees. Cela tient a ce que les prelevements
histologiques des metastases ne sont que rarement
realises soit au moment du diagnostic de cancer du
sein (metastatique d’emblee), soit durant le suivi s’il
existe un doute diagnostique ou bien a des fins
therapeutiques (plevre, ascite), ce qui correspond a
des situations particulieres et n’est aucunement
representatif de la population de patientes metasta-
tiques. Les periodes d’inclusion sont donc importan-
tes avec une heterogeneite de prise en charge
therapeutique.
Ces etudes sont egalement heterogenes par les
techniques utilisees, immunohistochimie, FISH, CISH,
radioligand immunoassay, tissu micro-array, qui n’ont
parfois pas ete reevaluees. Pour certaines meme, les
techniques realisees pour la tumeur initiale et la
metastase different. Elles ne repondent souvent plus
aux standards actuels de qualite, que ce soit le type de
sonde (HER2seuleouavec le centromere) oud’anticorps
dont la sensibilite et la specificite se sont ameliorees ou
de seuil (ASCO). Ces variations de techniques induisent
a elles seules une variation non negligeable.
Quels sont les resultats pour HER2 et les RH ?
Dans l’ensemble, les discordances pour HER2 rappor-
tent des taux autour de 10 %. Une etude [266] a evalue
qu’une moitie des discordances tenait a l’heterogeneite
de la tumeur, c’est-a-dire la presence de populations
dont l’expression est differente, non decelee initiale-
ment heterogeneite dont l’incidence est probablement
sous-estimee [203].
L’autre moitie tient a des problemes de seuil du test
considere, ce qui renforce les modifications des criteres
de positivite proposees par le groupe expert de l’ASCO
pour HER2. Lorsqu’on les prend en compte, le taux de
discordance ne depassait pas 5 % [266].
Les discordances sont plus importantes pour les RH,
de l’ordre de 15 % pour les RE et de 35 % pour les PR,
dont l’expression disparaıt progressivement.
Ces etudes n’ont evalue generalement qu’un seul
site metastatique, souvent le plus accessible (locore-
gional, cutane ou ganglionnaire). L’analyse de la
concordance de differents sites chez une meme
patiente concerne moins d’une cinquantaine de
patientes issues principalement de series autopsiques
et dont seulement une douzaine avait une tumeur
primitive HER2+. Il semble exister une homogeneite de
l’expression [189,292] pour les RH et HER2 (moins de
donnees) sauf lorsque la tumeur est elle-meme
heterogene.
On rappelle que sur le plan biologique, la localisa-
tion a un site metastatique donne serait liee a une
expression differentielle de cytokines (CXCR4, CCR7,
CXCL12, CCL21, SDF1), et leur croissance s’effectuerait
par des voies biologiques differentes (TGFb, NFaB,
On peut actuellement considerer que la chirurgie de la
tumeurmammaire primitive n’est pas contre-indiquee
du fait de la decouverte de metastases a distance
asymptomatiques lors du diagnostic initial, non
seulement a titre de proprete (symptomes) mais
aussi a titre de diminution de la masse tumorale, en
exposant la balance benefice/risque :
– geste a faiblemorbidite chirurgicale en l’absence
de risque (evaluation du risque de morbimortalite du
fait de comorbidites et/ou du retentissement general
de l’etat metastatique) ;
– doute sur l’impact en termes de gain de survie.
Et en selectionnant les patientes :
– patientes a faible masse metastatique ou pre-
sentant des metastases osseuses ;
– repondant a un traitement systemique d’induc-
tion [219] ;
– exerese possible en berges saines.
Le geste peut etre uneMT ou uneMP sous reserve
de berges saines. L’interet d’un geste ganglionnaire
associe ou d’une irradiation complementaire ne peut
actuellement etre precise.
ON
CO
LO
GIE
554
PARs), ce qui traduit une heterogeneite que peut
parfois constater l’oncologue lors de reponse thera-
peutique differentielle d’un site a l’autre pour une
meme patiente. Seule une comparaison systematique
entre tumeur initiale et tous les sites metastatiques de
patientes, difficile a proposer en dehors d’etudes
autopsiques, pourrait permettre de repondre a cette
question.
Existe-t-il une stabilite de l’expression
en cours de traitement ?
Pour les recepteurs, on sait qu’il existe une diminution,
voire une disparition, des RP, puis une diminution des
RE. Pour HER2, il n’existe pas demodifications liees a la
chimiotherapie mais evaluees seulement en neoadju-
vant [268,278] et pour un nombre limite de patientes.
Pour le trastuzumab, une seule etude [201] a analyse les
lesions survenues en cas de progression sous trastuzu-
mab (16 patientes). Elle montre une stabilite globale,
mais pour une petite categorie de patientes (6/16) une
disparition de l’expression qui serait associee a un TTP
statistiquement plus court. Les auteurs privilegient
comme hypothese la possibilite d’une heterogeneite
tumorale plus que de l’emergence de clones secondai-
rement resistants.
Cas du trastuzumab
Faut-il prelever une metastase pour evaluer
les differents marqueurs
Il est admis que le trastuzumab doit etre propose
uniquement quand la tumeur surexprime HER2, c’est-
a-dire HER2-3+ en immunohistochimie (proteine) ou
bien positive en FISH/CISH (genes). Seules 15 %
environ des tumeurs mammaires surexpriment HER2.
Generalement, le statut immunohistochimique
HER2 est realise sur la tumeur primitive et semble
stable [38,92,173,189]. Neanmoins, progression tumo-
rale, presence de micrometastases et acquisition d’un
statut HER2 positif peuvent aller de pair [178,279],
aboutissant a des differences de statut HER2 entre
tumeur primitive et sites metastatiques [233]. Faut-il
determiner systematiquement le statut HER2 des sites
metastatiques ? Cela semble difficile en cas de metas-
tases multiples et possiblement heterogenes. Le bon
sens voudrait que la determination du statut HER2 d’un
sitemetastatique ne soit proposee qu’en cas demaladie
agressive et de tumeur primitive HER2 negatif.
Il faut remarquer que la recherche de l’expression
d’HER2 sur les metastases osseuses est parfois
impossible.
Que peut-on attendre ?
Un element important est de preciser dans le compte
rendu anatomopathologique la notion d’homogeneite
ou d’heterogeneite :
Homogenes = quels que soient les foyers tumoraux
expertises, le marquage est identique de type positif,
negatif ou mixte, intrication etroite entre cellules
positives et negatives.
Heterogenes = desplages entieres ont unmarquage
dissocie par rapport a d’autres plages positives–
negatives ou mixtes associees aux plages positives.
Des etudes plus systematiques et representatives
de comparaisons biologiques entre : tumeurs primi-
tives et metastases, differents sites metastatiques et
apres differents traitements afin de mieux comprendre
les mecanismes de progression et d’echappement
tumorale.
Le developpement et l’analyse de nouveaux mar-
queurs predictifs de reponse. L’exemple meme en sont
les marqueurs associes au turnover osseux qui pour-
raient etre des indicateurs demodulation therapeutique
pour les patientes porteuses de localisations secondai-
res osseuses.Onpeut citer uNTx, uDPD, sBSAP, s-1CTP,
ICTP, NTX, etc.
Techniques alternatives
Cellules tumorales circulantes
Il s’agit d’un sujet d’actualite, car denombreux abstracts
leur sont consacres, par exemple a l’ASCO 2008. La
presence de cellules circulantes a ete evaluee a
differents titres, commemarqueur pronostique d’agres-
sivite de la maladie metastatique, commemarqueur de
reponse au traitement, et enfin commemarqueur utilise
pour la detection et le phenotypage de cellules
tumorales provenant de site metastatique.
Plusieurs constats :
– les methodes de detection utilisees sont nom-
breuses et tres differentes, a savoir :
– par examen, direct et immunohistochimie sur
culot cellulaire ;
– par analyse apres extraction de l’ADN permettant
apres transformation de l’ADNc une amplification et
une analyse par QPCR ;
– par isolation par billes magnetiques et anticorps
reconnaissant les epitopes de surface ;
– par filtration ;
– par proteine array ;
– le nombre de cellules detectees est generalement
faible ;
– certaines techniques permettent apres la detec-
tion des cellules circulantes, leur analyse moleculaire.
Differents marqueurs ont ete evalues, non seule-
ment la cytokeratine Ki-19, marqueur de cellules
embryonnaires, mais egalement des marqueurs tumo-
raux tels la mucine 1, la CEACAM7 (molecule d’adhe-
sion des cellules reliees au CEA) ou les marqueurs
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
555
specifiques epithelium mammaire tumoral tels la
secretoglobuline, la famille 2A membre 1, la
SCGB2A1, la survivine, l’inhibiteur de l’apoptose. Les
autres marqueurs sont BMI1, epCAM. Cependant, une
avancee majeure utilisable et utilisee est la determina-
tion du statut ERB dans les cellules circulantes.
Cependant, plusieurs etapes et problemes sont soule-
ves dans le choix des marqueurs, devant permettre de
signer l’origine des cellules circulantes. Il s’agit de la
caracterisation de leur viabilite, de l’expression du
marquage apoptotique associe aux cellules quiescen-
tes, de leur proliferation. Le statut de cibles therapeu-
tiques tel HER2 permettrait de mieux cibler les
indications mais n’apporte rien en termes de suivi.
Certains marqueurs, CD44, CD24, VEGFR2, permettent
de signer ou non a l’origine du type stemcell. Certaines
tumeurs circulantes ont des marquages faits d’inter-
actions avec le stroma. L’ensemble de la bibliographie
analysee montre qu’aucune methode n’est a ce jour
validee bien qu’interessante.
Taux circulant de ECD HER2
On trouve tout et son contraire concernant la non-
signification a la reponse therapeutique. Lamethode est
possible, mais les dernieres publications ne modifient
pas les recommandations de 2005.
Bilan d’imagerie d’une metastase uniqueaccessible a une therapeutique locoregionale
Moyens d’imagerie
Imagerie cerebrale
L’IRM cerebrale avec injection de gadolinium est
actuellement reconnue comme le moyen le plus
approprie pour affirmer ou infirmer l’existence de
metastases cerebrales.
Les metastases de grande taille s’associent fre-
quemment a un effet de masse et a un œdeme
vasogenique important et, dans ces cas, le scanner ou
l’IRM permettent d’arriver facilement au diagnostic de
metastase encephalique. Les lesions precoces et de
petite taille ont une localisation preferentielle a la
jonction cortico-sous-corticale et peuvent ne pas s’asso-
cier a unœdeme peripherique. Leur diagnostic est donc
moins evident.
Les scanners cerebraux faits a la recherche de
lesions secondaires doivent etre des scanners injectes
en double dose retardee, ceux-ci etant nettement
superieurs aux examens tomographiques realises
immediatement apres injection d’une dose inferieure
de produit iode [65]. Toutefois, la sensibilite de l’IRM
avec injection degadoliniumest nettement superieure a
celle du scanner pour la detection, la localisation
anatomique des lesions et leur differenciation entre
metastases uniques ou multiples [65,296]. Des etudes
deja anciennes ont montre que l’IRM permettait, en cas
demetastase cerebrale (MC) unique visible au scanner,
de retrouver une deuxieme localisation dans environ
10 % des cas.
La realisation d’une injectiondegadoliniumretardee
ou d’une double ou triple dose est conseillee [264],
puisque cela permet de demontrer l’existence de
metastases additionnelles.
Bien que le FDG-PET s’avere de nos jours une piece
fondamentale de la stadification oncologique, son role
dans l’imagerie cerebrale est discutable et mis en
question. Sa sensibilite est de 75 %, et sa specificite
est de 83 % [227]. Comparativement a l’IRM, on identifie
seulement 61 % de lesions secondaires au FDG-PET
[227].
L’IRM avec injection de gadolinium est donc l’exa-
mende reference pour eliminer l’existence d’uneMCou
affirmer son caractere unique.
Metastases osseuses, hepatiques, pulmonaires
et ganglionnaires
Jusqu’a pas tres longtemps, la scintigraphie osseuse,
l’echographie et le scanner etaient les pieces cles de la
stadification du cancer du sein. Cependant, la scinti-
graphie osseuse presente des difficultes pour diagnos-
tiquer des lesions osteolytiques de petite taille, et l’IRM
et le scanner mettent frequemment en evidence
des lesions morphologiques douteuses ou non
En conclusion on peut conseiller :
– la relecture systematique des tumeurs primiti-
ves pour :
– rechercher une heterogeneite tumorale (qui
devrait etre aujourd’hui systematiquement decrite) ;
– reevaluer les marqueurs lorsque l’analyse ini-
tiale a ete effectuee avant 2002 en raison de l’amelio-
ration des techniques ;
– un prelevement d’un site metastatique (accord
d’experts) lorsque :
– la tumeur primitive est heterogene afin de
determiner le clone implique ;
– l’evolution metastatique (delai de survenue,
siege) est inhabituelle au regard des caracteristiques
de la tumeur initiale ;
– en cas de nouvelle perspective therapeutique ;
– lorsque les donnees de la tumeur initiale ne sont
pas accessibles ;
– site a prelever
– le plus accessible (accord d’experts) ;
– l’etude d’HER2 sur les metastases osseuses est
aleatoire ;
– il n’existe pas d’alternative reconnue a la
biopsie.
ON
CO
LO
GIE
556
concluantes. Le TEP-scan presente l’avantage de
fusionner les images morphologiques du scanner aux
images metaboliques du TEP. Il a aussi la capacite de
realiser des images du corps entier. Tout cela lui a valu
d’etre, a l’heure actuelle, l’examen le plus approprie
pour la stadification des metastases a distance. On sait,
depuis plus d’une decennie, que la sensibilite et la
specificite du PET-scan est superieure a celles de
l’imagerie conventionnelle [119,121]. Sa sensibilite est
de 95 %, et sa specificite est de 91 % [80,125]. Pour
l’etude des metastases ganglionnaires, il est nettement
superieur au scanner [21], et ilmodifie la prise en charge
de la patiente dans un pourcentage proche du 50 % des
cas [213]. Cependant, l’information est contradictoire en
ce qui concerne les metastases osseuses. Il semblerait
que le PET-scan est superieur a la scintigraphie en
cas de metastases osteolytiques, mais c’est cette
derniere qui est plus performante pour les metastases
osteoblastiques [57].
Le TEP-scan peut neanmoins etre faussement positif
avec des taux qui oscillent entre 0 et 21 %, selon
differents articles de la litterature [17,148,274]. Par
ailleurs, son cout non negligeable et son acces difficile
en urgence limitent son utilisation.
L’IRM corps entier est une autre methode qui est
actuellement en train de se developper. Elle est
desormais une technique alternative aux autres exa-
mens d’imagerie corps entier. Les derniers progres
techniques tels que lemouvement de la tabled’examen,
l’utilisation simultanee de multiples antennes de
surface, la diminution du temps d’examen et l’avene-
ment de sequences plus performantes ont fait de l’IRM
corps entier un outil potentiel de stadification tumorale.
Multiples articles de la litterature lui accordent une
bonne correlation avec les methodes d’imagerie
conventionnelle [150,151] et meme une meilleure
sensibilite dans la detection de metastases osseuses
et hepatiques [151]. Pour la stadification du cancer du
sein, les resultats semblent eux aussi prometteurs
[123,284]. Tout comme le PET-scan, l’IRM corps entier
donne des renseignements morphologiques et fonc-
tionnels. C’est l’IRM de diffusion corps entier qui, grace
a sa capacite d’apprecier lesmouvements browniens de
l’eau, nous permet de parler d’IRM fonctionnelle.
D’introduction recente, elle est jusqu’a present peu
evaluee,mais des etudes initiales lui accordent lameme
exactitude qu’au PET-scan pour la detection de lesions
secondaires [191]. Il semblerait neanmoins que le PET-
scan est superieur dans le diagnostic de metastase
ganglionnaire [235]. L’IRM a l’avantage de l’absence
d’irradiation, mais, tout comme le PET-scan, elle
presente de nos jours un cout eleve et une disponibilite
pas toujours evidente.
Une technique nouvelle en phase experimentale est
celle de l’imagerie hybride PET et IRM [40].
L’examen local du sein doit faire appel a la
mammographie, a l’echographie, voire dans certains
cas particuliers a l’IRM du sein. Quant au role du PET-
scan dans la detection du cancer primitif, il y a, pour le
moment, peu de publications. Son utilite reste donc a
definir.
Dans le cadre de patientes suivies pour cancer du
sein metastatique connu, l’association d’un scanner
thoracoabdominopelvien et d’une IRM cerebrale per-
met d’une maniere simple de disposer d’un controle
efficace et facilement disponible.
De plus, la possibilite de realiser des PET-scans
intratraitement semble interessante puisque cela per-
mettrait de predire la reponse therapeutique. On pour-
rait ainsi modifier rapidement le traitement instaure en
cas d’evolution defavorable. Plusieurs articles ont ete
publies a ce sujet [60,74]. Il serait utile de disposer
d’un examen PET-scan pretraitement. Mais cela n’est
pas envisageable actuellement en pratique clinique
courante.
Avertissement
Il n’est pas demontre que le traitement radical d’une
metastase unique de cancer du sein puisse ameliorer la
survie. Les resultats de la litterature presentes ci-
dessous, qui portent sur des series retrospectives de
malades selectionnees, ont essentiellement une valeur
de faisabilite. Le traitement radical d’une metastase
unique reste une indication au cas par cas qui doit etre
soigneusement pesee en concertation pluridisciplinaire
avec l’accord d’une malade parfaitement eclairee.
Acte therapeutique specifiquesur une localisation metastatique isolee
Radiologie interventionnelle
Les metastases viscerales sont frequentes dans l’his-
toire naturelle du cancer du sein et grevent le pronostic,
en termes de survie, a court terme [33]. Elles touchent
Bilan d’imagerie initial d’un cancer du sein meta-
statique
1. Bilan d’extension (accord d’experts)
Scanner TAP (+ crane si HER2 surexprime ou
tumeur triple negative)
Scintigraphie osseuse
Si metastases multiples, pas d’autre examen
systematique
Si lesion metastatique unique
PET-scan ou IRM de diffusion en evaluation
IRM cerebrale
2. Bilan avant traitement local (accord d’experts)
Os : IRM + scanner + radiologie standard
Foie : echographie
Une concertation pluridisciplinaire est recomman-
dee pour le traitement locoregional des metastases
osseuses (accord d’experts)
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
557
principalement le foie et le poumon ; plus rarement, les
surrenales et les tissus mous [110]. Les patientes
porteuses de metastases ont un mauvais pronostic et
sont considerees comme ayant une atteinte dissemi-
nee, meme si la ou les lesion(s) ne touche(nt) qu’un seul
organe [152].
Le traitement de reference de ces lesions secondai-
res reste l’exerese chirurgicale radicale [239]. Cepen-
dant, certaines patientes, du fait de la topographie des
lesions et/ou d’un etat general compromis, ne sont pas
eligibles pour ce type de traitement.
Ainsi, la radiologie interventionnelle, a travers des
techniques percutanees (radiofrequence, cryoablation,
photocoagulation au laser) et endovasculaires (devas-
cularisation arterielle, chimioembolisation), a-t-elle pris,
de par l’approche mini-invasive qu’elle propose, une
part importante dans la prise en charge therapeutique
des lesions secondaires, notamment dans le cancer du
sein [53].
Apres une description breve des differentes techni-
ques de radiologie interventionnelle disponibles, nous
presenterons la place de chaque technique et leurs
resultats, pour les differents sites metastatiques.
Techniques de radiologie interventionnelle
des metastases
Techniques percutanees
Radiofrequence. La radiofrequence est un procede
ancien dont le principe est deja applique depuis de
nombreuses annees pour les bistouris electriques et les
neurolyses en vue d’une thermolyse tres localisee sans
risque de lesion de structures adjacentes. Elle consiste
en l’introduction d’une aiguille de radiofrequence par
voie percutanee au sein de la lesion a traiter. Par
induction d’un courant alternatif RF (haute frequence de
400 kHz) a la pointe de l’aiguille, un echauffement
tissulaire est provoque par agitation ohmique. Lorsque
la temperature tissulaire a proximite de l’aiguille
depasse 50–60 �C, apparaıt une lesion thermique de
forme ovoıde dont on peut controler la taille de
differentes facons : electrodes a baleines conductrices
deployables (Rita, Boston Scientific), a circulation
interne (Radionics, Celon) et electrodes a perfusion
externes (Berchtold).
Utilisee dans un premier temps pour le traite-
ment des lesions neoplasiques hepatiques avec une
efficacite demontree [245,255], la radiofrequence per-
cutanee a ete etendue a d’autres organes comme le rein
[180,223], la surrenale [174], le sein [114,129] et l’os
[107].
Des etudes recentes ont montre son efficacite dans
le traitement des metastases hepatiques [87,221].
Cette technique est realisee sous guidage de
l’imagerie : l’echographie ou la TDM pour les lesions
hepatiques ; la TDM pour les lesions pulmonaires et
surrenaliennes.
Il est a noter que cette technique est theoriquement
reservee aux lesions demoins de3 cmdediametre [67].
Les principaux effets secondaires rencontres apres
traitement par radiofrequence sont des douleurs locales
(75 % des complications) et, tres rarement, des brulures
cutanees [221].
La radiofrequence est par ailleurs contre-indiquee
pour les lesions trop proches de la paroi ou des
structures vasculaires [67].
Cryotherapie. La cryotherapie, a l’inverse de la
radiofrequence, vise a detruire la tumeur par congela-
tion des tissus [58]. La congelation est obtenue par
l’introduction d’une sonde de 5 a 12 mm placee au
centre de la tumeur, sous controle echographique. Le
gros calibre des sondes de cryotherapie explique que
cette technique est peu utilisee en percutane. La
morbidite de cette technique est faible, et la survie
moyenne semble bonne [64,136,175,238,287]. Steele
et al. [260] ont confirme, par etude histologique, la
destruction tissulaire tumorale apres cryotherapie.
Dans cette etude, elle etait de l’ordre de 20 mois pour
18 malades, dont 40 % sans recidive [260]. Cette
technique est proposee en cas de decouverte perope-
ratoire de metastases hepatiques non resecables. Elle
peut etre utilisee pour des lesions secondaires allant
jusqu’a 5 cm de diametre [67].
Photocoagulation au laser. Le laser permet une
destruction thermique du tissu tumoral, par conversion
de l’energie en chaleur. Son utilisation dans le traite-
ment des lesions tumorales hepatiques a ete decrite
pour la premiere fois en 1989 [261]. Le laser Nd-YAG
(longueur d’onde = 1 064 mm) est le plus utilise. L’appli-
cation d’une fibre nue produit une zone de destruction
de 1,5 a 2 cm de diametre. Plusieurs fibres (jusqu’a 4)
peuvent etre inserees en meme temps au sein de la
lesion tumorale, sous controle echographique, a travers
des aiguilles de 18 G.
Comme pour la radiofrequence, la taille maximale
des lesions a traiter par le laser est de 3 cm.
Alcoolisation percutanee. L’alcoolisation tumorale
par injection percutanee d’alcool a 96 % permet
d’obtenir une necrose tumorale. Elle est utilisee princi-
palement pour le traitement des carcinomes hepatocel-
lulaires, mais egalement pour les metastases
hepatiques, surtout si les lesions secondaires sont peu
nombreuses et de diametre inferieur a 3 cm [246]. Les
seances sont repetees jusqu’a la necrose complete de la
tumeur et s’accompagnent souvent d’une reaction
douloureuse passagere.
Technique endovasculaire
Devascularisation arterielle. Cette technique, realisee
en cas de metastases unilaterales volumineuses non
resecables d’emblee, consiste a occlure selectivement
une branche de l’artere hepatique, en vue d’une
resection chirurgicale. L’ischemie du lobe hepatique
embolise entraıne son atrophie et une hypertrophie
compensatrice du lobe controlateral. Cela rend la
ON
CO
LO
GIE
558
resection hepatique chirurgicale possible trois a quatre
semaines apres l’embolisation.
Chimioembolisation. Le principe de la chimioembo-
lisation arterielle consiste a injecter in situ, apres
catheterisme selectif de l’artere alimentant la tumeur,
une ou plusieurs chimiotherapies en association avec
une solution de lipiodol, puis de reduire le flux arteriel
de 80 a 100 % dans la branche embolisee au moyen de
microparticules, afin de favoriser l’impregnation de la
chimiotherapie [49]. Plusieurs types de chimiotherapies
peuvent etre employes : doxorubicine, mitomycine,
adryamycine, 5-FU,etc.
Traitement des metastases osseuses
et cerebrales uniques
Ces deux situations sont traitees dans un meme
chapitre en raison du role cle de la radiotherapie (RT)
complementaire.
Cette mise au point s’integre dans les recommanda-
tions de pratique clinique (RPC) de Saint-Paul pour
l’annee 2009. Les strategies therapeutiques evoquees
n’interessent que lesmetastases cerebrales et osseuses
uniques.
Les procedes de traitement local sont la RT, la
chirurgie et les techniques de radiologie intervention-
nelle : cimentoplastie, destruction par radiofrequence,
chimioembolisation.
Metastase osseuse unique
Le diagnostic de metastase osseuse unique de cancer
du sein suppose que :
– le diagnostic histologique de la metastase est
considere comme formel ;
– celle-ci est unique apres un bilan adapte.
Dans cette situation, connue des cliniciens mais
dont il est difficile de preciser la frequence, la prise en
charge therapeutique a une visee « curative », d’autant
que ce type de rechute est souvent tardif apres le cancer
primitif et s’observe plus souvent pour les formes avec
RH positifs. Trois « sous-situations » peuvent etre
envisagees :
– risque fracturaire majeur ou probable ;
– pas de risque fracturaire ;
– compression medullaire.
Dans tous ces cas, l’approche pluridisciplinaire est
indispensable pour juger au mieux des traitements
possibles et de leurs sequences.
L’evaluation clinique et imagerique adaptee a
chaque situation est aussi incontournable, de meme
que les avis specialises souhaites (orthopediste, neuro-
logue, neurochirurgien, radiologue interventionnel,
etc.). L’ideal est d’avoir acces a une reunion de
concertation pluridisciplinaire pour les metastases
osseuses.
RT
Dans ce cadre, la RT ne recherche pas seulement un
effet antalgique mais un reel objectif antitumoral. Ses
modalites et son association aux autres traitementsmis
en place, systemiques ou localises, se veulent donc
optimales.
Il existe tres probablement une relation dose–effet
pour la RT dans le cancer du sein [13] ; la dose totale
equivalente admise en situation « adjuvante » pour un
effet antitumoral optimal est de 45–50 Gy, avec un
complement eventuel jusqu’a 60–66 Gy en cas de
zone a risque laissee en place. Pour les metastases
osseuses, cette relation n’est pas aussi bien documen-
tee ; cependant, dans le cadre de la RT antalgique des
metastases osseuses, une reprise de la RT est plus
souvent indiquee apres une seance unique de 8 Gy
qu’apres la dose de 30 Gy en dix fractions de 3 Gy :
11 a 42 % contre 0 a 24 %, respectivement dans les
metastases osseuses en general [46], notamment dans
le cancer du sein [4]. Ainsi, dans le cadre d’un
traitement a visee curative, la dose totale delivree
doit etre superieure ou au moins egale a 45 Gy pour
obtenir l’effet antitumoral recherche. Par contre, a ces
doses relativement elevees, le risque de fracture apres
RT semble plus eleve que pour des doses plus faibles
(18 et 4 % respectivement apres la dose de 40 et
20 Gy) [26].
Chirurgie
La chirurgie d’exerese carcinologique de la metastase
peut etre envisagee lorsqu’elle est raisonnablement
possible, sans risque fonctionnel important pour la
patiente ; elle s’accompagnera selon les cas d’une
reconstruction osseuse par cimentation ou d’un
remplacement prothetique. La chirurgie non carcino-
logique est surtout indiquee au niveau du rachis
lorsqu’il existe une atteinte medullaire, radiculaire
douloureuse ou deficitaire, ou en cas d’epidurite
majeure menacante. Elle est souvent associee a
une stabilisation rachidienne. Elle peut etre le traite-
ment de premiere intention d’une metastase de l’arc
posterieur.
La chirurgie est le traitement de premiere intention
avec reconstruction osseuse des metastases des os
longs et des metastases des ceintures facilement
accessibles.
Cimentoplastie
La cimentoplastie a ete developpee dans les annees
1990. Il s’agit de l’injection de ciment chirurgical sous
controle radioguide. Elle permet d’obtenir une stabilisa-
tion osseuse dans 90 % des cas et a egalement
probablement un effet carcinolytique dont il a ete
montre qu’il ne s’etendrait pas au-dela de 5 mm autour
de la zone cimentee [217].
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
559
Cette technique permet de consolider la lesion
osseuse et d’obtenir ainsi un effet antalgique dans
90 % des cas [44,59,289].
L’effet carcinolytique de cette methode est discute
dans differentes publications ; il n’est pas demontre en
dehors du travail de Radin.
Destruction percutanee par radiofrequence
Ce procede a supplante les destructions a l’alcool
realisees anterieurement du fait du meilleur controle
de la zone de destruction. Cette methode d’introduction
recente au niveau des metastases osseuses permet
d’obtenir des destructions tumorales [142] ovalaires
pouvant aller jusqu’a 10 cm de diametre. Ses possibi-
lites d’utilisation dans les metastases osseuses depen-
dent de la localisation, de la forme de la metastase. Les
auteurs rapportent 80 % de reduction douloureuse
significative apres destruction par radiofrequence.
Actuellement, aucune evaluation n’est faite sur les
resultats a long terme.
La cryoablation fait intervenir la destruction par
l’azote liquide ; elle revendique les memes indications
que le traitement par radiofrequence ; ses resultats sont
egalement en cours d’evaluation.
Chimioembolisation
La chimioembolisation est une technique endovascu-
laire qui permet d’augmenter demaniere importante les
doses locales d’antimitotiques [43] dans les metastases
de cancer du sein, le taux de reponse tumorale est de
70 % dont la moitie de reponse complete (Chiras,
publication en cours).
Traitements de support
Les traitements symptomatiques ont aussi un role
essentiel :
– antalgiques adaptes : analgesiques « purs » et
anti-inflammatoires ;
– corticotherapie dans les compressions medullai-
res : 16–32 mg/j de dexamethasone sont recommandes
[4] ;
– bisphosphonates (BP) : les BP ont tres probable-
ment un effet majorant celui de la RT. In vitro, un effet
synergique ameme ete mis en evidence sur des lignees
de cancer du sein [133] ; in vivo chez l’animal, les BP
semblent ameliorer la remineralisation et la stabilisa-
tion des lesions osteolytiques osseuses de cancer du
sein [273].
Situations cliniques
Risque fracturaire majeur ou probable. Ces situations
peuvent surtout correspondre a des atteintes des os
longs, du bassin et du rachis. Aucune etude prospective
n’est disponible ; au moins, une serie retrospective a
montre l’interet de la RT apres chirurgie [270] par
rapport a la RT seule.
Metastase du corps vertebral (sans signe neurolo-
gique). La vertebroplastie est lemoyen le plus approprie
et le plus simple pour obtenir une stabilisation verte-
brale prolongee. Les techniques chirurgicales d’ablation
tumorale associees a une reconstruction par cage sont
actuellement abandonnees par la plupart des equipes.
Actuellement, certains proposent l’association a la
vertebroplastie d’une destruction par radiofrequence,
mais cette attitude n’est actuellement pas validee.
Metastase du bassin. La stabilisation par cimento-
plastieest considereepar lamajorite desauteurscomme
le geste le plus adapte pour lesmetastases du bassin, du
fait du caractere souvent tres delabrant des interventions
chirurgicales. La chimioembolisation [43] peut etre
discutee dans certaines situations tres selectionnees.
Metastase des os longs. Les resultats de la cimento-
plastie sont actuellement en cours d’evaluation, mais
controverses. La chirurgie preventive par enclouage
reste la methode therapeutique de reference (accord
d’experts).
Absence de risque fracturaire. Selon la topographie
de la localisation et sa forme, la RT et/ou la destruction
par radiofrequence peuvent etre recommandees
(accord d’experts). La radiofrequence s’adresse a des
lesions de moins de 3 cm situees a distance (> 1 cm)
d’organes sensibles ou de structures nerveuses (accord
d’experts).
La dose totale de RT recommandee est d’au moins
45 Gy (accord d’experts) a raison de quatre a cinq
seances de 1,8–2 Gy par semaine. Une dose superieure
peut etre delivree si les organes critiques avoisinants
l’autorisent.
Compression medullaire. Une compression medul-
laire strictement localisee a un etage vertebral est rare,
environ 10 % des cas [115]. Elle peut etre liee a un
tassement vertebral et/ou une epidurite. L’evaluation
clinique, et en imagerie aussi precise que possible, est
indispensable pour juger aumieux dumecanisme de la
compression neurologique. D’une maniere generale, il
semble que le controle local apres RT (defini par
l’absence de recidive des signes neurologiques en
territoire irradie) soit meilleur apres des schemas dits
« longs » (30 Gy en dix fractions ou 40 Gy en 20
fractions) que les schemas dits « courts » (8 Gy en
une seance ou 20 Gy en cinq seances de 4 Gy) ; en
Au total, en cas de risque fracturaire :
La RT est indiquee si elle est possible (niveau 3,
grade B). Le plus approprie est de delivrer la RT apres
reduction tumorale optimale et stabilisation osseuse
(accord d’experts). La dose totale recommandee est
de 45–50 Gy (accord d’experts) a raison de quatre a
cinq seances de 1,8–2 Gy par semaine. Les modalites
du traitement de stabilisation dependent de la locali-
sation osseuse (accord d’experts).
ON
CO
LO
GIE
560
analyse retrospective, le taux de rechute locale est de
18 % apres schema « court » contre 5 % apres schema
« long » [167,214]. Dans le cancer du sein, le controle
local a un an est de 94 contre 77 % selon le schema
utilise (p < 0,001). Dans une autre etude retrospective
plus recente portant sur 149malades atteintesde cancer
du sein metastatique avec au plus trois vertebres
atteintes, le controle local est meilleur avec les pro-
tocoles de RT dits « longs » (30 Gy en dix fractions ou
40 Gy en 20 fractions) que les schemas dits « courts »
(8 Gy en une seance ou 20 Gy en cinq seances de 4 Gy)
[215]. La decompression chirurgicale a ete evaluee dans
un essai prospectif concernant les situations cliniques
avec epidurite [197], mais seulement 12 patientes
atteintes de cancer du sein avaient ete incluses ; sur
l’ensemble des malades (n = 123), un avantage signifi-
catif a ete observe en termes de recuperation neuro-
logique par rapport a la RT exclusive.
MC unique. Le diagnostic de MC unique de cancer
du sein suppose que :
– le diagnostic histologique de la metastase est
considere comme formel ;
– que celle-ci est unique apres un bilan adapte.
La frequence de cette situation est egalement
difficile a evaluer mais est encore plus exceptionnelle
que pour les metastases osseuses uniques. Dans
l’etude de Pestalozzi et al. [204], 1,4 % des malades
presentent une rechute cerebrale comme premier site
de rechute. Le diagnostic implique presque toujours
une confirmation histologique.
La concertation pluridisciplinaire est fondamentale.
Lors de la decouverte de metastase(s) cerebrale(s),
en situation metastatique deja connue ou non, celle-ci
est unique dans 10 a 40 % des cas selon les series
[30,131,153,190].
Le caractere unique a un impact pronostique
favorable [164,291]. La mediane de survie est d’environ
15 mois. En situation metastatique, le controle de la
maladie systemique a egalement une influence essen-
tielle ; les deces de cause neurologique apres exerese
chirurgicale d’une MC unique representent environ
50 % des causes de deces [291].
Dans cet article, l’approche therapeutique concerne
seulement les situations avec MC unique sans maladie
systemique ou maladie systemique controlee.
La strategie therapeutique est fonction du siege et de
la taille de la metastase et du terrain qui conditionnent
notamment l’indication chirurgicale eventuelle.
– L’exerese chirurgicale, quand elle est possible, est
indiquee (niveau 2, grade B), mais aucune preuve
formelle ne peut etre apportee specifiquement dans le
cancer du sein [198]. Les avantages de la chirurgie sont :
– l’elimination directe de la lesion ;
– la decompression immediate ;
– la suppression rapide de la cause de l’œdeme
cerebral ;
– la taille n’est pas un facteur limitant ;
– la preuve diagnostique ;
– les progres majeurs de la neurochirurgie qui
limitent les risques postoperatoires. Les limites sont
essentiellement liees au terrain et au siege eventuel de
la metastase dans un territoire fonctionnel. La mediane
de survie apres exerese satisfaisante excede le plus
souvent 14 mois [161] ;
– la stereoradiotherapie (stereotactic surgery ou
SRS) est l’autre option ; elle s’est particulierement
developpee ces 15 dernieres annees et a supplante le
Gamma knife base sur le meme principe : delivrer une
dose elevee de RT, a visee « curatrice », en epargnant le
plus possible les tissus sains voisins de la zone traitee.
La SRS est delivree en dose unique ou, de plus en plus
souvent, en hypofractionnement (trois a six seances).
Dans les metastases cerebrales en general, le taux de
controle local est d’environ a 80–90 %. La reponse
imagerique est difficile d’interpretation compte-tenu
des reactions aigues a la SRS. Le caractere unique a
encore un impact significatif en survie et en controle
local pour l’efficacite de la SRS [108]. La dose delivree
varie selon la taille de la lesion (le plus souvent < 3 cm ;
plus la lesion est volumineuse, plus la dose totale
prescrite doit etre reduite pour limiter le risque de
complications), l’association ounon a la RT cerebrale en
totalite et le nombre de seances. La dose de 20 a 28 Gy
dans l’ensemble de la lesion est le plus souvent delivree
[243].
MC operee et RT. La RT cerebrale en totalite apres
exerese complete d’une MC unique (de primitif non
forcement mammaire) a ete evaluee dans un essai
phase III [196] ayant inclus 95 malades ; la RT delivrait
50,4 Gy par fractions de 1,8 Gy ; les rechutes intracere-
brales etaient significativement reduites : 18 contre
70 % (p < 0,001). La survie n’etait par contre pas
modifiee, mais les deces sans deterioration neurolo-
gique etaient reduits dans le groupe RT.
– Pour la RT cerebrale en totalite : les schemas les
plus couramment admis sont celui de 30 Gy en dix
fractions de 3 Gy et 12 jours ou 37,5 Gy en 15 fractions
de 2,5 Gy et 3,5 semaines [161]. Il convient de garder
Au total (niveau 3, grade B) :
– si l’atteinte osseuse est jugee responsable, une
intervention chirurgicale de decompression–stabilisa-
tion ou une vertebroplastie sont toujours a discuter
avant RT ;
– si une epidurite est jugee responsable, la RTpeut
etre envisagee de maniere exclusive, mais la decom-
pression chirurgicale doit toujours etre discutee au
prealable ;
– dans les deux cas, la dose de RT doit aussi etre
de 45–50 Gy en fractionnement–etalement classique
(accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
561
une dose par fraction inferieure a 3 Gy pour limiter le
risque de toxicite neurologique [288] ;
– la RT cerebrale en totalite suivie d’un complement
localise a ete evaluee dans un essai prospectif ayant
inclus 201malades dont 43 atteintes de cancer du sein ;
il a ete retrouve un avantage significatif pour la survie a
un an en cas de complement a la dose de 10–15 Gy
[215] : 66 contre 41 % ;
– la SRS seule postoperatoire n’a que tres peu ete
evaluee [257], mais peut etre une option. La question a
laquelle il faudrait pouvoir repondre pour choisir cette
option serait celle du risque de recidive cerebrale en
dehors du territoire traite. La reponse n’est pas
precisement rapportee dans la litterature, en raison en
grande partie des biais apportes par l’evolution poten-
tielle de la maladie extracerebrale.
MC non operee et RT. Les essais therapeutiques
sont peu nombreux et concernent aussi les metastases
cerebrales en general, incluant une proportion limitee
de malades atteintes de cancer du sein. Ils ont
essentiellement compareRT cerebrale en totalite ± SRS
et SRS ± RTcerebrale en totalite et SRS. LaRT cerebrale
en totalite etait consideree jusqu’a present comme le
traitement de reference.
La SRS peut etre envisagee en complement a une
irradiation cerebrale en totalite, mais peut aussi etre
exclusive [141]. La SRS exclusive presente l’avantage
theorique de pouvoir traiter plusieursmetastases (1 a 4)
a doses optimales, notamment dans certains territoires
contre-indiques pour la neurochirurgie, si la taille des
lesions n’excede pas 3,5 cm (en general jusqu’a
2–3 cm). L’objectif de la SRS seule est de limiter le
risque de sequelles liees a la RT et d’optimiser le
traitement des lesions detectables par l’imagerie. La
SRS ne coupe cependant pas forcement la possibilite de
RT cerebrale en totalite de rattrapage.
Quelles donnees sur la SRS exclusive versus SRS
plus RT cerebrale en totalite ? Aucune ne concerne
specifiquement le cancer du sein avec MC unique
[9,45,243,254,259]. Dans une etude retrospective [243],
569 malades sont evaluables (MC ≤ 3 dans 90 % des
cas) : 268 l’ont ete par SRS exclusive d’emblee, et 301
ont recu une SRS plus RT cerebrale en totalite. Les
malades ont pu etre classees selon le score pronostique
RPA [94]. Aucune difference de survie n’a ete observee
entre les deux modalites quel que soit le groupe RPA.
Dans cette etude, 50malades etaient atteintes de cancer
du sein, mais la repartition etait desequilibree entre les
deux bras : 15 traitees par stereo seule et 35 par
traitement combine.
Deux essais prospectifs randomises ont ete rappor-
tes, dont un sous forme d’abstract datant de 2000. Dans
l’essai rapporte par Chougule et al. [45], portant sur
73 malades dont 12 atteintes de cancer du sein, aucune
difference de survie n’a ete observee quel que soit le
nombre de metastases cerebrales (1 a 4). Dans l’etude
d’Aoyama et al. [9], portant sur 132malades (< 10 % de
cancers du sein), aucune difference de survie n’a ete
observee, mais le taux d’echec de controle cerebral a
12 mois est de 47 % dans le bras combine contre 76 %
dans le bras SRS exclusive (p < 0,001). Dans le suivi
radiologique, sept leucoencephalopathies ont ete
observees dans le bras combine contre deux dans
l’autre bras (p = 0,09), sans difference clinique entre les
deux groupes.
En ce qui concerne la RT cerebrale en totalite seule
par rapport a RT cerebrale en totalite + SRS (au moins
deux essais randomises), l’essai principal est celui du
RTOG [8]. Il a inclus 331 patientes (< 20 %de cancers du
sein), ayant trois metastases cerebrales au plus, dont la
taille ne devait pas exceder 3 cm. Une amelioration
significative de la survie n’a ete observee que pour les
patientes ayant une MC unique (6 contre 4,9 mois),
surtout si superieure a 2 cm. Dans une etude randomi-
see portant sur seulement 27malades, des resultats tres
en faveur de la combinaison ont ete rapportes [143] :
mediane de controle local de six mois apres RT
cerebrale en totalite seule contre 36 mois dans le bras
combine.
Une attitude « agressive » paraıt d’autant plus
justifiee que le nombre de metastases est tres limite,
en particulier unique, et de taille superieure a 2 cm.
Aucune donnee precise sur la toxicite n’est rapportee
jusqu’a present [177].
Aucune conclusion formelle n’est possible et le sujet
reste tres controverse [113,140,141,177,195,218,259].
Une attitude therapeutique agressive est preconisee
par l’ensemble : exerese chirurgicale ouSRS. L’addition
de la RT cerebrale en totalite ne souleverait proba-
blement pas de contradiction si elle n’avait pas de
toxicite potentielle, car elle apporte indiscutablement un
meilleur controle local ; cette amelioration ne se traduit
pas par une augmentation de la survie globale, et les
deces de cause neurologique ne sont pas toujours
reduits. Aucune recommandation formelle ne peut
donc etre faite d’autant que de nombreux biais peuvent
interferer avec les resultats rapportes :
– manque de donnees fiables suffisantes dans cette
situation : frequence rare et evaluation prospective
insuffisante ;
– toxicite de la RT cerebrale en totalite mal docu-
mentee, notamment a long terme, et difficile a evaluer,
car de nombreux facteurs peuvent influencer les
sequelles eventuelles : parametres de la RT (dose totale
Dans tous les cas, la RT postoperatoire cerebrale est
consideree comme indiquee.
Les modalites possibles de RT sont (accord
d’experts) :
– soit laRTcerebraleen totalite (niveau2, gradeB) ;
– soit la RT cerebrale en totalite suivie d’un
complement localise (niveau 3, grade C) ;
– soit la SRS seule postoperatoire (accord
d’experts).
ON
CO
LO
GIE
562
et dose par fraction notamment), autres traitements
associes (chimiotherapie concomitante) et facteurs lies
au terrain (age, risque vasculaire) [140,159,288]. La
qualite de vie et les fonctions neurocognitives para-
issent avant tout liees au controle de la maladie
cerebrale. Une dose par fraction superieure a 3 Gy
n’est pas recommandee par l’ensemble des auteurs.
– Si la SRS seule est retenue, la RT cerebrale en
totalite pourrait etre delivree en rattrapage en cas de
recidive ;
– si la RT cerebrale en totalite est retenue, les
schemas utilises doivent reduire le risque de complica-
tions potentielles (37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy et
3,5 semaines, voir schema plus etale a la dose totale de
40–45 Gy avec cinq seances de 1,8–2 Gy par semaine).
L’indication de la RT cerebrale en totalite peut surtout
etre remise en question chez les sujets ages et/ou ayant
des antecedents vasculaires et/ou une maladie neuro-
logique preexistante. Un complement localise par SRS
ou par RT conformationnelle classique pourrait aussi
etre indique (dose de 15–20 Gy) [14].
Traitement des metastases hepatiques isolees
Les resultats du traitement des metastases hepatiques
isolees (radiologie interventionnelle et chirurgie) ont
beaucoup beneficie de l’experience dans les cancers
colorectaux. Il paraıt cependant risque d’en faire une
extrapolationpour les indications dans le cancer du sein
ou les donnees sont beaucoup plus limitees et dont
l’evolution naturelle de la maladie est tres differente.
Chirurgie et radiologie interventionnelle
Les metastases hepatiques ne sont pas rares dans
l’evolution du cancer du sein (5 a 20 %) [120,298]. Elles
representent en frequence plus de 50 % des lesions
secondaires dans le cancer du sein. Seules 5 % des
metastases hepatiques sont isolees. Moins de 15 % des
malades ayant desmetastases hepatiques de cancer du
sein sont candidates a une resection hepatique
[212,262], car ces metastases sont multiples dans
41 a 66 % des cas [76,212] et associees a une
extension extrahepatique dans 66 a 98 % des cas
[236,239,262,277].
Le traitement local de reference pour les metastases
hepatiques est la resection chirurgicale [207,239,240].
Cependant, le nombre des lesions et/ou leur topogra-
phie peuvent contre-indiquer un geste chirurgical. De
plus, l’etat general de la patiente peut etre un frein au
traitement chirurgical. Aussi, le traitement par radio-
logie interventionnelle de ces lesions a-t-il pris une
place croissante ces dernieres annees dans la prise en
charge du cancer du sein metastatique. Le traitement
par radiologie interventionnelle aussi bien percutanee
qu’endovasculaire reste reserve aux patientes porte-
uses de metastases hepatiques non resecables en
totalite ou qui ne sont pas candidates a une chirurgie
de resection pour d’autres raisons, notamment un etat
general mediocre ou des risques operatoires eleves
contre-indiquant une resection hepatique majeure [67].
Sous chimiotherapie, la mediane de survie de
patientes porteuses de lesions hepatiques isolees
varie de 19 a 26 mois en fonction du type de chimio-
therapie administree. L’utilisation de l’hormonotherapie
est limitee dans cette indication, car les tumeurs
mammaires metastasant au foie expriment plus rare-
ment des RH. Dans ce contexte, lamediane de survie de
27 a 57 mois, rapportee dans certaines series apres
resection chirurgicale des metastases hepatiques chez
des malades selectionnees, apparaıt interessante et
engage une reflexion pour des etudes randomisees
eventuelles.
Radiofrequence
Un nombre croissant d’articles relatifs a l’efficacite de la
radiofrequence dans le traitement des lesions hepati-
ques primitives et secondaires ont ete publies ces dix
dernieres annees. Les malades de ces etudes sont
selectionnees sur des criteres de faisabilite technique,
ce qui ne permet pas d’evaluer convenablement la
survie des series publiees.
Chen et al. [42], sur 803 patientes traitees par
radiofrequence pour des lesions hepatiques primitives
(672) ou secondaires (131), ont presente un taux de
succes de 92,5 % en termes de resection tumorale.
Lermite et al. [157], sur une serie de 82 lesions
hepatiques consecutives (dont 37 metastases), mon-
traient un taux de survie pour les lesions metastatiques
a un et trois ans de 90 et 54 %. La morbidite et la
mortalite relevees etaient de 11,5 et 2 %. Une serie
prospective, presentee par Abitabile et al. [2], de 70
radiofrequences pour des lesions secondaires montrait
des taux de survie a un et trois ans a 88 et 57 %. A noter
que les metastases dans cette serie etaient non
resecables en totalite dans 80 % des cas. Machi et al.
[169] ontmontre, sur une etudeportant sur 100malades
(146 procedures), une survie apres radiofrequence de
90et 30,5 % aunet cinqanspourunemedianedesurvie
de 21 mois. Chow et al. [47], en comparant 240 cas de
radiofrequence de CHC et 44 cas de metastases, ont
montre une efficacite similaire de la radiofrequence
pour les deux types de lesions. Rath et al. [221] ont
montre dans leur etude portant sur 40 patientes une
resection complete dans 100 % des cas. Gillams et Lees
[99] ont rapporte recemment leur experience de cinq
ans dans le traitement des metastases solitaires de
moins de 4 cm du cancer du colon. La mediane de
survie etait de 51 mois. Les taux de survie a un, trois et
Au total, plusieurs options sont envisageables pour
la RT en cas de MC unique non operee (accord
d’experts) :
– SRS seule ;
– SRS et RT cerebrale totale ;
– RT cerebrale totale seule.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
563
cinq ans de la procedure etaient respectivement de 97,
84 et 40 %.
Peu d’etudes ont specifiquement etudie le pronostic
en termes de survie apres radiofrequence des lesions
hepatiques secondaires du cancer du sein [22,152].
Lawes et al. [152] ont presente une serie de 19 patientes
dont huit porteuses de lesions hepatiques secondaires
isolees. Lamorbimortalite etait nulle, le taux d’echec de
3/19 (16 %) et la survie a 30 mois de 42 %. Berber et al.
[22], sur une serie comportant dix patientes porteuses
de metastases hepatiques d’origine mammaire, mon-
traient une mediane de survie superieure a 51 mois et
un taux de morbidite nul.
On soulignera egalement que la radiofrequence
percutanee est deconseillee dans les cas de figure
suivants [67] :
– lesion(s) a moins de 1 cm du hile hepatique ;
– lesion(s) a moins de 1 cm du tube digestif
(notamment du colon) ;
– patientes porteuses d’anastomoses bilio-
digestives.
Aloia et al. [6] ont presente une etude comparative
resection chirugicale–radiofrequence. Sur 180 patientes
traitees (150 resections chirurgicales ; 30 radiofrequen-
ces), la survie etait plus importante pour la chirurgie a
cinq ans (92 versus 60 %), de meme que la survie sans
recidive (50 versus 0 %). Cela etait egalement valable
pour les lesions demoins de 3 cm (recidive dix fois plus
frequente pour la radiofrequence).
Une etude recente [224] a egalement montre les
meilleurs resultats, en termes de recidive, de la
chirurgie comparativement a la radiofrequence. De
meme, Lee et al. [154] ont montre, en comparant
resection chirurgicale et radiofrequence desmetastases
solitaires de cancers colorectaux, un meilleur taux de
survie sans recidive a trois et cinq ans pour la resection
chirurgicale (88 et 84 % versus 53 et 42 %). Ainsi, la
chirurgie reste-t-elle a ce jour le traitement de premiere
intention dans cette indication.
On soulignera enfin qu’aucune etude randomisee
n’a compare l’efficacite de la resection chirurgicale et de
la radiofrequence dans les metastases hepatiques [62].
En resume, la radiofrequence est une technique sure
et efficace de destruction in situ des metastases
hepatiques avec des taux de survie rapportes a un et
trois ans de respectivement 90 % et entre 54 et 84 %.
Des etudes recentes ont montre un taux de recidives
plus important avec la radiofrequence que pour la
chirurgie, qui reste donc a ce jour le traitement ablatif
de premiere intention dans les lesions secondaires
hepatiques.
Complications des radiofrequences hepatiques. Les
complications de la radiofrequence hepatique sont
rares. La morbidite liee a ce type de procedure est
evaluee entre 2 et 10 %, et la mortalite est proche de 0
[98]. Les principales complications decrites sont par
ordre decroissant : les hemorragies, la surinfectionde la
zone de necrose et des lesions d’organes de voisinage.
Des cas de gangrene gazeuse sur la zone de necrose ont
ete decrits mais sont exceptionnels [146]. La dissemina-
tion tumorale le longdu trajet de la sonde est egalement
exceptionnelle.
La comparaison entre radiofrequence et cryothera-
pie en matiere de complications montre un taux de
complications plus eleve pour la cryotherapie (etudes
non randomisees) [23,200], avec notamment un relar-
gage de produits toxiques lors de la phase de
rechauffement pour la cryotherapie (cryoshock) [200].
Chimioembolisation
Decrite pour la premiere fois aumilieu des annees 1960,
la chimioembolisation arterielle a fait de nombreux
progres techniques ces dernieres annees, notamment
du fait de l’amelioration du materiel. Sa place dans le
traitement des carcinomes hepatocellulaires est main-
tenant etablie. De multiples etudes plus recentes ont
egalement montre son interet pour le traitement des
metastases hepatiques. Roche et al. [226] ont montre,
sur une serie de64malades porteuses demetastases de
cancers neuroendocrines traites par chimioembolisa-
tion, des taux de reponse cliniques, morphologiques et
biologiques globaux de respectivement 93, 74 et 52 %.
La survie moyenne etait de 79 mois par rapport au
diagnostic et 33 mois par rapport a la chimioembolisa-
tion. Fromigue et al. [89] ont presente une serie de
chimioembolisations de metastases neuroendocrines.
Dix-huit procedures de chimioembolisations etaient
pratiquees chez 12 malades. Une reponse partielle
etait obtenue dans 42 % des cas ; une stabilite dans
42 %. Sharma et al. [241] ont mis en evidence, sur une
serie de 20 patientes porteuses de metastases hepati-
ques de melanomes (46 procedures), une mediane de
survie a 271 jours et une absence de progression
tumorale dans 35 % des cas.
Ho et al. [118] ont egalement releve, sur une
population de 46 patientes porteuses de metastases
neuroendocrines ayant beneficie d’un total de 93
chimioembolisations, une survie globale moyenne de
42 mois et une survie sans progression de 18 mois.
Giroux et al. [104] ont publie une serie pilote
focalisee sur le resultat des chimioembolisations des
metastases hepatiques du cancer du sein. Huit chi-
mioembolisations etaient pratiquees. Une regression
etait notee dans 62 % (5/8) des cas. La mediane de
survie etait de six mois. Li et al. [160] ont presente leur
experience sur 48 chimioembolisations pour des
metastases hepatiques de cancer mammaire. La survie
a unet trois ans etait de 63et 13 % (contre 34et 0 %pour
la chimiotherapie intraveineuse). Le taux de reponse
etait de 36 %, contre 7 % pour la chimiotherapie.
Complications des chimioembolisations intra-
arterielles hepatiques. Les principales complications
rencontrees a l’issue de ce type de procedures sont :
l’hepatite chimique, la cholangite sclerosante, l’ulcere
gastroduodenal et la thrombose de l’artere hepatique.
ON
CO
LO
GIE
564
De rares cas d’insuffisance renale aigue en postproce-
dure sont egalement decrits. Une etude montre qu’une
insuffisance hepatocellulaire survient dans 12 % des
chimioembolisations hepatiques [130].
Du fait de la cytotoxicite possible sur le parenchyme
hepatique, la chimiotherapie intra-arterielle ne sera
proposee que lorsque l’atteinte hepatique respecte au
moins 50 % du parenchyme [230].
Enfin, il est a noter que certaines etudes plaident
enfin en faveur d’une association chimioembolisa-
tion–radiofrequence [295].
En resume, la chimioembolisation des lesions
hepatiques secondaires d’origine mammaire entraıne
une regression tumorale dans 36 a 62 % des cas et
s’accompagne d’un taux de survie a un et trois ans dans
les series publiees sur des malades selectionnees.
Cryoablation
Peu d’etudes se sont focalisees sur l’apport de la
cryoablation des lesions hepatiques secondaires
[61,135,242,286]. La cryoablation presente l’avantage
(par rapport a la radiofrequence, par exemple) d’offrir
une exerese plus large et plus precise [116]. On
rappellera que, du fait de la taille des sondes utilisees,
la cryotherapie est souvent utilisee de facon couplee
avec la chirurgie. Jungraithmayr et al. [135], sur une
serie de 19 patientes, relevent un taux de recidives de
59 % et unemediane de survie 21 mois.Watanabe et al.
[286] rapportent, quant a eux, sur une serie de 12
patientes, unemediane de survie a 25 mois. Sheen et al.
[242] ont presente une serie de 57 patientes traitees par
cryotherapie, dont 16 porteuses de metastases non
colorectales. La mediane de survie relevee etait de
37 mois. Neuf complications etaient decrites, dont un
deces. Enfin, Crews et al. [61], sur 40 patientes traitees
(dont 27 porteuses de metastases colorectales), obte-
naient un taux de survie a 18 mois de 30 %. A la lumiere
de ces resultats contrastes quant au taux de survie a
moyen terme, ainsi que les complications potentielle-
ment graves rencontrees, il semble que la cryotherapie
doit faire l’objet d’un usage parcimonieux.
Alcoolisation percutanee
L’alcoolisation percutanee n’est pas d’emploi courant
dans les metastases hepatiques. Seules de faibles
series sont disponibles dans la litterature sur cette
technique dans cette indication [103]. Ce traitement
institue a titre palliatif ne semble, de plus, pas influencer
la survie des malades [127].
Photocoagulation par laser
La photocoagulation par laser est une technique encore
peu utilisee dans cette indication [101,102,193,267].
Seules deux etudes font etat des resultats en termes
de destruction tumorale. Pacella et al. [193], sur une
serie de 20metastases (dont cinq d’originemammaire),
neuf etant inferieures a 3 cm, 11 superieures a 3 cm, ont
montre une destruction complete pour 100 % des
lesions de moins de 3 cm et de 44 % pour celles de
plus de 3 cm. Giorgio et al. [102], sur 104 lesions
secondaires et primitives traitees, ont obtenu une
resection complete dans 84 % des cas pour les lesions
secondaires (31/37). Trois cas d’insuffisance hepatique
severe etaient egalement rapportes, dememequ’un cas
d’ileus paralytique.
Traitement des metastases pulmonaires isolees
Radiologie interventionnelle
Les metastases pulmonaires sont retrouvees dans 20 a
35 % des cancers du sein ; incidence pouvant s’elever a
60 a 75 % dans des etudes autopsiques [144,185].
Generalement, une diffusion metastatique extrathora-
cique (osseuse ou hepatique) est associee. Ainsi,
l’atteinte intrathoracique n’est-elle isolee que dans 10
a 20 % [185]. La majorite des metastases survient dans
les cinq ans suivant le diagnostic, mais elles peuvent
survenir au-dela de 20 ans. L’atteinte parenchymateuse
(principalement sous forme de lymphangite carcino-
mateuse, localisee ou diffuse) represente plus de 65 %
des atteintes metastatiques intrathoraciques, suivie par
les pleuresies (60 a 65 %), puis par les adenopathies
(45 %). Ces differents modes de dissemination sont le
plus souvent associes.
Les opacites rondes multiples representent 40 %
des atteintes parenchymateuses, alors qu’un nodule
unique n’est retrouve que dans 10 % [155].
Radiofrequence percutanee
La radiofrequence percutanee est une technique emer-
gente dans cette indication, principalement quand la
resection chirurgicale n’est pas realisable. Depuis cinq
ans, un grand nombre de publications font etat de
l’efficacite de la radiofrequence dans la destruction des
lesions pulmonaires non resecables, primitives ou
secondaires.
La encore, l’experience, propre aux metastases de
cancer du sein, reste limitee.
Gadaleta et al. [91] ontmontre une efficacite de 92 %
(58/63), du traitement par radiofrequence dans le
traitement de nodules pulmonaires malins (cancers
bronchiques primitifs et lesions secondaires), pour un
taux de complications evalue a 14 % (majoritairement
des pneumothorax). VanSonnenberg et al. [276], sur
une serie de 30 patients, ont obtenu une resection
complete dans plus de 90 % des cas (26/30) des lesions
pulmonaires. Huit complications a type de pneumo-
thorax etaient relevees dans cette serie. Ambrogi et al.
[7], sur 88 procedures, ont obtenu une destruction
tumorale dans 97 %des cas (86/88). 12,7 % de pneumo-
thorax venaient compliquer ces procedures. de Baere
et al. [68] ont montre, sur une serie consecutive de 100
lesions pulmonaires traitees par radiofrequence, un
taux de reussite superieur a 90 % (suivi superieur a un
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
565
an). Le geste etait complique d’un pneumothorax dans
54 % des cas, necessitant une intubation dans seule-
ment 9 % des cas. Sur une serie de 18 lesions
pulmonaires (incluant la moitie de metastases), Lagana
et al. [147] ont obtenu une ablation complete dans
environ 89 % des cas (16/18) et partielle dans 2/12 cas.
Simon et al. [248] ont montre, sur une population de
153 patients consecutifs (189 procedures) incluant des
lesions pulmonaires primitives et secondaires, un taux
de survie de 87 % a un an et de 57 % a cinq ans pour le
groupe de patients porteurs de metastases pulmonai-
res. Une taille lesionnelle inferieure a 3 cm etait
statistiquement associee a un taux de survie plus
eleve. Yamakado et al. [294] ont realise 155 procedures
chez 71 malades porteurs de metastases pulmonaires
de cancer colique. Trente-trois patients (47 %) presen-
taient une recurrence de l’atteinte pulmonaire, necessi-
tant une nouvelle procedure. Le taux de survie a trois
ans etait de 46 %. Pour les lesions de moins de 3 cm, le
taux de survie etait de 78 %. Un pneumothorax
survenait dans 37 % des procedures.
Gadaleta et al. [90], dans une etude portant sur
54 patients (dix cancers primitifs, 83 metastases de
cancers solides) ont montre une necrose tumorale dans
93 % des cas.
Une recente etude de Lencioni et al. [156] porte sur
106 patients consecutifs, soit 186 lesions pulmonaires,
dont 53 metastases. La destruction tumorale etait
obtenue dans 88 % a un an, sans difference significative
entre le groupe metastases et le groupe tumeurs
primitives. La survie a un an etait de 92 % pour le
groupemetastases et de 64 % a deux ans. Un pneumo-
thorax compliquait la procedure dans 14 % des cas.
Enfin, Gillams et Lees [100] ont montre que les
facteurs qui influencaient la reussite d’une radiofre-
quence pulmonaire, c’est-a-dire un faible taux de
recidives, etaient une taille inferieure ou egale a
3,5 cm et une situation a distance des gros vaisseaux.
Dans ces travaux, il apparaıt que les lesions eligibles
pour ce type de traitement doivent preferentiellement
etre situees a distance des gros vaisseaux dumediastin
[111] etmesurer idealementmoins de 3 cmdediametre
[228], bien que des lesions de plus de 5 cm aient pu etre
traitees par cette technique [93]. L’efficacite en termes
de destruction tumorale est d’environ 90 %. Le taux de
survie apres radiofrequence a trois ans varie entre les
series de 46 a 78 % [248,294].
La principale complication est le pneumothorax qui
survient dans 12,7 a 54 % des procedures [7,68].
Complications des radiofrequences pulmonaires. La
principale complication rencontree dans la radiofre-
quence pulmonaire est le pneumothorax qui peut
survenir jusque dans 50 % des cas. Plus rarement, des
epanchements pleuraux sont decrits (jusqu’a 20 %)
[117]. Ces complications peuvent necessiter une intuba-
tion jusque dans 20 % des cas. Des hemorragies intra-
alveolaires peuvent egalement survenir (environ 6 %),
avec lameme frequence que ce qui est observe dans les
biopsies pulmonaires [263]. On notera enfin que la
mortalite imputable a la procedure est quasi nulle.
Chimioembolisation
L’utilisation de la chimioembolisation dans le cadre des
metastases pulmonaires reste anecdotique et ne fait
l’objet que de publications sur l’animal [208,209,237].
Injection d’ethanol
Citons enfin une serie publiee par Gu et al. [109] sur
l’injection d’ethanol sous controle TDM dans des
lesions tumorales pulmonaires. Une destruction tumo-
rale a ete obtenue dans 84 % des cas (31/37).
Traitement des metastases des parties molles
Les metastases des parties molles (peau, tissu sous-
cutane, muscles) sont souvent de survenue tardive,
signant une affection lentement evolutive. L’intervalle
libre entre le traitement de la tumeur primitive et la
rechute metastatique est de 65 mois pour les metasta-
ses cutanees (contre 49 mois pour les metastases
osseuses et 37 mois pour les metastases hepatiques)
[188]. Elles sont retrouvees chez environ 30 % des
malades.
On distingue deux presentations cliniques differen-
tes (pouvant etre simultanement associees) : les nodu-
les de permeation cutanee et la lymphangite
carcinomateuse cutanee.
Seuls quelques articles font etat de l’usage de la
radiofrequence percutanee pour le traitement de ces
lesions [1,20].
Il faut par ailleurs preciser que les lesions cutanees
ne sont pas eligibles pour ce type de traitement, du fait
du risque debrulure grave. Par ailleurs, les lesions sous-
cutanees ou musculaires doivent etre suffisamment a
distance du plan cutane (> 1 cm) pour egalement eviter
les brulures.
Traitement des metastases surrenaliennes
Les metastases surrenaliennes sont rares dans le
cancer du sein [20,69]. Elles peuvent, rarement, se
manifester sous forme d’une insuffisance surrenalienne
aigue lorsqu’elles sont bilaterales. Plus frequemment,
elles sont de decouverte fortuite lors du bilan d’image-
rie. Plusieurs articles recents font etat de l’interet de la
radiofrequence percutanee dans le traitement des
lesions tumorales surrenaliennes en general, et notam-
ment des metastases [39,166,174,290]. Ces etudes ont
montre que la radiofrequence des lesions tumorales
surrenaliennes etait une technique sure et efficace. Elle
reste cependant reservee aux lesions demoins de 5 cm
de diametre.
Carrafiello et al. [39] presentent des resultats
encourageants avec 86 % (6/7) de procedures reussies.
Wood et al. [290] ont montre des taux de reussite
moins importants (53 %) sur une serie de huit patients
ON
CO
LO
GIE
566
porteurs de 15 lesions surrenaliennes tumorales (pri-
mitives et secondaires). Enfin, Mayo-Smith et al. [174]
obtenaient un taux de reussite des procedures de 84 %
(11/13). Les recidives ou exereses incompletes (2/13)
concernaient des lesions de grande taille (> 4 cm).
Enfin, citons une etude recente sur l’ablation
chimique percutanee des lesions tumorales surrena-
liennes [293] montrant a deux ans une reponse
complete dans 30 % des cas (6/20) et complete dans
70 % (14/20).
Complications de la radiologie interventionnelle
Elles concernent le suivi en imagerie des traitements
par radiologie interventionnelle.
Echographie
Aucours des six premiersmois suivant le traitement par
radiologie interventionnelle, l’echographie en niveau de
gris a peu d’interet pour le suivi de ces metastases
traitees. En effet, l’echographie permet seulement de
deceler une augmentation de taille de la tumeur traitee ;
critere souvent tres tardif, pouvant seul conclure a un
echec du traitement [67].
L’utilisation de produits de contraste echographique
est actuellement a l’etude dans cette indication.
TDM et IRM
LaTDMet l’IRM representent lesmethodes de reference
pour le suivi des lesions traitees par radiofrequence
[29]. Elles doivent imperativement comporter des
acquisitions sans puis apres injection dynamique de
produit de contraste pour le suivi des lesions hepati-
ques. En TDM, les acquisitions apres injection devront
etre faites a un temps arteriel (20 secondes) et portal
(60 secondes). Les acquisitions IRM devront compren-
dre auminimumdes sequences ponderees en T2 et des
sequences dynamiques ponderees en T1 apres injec-
tion de gadolinium. L’IRM semble plus sensible que la
TDM pour detecter precocement les recidives ou les
exereses incompletes. Cependant, les performances en
termes de sensibilite sont identiques a quatremois [75].
Pour des raisons de cout et de disponibilite, la TDM sera
recommandee pour le suivi posttherapeutique de ces
lesions. Elle devra, si possible, etre realisee plus d’un
mois apres le traitement, sous peine de confondre les
remaniements inflammatoires posttraitement avec une
eventuelle recidive [67].
Tomographie par emission de positon couplee
a la tomodensitometrie (TEP/TDM) au FDG-(18F)
La TEP/TDM au FDG-(18F) est un outil interessant pour
le suivi desmetastases traitees par radiofrequence ; elle
permettrait de faire le diagnostic precoce des recidives
[12]. Donckier et al. [73], sur une serie de 28 patients
porteurs de metastases hepatiques (adenocarcinomes
colorectaux, mammaires), ont montre que toutes les
recidives ou exereses incompletes (4/28) presentaient
une hyperfixation du traceur a une semaine et un mois.
Conclusion
Les traitements par radiologie interventionnelle occu-
pent une place grandissante dans la prise en charge des
lesions metastatiques isolees du cancer du sein. Ils
viennent en deuxieme ligne derriere la resection
chirurgicale radicale, qui reste le traitement local de
reference. La modalite proposee depend de l’organe
atteint, du nombre, de la taille et de la localisation des
metastases, ainsi que de l’experience de l’operateur
dans telle ou telle technique.
Chirurgie des metastases pulmonaires isolees
Toutes les series publiees sont retrospectives et
concernent les metastases pulmonaires isolees (sans
autre sitemetastatique apparent), en faible nombre (car
selectionnees comme pouvant avoir une resection
chirurgicale complete), voire uniques (deux-tiers des
cas dans la plus importante serie publiee [88]). Ces
situations sont rares, ne representant que 3 % des
cancers du sein [250].
La chirurgie comme moyen diagnostique des nodules
pulmonaires isoles apres cancer du sein
Vingt a 40 %des nodules pulmonaires isoles, unique ou
peu nombreux, decouverts apres traitement d’un
cancer du sein ne sont pas des metastases de celui-ci,
la moitie de ces nodules non metastatiques etant des
lesions benignes, l’autre moitie des cancers primitifs
[41,205,222,250,265]. Lorsque les ponctions–biopsies
transthoraciques ou transbronchiques n’ont pas permis
le diagnostic (nodules inaccessibles oumateriel preleve
insuffisant), l’abord chirurgical doit maintenant se faire
par chirurgie thoracoscopique video-assistee en
sachant que 20 % de ces nodules seraient inaccessibles
a cette chirurgie « mini-invasive » [265].
La chirurgie comme traitement des metastases
pulmonaires isolees
Donnees de la litterature
Les series retrospectives publiees de metastases pul-
monaires operees montrent que ces patientes ont une
survie prolongee (Tableau 3) sans que l’on puisse dire si
ce benefice est le seul fait de la selection des patientes
(tumeur primitive traitee, pas d’autres localisations que
le site pulmonaire, la resection complete envisageable
laissant une fonction pulmonaire correcte [203]) ou si la
chirurgie apporte effectivement un benefice par rapport
aux meme patientes non operees.
Dans ces series apparaissent comme facteurs pro-
nostiques d’une survie plus longue :
– l’intervalle libre entre le traitement de la tumeur
primitive et l’apparition des metastases pulmonaires
(> 3 ans) [88,205] ;
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
567
– la taille de la plus grosse metastase (< 2 cm)
[205] ;
– le caractere complet de la resection [88], alors que
ne « sortent » pas comme facteurs pronostiques :
– le caractere unique ou multiple des metastases
[88,265], mais la majorite des metastases sont uniques
ou en petit nombre (66 % de metastases uniques dans
la serie de Friedel et al. [88]) ;
– le caractere uni- ou bilateral [265], mais les lesions
bilaterales operees sont rares ;
– le type de geste chirurgical realise (resection
localisee-wedge versus resection anatomique, lobecto-
mie ou pneumonectomie), la majorite des gestes etant
de type wedge (73 % dans la serie de Friedel et al. [88].
Dans la reflexion balance benefice/risque, la morbi-
mortalite des gestes chirurgicaux apparaıt faible dans
les rares series qui l’ont evaluee (Tableau 4), en
soulignant qu’il s’agit le plus souvent dans ces series
de chirurgie par thoracotomie classique et non par voie
thoracoscopique (4 % dans la serie de Friedel et al. [88])
(Tableaux 3,4).
Conclusion
Les donnees actuelles disponibles sur la prise en charge
chirurgicale des metastases pulmonaires des cancers
du sein montrent que ces patientes operees ont une
survie mediane de 32 a 79 mois, sans que l’on puisse
dire si la chirurgie a apporte ou non un benefice a des
patientes deja selectionnees sur un meilleur pronostic
que celles non operees.
Ce doute et la rarete des situations relevant d’une
chirurgie ne permettent pas de justifier la realisation
d’un bilan d’imagerie pulmonaire systematique chez les
patientes asymptomatiques.
Il n’est pas actuellement possible de conclure sur la
place respective de la chirurgie et des traitements
systemiques (avant ou apres la chirurgie ? Chirurgie en
l’absence de reponse aux traitements systemiques ?
Place de la chirurgie dans les lesions residuelles apres
reponse incomplete aux traitements systemiques ?
Jusqu’ou paraıt-il raisonnable de « pousser » les
gestes chirurgicaux pour obtenir une resection
complete ?�).
Chirurgie des metastases hepatiques isolees
Toutes les series publiees sont retrospectives et
concernent, en principe, les metastases hepatiques
isolees (sans autres sites metastatiques apparents).
Ces situations sont rares, representant 2 a 12 % des
series autopsiques [18], 1 %des cancers du sein, dont la
moitie serait jugee resecable [240].
Tableau 3. Survie des cancers du sein avec metastases pulmonaires isolees traitees par chirurgie (± chimiotherapie)
Auteurs Nombre de patientes Mediane de survie (mois) Survie a 5 ans (%) Survie a 10 ans (%)
Lanza et al. 1992 [149] 37 47 50 NR
McDonald et al. 1994 [176] 60 42 38 8Simpson et al. 1997 [249] 17 NR 62 NR
Livartowski et al. 1998 [165] 40 70 54 NRMurabito et al. 2000 [186] 86 79 (moyenne si
resection complete)
80 60
Friedel et al. 2002 [88] 467 50 (IL > 36) 45 26
Planchard et al. 2004 [205] 125 50 45 30Tanaka et al. 2005 [265] 52 32 30 NR
Rena et al. 2007a [222] 25 NR 38 18
NR : non renseigne.a Metastases pulmonaires uniques.
Tableau 4. Morbimortalite apres resection chirurgicale demetastases pulmonaires de cancer du sein
Auteurs Morbidite Mortalite
Lanza et al. 1992 [149] 3/37 (8 %) 0/37
McDonald et al. 1994 [176] 8/60 (13 %) 1/60 (2 %)Friedel et al. 2002 [88] NR 6/467 (1 %)
Planchard et al. 2004 [205] 16/125 1 %
NR : non renseigne.
Au total
Il n’est pas justifie de faire une recherche systema-
tique de metastases pulmonaires chez les patientes
asymptomatiques traitees pour un cancer du sein.
Lorsqu’un nodule pulmonaire isole et unique est
decouvert chez une patiente traitee pour un cancer du
sein, une exerese chirurgicale peut etre envisagee si
celle-ci est realisable en laissant une fonction pulmo-
naire correcte et si possible par abord thoracosco-
pique.
Cette indication peut etre etendue a des cas tres
selectionnes de metastases multiples isolees, appa-
raissant apres un intervalle libre suffisant (> 3 ans) et
non sensibles a un traitement systemique (sur les
criteres tumoraux ou l’evaluation de la reponse).
ON
CO
LO
GIE
568
Donnees de la litterature
Les series publiees regroupent des patientes selection-
nees sur :
– l’absence d’autres sites metastatiques ;
– un bon etat general ;
– l’absence de progression apres traitement syste-
mique initial ;
– la possibilite, a priori, d’une resection complete
sans risque anatomique majeur (pas d’atteinte du hile,
de la veine cave inferieure, des veines hepatiques)
[36,77].
Les resultats en termes de suivi et de « controle » de
la maladie sont presentes dans le Tableau 5 (la survie
mediane desmetastases hepatiques isolees traitees par
chimiotherapie seule varie de 19 a 26 mois selon les
protocoles de chimiotherapie, hors trastuzumab [250],
la morbimortalite operatoire dans le Tableau 6.
Ces series ne permettent pas d’evaluer le benefice
oncologique du geste chirurgical et ne peuvent faire
conclure actuellement qu’a la faisabilite de tels gestes
chez des patientes tres selectionnees.
Aucun facteur pronostique de l’evolution oncolo-
gique ne peut etre degage de maniere consensuelle a
partir de ces differentes series (intervalle libre depuis le
diagnostic de cancer, reponse a la chimiotherapie, taille
et nombre demetastases, etendue du geste chirurgical,
caractere complet ou non de l’exerese, expression des
RH, etc.).
Conclusion
Il est actuellement impossible de conclure sur l’interet
de la chirurgie d’exerese dans les metastases hepati-
ques isolees des cancers du sein. Il est possible de la
discuter dans de (rares) cas tres selectionnes :
– etat general compatible avec un geste chirurgical
lourd ;
– bilan topographique hepatique (y compris cœlios-
copie en debut d’intervention) permettant d’envisager
une resection complete sans risque anatomique
majeur ;
– absence de progression apres traitement syste-
mique premier (Tableaux 5,6).
Tableau 6. Morbimortalite postoperatoire apres resection chirurgicale des metastases hepatiques isolees de cancer du sein(series comportant plus de dix patientes)
Auteurs Perioded’etude
Nombre depatientes
Morbidite (%) Mortalite(%)
Duree mediane d’hospitalisation(jours) (extremes)
Raab et al., 1998 [212] 83-93 34 31 3Seifert et al., 1999 [239] 85-97 15 0
Selzner et al., 2000 [240] 87-99 17 6 7 (4-10)Pocard et al., 2001 [207] 88-99 65 0
Elias et al., 2003 [77] 86-01 54 13 0 11,2 ± 2,7 (moyenne)Vlastos et al., 2004 [280] 91-02 31 0
Sakamoto et al., 2005 [232] 85-03 34 0Adam et al., 2006 [3] 84-04 85 22 (locales) ;
24 (generales)
0 9 (5-22)
Caralt et al., 2008 [36] 88-06 12 17 0 8 (6-24)
Tableau 5. Survie apres resection chirurgicale des metastatases hepatiques isolees de cancer du sein (ne sont retenues que lesseries comportant plus de dix patientes)
Auteurs Periode d’etude Nombre de
patientes
Survie mediane
(mois)
Survie a 5 ans (%) Recidive hepatique (%)
Raab et al. 1998 [212] 83-93 34 27 18
Seifert et al. 1999 [239] 85-97 15 57 18Selzner et al. 2000 [240] 87-99 17 25 22 66
Yoshimoto et al. 2000 [297] 85-98 25 34 27 48Pocard et al. 2001 [207] 88-99 65 47 46 (a 4 ans) NR
Elias et al. 2003 [77] 86-00 54 34 34 46Carlini et al. 2002 [37] 90-99 17 53 46
Vlastos et al. 2004 [280] 91-02 31 63 61 13Sakamoto et al. 2005 [232] 85-03 34 36 21 56
D’Annibale et al. 2005 [63] 84-99 18 32 30Ercolani et al. 2005 [79] 90-03 21 42 25
Adam et al. 2006 [3] 84-04 85 32 37 33
Caralt 2008 [36] 88-06 12 36 33 58
NR : non renseigne.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
569
Traitement des sites metastatiquesosseux isoles
L’os est le site metastatique le plus frequent dans le
cancer du sein. Chez 587 malades decedees de cancer
du sein, des metastases osseuses sont retrouvees
radiologiquement dans 69 % des cas, contre 27 %
pour les metastases pulmonaires et 27 % pour les
metastases hepatiques [54]. Sur 2 240malades operees
d’une tumeur mammaire dans les annees 1970, le
premier site metastatique observe a distance a ete le
tissu osseux chez 8 % des malades (47 % des metasta-
tiques), contre 2 % pour le poumon, 1 % le foie et 0,3 %
le cerveau [54].
Sherry et al. ont attire les premiers l’attention sur la
relative indolence du site metastatique osseux exclusif
[244] : retrospectivement, 86 malades avec seulement
des metastases osseuses ont une survie meilleure
(48 mois) que les malades presentant des metastases
dans des tissus autres qu’osseux (17 mois), p < 0,01 ;
les cancers metastatiques d’emblee uniquement
osseux ont la meme evolution « indolente » ; le statut
menopausique n’est pas un facteur pronostique dans
cette serie. En meme temps que ce bon pronostic, on
observe une excellente reponse des metastases osseu-
ses aux traitements systemiques, proche de 90 % aussi
bien avec l’hormonotherapie que la chimiotherapie, et
une reponse est souvent observee a plusieurs lignes de
traitement notamment d’hormonotherapie. En contre-
partie, les complications orthopediques sont frequen-
tes : 20 % de fractures pathologiques et 15 % de
compressions medullaires, survenues avec une
mediane de 24 mois. L’apparition de metastases dans
d’autres tissus vient grever definitivement le pronostic,
la mediane de survie etant alors de neuf mois.
Coleman et Rubens ont confirme cette difference
pronostique dans une serie de 2 240 malades : la
mediane de survie des seules metastases osseuses
est de 20 mois contre 3 mois pour les metastases
hepatiques (p < 0,00001), et 20 % des malades sont
vivantes a cinq ans contre zero [54].
Toutes les etudes retrospectives publiees par la suite
confirment le meilleur pronostic des metastases osseu-
ses par rapport aux sites metastatiques visceraux et la
bonne reponse aux traitements.
Perez et al. [202] ont identifie, chez 510 malades
ayant presente entre 1978 et 1987, avec un intervalle
libre de plus de sixmois, une evolutionmetastatique, 77
cas avec localisations osseuses seules et 73 avec
metastases viscerales seules (poumon : 40, plevre :
26, foie : 19, cerveau : 7, peritoine : 5, pericarde : 1). Les
traitements systemiques ont ete similaires dans les
deux groupes (respectivement chimiotherapie 73 et
75 %, en majorite avec anthracyclines, hormonothera-
pie 22 et 18 %, chimiotherapie plus hormonotherapie 5
et 7 %). Il n’a pas ete observe de difference de reponse
au traitement entre les deux groupes ni en premiere
ligne (45 et 41 %) ni en deuxieme ligne (21 et 17 %). La
mediane de survie est significativement meilleure pour
les metastases osseuses (28 mois) que les metastases
viscerales (13 mois ; p < 0,001).
Coleman et al. [55] ont compare chez 367 malades
ayant presente, entre 1975 et 1990, des metastases
osseuses comme premier site metastatique, celles ou
les metastases sont restees confinees aux os tout au
long de l’evolution (139 cas) et celles ou sont survenues
desmetastases dans des sites non osseux (228 cas) : les
malades du premier groupe sont plus agees (59 versus
54 ans ; p < 0,001), sont plus souventmenopausees (63
versus 43 % ; p = 0,0002), sont plus souvent initiale-
ment N– (29 versus 18 % ; p = 0,02), ont plus souvent
un carcinome lobulaire (21 versus 12 % ; p = 0,04) et
plus rarement une tumeur de grade III (19 versus 32 % ;
p = 0,001). Il n’y a pas de difference entre les deux
groupes pour la positivite des recepteurs d’estradiol (69
versus 62 %) ou de progesterone (47 versus 42 %). Le
taux de complications osseuses ne differe pas dans les
deux groupes ; hypercalcemie : 19 %, fracture patholo-
gique (surtout femurs et humerus) : 19 %, compression
medullaire : 10 %, insuffisance medullaire osseuse :
9 %. Les facteurs de bon pronostic pour la survie
Au total :
Le traitement local des metastases isolees hepati-
ques ou pulmonaires est une option (niveau 4, grade
C) dans des cas tres selectionnes :
– etat general et bilan fonctionnel (hepatique ou
respiratoire) compatible avec le geste envisage ;
– bilan topographique permettant d’envisager une
resection complete ;
– absence de progression apres traitement syste-
mique premier ;
– absence d’autres sites metastatiques ;
– absence eventuelle de progression apres traite-
ment systemique initial ;
– si une resection complete peut etre envisagee
sans risque anatomique majeur.
La chirurgie est consideree comme le moyen le
plus radical (accord d’experts)
(Cas particulier du nodule pulmonaire unique : la
chirurgie permet le diagnostic et le traitement en un
temps, si possible par abord thoracoscopique [accord
d’experts])
Alternatives possibles a la chirurgie (ou en asso-
ciation) :
– radiofrequence pour les lesions inferieures a
4 cm ;
– cryoablation pour les metastases hepatiques
(lesions jusqu’a 5 cm) ;
– chimioembolisation avec adriamycine pour les
lesions plus volumineuses (accord d’experts) ;
– le suivi des lesions traitees repose sur la TDM
(niveau 2, grade A).
ON
CO
LO
GIE
570
metastatique sont : les metastases osseuses d’emblee
(40malades), le grade histologique I/II, le type lobulaire,
la presence de recepteurs d’estradiol, l’intervalle libre
superieur a trois ans (p = 0,002) et le confinement des
metastases au tissu osseux (mediane de survie 2,1
contre 1,6 ans ; p = 0,001). Les malades en premeno-
pause ont une survie metastatique legerement meil-
leure qu’en postmenopause (p = 0,002).
La serie de Solomayer et al. [256] exclut les
malades metastatiques d’emblee : sur 648 malades
initialement traitees, entre 1977 et 1985, et devenues
metastatiques, le premier site a ete osseux chez
296 (46 %), visceral (foie, poumon, cerveau ou ovaires)
chez 268 (41 %) et a la fois osseux et visceral chez
84 (13 %). Au cours de l’evolution, les malades avec
metastases viscerales developpent moins souvent des
metastases osseuses (80/268, 30 %) que l’inverse (116/
296, 40 %) ; p = 0,020. Le premier site metastatique
osseux est significativement plus frequent quand les
recepteurs d’estradiol ou de progesterone sont supe-
rieurs a 20 fmol/mg de proteine cytosolique
(p < 0,001), ou le grade I/II (p < 0,003), ou la phase-S
inferieure a 5 % ; il n’y a pas de difference de
frequence en fonction de la taille de la tumeur, du
statut ganglionnaire ni du statut menopausique. Les
malades presentant seulement des metastases osseu-
ses ont une mediane de survie meilleure que celle
avec metastases viscerales (24 versus 12 mois ;
p < 0,001), un intervalle libre entre cancer du sein et
metastases plus long (33 versus 26 mois ; p < 0,001) et
une meilleure survie depuis le diagnostic initial
(71 versus 48 mois ; p < 0,001). Les malades presen-
tant simultanement des metastases osseuses et visce-
rales ont une survie similaire a celle des metastases
viscerales (survie metastatique 2 = 5,5 mois, intervalle
libre = 11,5 mois et survie depuis le diagnostic =
40 mois). La survie la plus longue est celle des
metastases osseuses seules avec RH-positifs
(22 mois), la plus courte celle des metastases viscera-
les avec RH-negatifs (huit mois) ; les metastases
osseuses avec RH-negatifs ont une survie (13 mois)
similaire a celle des metastases viscerales avec
RH-positifs (14 mois). L’apparition de metastases
osseuses est associee a une survie meilleure que
celle des metastases qui restent confinees aux visceres
(20 versus 9 mois ; p = 0,019) ; par contre, l’apparition
de metastases viscerales ne modifie pas la survie par
rapport a une maladie qui reste confinee au tissu
osseux (24 versus 23 mois ; p = 0,94).
La frequence des sites osseux envahis chez les 460
malades avecmetastases osseuses a ete : rachis dorsal
(53 %), pelvis (50 %), rachis lombaire (49 %), cotes
(39 %), femur (31 %), crane (24 %), rachis cervical
(22 %), sternum (18 %), humerus (18 %), omoplate
(10 %), clavicule (8 %), tibia (8 %). Les complications
osseuses ont ete la douleur chez 80 % desmalades, des
fractures pathologiques chez 25 %, une hypercalcemie
chez 9 % et une compression medullaire chez 8 %. Le
traitement des malades avec localisations osseuses
seules a ete une hormonotherapie dans 76 % des cas,
une chimiotherapie 9 % et les deux 15 % (Tableau 7).
Les metastases viscerales repondent mieux au traite-
ment que les metastases osseuses (19 versus 13 % ;
p = 0,049) mais progressent aussi plus souvent (62
versus 46 %) (Tableau 7).
Dans une serie retrospective portant sur 2 514
malades traitees entre 1986 et 2000, Briasoulis et al.
[31] ont retenu 104 malades ayant comme seul site
metastatique, le tissu osseux (4,1 %), dont 44 (42 %)
metastatiques d’emblee et 60 (58 %) au cours de
l’evolution avec une mediane de 38 mois (6 a
160 mois). Les RH sont positifs chez deux tiers des
malades environ. Une metastase osseuse unique est
presente chez 25 % des malades, les metastases sont
multiples chez 75 %. Une compression medullaire est
survenue dans 7 % des cas, une fracture pathologique
dans 6 % et une hypercalcemie dans 5 %. Toutes les
malades ont recu une RT a un moment de l’evolution,
parfois a titre de prevention de complication.
Le traitement systemique a debute par une hormo-
notherapie chez 53 malades (tamoxifene = 9, letro-
zole = 4), avec une reponse objective dans 80 % des
cas, une deuxieme ligne a ete administree chez 29
malades (reponse = 44 %) et plusieurs lignes a six
malades (reponse = 2 cas). Le premier traitement a ete
une chimiotherapie chez 51 malades, avec une reponse
objective dans 77 % des cas (anthracyclines = 34,
CMF = 27). L’evolution n’est pas significativement
differente entre metastases osseuses d’emblee et
metastases secondaires : duree mediane d’evolution
metastatique osseuse seule : 54 et 50 mois (p = 0,3) et
survie mediane apres diagnostic des metastases
osseuses : 66 et 78 mois (p = 0,7). La survie n’est pas
influencee par le type histologique, le grade, le nombre
et la distribution des metastases.
Blanco et al. [25] ont observe, chez 613 malades
traitees pour cancer du sein entre 1976 et 1981, une
evolution metastatique chez 313 ; un traitement adju-
vant a rarement ete administre (CMF = 73 cas et
hormonotherapie 20 cas) ; le premier site metastatique
a ete la peau dans 29 % des cas, l’os dans 24 %, les
Tableau 7. Reponse au traitement des metastases osseuses seules comme premier site metastatique [256]
Total n = Reponse complete ou partielle (%) Stable (%) Progression (%)
Hormonotherapie 224 26 (12) 100 (45) 98 (43)Chimiotherapie 26 2 (8) 9 (35) 15 (57)
Hormonotherapie + chimiotherapie 46 11 (24) 12 (26) 23 (56)
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
571
poumons dans 19 %, les ganglions dans 17 %, le foie
dans 8 % et le cerveau dans 2 %. Lameilleure survie est
celle des metastases cutanees (mediane : 32 mois),
puis des metastases osseuses (19 mois) et enfin
viscerales (10 mois), p = 0,001. Il est interessant de
noter la correlation du taux des RH avec le site
metastatique : plus le taux est eleve, plus la probabilite
de metastases osseuses est eleve et, inversement, plus
le taux est faible, plus eleve est le taux de metastases
viscerales (Tableau 8). L’analyse multivariee (de portee
limitee en raison de valeursmanquantes)montre que le
site de recidive a la plus forte valeur pronostique
(p = 0,0000), puis l’intervalle libre p = 0,0029 et le
grade histologique p = 0,0039 (Tableau 8).
L’interet des RH est confirme dans la serie de Clark
et al. [50] portant sur 4 271 malades mastectomisees
entre 1971 et 1980, dont 1 015 ont recidive. Les
recepteurs d’estradiol sont positifs (≥ 3 fmol/mg) chez
67 % des malades, negatifs chez 33 % ; traitement
adjuvant systemique : aucun 51 %, hormonotherapie
19 %, chimiotherapie (dont CMF 62 %, adriamycine
8 %) 24 %, chimiotherapie et hormonotherapie 6 %. Les
tumeurs RE+ recidivent initialement plus souvent au
niveau osseux, les tumeurs RE– au niveau des visceres
ou des tissus mous. Le premier site metastatique a ete
osseux dans 27 % des cas, visceral dans 38 % des cas
(la moitie avec aussi des metastases osseuses), les
tissus mous 28 %. Au total, des metastases osseuses
ont ete observees dans 44 % des cas RE+ et 33 % des
casRE–. L’interet de cette etudeest l’analysemultivariee
sur un nombre important de variables recueillies chez
901 malades et qui confirme la valeur pronostique des
metastases osseuses initiales relativement meilleure
que les sitesmetastatiques visceraux (Tableaux 9 et 10).
La serie de Fey et al. [83] portant sur 405 malades
metastatiques traitees dans des essais de chimiothera-
pie et hormonotherapie confirme une difference de
survie un peu meilleure pour les metastases osseuses
seules, mediane de 27 contre 23 mois pour les
viscerales (et depuis le diagnostic de tumeurmammaire
56 contre 46 mois).
Dans la serie du MD Anderson (entre 1973 et 1979),
Scheid et al. [234] ont rapporte chez 180 malades avec
metastases osseuses seules (48 % osteolytiques, 13 %
osteoblastiques et 38 % mixtes) la reponse a une
premiere ligne de chimiotherapie avec anthracyclines ;
44 % avaient recu une hormonotherapie (estrogenes
17 %, anti-estrogenes 16 %, androgenes 10 %, proges-
terone 1 %). Treize reponses completes (7 %) ont ete
observees (normalisation des radiographies osseuses),
94 reponses partielles (52 % de regression radiologique
incomplete et/ou osteocondensation), 32 % de stabili-
sation et 8 %deprogression.Une fracture pathologique
a ete observee chez 102 malades avant ou apres
chimiotherapie : rachis cervical 4 %, dorsal 8 %, lom-
baire 4 %, bassin 10 %, cotes 52 %, os longs 16 %et une
compression medullaire chez 18 malades. La mediane
de survie metastatique a ete de 28 mois (35 mois
depuis le diagnostic initial) meilleure que les 21 mois
de survie de la population entiere des malades
metastatiques de cette periode.
Tableau 8. Concentration des recepteurs hormonaux en fonction du site metastatique (% de malades) [25]
R œstrogenes (fmol/mg) n = < 3 (% patientes) 3–100(% patientes)
> 100 (% patientes) Moyenne(fmol/mg)
p
M osseuses 68 20 18 42 127 < 0,0001
M viscerales 91 39 32 26 43
R progesterone (fmol/mg) n = < 10 10–100 > 100 p
M osseuses 68 21 20 32 109 < 0,04
M viscerales 91 38 28 22 94
R. : recepteur ; M. : metastase.
Tableau 9. Survie en mois selon le site de recidive et la positivite des recepteurs d’estradiol [50]
RE+ (≥ 3 fmol/mg) [mois] p RE– (< 3 fmol/mg) [mois] p
Tissus mous 47 0,001 25 0,007Os 24
0,00616
Visceres 16 10 0,02
Tableau 10. Analyse multivariee modele de Cox : variationde la survie selon le facteur pronostique [50]
Coefficient ET p
Metastase cerveau +1,1745 0,1565 < 0,0001
Metastase foie +0,8228 0,1181 < 0,0001RE+ –0,6238 0,0906 < 0,0001
Nombre N+ initial +0,3208 0,0503 < 0,0001Metastase poumon +0,4131 0,1015 < 0,0001
Long intervalle libre –0,0093 0,0025 0,0002Metastase os +0,2997 0,0871 0,0006
+ : survie diminuee ; – : survie amelioree ; ET : ecart-type.
ON
CO
LO
GIE
572
La serie de Francois Baclesse (Thierry Delozier,
communication personnelle) confirme ces donnees
sur 9 259 malades (1 269 avec metastases osseuses
isolees) : la mediane de survie des malades avec
metastases osseuses exclusives est de 24 contre
12 mois quand il y a des metastases viscerales. Dans
le groupe metastases osseuses exclusives, la survie
mediane est significativement meilleure pour les N–
initiaux comparee aux N+ (32 contre 22 mois ;
p = 0,002), pour les tumeurs de grade I contre grades
II et III (p < 0,0001) et pour les tumeurs RH+ contre RH–
(30 contre 18 mois ; p < 0,0001). Les cancers metasta-
tiques d’emblee exclusivement au site osseux ont la
meme survie que celle des metastases osseuses
rechutant 12 mois ou plus apres traitement initial,
survie qui estmeilleure que celle des rechutes osseuses
survenant moins de 12 mois apres traitement initial
(24 contre 14 mois ; p = 0,003). Sur le plan therapeu-
tique, onobserve que lesmalades ayant ete initialement
traitees par hormonotherapie ont une survie identique a
celle des malades initialement traitees par hormono-
therapie et chimiotherapie. Sur le plan chronologique,
la survie des metastases osseuses exclusives lors de la
rechute est significativement meilleure pour la periode
ou etaient disponibles les inhibiteurs de l’aromatase
que celle de la periode tamoxifene et que celle de la
periode avant le tamoxifene (mediane respectivement
superieure a 32, 26 et 14 mois).
En resume
La revue de la litterature confirme sur des series
retrospectives un meilleur pronostic des metastases
osseuses exclusives au moment de la recidive. Parler
de maladie indolente paraıt excessif, sinon a propos de
cas clinique particulier. Certains facteurs pronostiques
ont ete mis en evidence dans ce sous-groupe de
malades, mais sur le plan therapeutique systemique il
n’y a pas d’attitude particuliere pouvant etre degagee,
les metastases osseuses repondent a l’hormono-
therapie et aussi bien a la chimiotherapie. Les recom-
mandations de Saint-Paul-de-Vence s’appliquent a ce
sous-groupe de la meme facon qu’aux autres types de
metastases. L’administration de BP est recommande
(cf. chapitre BP).
Traitement medical des sites metastatiquesuniques
L’etude de la litterature disponible ne permet pas de
degager des recommandations specifiques concernant
le traitement medical en cas de site metastatique
unique. Il n’est notamment pas demontre qu’un site
metastatique particulier doit faire l’objet d’une chimio-
therapie specifique, y compris pour les metastases
cerebrales. D’une facon generale, la prise en charge
medicale obeit donc auxmemes recommandations que
pour les metastases multiples.
Dans le cas particulier d’une atteinte metastatique
pouvant relever d’un traitement ablatif d’emblee,
l’administration prealable d’une chimiotherapie avant
le geste chirurgical ne fait l’objet d’aucun consensus. De
surcroıt, cette derniere ne paraıt pas logique en cas de
metastase presentant un risque immediat de complica-
tion (localisation osseuse ou cerebrale, epidurite) et ne
saurait donc etre recommandee dans la mesure ou elle
est susceptible de retarder, voire de compromettre le
traitement local.
Dans le cas de metastases ayant fait l’objet d’un
traitement ablatif, un traitement medical complemen-
taire peut etre propose au decours du geste, en tenant
compte des facteurs predictifs de reponse au traitement
sur la metastase (RH, HER2).
Si les metastases ont ete operees a l’issue d’un
traitement medical, la poursuite de celui-ci doit tenir
compte de la reponse histologique observee :
– la chimiotherapie peut etre poursuivie selon les
modalites en cas de bonne reponse histologique, en
tenant compte du rapport risque/benefice ;
– en cas de mauvaise reponse histologique, un
traitement de deuxieme ligne peut eventuellement etre
propose ;
– s’il s’agit d’une tumeur surexprimant HER2, la
poursuite d’un traitement anti-HER2 paraıt legitime (soit
Metastases osseuses (accord d’experts)
La presence de metastases osseuses est correlee a
un pronostic relativement favorable et a un risque
eleve de complications mecaniques. Un effort particu-
lier doit porter sur la prevention de ces complications.
La creation d’un groupe de concertationmultidisci-
plinaire specifique aux metastases osseuses est
recommandee comportant oncologues medicaux,
radiologues diagnosticiens, radiologues intervention-
nels, chirurgiens orthopedistes, specialistes de la
douleur. Le groupe recommande par ailleurs le
rattachement a l’unite de soins, d’une part, d’un
radiologue dedie au diagnostic du risque fracturaire
et aux traitements preventifs percutanes et, d’autre
part, d’un chirurgien orthopedique.
L’administration de BP est un element acquis et
bien ancre dans la pratique quotidienne.
Metastase isolee quel que soit le site
– La prise en charge medicale obeit aux memes
recommandations que pour les metastases multiples
(accord d’experts) ;
– peu de donnees sur l’administration d’un traite-
ment systemique avant traitement ablatif :
– en cas de bonne reponse le meme traitement
sera poursuivi en tenant compte des effets secondai-
res (accord d’experts) ;
– en cas de mauvaise reponse un traitement de
deuxieme ligne peut eventuellement etre propose
(accord d’experts).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
573
en association a une chimiotherapie ou une hormono-
therapie, soit trastuzumabseul en casdebonne reponse
au traitement preoperatoire) ;
– dans le cas d’une tumeur RH+, la poursuite d’une
hormonotherapie d’entretien est possible ;
– enfin, dans le cas particulier de metastases
osseuses uniques, les biphosphonates doivent etre
maintenus selon les modalites habituelles.
Traitement des metastases osseuses par BP
Les BP sont des molecules analogues du pyrophos-
phate capables d’inhiber l’activite osteoclastique. Il est
actuellement decrit deux grandes familles de BP : les
non-amino-BP qui induisent la formation de metabo-
lites cytotoxiques responsables de l’apoptose des
osteoclastes et les amino-BP qui inhibent la voie du
nevalonate, ces familles possedent des caracteristiques
chimiques communes (Tableaux 11 et 12). Elles sont
constituees d’un noyau P-C-P et de deux chaınes
laterales R1 et R2 qui se fixent soit sur le carbone, soit
sur le groupement phosphate par esterification. Les
chaınes laterales conferent la specificite de chaque BP :
R1 capacite de fixation sur la matrice osseuse et R2
propriete biologique (activite anti-osteoclastique). Les
donnees precliniques montrent que les amino-BP, tout
particulierement l’acide zoledronique, ont une activite
osteoclastique plus puissante que les non-amino-BP.
En clinique, dans la prise en charge du cancer du
sein, les BP ont demontre leur efficacite dans le
traitement et la prevention des evenements osseux.
Mais de nombreuses questions restent en suspens.
A travers cette revue de la litterature, nous allons tenter
Tableau 11. Les non-aminobisphosphonates
DCI Structure moleculaire Activite
biologique
Clodronate X10
Etidronate X10
Tiludronate X10
Tableau 12. Les aminobisphosphonates
DCI Structure moleculaire Activite
biologique
Alendronate X > 100 ≤1 000
Ibandronate X > 100 ≤10 000
Pamidronate X100
Risedronate X > 100 ≤10 000
Zoledronate X > 10 000
ON
CO
LO
GIE
574
de definir les indications, les modalites de prescription
reconnues des BP.
Selection des situations cliniques
Nous avons defini trois situations cliniques :
– patientes presentant un cancer du sein metasta-
tique en evolution osseuse et/ou viscerale ;
– patientes presentant un cancer du sein localement
avance et/ou metastatique sans atteinte osseuse ;
– patientes en situation adjuvante enprevention des
evenements osseux.
Selection des questions
Nous avons pu ainsi definir un certain nombre de
questions :
– les BP ont-il un impact sur la survie globale en
situation metastatique et adjuvante ?
– Quand faut-il instaurer un traitement par BP en
situation metastatique ?
– Quelle est la duree optimale de prescription d’un
BP ?
– Quelles sont les meilleures modalites d’adminis-
tration d’un BP intraveineuse ou orale ?
– Existe-t-il un BP superieur aux autres ?
– Chez des patientes ne presentant pas d’evolution
osseuse, les BP peuvent-ils prevenir l’apparition de
metastases osseuses ?
Patientes presentant une maladie metastatique
osseuse et/ou viscerale
Resultats
Les BP evaluees dans cette situation ont ete le clodro-
nate, le pamidronate, l’ibandronate et le zoledronate.
Etudes avec le clodronate
Clodronate oral (1 600 mg/j) versus placebo
Nous disposons de resultats de trois etudes de phase III
dont l’objectif primaire etait la reduction des evene-
ments osseux regroupant l’apparition de nouvelle
lesion osseuse, des fractures vertebrales (compression
medullaire) et non vertebrales, un episode d’hypercal-
cemie, le recours a la RT ou le recours a la chirurgie.
La premiere etude conduite par Tubiana-Hulin et al.
a inclus 144 patientes presentant un cancer du sein
metastatique (metastases viscerales et osseuses) [272].
Dans cette etude en double insu randomisee, les
patientes recevaient le clodronate ou le placebo jusqu’a
progression et pour une duree de 12 mois maximum.
La deuxieme etude double insu randomisee,
conduite par Paterson et al., a inclus 173 patientes
(metastases viscerales et osseuses) [199]. Le clodronate
etait administre jusqu’a progression et pour une duree
de 18 mois maximum.
La troisieme etude randomisee, rapportee par
Elomaa et al., n’a inclus que 34 patientes [78]. Le
clodronate etait delivre jusqu’a progression et pour une
duree de 12 mois maximum.
Les resultats de ces trois etudes sont concordants.
Le clodronate reduit le nombre d’evenements osseux,
ameliore la qualite de vie, mais ne diminue pas
l’incidence des fractures vertebrales, et n’a aucun
impact sur la survie globale.
Clodronate oral versus rien
Kristensen et al. rapportent les resultats d’une etude de
phase III randomisee (100 patientes incluses) [145]. Le
clodronate etait delivre jusqu’a progression et pour une
duree maximale de 24 mois. L’objectif primaire etait la
reduction des evenements osseux definis par le nombre
d’episodes d’hypercalcemie, de fractures et de recours
a la RT. Les resultats montrent que le clodronate par
rapport au bras temoin retarde le delai d’apparition
d’evenement osseux, reduit le risque de fracture et
ameliore la qualite de vie. Il semblerait cependant
qu’apres 15 mois de traitement le benefice disparaıt.
Clodronate par voie parenterale versus placebo
Une etude randomisee rapportee par Martoni et al. n’a
inclus que 38 patientes [171]. Cette etude, dont
l’objectif primaire etait l’amelioration de la sympto-
matologie douloureuse, montre que le clodronate
administre par voie intraveineuse et intramusculaire
(300 mg en i.v. lente [IVL]/7 j, puis 100 mg/j en i.m.
3 semaines, puis 100 mg en i.m. 1 jour sur 2) reduit la
consommation d’antalgique ainsi que le nombre
d’episodes d’hypercalcemie et de fractures (statisti-
quement non significative).
Etudes avec le pamidronate
Pamidronate intramusculaire versus placebo
Les resultats de deux etudes prospectives ont ete
rapportes. L’etude P18 [269] et l’etude P19 [122] ont
randomise, chez des patientes presentant un cancer du
sein avec des lesions osteolytiques, le pamidronate
(90 mg i.v. en 90 minutes toutes les 3 ou 4 semaines) a
un placebo (90 minutes i.v. toutes les 3 ou 4 semaines).
Le pamidronate et/ou le placebo etaient delivres jusqu’a
progression et pour une duree maximale de 24 mois
(un peu plus de 20 % dans chaque groupe). Toutes les
patientes beneficiaient d’un traitement systemique
specifique, hormonal dans l’etude P18 ou chimiothera-
pie dans P19. L’objectif primaire etait la prevention des
complications osseuses, definies par l’apparition de
nouvelles lesions, de fractures vertebrales ou non
vertebrales, d’episodes d’hypercalcemie, de recours a
la RT ou a la chirurgie.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
575
A 12 et 24 mois, ces etudes montrent que le
pamidronate par rapport au placebo reduit le risque
d’evenement osseux, a l’exception des fractures verte-
brales, augmente le delai d’apparition d’un evenement
osseux, ameliore la qualite de vie et unmeilleur controle
des douleurs. Il n’y a pas d’amelioration de la survie
globale.
Le regroupement des deux etudes confirme les
resultats et permet de montrer une diminution signifi-
cative des fractures vertebrales [163].
Le pamidronate a ete utilise avec des doses
differentes dans deux etudes.
Dans l’etude rapportee par Conte et al. [56] (295
patientes incluses), le pamidronate etait administre a la
dose de 45 mg en IVL en 60 minutes toutes les trois
semaines jusqu’a progression : le pamidronate aug-
mente le temps jusqu’a l’apparition d’un evenement
osseux.
Dans l’etude de Hultborn et al., le pamidronate a ete
administre a la dose de 60 mg en IVL en 60 minutes,
toutes les trois a quatre semaines, chez 404 patientes
jusqu’a progression et pour une duree de 24 mois [124].
Le pamidronate par rapport au placebo diminue le nom-
bre d’episodes d’hypercalcemie et l’incidence des eve-
nements osseux. Il n’existe pas de difference en termes
de recours a la RT, a la chirurgie, ni de l’incidence des
fractures vertebrales entre pamidronate et placebo.
Pamidronate per os versus placebo
Cette etude conduite par van Holten-Verzantvoort et al.
[275] (161 patientes) a randomise pamidronate par voie
orale a la dose 600 mg/j, puis 300 mg/j a placebo,
jusqu’a progression. Le pamidronate diminue l’inci-
dence des episodes d’hypercalcemie, de fractures, de
recours aux antalgiques et a laRT.Une toxicite digestive
importante a ete observee responsable de l’arret du
traitement chez 25 % des patientes. Cette galenique a
ete abandonnee.
Etudes avec l’ibandronate
Ibandodrante IVL versus placebo
Body et al. rapportent les resultats d’une etudede phase
III en double insu, conduite chez 466 patientes [27]. Les
patientes etaient randomisees entre trois bras : iban-
dronate 2 mg (bolus) ou 6 mg (IVL de 60 a 120 minutes)
ou placebo. L’ibandronate et/ou le placebo etaient
delivres jusqu’a progression et une duree maximum
de 24 mois (environ 40 % des patients dans chaque
groupe).
L’objectif primaire etait le taux demorbidite osseuse
rapportee au temps. Une evaluation etait realisee toutes
les 12 semaines. Les evenements osseux etaient definis
par fracture vertebrale et non vertebrale, recours a la RT
et recours a la chirurgie. L’ibandronate administre par
voie intraveineuse, par rapport au placebo, reduit le
taux de morbidite osseuse/temps, le delai d’apparition
d’un evenement osseux, ameliore la qualite de vie,
permet un meilleur controle des douleurs, mais n’a pas
d’impact sur la survie globale. La dose de 6 mg semble
plus efficace que la dose de 2 mg.
Ibandronate oral versus placebo
Tripathy et al. rapportent les resultats d’une etude
randomisee en double insu, comparant un bras placebo
a un bras comprenant l’ibandronate per os a la dose de
20 ou 50 mg [271]. Le placebo et l’ibandronate etaient
delivres jusqu’a progression et pour une duree de
24 mois maximum. L’objectif primaire de cette etude
etait le taux de morbidite osseuse–temps. L’evaluation
etait realisee toutes les 12 semaines. Cette etude
montre que l’ibandronate par rapport au placebo reduit
le taux demorbidite osseuse–temps, ameliore la qualite
de vie, permet unmeilleur controle des douleurs, reduit
le recours a la RT, augmente le delai d’apparition d’un
evenement osseux (non significatif statistiquement).
Cependant, l’ibandronate ne diminue pas le risque de
fracture vertebrale ni le recours a la chirurgie et
n’ameliore pas la survie globale.
En regroupant les deux etudes, Body et al. [28]
montrent que l’ibandronate administre par voie orale a
la dose de 50 mg par rapport au placebo, reduit le taux
de morbidite osseuse–temps, le delai d’apparition d’un
evenement osseux, le recours a la chirurgie et a la RT,
mais n’a pas d’impact sur la survie globale et ne
diminue pas le risque de fractures vertebrales et non
vertebrales.
Acide zoledronique
Une seule etude a ete rapportee par Khono et al. [139].
Cette etude conduite chez 228 patientes en double insu
a compare l’administration intraveineuse de l’acide
zoledronique (a la dose de 4 mg en 15 minutes toutes
les quatre semaines) au placebo, delivre jusqu’a
progression et pour une duree maximale de 12 mois.
L’objectif primaire de cette etude etait la survenue d’un
evenement osseux defini par de nouvelles lesions
osseuses, des fractures vertebrales et non vertebrales,
un episode d’hypercalcemie, le recours a la RT ou a la
chirurgie. Cette etude montre que l’acide zoledronique
reduit le risque d’evenement osseux et augmente le
delai d’apparition d’un evenement osseux, mais n’ame-
liore pas la survie globale.
Etude comparative entre deux BP
Pamidronate versus acide zoledronique
Cette etude en double insu, rapportee par Rosen et al.
[229], a randomise 1 130 patientes entre pamidronate
90 mg IVL en 120 minutes et acide zoledronique 4 ou
8 mg en IVL de 15 minutes, toutes les trois a quatre
semaines jusqu’a progression et pour une duree
ON
CO
LO
GIE
576
maximale de 12 mois. L’objectif principal de cette etude
etait l’incidence des evenements osseux.
Pour l’ensemble de la population, il n’existe pas de
difference en termes d’incidence d’evenement osseux
entre le pamidronate et l’acide zoledronique. La dose de
zoledronate n’influe pas la reponse. Dans une analyse
en sous-groupe, un avantage est note en faveur de
l’acide zoledronique pour les patientes presentant des
lesions osteolytiques (nombre de malades avec lesions
osteolytiques selon le traitement, zoledronate 4 mg :
n = 190 [50 %], zoledronate 8 mg : n = 176 [48 %],
pamidronate : n = 162 [42 %]).
Pamidronate versus clodronate
Jagdev et al. rapportent les resultats d’une etude qui
inclus 51 patientes [128]. Les patientes etaient rando-
misees entre trois bras : clodronate oral (1 600 mg/j, 18
patientes) versus clodronate intraveineux (1 500 mg) +
oral (1 600 mg/j, 18 patientes) versus pamidronate IVL
(90 mg en 90 minutes, 15 patientes). Compte tenu du
faible nombre de patientes incluses, il est difficile de
tirer des conclusions.
Pamidronate intraveineuse versus clodronate per os versus
clodronate intraveineuse
Il s’agit d’une etude randomisee, rapporte par Diel et al.,
sous la forme d’un abstract a l’ASCO 1999 [72]. Les
patientes incluses dans cette etude presentaient un
cancer du sein metastatique en evolution osseuse. Les
patientes beneficiaient soit d’un traitement par clodro-
nate delivre par voie orale (2 400 mg/j), soit par
clodronate intraveineux (900 mg/3 semaines) ou par
pamidronate intraveineux (60 mg/3 semaines) pour
une duree maximum de 24 mois ou jusqu’a progres-
sion. L’analyse preliminaire avec un recul median de
18 mois sur 318 patientes (361 incluses) suggere que la
voie intraveineuse aurait une meilleure efficacite que la
voie orale sur la symptomatologie douloureuse, alors
que la voie orale reduirait l’incidence des fractures
vertebrales par rapport a la voie intraveineuse.
Prevention des evenements osseux chez des patientes
presentant un cancer du sein en evolution locoregionale
ou metastatique
Nous rapportons les resultats de trois etudes.
Lapremiere etude est rapportee par Kanis et al. Cette
etude randomisee, multicentrique, en double insu, a
inclus 133 patientes presentant un cancer du sein en
evolution locoregionale oumetastatique sans evolution
osseuse [136]. Les patientes etaient randomisees entre
clodronate per os 1 600 mg/j et placebo pour une duree
maximum de trois ans. L’objectif principal etait la
prevention et la reduction des evenements osseux.
Cette etude montre que le clodronate par rapport au
placebo reduit le nombre d’evenements osseuxmais ne
les previent pas, ni n’ameliore la survie globale.
La deuxieme etude a ete rapportee par van Holten-
Verzantvoot et al. (1996). Cette etude a inclus 124
patientes randomisees entre bras controle et pamidro-
nate per os 600 mg/j, diminue en cours d’etude a
300 mg/j compte tenu des toxicites gastro-intestinales.
L’objectif principal etait la prevention et la reduction des
evenements osseux. Les resultats montrent que le
pamidronate ne previent, ni ne reduit le nombre
d’evenement osseux, ni n’ameliore la survie globale. Il
est a noter que 19 patientes dans le bras pamidronate
ont arrete le traitement pour toxicite et que l’analyse n’a
porte que sur 36 patientes. L’administration orale du
pamidronate n’est actuellement plus recommandee.
La troisieme etude rapportee par Mardiak et al. a ete
randomisee en double insu chez 73 patientes [170]. Les
patientes recevaient soit du clodronate par voie orale
1 600 mg/j soit du placebo. L’objectif principal etait la
prevention des evenements osseux. La conclusion des
auteurs est qu’il n’existe pas de difference en termes de
prevention des evenement osseuxentre le clodronate et
un placebo.
Prevention des evenements osseux chez des patientes
presentant un cancer du sein en situation adjuvante
Quatre etudes ont ete rapportees avec clodronate par
voie orale a la dose de 1 600 mg/j.
La premiere etude rapportee par Diel et al. a inclus
302 patientes presentant un cancer du sein T1-4, N1-3,
M0 avec presence de cellules metastatiques au myelo-
gramme [71]. Le traitement etait delivre pour une duree
de 24 mois. L’objectif principal etait la prevention des
metastases osseuses. Cette etude montre que le
clodronate reduit l’incidence des metastases osseuses
et viscerales par rapport au groupe placebo demaniere
significative (p < 0,001).
La deuxieme etude randomisee rapportee par
Powles et al. a inclus 1 069 patientes presentant un
cancer du sein T1-4, N 0-3, M0 et comportait pendant
24 mois un bras clodronate et un bras placebo [210].
L’objectif principal etait la prevention et la reduction des
metastases osseuses et viscerales.
Le clodronate durant les deux premieres annees
reduit l’incidence des metastases osseuses (p = 0,016)
et ameliore la survie globale (p = 0,047), mais ces effets
disparaissent a 3 et 5 ans de suivi. Le clodronate ne
reduit par le risque de survenue de metastases
viscerales.
La troisieme etude est rapportee par Saarto et al.
Cette etude randomisee a inclus 299 patientes presen-
tant un cancer du sein N+/M0 entre un bras clodronate
(duree de 36 mois) et un bras placebo [231]. L’objectif
principal etait la prevention des metastases osseuses.
Les patientes etaient stratifiees selon leur traitement
adjuvant. Le clodronate non seulement ne reduit pas
l’incidence des metastases osseuses, mais aurait un
effet deletere sur la survie sans recidive et la survie
globale.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
577
Pour expliquer la discordance de ces resultats avec
ceux des etudes de Diel et Powels, il faut tenir compte
d’un certain nombre de parametres. Il etait prevu
d’inclure initialement 300 patientes, seulement 282
patientes finalement ont ete incluses. Dans le bras
clodronate par rapport au bras placebo, il existe une
majorite de patientes PR negatif qui est considere
comme un facteur de mauvais pronostic.
L’etude ABCSG dont les premiers resultats ont ete
rapportes a l’ASCO 2008 a randomise 1 803 malades
non menopausees presentant un cancer du sein stade I
ou II, ER+ et/ou PgR+ < 10 N+ entre quatre bras : une
premiere randomisation compare agoniste de LH-RH
pls tamoxifene a agoniste de LH-RH plu anastrozole
pendant trois ans et une deuxieme randomisation
compare zoledronate 4 mg tous les six mois a un
temoin sans zoledronate. Avec un recul de cinq ans, on
observe en faveur du zoledronate dix cas de recidive
locoregionale contre 20 cas et 29 cas de recidive a
distance contre 41 cas. Cette etude relance l’interet des
BP en situation adjuvante [105].
Aucune conclusion definitive ne peut etre tiree pour
l’instant. Sont en attente les resultats de l’etude du
NSABP et une etude confirmative de l’ABCSG.
Patientes presentant un cancer du sein localement avance ou
metastatique mais ne presentant pas d’evolution osseuse
Prevention des evenements osseux en situation adjuvante
A ce jour, nous ne pouvons recommander l’utilisation
des BP en adjuvant (Tableaux 11,12).
Actualisation 2009 des RCP 2007
Chimiotherapie
– Dans le chapitre « Recommandations pour la
prise en charge par chimiotherapie initiale des cancers
du sein metastatique ayant recu des anthracyclines en
situation adjuvante et HER2 non surexprime » : l’etude
de Sparano porte sur 751 malades, recidivant plus d’un
an apres chimiotherapie adjuvante avec anthracyclines,
randomisees en premiere ligne entre docetaxel (D)
75 mg/m2 (n = 373) ou l’association doxorubicine lipo-
somiale pegylee (PLD) 30 mg/m2–docetaxel 60 mg/m2
(n = 378) (j1 tous les 21 jours). La mediane de survie
sans progression est augmentee de 7,0 mois pour D a
9,8 mois pour PLD+D (HR = 0,65 ; IC 95 % : [1,41–2,35] ;
p = 0,000001), le taux de reponse est augmente de 26 a
35 % ; p = 0,0085). La survie globale n’est pas signifi-
cativement differente dans cette analyse intermediaire
apres 374 deces, HR = 1,06 ; IC 95 % : [0,86–1,30]. Cette
etude montre l’interet d’une reprise d’anthracycline
dans cette situation.
Modification des recommandations selon le tableau
ci-dessous [258] :
Recommandations
Patiente presentant un cancer du sein avec
localisation osseuse.
Indications
Les BP n’ont pas d’impact sur la survie globale.
Les BP doivent etre instaures d’emblee chez
toutes patientes presentant des metastases osseu-
ses. Ils ameliorent la qualite de vie (niveau 1, grade A)
car ils reduisent :
– le delai d’apparition d’un evenement osseux ;
– les fractures non vertebrales ;
– le recours a la RT ;
– le recours a la chirurgie ;
– la consommation d’antalgique.
Duree de prescription :
– la duree optimale n’a jamais ete etudiee ;
– se baser sur la duree deprescription des etudes ;
– duree entre 12 et 24 mois.
(Accord d’experts)
Choix du biphosphanate
Etudes comparatives :
– pamidronate versus clodronate : aucune conclu-
sion possible ;
– pamidronate versus acide zoledronique : avan-
tage de l’acide zoledromique pour les patientes
presentant une ou des lesions lytiques ;
Clodronate, ibandronate, acide zoledronique :
Pas d’indication de bisphosphonate chez les patientes
presentant un cancer du sein localement avance ou
metastatique (extraosseux) en prevention des evene-
ments osseux (niveau 1, grade A)
– Option pamidronate si lesion non lytique–acide
zoledronique
(Niveau 1, grade A)
Posologie (niveau 1, grade A) :
– clodronate : 1 600 mg/j en une seule prise ;
– pamidronate : 90 mg toutes les 3 ou 4 semaines
en IVL sur 2 heures ;
– Ibandronate : 6 mg toutes les 3 ou 4 semaines
en IVL sur 2 heures ou 50 mg/j par voie orale ;
– acide zoledronique : 4 mg toutes les 3 ou
4 semaines en IVL sur 15 minutes.
Chimiotherapie de premiere ligne metastatique apres
anthracyclines en adjuvant
Si choix d’association (niveau 2, grade B) :
– docetaxel–gemcitabine ;
– docetaxel–capecitabine ;
– paclitaxel–gemcitabine ;
– doxorubicine liposomiale pegylee–docetaxel.
ON
CO
LO
GIE
578
– Alba et al. [5] ont communique a l’ASCO2008 chez
136 malades en reponse ou stables les resultats d’une
etude randomisee de maintenance avec PLD comparee
a une simple observation apres six cycles d’une
association adriamycine–docetaxel. La mediane de
survie sans progression estmeilleure avec le traitement
de maintenance, 16,04 mois (14,06–18,02) contre
9,96 mois (8,87–11,05) ; p = 0,0001. Les donnees de
survie ne sont pas communiquees.
Sur le meme sujet, Gennari et al. [96] ont repris les
etudes de prolongation de la chimiotherapie dans une
meta-analyse chez 1 942 malades : le risque de deces
est reduit de 8 %, HR = 0,92 ; IC 95 %: [0,84–1,00] ;
p = 0,07. Cette etude souffre des memes critiques que
celles adressees a la precedente meta-analyse de
Coates.
Therapies ciblees dans le cancer
du sein metastatique
Les therapeutiques anti-HER2
Trastuzumab
L’efficacite du trastuzumab, pour les tumeurs HER2-3+
et/ou FISH–CISH positif, vient bouleverser le choix des
chimiotherapies et des hormonotherapies et impose de
distinguer des groupes de traitement selon les RH et
HER2 [32].
Une nouvelle determination du statut HER2 au
niveau d’un site metastatique pourrait etre proposee
en cas de maladie agressive et de tumeur primitive
HER2 negatif [38,92,173,189,233]. Un chapitre speci-
fique sur les nouvelles determinations tissulaires des
metastases est developpe ailleurs dans les RPC 2009.
Le schema d’administration du trastuzumab a
evolue au cours du temps, tout d’abord hebdomadaire
[16,51,251,253,281], le schema toutes les trois semaines
est de plus en plus utilise [15,158,202].
La principale complication du trastuzumab est
l’insuffisance cardiaque observee en l’absence
d’anthracycline associee, dans 1 a 2 % des cas [253].
En cas de RH-positifs et de surexpression d’HER2,
les criteres habituels de choix entre une hormonothe-
rapie et une chimiotherapie, associees au trastuzumab,
n’ont pas ete reabordes par une etude randomisee qui
pourrait repondre a la question. Dans une etude de
phase III, l’association trastuzumab et anastrozole est
superieure a l’anastrozole seul [137]. D’autres associa-
tions trastuzumab–hormonotherapie sont en cours
d’etude.
Le benefice du trastuzumab associe a une chimio-
therapie en termes de taux de reponse, de survie
sans progression et de survie globale a ete demontre
[95,172,253]. La precocite de l’introduction du trastuzu-
mab semble jouer un role dans la qualite du resultat
[112,172]. Les schemas publies d’association chimio-
therapie–trastuzumab sont nombreux, permettant de
multiples choix. La sequence et le nombre ideal des
associations a utiliser avec le trastuzumab ne sont
pas connus. Il n’est pas certain que l’adjonction d’un
troisieme medicament a une bitherapie a base de
trastuzumab soit utile [85,225]. Hormis les toxicites
propres au trastuzumab, les toxicites rencontrees
correspondent a celles des chimiotherapies associees.
Il y a peu de cardiotoxicite pour les patientes naıves de
chimiotherapie a base d’anthracyclines. La nature des
toxicites cardiaques liees aux anthracyclines et celles
liees au trastuzumab est differente [81]. L’association
concomitante trastuzumab–anthracyclines (meme lipo-
somale) est toujours contre-indiquee par les donnees
de l’AMM. L’utilite meme du concept d’une telle
association est tres discutee [252].
L’expression du recepteur HER2 est un facteur de
survenue demetastases cerebrales [184,194]. Le trastu-
zumab, dont la penetration cerebrale est faible, ne joue
pas de role specifique dans la survenue des metastases
cerebrales [168]. Meme s’il est encore debattu, la
survenue de metastases cerebrales ne semble pas
etre un argument pour arreter la therapeutique anti-
HER2 dont le role principal est de controler la maladie
systemique et de prolonger la survie [48,66,86,178].
En cas de progression sous trastuzumab, l’interet
du maintien du trastuzumab associe a une autre
chimiotherapie a ete explore par des etudes observa-
tionnelles et par une etude comparative de phase III,
impliquant 150 patientes environ et qui a montre un
benefice dans ce maintien. Cette attitude a obtenu
un PTT dans le dernier RBU consacre aux cancers du
sein.
Lapatinib
Parmi les autres therapeutiques anti-HER2, le lapatinib,
inhibiteur de tyrosine-kinase de HER1 et HER2, est le
plus avance cliniquement. Seules les patientes HER2
FISH+ et/ou IHC3+ beneficient du lapatinib (SSP, TR,
benefice clinique) [211]. En cas de progression sous
trastuzumab, l’adjonction de lapatinib (1 250 mg/j
en continu) a une nouvelle ligne de capecitabine
(2 000 mg/m2 de j1 a j14) est superieure a la capecita-
bine seule (passage de la survie sans recidive de 4,4 a
8,4 mois) [34,97]. L’association lapatinib–capecitabine a
maintenant son AMM dans les cancers du sein metas-
tatiques HER2 positifs apres echec du trastuzumab.
Au total, ces etudes ne viennent pas modifier les
recommandations de 2007 sur la duree de la chimio-
therapie :
Patientes HER2(–) duree de la chimiotherapie :
– pas de standard ;
– option : accord d’experts ;
– chimiotherapie continue jusqu’a progression ;
– arret de la chimiotherapie apres obtention d’un
benefice clinique optimal (4 a 6 mois minimum).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
579
Les effets secondaires sont essentiellement de la
diarrhee, des nausees, des vomissements, des rashs,
unprurit et une fatigue.Unedeuxieme etudedephase III
(EGF30001) a evalue, en premiere ligne de traitement,
l’association lapatinib–paclitaxel, permettantdedemon-
trer, chez les seules patientes HER2 positives, que la
survie sans progression etait amelioree par l’adjonction
du lapatinib (8,7 versus 5,5 mois ; p = 0,04). Le taux de
reponse etait egalement ameliore (63 versus 37 % ;
p = 0,023) [70]. L’efficacite du lapatinib seul estmodeste
sur les metastases cerebrales [162].
Dans une etudedephase III, l’association lapatinib et
letrozole est superieure au letrozole seul [132].
L’association trastuzumab–lapatinib sera peut-etre
une voie de developpement des therapeutiques anti-
HER2 [192] mais son role devra etre demontre avec ou
sans chimiotherapie lors de phases III randomisees.
Au total, en cas d’echappement au trastuzumab,
deux attitudes s’offrent a nous :
– maintien du trastuzumab et changement de la
chimiotherapie. Cette attitude a ete demontree par une
etude de niveau 3 grade B ;
– changement de l’antiHER2 et de la chimiothera-
pie : Lapatinib + Capecitabine. Cette attitude a ete
demontree par une etude de niveau 2 grade B.
L’impact de ces deux etudes pour la pratique
clinique est similaire, meme si le niveau de preuve
scientifique des deux etudes est different du fait de
l’arret precoce de l’etude von Minckwitz. Des etudes
comparatives de ces deux attitudes sont en cours de
realisation.
Bevacizumab
Le bevacizumab est un anticorpsmonoclonal humanise
qui bloque la liaison de toutes les isoformes du VEGF
humain sur les recepteurs du VEGF. Il n’y a pas de
facteurs predictifs de benefice lies au bevacizumab.
L’association du bevacizumab a la capecitabine permet
d’ameliorer les taux de reponse mais pas la survie sans
recidive [183]. Le bevacizumab (10 mg/kg toutes les
2 semaines) associe au paclitaxel hebdomadaire a son
AMMen premiere lignemetastatique. Cette association
permet de doubler les taux de reponse (36,9 versus
21,2 %) et la duree de survie sans progression
(11,8 mois versus 5,9 mois) par rapport au paclitaxel
seul [182]. Les resultats de l’adjonction du bevacizumab
au docetaxel (etude AVADO), paclitaxel liposomal,
capacitabine et anthracyclines (RIBBON I) vont dans le
meme sens [181]. L’utilite de l’emploi du bevacizumab
au-dela de la premiere ligne metastatique doit etre
confirmee par des etudes randomisees. Les effets
secondaires lies au bevacizumab sont de l’hyperten-
sion, uneproteinurie, des hemorragies, des thromboses
veineuses ou arterielles, des complications de cicatri-
sations, des perforations gastro-intestinales et des
insuffisances cardiaques.
Therapies ciblees dans le cancer du sein metasta-
tique : trastuzumab
Le trastuzumab s’utilise seulement pour les
cancers HER2 positifs (niveau 1, grade A) :
– le schema toutes les 3 semaines (8 mg/kg, puis
6 mg/kg) est equivalent au schema hebdomadaire
(4 mg/kg, puis 2 mg/kg) [niveau 3, grade C] ;
– en cas d’indication de chimiotherapie le trastu-
zumab peut etre associe en premiere ligne au
docetaxel ou paclitaxel (niveau 1, grade A).
En deuxieme ligne a capecitabine (niveau 2,
grade B).
D’autres associations sont possibles (vinorelbine,
gemcitabine, sels de platine) [niveau 3, grade C].
Il est recommande de ne pas associer le trastuzu-
mab avec une anthracycline en dehors d’un essai
therapeutique (niveau 1, grade A).
En cas d’indication d’hormonotherapie, le trastu-
zumabpeut etre associe a un inhibiteur de l’aromatase
chez la femme menopausee (anastrozole) [niveau 2,
grade B].
En cas de progression sous trastuzumab, la pour-
suitedu trastuzumabestuneattitudepossible (niveau3,
grade B). PTT.
Therapies ciblees dans le cancer du sein metasta-
tique : lapatinib
HER2+
Le lapatinib, inhibiteur oral de tyrosine-kinase
anti-HER1 et anti-HER2, s’utilise seulement pour les
cancers HER2 positifs (niveau 2, grade B).
Apres progression sous trastuzumab en associa-
tion avec capecitabine (niveau 2, grade B). AMM.
En cas d’indication d’hormonotherapie le lapatinib
peut etre associe a un inhibiteur d’aromatase chez la
femme menopausee (letrozole) [niveau 2, grade B].
Therapies ciblees dans le cancer du sein metasta-
tique : bevacizumab
HER2–
Il n’y a pas de facteur predictif connu pour
l’utilisation du bevacizumab (accord d’experts)
Le bevacizumab doit etre associe a un taxane en
premiere ligne metastatique : paclitaxel ou docetaxel
(AMM) [niveau 1, grade A].
Il peut etre associe a une autre CT (capecitabine-
–anthracycline) en premiere ligne (niveau 3, grade B).
Le bevacizumab peut etre poursuivi en monothe-
rapie d’entretienapres un traitement depremiere ligne
(niveau 4, grade C).
L’utilite de l’emploi du bevacizumab au-dela de la
premiere ligne n’est pas connue (accord d’experts).
ON
CO
LO
GIE
580
References
1. Abdalla EK, Pisters PW (2002) Metastasectomy for limited
metastases from soft tissue sarcoma. Curr Treat Options Oncol
3: 497–5052. Abitabile P, Hartl U, Lange J, Maurer CA (2007) Radiofrequency
ablation permits an effective treatment for colorectal liver
metastasis. Eur J Surg Oncol 33: 67-71
3. Adam R, Aloia T, Krissat J, et al. (2006) Is liver resection justified
for patients with hepatic metastases from breast cancer? Ann
Surg 244(6): 897-908
4. Agarawal JP, Swangsilpa T, van den Linden Y, et al. (2006) The
role of external beam radiotherapy in the management of bone
metastases. Clin Oncol 18: 747-60
5. Alba E, Ruiz-Borrego M, Martın M, et al. (2007) Prolongation of
TTP by maintenance therapy with PLD in a multicenter phase III
randomised trial following standard chemotherapy for MBC:
GEICAM 2001-01 study. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.
J Clin Oncol 25(no 18S): 1007
6. Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM, et al. (2006) Solitary colorectal
liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg 141:
460-6 (discussion 466-7)
7. Ambrogi MC, Lucchi M, Dini P, et al. (2006) Percutaneous
radiofrequency ablation of lung tumours: results in the mid-term.
Eur J Cardiothorac Surg 30: 177-83
8. Andrew DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. (2004) Whole-brain
radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost
for patients with one to three brain metastases: phase III results
of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363: 1665-72
9. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. (2006) Stereotactic
radiosurgery plus whole-brain radiation therapy versus stereo-
tactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a
randomised controlled trial. JAMA 295: 2483-91
10. Babiera GV, Rao R, Feng L, et al. (2006) Effect of primary tumor
extirpation in breast cancer patients who present with stage IV
disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 13(6): 776-82
11. Bafford AC, Burstein HJ, Barkley CR, et al. (2009) Breast surgery
in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection
on overall survival. Breast Cancer Res Treat 115(1): 7-12
12. Barker DW, Zagoria RJ, Morton KA, et al. (2005) Evaluation of
liver metastases after radiofrequency ablation: utility of 18F-
FDG-PET and PET-CT. AJR Am J Roentgenol 184: 1096-102
13. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. (2007) Impact of a
higher radiation dose on local control and survival in breast-
conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the
randomised boost versus non-boost EORTC 22881-10882 Trial.
J Clin Oncol 25: 3259-65
14. Bartsch R, Fromm S, Rudas M, et al. (2006) Intensified local
treatment and systemic therapy significantly increase survival in
patients with brain metastases from advanced breast cancer a
retrospective analysis. Radiother Oncol 80: 313-7
15. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ, et al. (2005) Phase II
study of efficacy, safety and pharmacokinetics of trastuzumab
monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol
23(10): 2162-71
16. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. (1999) Phase II study
of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin®) in patients with
HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. Semin
Oncol 26(4 Suppl 12): 78-83
17. Baslaim MM, Bakheet SM, Bakheet R, et al. (2003) 18-
fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in inflamma-
tory breast cancer. World J Surg 27: 1099-104
18. Bathe OF, Kaklamanos IG, Moffat FL, et al. (1999) Metastasectomy
as a cytorective strategy for treatment of isolated pulmonary and
hepatic metastases from breast cancer. Surgical Oncol 8: 35-42
19. Baum M, Demicheli R, Hrushesky W, et al. (2005) Does surgery
unfavourably perturb the �natural history� of early breast
cancer by accelerating the appearance of distant metastases?
Eur J Cancer 41: 508-15.
20. Bausewein C, Kuhnbach R, Haberland B (2006) Adrenal
insufficiency caused by bilateral adrenal metastases a rare
treatable cause for recurrent nausea and vomiting in metastatic
breast cancer. Onkologie 29: 203-5
21. Bellon JR, Livingston RB, Eubank WB, et al. (2004) Evaluation of
the internal mammary lymph nodes by FDG-PET in locally
advanced breast cancer (LABC). Am J Clin Oncol 27: 407-10
22. Berber E, Ari E, Herceg N, Siperstein A (2005) Laparoscopic
radiofrequency thermal ablation for unusual hepatic tumors:
operative indications and outcomes. Surg Endosc 19: 1613-7
23. Bilchik AJ, Wood TF, Allegra D, et al. (2000) Cryosurgical
ablation and radiofrequency ablation for unresectable hepatic
malignant neoplasms: a proposed algorithm. Arch Surg 135: 657-
62 (discussion 662-54)
24. Blanchard DK, Shetty PB, Hilsenbeck SG, et al. (2008)
Association of surgery with improved survival in stage IV breast
cancer patients. Ann Surg 247: 732-8
25. Blanco G, Holli K, Heikkinen M, et al. (1990) Prognostic factors in
recurrent breast cancer: relationships to site of recurrence,
disease-free interval, female sex steroid receptors, ploidy and
histological malignancy grading. Br J Cancer 62: 142-6
26. Blitzer PH (1985) Reanalysis of the RTOG study of the palliation
of symptomatic osseous metastasis. Cancer 55: 1468-72
27. Body JJ, Diel IJ, LichinitserMR, et al. (2003) Intravenous ibandronate
reduces the incidence of skeletal complications in patients with
breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: 1399-405
28. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. (2004) Oral ibandronate
reduces the risk of skeletal complications in breast cancer
patients with metastatic bone disease: results from randomised,
placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90: 1133-7
29. Bojarski JD, Dupuy DE, Mayo-Smith WW (2005) CT imaging findings
of pulmonary neoplasms after treatment with radiofrequency
ablation: results in 32 tumors. AJR Am J Roentgenol 185: 466-71
30. Boogerd W, Vos VW, Hart AAM, et al. (1993) Brain metastases in
breast cancer: natural history, prognostic factors and outcome.
J Neuro-oncol 15: 165-74
31. Briasoulis E, Karavasilis V, Kostadima L, et al. (2004) Metastatic
breast carcinoma confined to bone: portrait of a clinical entity.
Cancer 101(7): 1524-8
32. Burstein HJ, Winer EP (2005) HER2 or not HER2: that is the
question. J Clin Oncol 23(16): 3656-9
33. Cabarrot E (2000) Histoire naturelle des cancers du sein. EMC,
Elsevier-Masson, Paris
34. Cameron D, Casey M, Press M, et al. (2008) A phase III
randomised comparison of lapatinib plus capecitabine versus
capecitabine alone in women with advanced breast cancer that
has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker
analyse. Breast Cancer Res Treat 112(3): 533-43
35. Cancello G, Montagna E, D’Agostino D, et al. (2008) Continuing
trastuzumab beyond disease progression: outcomes analysis in
patients with metastatic breast cancer 1. Breast Cancer Res 10(4):
R60
36. Caralt M, Bilbao I, Cortes J, et al. (2008) Hepatic resection for
liver metastases as part of the �oncosurgical� treatment of
metastatic breast cancer. Ann Surg Oncol 15(10): 2804-10
37. Carlini M, Lonardo MT, Carboni F, et al. (2002) Liver metastases
from breast cancer: results of surgical resection. Hepatogas-
troenterology 49: 1597-601
38. Carlsson J, Nordgren H, Sjostrom J, et al. (2004) HER2
expression in breast cancer primary tumors and corresponding
Therapies ciblees dans le cancer du seinmetastatique
HER2 positif
En cas d’indication d’hormonotherapie chez la
femmemenopauseeHER2+un inhibiteur d’aromatase
peut etre associe a un anti-HER2 (niveau 1, grade A).
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
581
metastases. Original data and literature review. Br J Cancer
90(12): 2344-8
39. Carrafiello G, Lagana D, Recaldini C, et al. (2008) Imaging-guided
percutaneous radiofrequency ablation of adrenal metastases:
preliminary results at a single institution with a single device.
Cardiovasc Intervent Radiol 31: 762-7
40. Catana C, Wu Y, Judenhofer MS, et al. (2006) Simultaneous
acquisition of multislice PET and MR images: initial results with a
MR-compatible PET-scanner. J Nucl Med 47(12): 1968-76
41. Chang EY, Johnson W, Karamlou K, et al. (2006) The evaluation and
treatment implication of isolated pulmonary nodules in patients
with a recent history of breast cancer. Am J Surg 191: 641-5
42. Chen MS, Zhang YJ, Li JQ, et al. (2007) Experience of
radiofrequency ablation on liver malignancies: a report of 803
cases. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 45: 1469-71
43. Chiras J, Adem C, Vallee JN, et al. (2004) Selective intra-arterial
chemoembolization of pelvic and spine bone metastases. Eur
Radiol 10: 1774-80
44. Chiras J, Barragan-Campos HM, Cormier E, et al. (2007)
Radiologie interventionnelle des metastases osseuses. Bull
Cancer 94(2): 161-9
45. Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S, et al. (2000)
Randomised treatment of brain metastasis with gamma knife
radiosurgery, whole-brain radiotherapy or both. Proc Am Soc
Ther Radiat Oncol 48(Suppl): 114 (Abstr 7)
46. Chow DH, Sinn LH, Ng KK, et al. (2006) Radiofrequency ablation
for hepatocellular carcinoma and metastatic liver tumors: a
comparative study. J Surg Oncol 94: 565-71
47. Chow E, Hoskin PJ, Wu J, et al. (2006) A phase III international
randomised trial comparing single with multiple fractions for
re-irradiation of painful bone metastases. National Cancer Institute
of Canada Trials Group (NCICTG) SC 20. Clin Oncol 18: 125-8
48. Church DN, Modgil R, Guglani S, et al. (2008) Extended survival
in women with brain metastases from HER2 overexpressing
breast cancer. Am J Clin Oncol 31(3): 250-4
49. Civalleri D, Scopinaro G, Balletto N, et al. (1989) Changes in
vascularity of liver tumors after hepatic arterial embolization
with degradable starch microspheres. Br J Surg 76: 699-703
50. Clark GM, Sledge GW Jr, Osborne CK, McGuire WL (1987)
Survival from first recurrence: relative importance of prognostic
factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 5: 55-61
51. Cobleigh MA, Vogel C, Tripathy D, et al. (1999) Multinational
study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2
monoclonal antibody in women who have HER2 overexpressing
metastatic breast cancer that has progressed after chemo-
therapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17(9): 2639-48
52. Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, et al. (2003) Excision surgery for
cancer cure: therapy at a cost. Lancet Oncol 4: 760-8
53. Coldwell DM, Sewell PE (2005) The expanding role of
interventional radiology in the supportive care of the oncology
patient: from diagnosis to therapy. Semin Oncol 32: 169-73
54. Coleman RE, Rubens RD (1987) The clinical course of bone
metastases from breast cancer. Br J Cancer 55: 61-6
55. Coleman RE, Smith P, Rubens RD (1998) Clinical course and
prognostic factors following bone recurrence from breast
cancer. Br J Cancer 77(2): 336-40
56. Conte PF, Latreille J, Mauriac L, et al. (1996) Delay progression
of bone metastases in breast cancer patients treated with
intravenous pamidronate. Results from a multinational rando-
mised controlled trial. The Aredia Multinational Cooperative
Group. JCO 14(9): 2552-9
57. Cook GJ, Houston S, Rubens R, et al. (1998) Detection of bone
metastases in breast cancer by 18-FDG-PET: differing metabolic
activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol 16:
3375-9
58. Cooper IS, Hirose T (1966) Application of cryogenic surgery to
resection of parenchymal organs. N Engl J Med 274: 15-8
59. Cotten A, Deprez X, Migaud H, et al. (1995) Malignant acetabular
osteolyses: percutaneous injection of acrylic bone cement.
Radiology 197(1): 307-10
60. Couturier O, Jerusalem G, N’Guyen JM, Hustinx R (2006)
Sequential positron emission tomography using [18F]fluorodeo-
xyglucose for monitoring response to chemotherapy in metas-
tatic breast cancer. Clin Cancer Res 12(21): 6437-43
61. Crews KA, Kuhn JA, McCarty TM, et al. (1997) Cryosurgical
ablation of hepatic tumors. Am J Surg 174: 614-7 (discussion
617-8)
62. Curley SA (2008) Radiofrequency ablation versus resection for
resectable colorectal liver metastases: time for a randomised
trial? Ann Surg Oncol 15: 11-3
63. D’Annibale M, Piovanello P, Cerasoli V, et al. (2005) Liver
metastases from breast cancer: the role of surgical treatment.
Hepatogastroenterology 52: 1858-62
64. Dale PS, Souza JW, Brewer DA (1998) Cryosurgical ablation of
unresectable hepatic metastases. J Surg Oncol 68: 242-5
65. Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC (1991)
Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT
versus contrast-enhanced MR imaging. AJNR 12: 293-300
66. Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al. (2008) Defining prognosis
for women with breast cancer and CNS metastases by HER2
status. Ann Oncol 19(7): 1242-8
67. de Baere T (2005) Radiofrequency in cancerology. Bull Cancer
92: 65-74
68. de Baere T, Palussiere J, Auperin A, et al. (2006) Midterm local
efficacy and survival after radiofrequency ablation of lung
tumors with minimum follow-up of 1 year: prospective evalua-
tion. Radiology 240: 587-96
69. de la Monte SM, Hutchins GM, Moore GW (1984) Endocrine organ
metastases from breast carcinoma. Am J Pathol 114: 131-6
70. Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z, et al. (2008) Phase III, double blind,
randomised study comparing lapatinib plus paclitaxel with
placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic
breast cancer. J Clin Oncol 26(34): 5544-52
71. Diel IG, Solomayer EF, Costa SD, et al. (1998) Reduction in new
metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treat-
ment. N Engl J Med 339: 357-63
72. Diel IJ, Marschner N, Kindler M, et al. (1999) Continual oral versus
intravenous interval therapy with biphosphonate in patients with
breast cancer and bone metastases. Proceeding of ASCO 18A: 488
73. Donckier V, Van Laethem JL, Goldman S, et al. (2003) [F-18]
fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a tool for early
recognition of incomplete tumor destruction after radiofrequency
ablation for liver metastases. J Surg Oncol 84: 215-23
74. Dose Schwarz J, Bader M, Jenicke L, et al. (2005) Early
prediction of response to chemotherapy in metastatic breast
cancer using sequential 18F-FDG-PET. J Nucl Med 46(7): 1144-50
75. Dromain C, de Baere T, Elias D, et al. (2002) Hepatic tumors
treated with percutaneous radiofrequency ablation: CT and MR
imaging follow-up. Radiology 223: 255-62
76. Elias D, Lasser PH, Montrucolli D, et al. (1995) Hepatectomy
for liver metastases from breast cancer. Eur J Surg Oncol 21:
510-3
77. Elias D, Maisonnette F, Druet-Cabanac M, et al. (2003) An attempt
to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from
breast cancer. Am J Surg 185: 158-64
78. Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, et al. (1988) Clodronate for
osteolytic metastases due to breast cancer. Biomed Pharmaco-
ther 42: 111-6
79. Ercolani G, Grazi GL, Ravaioli M, et al. (2005) The role of liver
resections for non-colorectal, non-endocrine metastases: expe-
rience with 142 observed cases. Ann Surg Oncol 12: 459-66
80. Eubank WB, Mankoff D, Bhattacharya M, et al. (2004) Impact of
FDG-PET on defining the extent of disease and on the treatment
of patients with recurrent or metastatic breast cancer. Am J
Roentgenol 183(2): 479-86
81. Ewer MS, Lippman SM (2005) Type II chemotherapy-related
cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol
23(13): 2900-2
82. Fabi A, Metro G, Ferretti G, et al. (2008) Do HER-2 positive
metastatic breast cancer patients benefit from the use of
ON
CO
LO
GIE
582
trastuzumab beyond disease progression? A mono-institutional
experience and systematic review of observational studies 3.
Breast 17(5): 499-505
83. Fey MF, Brunner KW, Sonntag RW. (1981) Prognostic factors in
metastatic breast cancer. Cancer Clin Trials Fall; 4(3): 237-47
84. Fields RC, Jeffe DB, Trinkhaus K, et al. (2007) Surgical resection
of the primary tumor is associated with increased long-term
survival in patients with stage IV breast cancer after controlling
for site of metastasis. Ann Surg Oncol 14(12): 3345-51
85. Fountzilas G, Dafni U, Dimopoulos MA, et al. (2008) A randomised
phase III study comparing three anthracycline-free taxane-
based regimens, as first line chemotherapy, in metastatic breast
cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Breast
Cancer Res Treat 115(1): 87-99
86. Fountzilas G, Razis E, Tsavdaridis D, et al. (2003) Continuation of
trastuzumab beyond disease progression is feasible and safe in
patients with metastatic breast cancer: a retrospective analysis
of 80 cases by the Hellenic Cooperative Oncology Group 6. Clin
Breast Cancer 4(2): 120-5
87. Frezza EE, Wachtel MS, Barragan B, et al. (2007) The role of
radiofrequency ablation in multiple liver metastases to debulk
the tumor: a pilot study before alternative therapies. J
Laparoendosc Adv Surg Tech A 17: 282-4
88. Friedel G, Pastorino U, Ginsberg RJ, et al. (2002) Results of lung
metastasectomy from breast cancer: prognostic criteria on the
basis of 467 cases of the International Registry of Lung
Metastases. Eur J Cardiothorac Surg 22(3): 335-44
89. Fromigue J, de Baere T, Baudin E, et al. (2006) Chemoemboliza-
tion for liver metastases from medullary thyroid carcinoma.
J Clin Endocrinol Metab 91: 2496-9
90. Gadaleta C, Catino A, Mattioli V (2006) Radiofrequency thermal
ablation in the treatment of lung malignancies. In Vivo 20: 765-7
91. Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, et al. (2004) Radiofrequency thermal
ablation of 69 lung neoplasms. J Chemother 16(Suppl 5): 86-9
92. Gancberg D, Leo A, Di F, et al. (2002) Comparison of HER-2 status
between primary breast cancer and corresponding distant
metastatic sites. Ann Oncol 13(7): 1036-43
93. Gangi A, Buy X (2007) Interventional radiology in lung cancer:
from diagnosis to treatment. Rev Mal Respir 24: 6S137-45
94. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. (1997) Recursive partitioning
analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 37: 745-51
95. Gasparini G, Gion M, Mariani L, et al. (2007) Randomised phase II
trial of weekly paclitaxel alone versus trastuzumab plus weekly
paclitaxel as first-line therapy of patients with HER2-positive
advanced breast cancer 7. Breast Cancer Res Treat 101(3): 355-65
96. Gennari A, Sormani M, Bruzzi P, et al. (2008) A meta-analysis of
chemotherapy duration in metastatic breast cancer (MBC).
J Clin Oncol 26: (May 20 Suppl, Abstr 1067)
97. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. (2006) Lapatinib plus
capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer 1.
N Engl J Med 355(26): 2733-43
98. Gillams AR (2005) Complications of percutaneous therapy.
Cancer Imaging 5: 110-3
99. Gillams AR, Lees WR (2008a) Five-year survival following
radiofrequency ablation of small, solitary, hepatic colorectal
metastases. J Vasc Interv Radiol 19: 712-7
100. Gillams AR, Lees WR (2008b) Radiofrequency ablation of lung
metastases: factors influencing success. Eur Radiol 18: 672-7
101. Giorgio A, Tarantino L, De Stefano G, et al. (2000a) The echo-
guided interstitial laser photocoagulation of malignant liver
tumors. The authors’ personal technic, immediate results and
short-term complications in patients with normal and altered
liver function. Radiol Med 99: 264-9
102. Giorgio A, Tarantino L, de Stefano G, et al. (2000b) Interstitial laser
photocoagulation under ultrasound guidance of liver tumors:
results in 104 treated patients. Eur J Ultrasound 11: 181-8
103. Giovannini M, Seitz JF, Rosello R, Gauthier A (1989) Treatment of
minor hepatic tumors with ultrasonically guided percutaneous
injection of absolute alcohol. Results in 8 patients. Gastroenterol
Clin Biol 13: 974-7
104. Giroux MF, Baum RA, Soulen MC (2004) Chemoembolization of
liver metastasis from breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol 15:
289-91
105. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. (2008) Adjuvant
ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole,
alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal
women with hormone-responsive, stages I and II breast cancer:
first efficacy results from ABCSG-12. J Clin Oncol 26: (May 20
Suppl, Abstr LBA4)
106. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD, et al. (2007) Surgical
removal of the primary tumor increases overall survival in
patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003
SEER Data. Ann Surg Oncol 14(8): 2187-94
107. Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW, et al. (2004) Percuta-
neous image-guided radiofrequency ablation of painful metastases
involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 22: 300-6
108. Goyal S, Prasad D, Harrell F Jr, et al. (2005) Gamma knife surgery
for the treatment of intracranial metastases from breast cancer.
J Neurosurg 103: 218-23
109. Gu YK, Fan WJ, Huang JH, et al. (2007) Efficacy of CT-guided
intratumoral dehydrated ethanol injection on lung metastasis
from liver cancer. Ai Zheng 26: 1112-5
110. Guastalla JP, Catimel G, Blay JY, et al. (1997) Traitement du
cancer du sein metastatique et des formes cliniques particu-
lieres. EMC, Elsevier-Masson, Paris
111. Haemmerich D, Laeseke PF (2005) Thermal tumor ablation:
devices, clinical applications and future directions. Int J
Hyperthermia 21: 755-60
112. Hamberg P, Bontenbal M, Vernhout RM, et al. (2007) Combined
trastuzumab (HER)-docetaxel (TAX) versus sequential trastuzu-
mab followed by docetaxel at progression as first line chemo-
therapy for HER2-positive metastatic breast cancer: preliminary
results (multicenter BOOG-study, 2002-02). SABCS (Abstr 1077)
113. Hamid O, O’Day S (2006) Commentary on stereotactic radio-
surgery plus whole-brain radiation therapy versus stereotactic
radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a
randomised controlled trial. Am J Hematol Oncol 5: 629-33
114. Hayashi AH, Silver SF, van der Westhuizen NG, et al. (2003)
Treatment of invasive breast carcinoma with ultrasound-guided
radiofrequency ablation. Am J Surg 185: 429-35
115. Helweg-Larsen S, Sorensen PS, Kreiner S (2000) Prognostic
factors in metastatic spinal cord compression: a prospective
study using multivariate analysis of variables influencing
survival and gait function in 153 patients. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 46: 1163-9
116. Hinshaw JL, Lee FT Jr (2007) Cryoablation for liver cancer. Tech
Vasc Interv Radiol 10: 47-57
117. Hiraki T, Tajiri N, Mimura H, et al. (2006) Pneumothorax, pleural
effusion and chest tube placement after radiofrequency ablation
of lung tumors: incidence and risk factors. Radiology 241: 275-83
118. Ho AS, Picus J, Darcy MD, et al. (2007) Long-term outcome after
chemoembolization and embolization of hepatic metastatic
lesions from neuroendocrine tumors. Am J Roentgenol 188:
1201-7
119. Hodgson NC, Gulenchyn KY (2008) Is there a role for positron
emission tomography in breast cancer staging? J Clin Oncol 26:
712-20
120. Hoe AL, Royle GT, Taylor I (1991) Breast liver metastases-
incidence, diagnosis and outcome. J R Soc Med 84: 714-6
121. Hoh CK, Schiepers C, Seltzer MA, et al. (1997) PET in oncology:
will it replace other modalities? Semin Nucl Med 27: 94-106
122. Hortobalgyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. (1998) Long-term
prevention of skeletal complication of metastatic breast cancer
with pamidronate. JCO 16(6): 2038-44
123. Horvath LJ, Burtness BA, McCarthy S, Johnson KM (1999) Total-
body echo-planar MR imaging in the staging of breast cancer:
comparison with conventional methods early experience.
Radiology 211: 119-28
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
583
124. Hultborn R, Gundersen S, Ryden S, et al. (1999) Efficacy of
pamidronate in breast cancerwith bone metastases: a rando-
mised, double blind placebo-controlled muticenter study. Anti-
cancer Res 19: 3383-92
125. Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD (2005) A meta-analysis of
FDG-PET for the evaluation of breast cancer recurrence and
metastases. Breast Cancer Res Treat 90(2): 105-12
126. Jackisch C, Eustermann H, Schoenegg W, et al. (2007) Clinical
use of trastuzumab (Herceptin®) in metastatic breast cancer
(MBC) in Germany from 2001 to 2006. SABCS (Abstr 4059)
127. Jaeck D, Schaal JC (1992) Autres traitements locaux. In:
Nordlinger B, Jaeck D (eds) Monographies de l’association
francaise de chirurgie : traitement des metastases hepatiques
des cancers colorectaux. Springer-Verlag, Paris
128. Jagdev SP, Purohit P, Heatley S, et al. (2001) Comparison of the
effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on
symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone
disease. Ann Oncol 12: 1433-8
129. Jeffrey SS, Birdwell RL, Ikeda DM, et al. (1999) Radiofrequency
ablation of breast cancer: first report of an emerging
technology. Arch Surg 134: 1064-8
130. Jeon SH, Park KS, Kim YH, et al. (2007) Incidence and risk
factors of acute hepatic failure after transcatheter arterial
chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Korean J
Gastroenterol 50: 176-82
131. Johansen R, Westin AA, Bofin AM, et al. (2008) Outcome of
whole-brain irradiation for breast cancer patients. Acta Oncol
47: 261-6
132. Johnston S, Pegram M, Press M, et al. (2008) First line therapy
with lapatinib combined with letrozole versus letrozole alone for
post menopausal hormone receptor positive MBC: first results
from the phase III double blind EGF30008 Trial. Cancer Res 69:
74s (SABCS 2008, San Antonio, Texas)
133. Journe F, Magne N, Chaboteaux C, et al. (2006) Sequence and
concentration-dependent effects of acute and long-term
exposure to the bisphosphonate ibandronate in combination
with single and multiple fractions of ionising radiation doses in
human breast cancer cell lines. Clin Exp Metastasis 23: 135-47
134. Junginger T, Seifert JK, Weigel TF (1998) Cryotherapy of liver
metastases. Initial results. Med Klin (Munich) 93: 517-23
135. Jungraithmayr W, Burger D, Olschewski M, Eggstein S (2005)
Cryoablation of malignant liver tumors: results of a single center
study. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 4: 554-60
136. Kanis JA, Powles T, Paterson AH, et al. (1996) Clodronate
decreases the frequency of skeletal metastases in women with
breast cancer. Bone 19(6): 663-7
137. Kaufman B, Mackey J, Clemens M (2006) Trastuzumab plus
anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopau-
sal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic
breast cancer. Ann Oncol 17 (ESMO)
138. Khan SA, Stewart AK, Morrow M (2002) Does aggressive local
therapy improves survival in metastatic breast cancer? Surgery
132: 620-7
139. Khono N, Aogi K, Minami H, et al. (2005) Zoledromic acid
significantly reduces skeletal complications compared with
placebo in Japanese women with bone metastases from breast
cancer: a randomised, placebo-controlled trial. JCO 23(16):
3314-21
140. Khuntia D, Brown P, Li J, et al. (2006) Whole-brain radiotherapy
in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 24: 1295-304
141. Kleinberg LR (2006) Focal management of single or multiple brain
metastasis without whole-brain radiotherapy. Booklet of ASCO
meeting (93-9)
142. Kojima H, Tanigawa N, Kariya S, et al. (2006) Clinical assessment
of percutaneous radiofrequency ablation for painful metastatic
bone tumors. Cardiovasc Intervent Radiol 29(6): 1022-6
143. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, et al. (1999) Stereotactic
radiosurgery plus whole-brain radiotherapy versus radiotherapy
alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 45: 427-34
144. Kreisman H, Wolkove N, Finkelstein HS, et al. (1983) Breast
cancer and thoracic metastases: review of 119 patients. Thorax
38: 175-9
145. Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M, et al. (1999) Oral
clodronate in breast cancer patients with bone metastases a
randomised study. J Intern Med 246: 67-74
146. Kvitting JP, Sandstrom P, Thorelius L, et al. (2006) Radio-
frequency ablation of a liver metastasis complicated by
extensive liver necrosis and sepsis caused by gas gangrene.
Surgery 139: 123-5
147. Lagana D, Carrafiello G, Mangini M, et al. (2006) Radiofrequency
ablation of primary and metastatic lung tumors: preliminary
experience with a single center device. Surg Endosc 20: 1262-7
148. Landheer ML, Steffens MG, Klinkenbijl JH, et al. (2005) Value of
fluorodeoxyglucose positron emission tomography in women
with breast cancer. Br J Surg 92: 1363-7
149. Lanza LA, Natarajan G, Roth JA, et al. (1992) Long-term survival
after resection of pulmonary metastases from carcinoma of the
breast. Ann Thorac Surg 54: 244-8
150. Lauenstein TC, Goehde SC, Herborn CU, et al. (2002) Three-
dimensional volumetric interpolated breath-hold MR imaging for
whole-body tumor staging in less than 15 minutes: a feasibility
study. Am J Roentgenol 179: 445-9
151. Lauenstein TC, Goehde SC, Herborn CU, et al. (2004) Whole-body
MR imaging: evaluation of patients for metastases. Radiology
233: 139-48
152. Lawes D, Chopada A, Gillams A, et al. (2006) Radiofrequency
ablation (RFA) as a cytoreductive strategy for hepatic metastasis
from breast cancer. Ann R Coll Surg Engl 88: 639-42
153. Le Scodan R, Massard C, Mouret-Fourme E, et al. (2007) Brain
metastases from breast carcinoma: validation of the Radiation
Therapy Oncology Group recursive partitionning analysis
classification and proposition of a new prognostic score. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 69: 839-45
154. Lee WS, Yun SH, Chun HK, et al. (2008) Clinical outcomes of
hepatic resection and radiofrequency ablation in patients with
solitary colorectal liver metastasis. J Clin Gastroenterol 42: 945-9
155. Lemarie E, Milleron B (1999) Pleuropulmonary metastases of
female cancers. Rev Pneumol Clin 55: 271-9
156. Lencioni R, Crocetti L, Cioni R, et al. (2008) Response to
radiofrequency ablation of pulmonary tumors: a prospective,
intention to treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study).
Lancet Oncol 9: 621-8
157. Lermite E, Lebigot J, Oberti F, et al. (2006) Radiofrequency
thermal ablation of liver carcinoma. Prospective study of 82
lesions. Gastroenterol Clin Biol 30: 130-5
158. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. (2003) Pharmaco-
kinetics, safety and efficacy of trastuzumab administered every
three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 21(21):
3965-71
159. Li J, Bentzen SM, Renschler M, et al. (2008) Relationship
between neurocognitive function and quality of life after whole-
brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat
Oncol Bio Phys 71: 64-70
160. Li XP, Meng ZQ, Guo WJ, Li J (2005) Treatment for liver
metastases from breast cancer: results and prognostic factors.
World J Gastroenterol 11: 3782-7
161. Lin NU, Bellon JR, Winer EP (2004) CNS metastases in breast
cancer. J Clin Oncol 22: 3608-17
162. Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. (2008) Phase II trial of lapatinib
for brain metastases in patients with human epidermal growth
factor receptor 2-positive breast cancer 1. J Clin Oncol 26(12):
1993-99
163. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. (2000) Pamidronate
prevents skeletal complications and is effective palliative
treatment in women with breast carcinoma and osteolytic
bone metastases. Cancer 88(5): 1082-90
164. Liu MT, Hsieh CY, Wang AY, et al. (2006) Prognostic factors
affecting the outcome of brain metastases from breast cancer.
Support Care Cancer 14: 936-42
ON
CO
LO
GIE
584
165. Livartowski A, Chapelier A, Beuzeboc P (1998) Surgery of lung
metastases of breast cancer: analysis of 40 cases. Bull Cancer
85(9): 799-802
166. Lo WK, Vansonnenberg E, Shankar S, et al. (2006) Percutaneous
CT-guided radiofrequency ablation of symptomatic bilateral
adrenal metastases in a single session. J Vasc Interv Radiol 17:
175-9
167. Loblaw DA, Laperriere NJ (1998) Emergency treatment of
malignant extradural spinal cord compression: an evidence-
based guideline. J Clin Oncol 16: 1613-24
168. Lower EE, Drosick DR, Blau R, et al. (2003) Increased rate of
brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with
impaired survival 1. Clin Breast Cancer 4(2): 114-9
169. Machi J, Bueno RS, Wong LL (2005) Long-term follow-up outcome
of patients undergoing radiofrequency ablation for unresectable
hepatocellular carcinoma. World J Surg 29: 1364-73
170. Mardiak J, Bohunický L, Chovanec J, et al. (2000) Adjuvant
clodronate therapy in patients with locally advanced breast
cancer long-term results of a double blind randomised trial.
Neoplasma 47(3): 177-80
171. Martoni A, Guaraldi M, Camera P, et al. (1991) Controlled clinical
strudy on the use of dichloromethylen diphosphonate in patients
with breast carcinoma metastasizing to the skeleton. Oncology
48: 97-101
172. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. (2005) Randomised phase
II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with
docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor
2-positive metastatic breast cancer administered as first-line
treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 23(19): 4265-74
173. Masood S, Bui MM (2000) Assessment of HER-2/neu overex-
pression in primary breast cancers and their metastatic lesions:
an immunohistochemical study. Ann Clin Lab Sci 30(3): 259-65
174. Mayo-Smith WW, Dupuy DE (2004) Adrenal neoplasms: CT-
guided radiofrequency ablation–preliminary results. Radiology
231: 225-30
175. McCarty TM, Kuhn JA (1998) Cryotherapy for liver tumors.
Oncology (Williston Park) 12: 979-87 (discussion 990, 993)
176. McDonald ML, Deschamps C, Ilstrup DM, et al. (1994) Pulmonary
resection for metastatic breast cancer. Ann Thorac Surg 58:
1599-602
177. Mehta MP, Tsao MN, Whelan TJ, et al. (2005) The American
Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)
evidence-based review of the role of radiosurgery for brain
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: 37-46
178. Meng S, Tripathy D, Shete S, et al. (2004) HER2 gene
amplification can be acquired as breast cancer progresses.
Proc Natl Acad Sci USA 101(25): 9393-8
179. Metro G, Sperduti I, Russillo M, et al. (2007) Clinical utility of
continuing trastuzumab beyond brain progression in HER2-
positive metastatic breast cancer 4. Oncologist 12(12): 1467-9
180. Michaels MJ, Rhee HK, Mourtzinos AP, et al. (2002) Incomplete
renal tumor destruction using radio frequency interstitial
ablation. J Urol 168: 2406-9 (discussion 2409-10)
181. Miles D, Chan A, Romieu CG, et al. (2008) Randomised, double
blind, placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with
docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for
patients with locally recurrent or metastatic breast cancer
(MBC): AVADO. Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 26: 43S
(ASCO Meeting 2008, Chicago USA)
182. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. (2007) Paclitaxel plus
bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast
cancer 1. N Engl J Med 357(26): 2666-76
183. Miller KD, Chap LI, Holmes F, et al. (2005) Randomised phase III
trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capeci-
tabine in patients with previously treated metastatic breast
cancer 158. J Clin Oncol 23(4): 792-9
184. Miller KD, Weathers T, Haney LG, et al. (2003) Occult central
nervous system involvement in patients with metastatic breast
cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall
survival. Ann Oncol 14(7): 1072-7
185. Moskovic E, Parsons C, Baum M (1992) Chest radiography in the
management of breast cancer. Br J Radiol 65: 30-2
186. Murabito M, Salat A, Mueller MR (2000) Complete resection of
isolated lung metastasis from breast cancer results in a strong
increase in survival. Minerva Chir 55(3): 121-7
187. Namer M, Antoine EC, Le Deley MC, et al. (2005) Effect of
trastuzumab treatment as first-line on metastatic breast cancer:
final results of the French HERMINE cohort after 2-years follow-
up (N = 221) SABCS, Abstr 2036
188. Namer M, Catimel G, Mauriac L (1994) 6% Miltefosine solution
(MIL) locally used as single palliative therapy in cutaneous
metastases from breast cancer. Ann Oncol 5(Suppl 8)
189. Niehans GA, Singleton TP, Dykoski D, Kiang DT (1993) Stability of
HER2/neu expression over time and at multiple metastatic sites.
J Natl Cancer Inst 85: 1230-5
190. Ogura M, Mitsumori M, Okumura S, et al. (2003) Radiation
therapy for brain metastases from breast cancer. Breast Cancer
10: 349-55
191. Ohno Y, Koyama H, Onishi Y, et al. (2008) Non-small cell lung
cancer: whole-body MR examination for M-stage assessment-
utility for whole-body diffusion-weighted imaging compared with
integrated FDG-PET-CT. Radiology 248(2): 643-54
192. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. (2008) A
randomised study of lapatinib alone or in combination with
trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast
cancer progressing on trastuzumab therapy. ASCO Annual
Meeting (Abstr 1015)
193. Pacella CM, Valle D, Bizzarri G, et al. (2006) Percutaneous laser
ablation in patients with isolated unresectable liver metastases
from colorectal cancer: results of a phase II study. Acta Oncol
45: 77-83
194. Palmieri D, Bronder JL, Herring JM, et al. (2007) HER2
overexpression increases the metastatic outgrowth of breast
cancer cells in the brain 5. Cancer Res 67(9): 4190-8
195. Patchell RA, Regine WF, Loeffler JS, et al. (2006) Radiosurgery
plus whole-brain radiation therapy for brain metastases. JAMA
296: 2089-91
196. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. (1998) Post operative
radiotherapy in the treatment of single metastases in the brain: a
randomised trial. JAMA 280: 1485-9
197. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. (2005) Direct
decompressive surgical resection in the treatment of spinal
cord compression caused by metastatic cancer: a randomised
trial. Lancet 366: 643-8
198. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. (1990) A randomised trial
of surgery in the management of single brain metastases to the
brain. N Engl J Med 322: 494-500
199. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al. (1993) Double blind
controlled trial of oral clodronate in patient bone metastases
from breast cancer. JCO 11(1): 59-65
200. Pearson AS, Izzo F, Fleming RY, et al. (1999) Intraoperative
radiofrequency ablation or cryoablation for hepatic malignan-
cies. Am J Surg 178: 592-9
201. Pectasides D, Gaglia A, Arapantoni-Dadioti P, et al. (2006) HER2/
neu status of primary breast cancer and corresponding
metastatic sites in patients with advanced breast cancer
treated with trastuzumab-based therapy. Anticancer Res 26
(1B): 647-53
202. Perez EA, Suman VJ, Rowland KM, et al. (2005) Two concurrent
phase II trials of paclitaxel-carboplatin-trastuzumab (weekly or
every 3-week schedule) as first-line therapy in women with
HER2 overexpressing metastatic breast cancer: NCCTG study
983252. Clin Breast Cancer 6(5): 425-32
203. Pertschuk LP, Axiotis CA, Feldman JG, et al. (1999) Marked
intratumoral heterogeneity of the proto-oncogene HER2/neu
determined by three different detection systems. Breast J 5: 369-74
204. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. (2006) Identifying
breast cancer patients at risk for central nervous system (CNS)
metastases in trial of the International Breast Cancer Study
Group (IBCSG). Ann Oncol 17: 935-44
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
585
205. Planchard D, Soria JC, Michiels S, et al. (2004) Uncertain benefit
from surgery in patients with lung metastases from breast
cancer. Cancer 100(1): 28-35
206. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, et al. (2001) Resections
hepatiques pour metastases de cancer du sein : resultats et
facteurs pronostiques (65 cas). Ann Chir 126(5): 413-20
207. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, Salmon R (2000) Hepatic
resection in metastatic breast cancer: results and prognostic
factors. Eur J Surg Oncol 26: 155-9
208. Pohlen U, Rieger H, Albrecht T, et al. (2007a) Chemoembolization
with carboplatin of the lung. Feasibility and toxicity in a pig
model. Anticancer Res 27: 1503-8
209. Pohlen U, Rieger H, Meyer BT, et al. (2007b) Chemoembolization
of lung metastases–pharmacokinetic behaviour of carboplatin in
a rat model. Anticancer Res 27: 809-15
210. Powles T, Paterson S, Kanis JA, et al. (2002) Randomised,
placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary
operable breast cancer. JCO 15(20): 3219-24
211. Press MF, Finn RS, Di Leo A, et al. (2008) Correlation of HER2
gene amplification, HER2 and EGFR expression (protein and
mRNA) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 26: (May 20 Suppl, Abstr 1007)
212. Raab R, Nussbaum KT, Behrend M, et al. (1998) Liver metastases of
breast cancer: results of liver resection. Anticancer Res 18: 2231-33
213. Radan L, Ben-Haim S, Bar-Shalom R, et al. (2006) The role of
FDG-PET-CT in suspected recurrence of breast cancer. Cancer
107(11): 2545-51
214. Rades D, Veninga T, Stalpers LJ, et al. (2006) Prognostic factors
predicting functional outcomes, recurrence-free survival and
overall survival after radiotherapy for metastatic spinal cord
compression in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 64: 182-8
215. Rades D, Veninga T, Stalpers LJ, et al. (2007) Outcome after
radiotherapy alone for metastatic spinal in patients with
oligometastases. J Clin Oncol 25: 50-6
216. Radin EL, Rubin CT, Thrasher EL, et al. (1982) Changes in the
bone cement interface after total hip replacement. J Bone Joint
Surg 64: 1188-200
217. Radin NS, Rittenberg D, Shemin D (1950) The role of acetic acid
in the biosynthesis of heme. J Biol Chem 184(2): 755-67
218. Raizer J (2006) Radiosurgery and whole-brain radiation therapy
for brain metastases. JAMA 295: 2535-6
219. Rao R, Feng L, Kuerer HM, et al. (2008) Timing of surgical
intervention for the intact primary in stage IV breast cancer
patients. Ann Surg Oncol 15(6): 1696-702
220. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G, et al. (2006) Complete
excision of primary breast tumor improves survival of patients
with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 24(18):
2743-9
221. Rath GK, Julka PK, Thulkar S, et al. (2008) Radiofrequency
ablation of hepatic metastasis: results of treatment in forty
patients. J Cancer Res Ther 4: 14-7
222. Rena O, Papalia E, Ruffini E, et al. (2007) The role of surgery in
the management of solitary pulmonary nodule in breast cancer
patients. Eur J Surg Oncol 33(5): 546-50
223. Rendon RA, Kachura JR, Sweet JM, et al. (2002) The uncertainty
of radiofrequency treatment of renal cell carcinoma: findings at
immediate and delayed nephrectomy. J Urol 167: 1587-92
224. Reuter NP, Woodall CE, Scoggins CR, et al. (2009) Radio-
frequency ablation versus resection for hepatic colorectal
metastasis: therapeutically equivalent? J Gastrointest Surg
13(3): 486-91
225. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. (2006) Randomised
phase III study of trastuzumab, paclitaxel and carboplatin
compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER2-
overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24(18):
2786-92
226. Roche A, Girish BV, de Baere T, et al. (2004) Prognostic factors
for chemoembolization in liver metastasis from endocrine
tumors. Hepatogastroenterology 51: 1751-6
227. Rohren EM, Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman R (2003)
Screening for cerebral metastases with FDG-PET in patients
undergoing whole-body staging of non central nervous system
malignancy. Radiology 226: 181-7
228. Rose SC (2008) Radiofrequency ablation of pulmonary mali-
gnancies. Semin Respir Crit Care Med 29: 361-83
229. Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr, et al. (2003) Zoledromic acid
is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases
in breast carcinoma patients with least one osteolytic lesion.
Cancer 100(1): 36-43
230. Rougier P, Lasser P, Elias D (1992) Chimiotherapie des
metastases hepatiques d’origine colorectale (systemique et
locoregionale en traitement palliatif ou adjuvant). In: Nordlinger
B, Jaeck D (eds) Monographies de l’Association francaise de
chirurgie: traitement des metastases hepatiques des cancers
colorectaux. Springer-Verlag, Paris
231. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I (2001) Adjuvant
clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal
metastases in node positive breast cancer patients: 5-years of
results of randomised controlled trial. JCO 1(19): 10-7
232. Sakamoto Y, Yamamoto J, Yoshimoto M, et al. (2005) Hepatic
resection for breast cancer: prognosic analysis of 34 patients.
World J Surg 29: 524-7
233. Santinelli A, Pisa E, Stramazzotti D, Fabris G (2008) HER2 status
discrepancy between primary breast cancer and metastatic
sites. Impact on target therapy. Int J Cancer 122(5): 999-1004
234. Scheid V, Buzdar AU, Smith TL, Hortobagyi GN (1986)
Clinical course of breast cancer patients with osseous meta-
stasis treated with combination chemotherapy. Cancer 58(12):
2589-93
235. Schmidt GP, Baur-Melnyk A, Herzog P, et al. (2005) High-
resolution whole-body magnetic resonance image tumor staging
with the use of parallel imaging versus dual-modality positron
emission tomography-computed tomography: experience on a
32-channel system. Invest Radiol 40(12): 743-53
236. Schneebaum S, Walker MJ, Young D, et al. (1994) The regional
treatment of liver metastases from breast cancer. J Surg Oncol
55: 26-31 (discussion 32)
237. Schneider P, Kampfer S, Loddenkemper C, et al. (2002)
Chemoembolization of the lung improves tumor control in a rat
model. Clin Cancer Res 8: 2463-8
238. Seifert JK, Morris DL (1998) Prognostic factors after cryotherapy
for hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Surg 228:
201-8
239. Seifert JK, Weigel TF, Gonner U, et al. (1999) Liver resection for
breast cancer metastases. Hepatogastroenterology 46: 2935-40
240. Selzner M, Morse MA, Vredenburgh JJ, et al. (2000) Liver
metastases from breast cancer: long-term survival after curative
resection. Surgery 127(4): 383-9
241. Sharma KV, Gould JE, Harbour JW, et al. (2008) Hepatic arterial
chemoembolization for management of metastatic melanoma.
Am J Roentgenol 190: 99-104
242. Sheen AJ, Poston GJ, Sherlock DJ (2002) Cryotherapeutic
ablation of liver tumors. Br J Surg 89: 1396-401
243. Shehata MK, Young B, Reid B, et al. (2004) Stereotactic
radiosurgery of 468-brain metastases ≤ 2 cm: implications for
SRS dose and whole-brain radiation therapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 59: 87-99
244. Sherry MM, Greco FA, Johnson DH, Hainsworth JD (1986)
Metastatic breast cancer confined to the skeletal system. An
indolent disease. Am J Med 81: 381-6
245. Shetty SK, Rosen MP, Raptopoulos V, Goldberg SN (2001) Cost-
effectiveness of percutaneous radiofrequency ablation for
malignant hepatic neoplasms. J Vasc Interv Radiol 12: 823-33
246. Shiina S, Niwa Y, Hata Y (1990) Percutaneous ethanol injection
therapy for liver neoplasms: value of using multiple needles. Am
J Roentgenol 155: 420-1
247. Shimizu C, Fukutomi T, Tsuda H, et al. (2000) c-erbB-2 protein
overexpression and p53 immunoreaction in primary and
recurrent breast cancer tissues. J Surg Oncol 73(1): 17-20
ON
CO
LO
GIE
586
248. Simon CJ, Dupuy DE, DiPetrillo TA, et al. (2007) Pulmonary
radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153
patients. Radiology 243: 268-75
249. Simpson R, Kennedy C, Carmalt H, et al. (1997) Pulmonary
resection for metastatic breast cancer. Aust N Z J Surg 67:
717-19
250. Singletary SE, Walsh G, Vauthey JN, et al. (2003) A role for
curative surgery in the treatment of selected patients with
metastatic breast cancer. Oncologist 8: 241-51
251. Slamon DJ, Eiermann W, Robert N, et al. (2005) Phase III
randomised trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide
followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide
followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carbo-
platin and trastuzumab (TCH) in HER2-positive early breast
cancer patients: BCIRG 006 Study. Breast Cancer ResTreat 94:
S5 (San Antonio Breast Cancer Symposium)
252. Slamon DJ, Eiermann W, Robert N, et al. (2006) BCIRG 006: 2nd
interim analysis phase III randomised trial comparing doxoru-
bicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC?T) with
doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and
trastuzumab (AC?TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzu-
mab (TCH) in HER2/neu-positive early breast cancer patients.
Breast Cancer Res Treat 100, SABCS 2006, San Antonio, USA
253. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. (2001) Use of
chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for
metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J
Med 344(11): 783-92
254. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. (2002) A multi-institutional
review of radiosurgery alone versus radiosurgery with whole-
brain radiotherapy as the initial management of brain metasta-
ses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: 519-26
255. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. (2001) Percutaneous
radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal
cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 221: 159-66
256. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, et al. (2000) Metastatic
breast cancer: clinical course, prognosis and therapy related to
the first site of metastasis. Breast Cancer Res Treat 59(3): 271-8
257. Soltys SG, Adler JR, Lipani JD, et al. (2008) Stereotactic
radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 187-93
258. Sparano JA, Goldstein L, Childs BH, et al. (2008) Relationship
between TOP2A expression and recurrence after adjuvant
doxorubicin containing chemotherapy for operable breast
cancer in Intergroup trial E2197. ASCO (Abstr no 90)
259. Stafinski T, Jhangri GS, Yan E, et al. (2006) Effectiveness of
stereotactic radiosurgery alone or in combinatio with whole-
brain radiotherapy compared to conventional surgery and/or
whole-brain radiotherapy for the treatment of one or more brain
metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer
Treat Rev 32: 203-13
260. Steele G Jr, Ravikumar TS, Benotti PN (1990) New surgical
treatments for recurrent colorectal cancer. Cancer 65: 723-30
261. Steger AC, Lees WR, Walmsley K, Bown SG (1989) Interstitial
laser hyperthermia: a new approach to local destruction of
tumors. BMJ 299: 362-5
262. Stehlin JS, de Ipolyi PD, Greeff PJ, et al. (1988) Treatment of
cancer of the liver. Twenty years’ experience with infusion and
resection in 414 patients. Ann Surg 208: 23-35
263. Steinke K, King J, Glenn D, Morris DL (2003) Pulmonary
hemorrhage during percutaneous radiofrequency ablation: a
more frequent complication than assumed? Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2: 462-5
264. Sze G, Shin J, Krol G, et al. (1988) Intraparenchymal brain
metastases: MR imaging versus contrast-enhanced CT. Radio-
logy 168: 187-94
265. Tanaka F, Li M, Hanaoka N, et al. (2005) Surgery for pulmonary
nodules in breast cancer patients. Ann Thorac Surg 79: 1711-5
266. Tapia C, Savic S, Wagner U, et al. (2007) HER2 gene status in
primary breast cancers and matched distant metastases. Breast
Cancer Res 9(3): R31
267. Tarcoveanu E, Zugun F, Mehier H, et al. (2005) Palliative therapy
for malignant hepatic tumors with hyperthermia. Rev Med Chir
Soc Med Nat Iasi 109: 516-27
268. Taucher S, Rudas M, Mader RM, et al. (2003) Influence of
neoadjuvant therapy with epirubicin and docetaxel on the
expression of HER2/neu in patients with breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 82(3): 207-13
269. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, et al. (1999) Pamidronate
reduces skeletal morbidity in women with advanced breast
cancer and lytic bone lesions: a randomised, placebo-controlled
trial. JCO 17(3): 846-54
270. Townsend PW, Rosenthal HG, Smalley SR, et al. (1994) Impact of
postoperative radiation therapy and other perioperative factors
on outcome after orthopaedic stabilization of impending or
pathologic fractures due to metastatic disease. J Clin Oncol 12:
2345-54
271. Tripathy D, Lichinitzer M, Lazarev A, et al. (2004) Oral
ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in
breast cancer: efficacy and safety results from randomised,
double blind, placebo-controlled trial. Ann Oncol 15: 743-50
272. Tubiana-Hulin M, Beuzeboc P, Mauriac L, et al. (2001) Double
blinded controlled study comparing clodronate versus placebo
in patients with breast cancer bone. Bull Cancer 88(7): 701-7
273. Ural AU, Avcu F, Baran Y (2008) Bisphosphonates treatment
and radiotherapy in metastatic breast cancer. Med Oncol 25: 350-5
274. van der Hoeven JJ, Krak NC, Hoekstra OS, et al. (2004) 18F-2-
fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography in
staging of locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 22:
1253-9
275. van Holten-Verzantvoort ATM, Hermans J, Beex LV, et al. (1996)
Does supportive pamidronate treatment prevent or delay the
first manifestation of bone metastases in breast cancer
patients? Eur J Cancer 32A(3): 450-4
276. VanSonnenberg E, Shankar S, Morrison PR, et al. (2005)
Radiofrequency ablation of thoracic lesions: part 2, initial
clinical experience-technical and multidisciplinary considera-
tions in 30 patients. Am J Roentgenol 184: 381-90
277. Viadana E, Bross ID, Pickren JW (1973) An autopsy study of
some routes of dissemination of cancer of the breast. Br J
Cancer 27: 336-40
278. Vincent-Salomon A, Jouve M, Genin P, et al. (2002) HER2 status
in patients with breast carcinoma is not modified selectively by
preoperative chemotherapy and is stable during the metastatic
process. Cancer 94(8): 2169-73
279. Vincent-Salomon A, Pierga JY, Couturier J, et al. (2007) HER2
status of bone marrow micrometastasis and their corresponding
primary tumors in a pilot study of 27 cases: a possible tool for
anti-HER2 therapy management? Br J Cancer 96(4): 654-9
280. Vlastos G, Smith D, Singletary SE, et al. (2004) Long-term survival
after an aggressive surgical approach in patients with breast
cancer hepatic metastases. Ann Surg Oncol 11: 869-74
281. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. (2002) Efficacy and
safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of
HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20
(3): 719-26
282. Von Holten-Verzantvoot ATM, et al. (1993) Palliative pamidronate
treatment in patients with bone metastases from breast cancer.
J Clin Oncol 11(3): 491-8
283. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al. (2009)
Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth
factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German
Breast Group 26/Breast International Group 03-05 study. J Clin
Oncol 27(12): 1999-2006
284. Walker R, Kessar P, Blanchard R, et al. (2000) Turbo STIR
magnetic resonance imaging as a whole-body screening tool for
metastases in patients with breast carcinoma: preliminary
clinical experience. J Magn Reson Imaging 11: 343-50
285. Ward E, Munk PL, Rashid F, Torreggiani WC (2008) Musculoske-
letal interventional radiology: radiofrequency ablation. Radiol
Clin North Am 46: 599-610, vi-vii
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
587
286. Watanabe M, Nakazaki H, Takada M, et al. (2004) The results of
liver cryosurgery for synchronized liver metastasis from
colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho 31: 1882-4
287. Weaver ML, Ashton JG, Zemel R (1998) Treatment of colorectal
liver metastases by cryotherapy. Semin Surg Oncol 14: 163-70
288. Wefel JS (2006) Neurocognitive sequelae of whole-brain radio-
therapy in patients with brain metastases. Booklet of ASCO
meeting: 100-4
289. Weill A, Chiras J, Simon JM, et al. (1996) Spinal metastases:
indications for and results of percutaneous injection of acrylic
surgical cement. Radiology 199(1): 241-7
290. Wood BJ, Abraham J, Hvizda JL, et al. (2003) Radiofrequency
ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma
metastases. Cancer 97: 554-60
291. Wronski M, Arbit E, McCormick B (1997) Surgical treatment of
70 patients with brain metastases from breast carcinoma.
Cancer 80: 1746-54
292. Wu JM, Fackler MJ, Halushka MK, et al. (2008) Heterogeneity
of breast cancer metastases: comparison of therapeutic tar-
get expression and promoter methylation between primary
tumors and their multifocal metastases. Clin Cancer Res 14(7):
1938-46
293. Xiao YY, Tian JL, Li JK (2008) CT-guided percutaneous
chemical ablation of adrenal neoplasms. AmJRoentgenol 190: 105-10
294. Yamakado K, Hase S, Matsuoka T, et al. (2007) Radiofrequency
ablation for the treatment of unresectable lung metastases in
patients with colorectal cancer: a multicenter study in Japan.
J Vasc Interv Radiol 18: 393-8
295. Yamakado K, Nakatsuka A, Takaki H, et al. (2005) Prospective
study of arterial infusion chemotherapy followed by radio-
frequency ablation for the treatment of liver metastasis of
gastric cancer. J Vasc Interv Radiol 16: 1747-51
296. Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, et al. (1999) Detection of brain
metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: a
comparison of CT and MRI. Chest 115(3): 714-9
297. Yoshimoto M, Tada T, Saito M, et al. (2000) Surgical treatment of
hepatic metastases from breast cancer. Breast Cancer Res
Treat 59: 177-84
298. Zinser JW, Hortobagyi GN, Buzdar AU, et al. (1987) Clinical course of
breast cancer patients with liver metastases. J Clin Oncol 5: 773-82
ON
CO
LO
GIE
588
Surveillance apres traitement de cancerdu sein (hors mutation)
Introduction
La surveillance apres traitement d’un cancer du sein est
un probleme de sante publique. En effet, pres de 50 000
cas de cancer du sein sont diagnostiques chaque annee
en France, et l’esperance de vie moyenne a dix ans
est d’environ 85 %. Il y a donc un nombre croissant de
patientes a surveiller chaque annee face a un nombre
decroissant de medecins, de specialistes et/ou de
generalistes. La demande de prise en charge est tres
forte de la part des patientes, et meme si aucune etude
n’a demontre le benefice en termes de survie d’une
surveillance, rapprochee ou non, intensive ou limitee a
l’examenclinique et a lamammographie, le ressenti des
patientes et les associations de patientes rendent le
contexte psychologique sensible, avec en filigrane, les
contraintes medicolegales.
Les SORde2001, l’ASCO2006, la synthese duNCCN
(NCCN, National Practice in Oncology Version 02/2008
BINV15) dans sa version 2008 sont relativement
homogenes dans leurs recommandations [33,46,51],
mais les recommandations britanniques recemment
discutees dans la revue Breast cancer Res dans son
supplement no 4 [17,31,34] en 2008 sont moins claires
et font l’objet d’un debat. Un vote de la salle ou a eu lieu
la discussion montrait l’absence de consensus net sur
les modalites de surveillance.
Apres la fin du traitement, la surveillance recom-
mandee comporte :
– un examen clinique tous les quatre a six mois les
deux premieres annees, puis deux fois par an jusqu’a
cinq ans et annuel apres cinq ans ;
– unemammographie annuelle ;
– un examen pelvien chez les patientes recevant du
tamoxifene.
L’accord n’est pas fait dans la litterature sur la duree
de cette surveillance, deux ans pour certains, cinq ans
pour d’autres et toute la vie pour d’autres encore. Ces
durees sont basees sur les pics de recidive a deux et
cinq ans decrits par l’ensemble des equipes, mais si
tous s’accordent a dire qu’il existe un risque de recidive
de 1 a 2 % par an de facon cumulative, le consensus
n’existe pas sur les modalites de prise en charge de
cette surveillance.
De plus, cette surveillance a un cout qui est mal
evalue.
Enfin, s’il existe un consensus d’experts pour penser
qu’il vaut mieux depister les recidives et/ou les
metastases de facon precoce, il n’existe aucune preuve
dans la litterature que le traitement plus ou moins
precoce d’un accident evolutif change la survie.
Aucun autre examen biologique, radiologique ou
isotopiquen’est recommande, endehorsde l’apparition
de signes cliniques et/ou necessite par un programme
therapeutique defini a l’avance.
La situation actuelle d’engorgement des consulta-
tions de surveillance va s’aggraver avec la demande
institutionnelle d’inclure les malades dans les essais
therapeutiques, seule facon de repondre de maniere
scientifique aux questions qui se posent aux medecins
qui prennent en charge les patientes atteintes d’un
cancer, quelle que soit leur specialite. Certaines patien-
tes incluses dans ces essais doivent etre vues en
consultation, pour des raisons mal comprises par
leurs praticiens, tous les trois mois, avec des bilans
sanguins et radiologiques reguliers. A cela, s’ajoute le
fait que les radiotherapeutes qui ont pris en charge une
patiente auront bientot l’obligation legale de les suivre,
eux-memes, pendant cinq ans avec au minimum une
consultation annuelle.
Les documents concernant les recommandations
de surveillance ne manquent pas et sont regulierement
reactualises.
Peu de modifications sont apparues dans la littera-
ture depuis les SOR de la FNCLCC de 2001, les
guidelines de l’ASCO en 2006, le document edite par
la Societe francaise de senologie lors de son congres
annuel de 2005 et les recommandations du dernier
ASCO Breast de Washington en septembre 2008.
Un guide de l’affection de longue duree (ALD) 30 a
l’usage des medecins traitants, seuls habilites a faire la
declaration de prise en charge a 100 %, est en cours de
parution en France.
Tous les documents disponibles confirment l’article
de synthese de la Cochrane de 2000 [83] concernant
les recommandations des cinq continents et qui disent
que la surveillance repose sur l’examen clinique et la
mammographie ± echographie annuelle.
Aucune autre modalite de surveillance n’a fait la
preuved’unbenefice par rapport a ces donnees pour les
cas sporadiques. Cela ne concerne evidemment pas les
patientes indemnes porteuses d’unemutation BRCA1/2
ou deja traitees pour un cancer du sein localise non
metastatique. Par ailleurs, comme cela sera developpe
plus loin, l’identification de groupes particuliers a haut
risque de recidive et/ou pouvant beneficier de therapies
ciblees conduit certains praticiens a souhaiter une
surveillance specifique dans le but de traiter tot une
recidive dans l’espoir d’ameliorer la survie de ces
RPC NICE SAINT PAUL DE VENCE 2009Oncologie (2009) 11: 589–610© Springer 2009DOI 10.1007/s10269-009-1821-y
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
589
patientes. Aucune preuve de niveau 1 n’a, jusqu’alors,
justifie cette assertion.
La realite des faits est cependant differente, et tous
les medecins qui prennent en charge des cancers du
sein savent qu’ils doivent repondre quotidiennement
aux demandes de leurs patientes qui reclament des
donnees biologiques et des documents objectifs «
prouvant » l’absence d’evolution de leur maladie.
L’article de JCO 2007 de Keating et al. sur l’etat des
pratiques montrait d’ailleurs que les discordances par
rapport aux recommandations etaient nombreuses et
que le « derapage » etait souvent le fait des oncologues
[50] !
Malgre les recommandations, seulement 14 % des
patientes, apres chirurgie d’un cancer du sein localise,
sont surveillees de facon adequate. Ce taux est meilleur
dans une region ou un thesaurus et un reseau de soin
sont organises (85 %).
Les raisons de cette non-conformite sont, d’une part,
la realisation « sauvage » du dosage biologique des
marqueurs et/ou, d’autre part, la recherche systema-
tique de metastases sans signe clinique d’appel.
Enfin, l’impact economique de ces surveillances est
actuellement mal connu.
La surveillance, dans son rythme et dans ses
modalites, est de plus differente en fonction du statut
socioeconomique et des mecanismes sociaux de prise
en charge. A ce titre, les modeles nord-americains ne
peuvent pas etre appliques a d’autres pays, et d’ailleurs
leurs recommandations faites dans les hopitaux uni-
versitaires ne s’appliquent pas a leurs populations
« defavorisees ».
Si donc les modalites de surveillance sont globale-
ment admises par les acteurs de la prise en charge, il
reste de nombreuses questions autour de cette
surveillance qui font plus l’objet de recommandations
d’experts et non de donnees fournies par des essais
prospectifs randomises.
Pourquoi surveiller ?
Histoire naturelle des cancers du sein
Elle demontre que le risque de recidive locale, de cancer
controlateral et de metastase evolue avec le temps, et
qu’apres les pics de recidive a deux et a cinq ans, des
« evenements » continuent d’apparaıtre de facon regu-
liere au rythme de 1-2 % par an, de facon cumulative et
sans limite de duree. Le but legitime de toute surveil-
lance est de faire vivre le plus longtemps les patientes
avec la meilleure qualite de vie possible. Compte
tenu des resultats du depistage et du bon sens, la
surveillance vise a diagnostiquer les recidives locales,
locoregionales, controlaterales ou metastatiques le plus
precocement dans l’espoir qu’un traitement efficace
prolongera la vie des patientes. Le taux de recidives
locales apres traitement conservateur varie de7 a 19 % a
dix ans, avec une incidence annuelle de 1 %. Le risque
de cancer du sein controlateral est 2,5 fois plus eleve que
dans la population generale, et l’incidence annuelle est
egalement de 1 %.
Lorsque l’on s’interesse aux resultats des essais
recents sur le traitement par les antiaromatases, on
constate que parmi les recidives, 9 a 11 % sont
controlaterales, 16 a 25 % sont locoregionales et que
61 a 75 % sont metastatiques. De plus, le risque de
deces par rapport au groupe sans recidives estmultiplie
par 3 en cas de recidives controlaterales, par 4,5 en
cas de recidives locoregionales et par 13,5 en cas de
metastases. Dans le Tableau 3 est donnee la frequence
des principales localisations metastatiques des cancers
du sein ; il est important de noter que dans 15 a 32 %
des cas, les metastases touchent plusieurs sites.
La surveillance doit egalement rechercher et pren-
dre en charge les sequelles et les complications
therapeutiques, assurer un suivi psychologique, et
enfin, permettre aux equipes soignantes une analyse
de leurs resultats [34,49,83].
Contrairement a d’autres localisations tumorales
comme les cancers colorectaux, ou une etude rando-
misee a demontre le benefice de la surveillance
hepatique dans le diagnostic, la prise en charge
des metastases hepatiques et la survie, aucune etude
n’a demontre, pour les cancers du sein, qu’une
surveillance intensive amenait un benefice par rapport
a la surveillance classique. Il n’y avait meme pas de
benefice sur le plan psychologique, une patiente
pouvant etre aussi angoissee a l’idee de faire un
scanner et d’en attendre la reponse que de ne pas
avoir de scanner ! (ASCO Breast Washington 2008)
[54,69, 77,98].
Si une categorie de patientes est a haut risque, dans
les deux a trois ans qui suivent la fin de son traitement,
cela peut justifier une intensification de la surveillance
et eventuellement prouver un benefice dans la survie si
le traitement est entrepris des la decouverte de la
recidive locale et/ou de la metastase.
Les etudes anterieures ont pris en compte les
facteurs classiques de gravite : age, TNM et recepteurs
mais, par exemple, le sous-groupe HER2 n’a ete pris en
compte dans aucune publication, et l’on peut donc
considerer qu’il n’existe actuellement pas de recom-
mandations pour ces patientes.
Les travaux de la litterature sont discordants en ce
qui concerne les limites de surveillance dans le temps
des ER+, les evenements pouvant se produire de tres
nombreuses annees apres la fin du traitement. Les
experts s’accordent a dire que cinq ans apres la fin du
traitement, le risque d’evenement serait beaucoup plus
faible chez les ER–,mais il n’y a pas de recommandation
ecrite actuellement dans la litterature pour supporter
cette donnee.
Les marqueurs types UPA–PAI1 et les signatures
genetiques de risque cumule : OncotypeTM,
Mammaprint®, Map Quant d’IpsogenTM et Aviara Dx
sont maintenant d’utilisation possible au quotidien et
ON
CO
LO
GIE
590
font l’objet d’etudes prospectives randomisees de part
et d’autre de l’Atlantique. Elles devraient permettre de
mieux choisir les strategies therapeutiques dans le
cadre des traitements adjuvants. Leur utilisation est
cependant trop recente pour que l’on puisse les utiliser
dans des recommandations de surveillance. Tous les
travaux de synthese concernant ces signatures souli-
gnent qu’a cote des RH et HER2 habituels, ils explorent
tous, d’une facon voisine, la proliferation. Cependant,
si l’on considere l’un des moyens d’exploration de
cette proliferation comme le Ki-67, il faut signaler
[Buyse, communication orale Saint-Paul] l’absence
d’interet commercial, et donc une limite a son deve-
loppement !
A cote de ces facteurs histologiques et par analogie
avec les facteurs qui permettent de definir un pronostic
pour une patiente donnee, il paraıt logique d’intensifier
la surveillance sur les patientes a « haut risque » de
developper un evenement, une rechute locale, contro-
laterale, une metastase osseuse et/ou viscerale et, dans
certains sites particuliers, des metastases cerebrales
chez les patientes HER2.
La nouvelle classification histopronostique des
cancers luminaux, HER2+ et basal-like (BL) amene une
nouvelle dimension a cet egard et pourrait servir de
base a une etude prospective (Tableau 1).
Points de reflexion
Recidives axillaires apres ganglion sentinelle (GS)
Les series publiees varient entre 0,5 et 3,6 % de
recidives axillaires.
Il n’existe pas de difference dans la survenue de
recidive axillaire apres identification du GS entre
les GS– et les GS micrometastatiques, pas plus que
l’existence d’un depassement capsulaire, ponctuel ou
massif, n’influe sur la recidive axillaire, locale ou sus-
claviculaire [9,15,42,77].
Facteurs de recidive locale
Presence de carcinome lobulaire in situ (CLIS)
dans les marges et/ou dans la piece
Cette presence n’affecte pas le pourcentage de recidive
locale dans la chirurgie conservatrice, suivie de radio-
therapie [1,7]. Sasson et al., par contre, trouvent une
augmentation du pourcentage de recidive locale pour
les CCI N–T1 chez les moins de 50 ans [87].
Presence d’hyperplasie atypique
dans la piece ou les marges
Cettepresencen’apasd’implicationdans l’augmentation
du pourcentage de recidive ipsi- ou controlaterale [36].
Statut des berges
Le statut des berges dans le travail de Besana-Ciani et
Greenall concernant le suivi de 173 cancers pendant 10 a
15 ans montre que la presence de berges non saines
impose une reexcision ou une mastectomie car, sinon,
dans les N– de bon pronostic, on observe une augmen-
tation de la recidive locale et une diminution de la survie
globale. Ce fait est moins marque pour le pronostic sur
les N+ compare au statut ganglionnaire [11].
Type moleculaire
Les cancers triples negatifs (TN) ont un risque de
recidive locale et de metastases a distance augmente
par rapport aux autres, mais pas de difference dans la
survie globale [102].
Divers
Age
Les etudes different dans la definition du jeune age,
d’ou un manque d’homogeneite dans la litterature.
Anders et al. comparent deux cohortes de patientes,
200 de moins de 45 ans et 211 de plus de 65 ans : la
combinaison des donnees clinicopathologiques et
genomiques demontre que le jeune age, la diminution
de ERb et l’augmentation de EGFR ARNm sont des
predicteurs significatifs d’une diminution de la survie
sans recidive [3]. Le cancer du sein du jeune age est une
entite biologique unique.
Bollet et al., avec un suivi median de 12 ans de 209
patientes premenopausees de moins de 40 ans, trou-
vent que l’age demeure le premier facteur pronostique
de recidive locoregionale (38 % a dix ans, avec
augmentation de 7 % par annee en moins) et controla-
terale (12 % a dix ans). Les marges envahies semblent
gommees par la radiotherapie [12].
Carcinomes lobulaires
L’etude portant sur 9 374 patientes a partir de 15 essais
prospectifs internationaux (IBCSG) dont 767 CLI a
montre que dans ce type histologique, les patientes
etaient plus agees, les tumeurs unpeu plus grosses et le
traitement par mastectomie plus frequent. Si le pro-
nostic etait meilleur dans les premieres annees, au
bout de six ans, on observait une augmentation des
recidives, et le pronostic etait moins bon que celui des
cancers canalaires infiltrants, et ce, independamment
du statut ER. Les recidives locales ou controlaterales
n’etaient pas plus frequentes, mais il y avait plus
de metastases osseuses, mais moins de metastases
regionales et pulmonaires [73].
Viale et al., en comparant 300CLI a 300CCI, n’ont pas
trouve de difference pronostique significative entre le
CLI classique et le CCI. Le caractere lobulaire, pour lui,
n’est pas un facteur pronostique independant [97].
Index de proliferation Ki-67
Il n’existe pas de methodologie uniforme d’analyse de
cemarqueur, ni de systeme de scoring. Il est critiquable
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
591
sur le planmethodologique,mais sa simplicite d’emploi
et l’information qu’il donne sur la proliferation sont
capitales dans la prediction de la reponse a la chimio-
therapie.
C’est un fort predicteur de survie a long terme en
postchimiotherapie chez les patientes qui n’ont pas eu
de reponse complete apres traitement neoadjuvant [48].
Viale et al., chez 1 924 patientes N– repondant a
l’hormonotherapie dans deux essais IBCSG, ontmontre
qu’il s’agissait d’un facteur independant de mauvais
pronosticmais pas predictif pour definir a qui beneficiait
la chimiotherapie [96]. Par contre, le Ki-67 a demontre sa
valeur pronostique et predictive dans le traitement
hormonal [95]. Une recommandation de l’INCa devrait,
en cours d’annee 2009, tenter de standardiser la
procedure d’analyse de ce test.
Neri et al. ont etudie le Ki-67 dans une serie de 432
cas prospectifs N– sans traitement de chimiotherapie
neoadjuvante avec un cut off a 15 %. Ils ontmontre qu’il
s’agissait du seul facteur pronostique independant pour
la survie globale et associe aux RH– pour la survie sans
recidive [63].
Signification des micrometastases dans le GS
Il y a de gros problemes de standardisation de
l’evaluation des micrometastases et des cellules tumo-
rales isolees [26].
En termes de survie globale et de survie sans
recidive, il existe une difference tres importante entre
N1mi et N0 (i–), mais il n’y a rien de significatif entre N0
(i+) et N0 (i–). Cox et al. ont montre une diminution de la
survie quand les patientes N0 (i+) n’ont pas eu de
curage complementaire [23].
Pour Chen et al., le pronostic de N1mi est inter-
mediaire entre N1a et N0 [20].
Le dernier congres de San Antonio a enfin confirme
la valeur pejorative de la presence de cellules i+ dans les
GS [29] et le benefice d’une chimiotherapie en termes
de survie, quoique dans une etude non randomisee.
Presence de cellules circulantes isolees dans le sang
et de micrometastases dans la moelle [2,13]
Il existe actuellement un probleme de standardisation
de la methode de detection, de methodologie et
d’interpretation des resultats : resultats positifs, repro-
ductibilite des resultats, resultats negatifs chez les
patientes metastatiques, echappement de la detection
par changement de phenotype des cellules tumorales
[2] ; et pour Cristofanilli et al., les cellules tumorales
circulantes sont-elles un mythe ou une realite, car il
reste a definir leur possible impact biologique et ou
clinique [25] ?
La meta-analyse de 4 703 patientes, faite par
Riethdorf et al., conclut que la presence de cellules
tumorales dans la moelle est a la fois predictive de la
survenue de metastases osseuses et de metastases
viscerales [82].
La persistance de cellules dans la moelle apres
chimiotherapie neoadjuvante (16 % dans une etude de
696 patientes) est un facteur independant de diminution
de survie.
Pour Pachmann et al., les cellules tumorales isolees,
si elles sont recherchees de facon repetee, permettent
de gerer la reponse a la chimio : une augmentation de
dix fois et plus, a deux examens successifs, a une forte
valeur predictive de rechute temoignant de l’agressivite
des cellules tumorales [70].
Classification moleculaire des cancers
Elle a permis une meilleure approche des cancers. La
methode de choix est l’analyse de l’expression genique
par ADNmicroarrays realisee a partir de tissus congeles
(contrainte importante). Cette technique peche encore
par manque de reproductibilite technique et methodo-
logique d’analyse [71]. L’immunohistochimie (IHC)
sur tissus fixes, en etudiant certaines proteines corres-
pondantes, s’emploie a approcher au mieux cette
classification.
La cellule tumorale cree un microenvironnement
necessaire a son developpement dans l’organe, grace a
un module genetique specifique qui peut etre different
d’un sous-type a l’autre, meme si le site de lametastase
est le meme.
Gaedcke et al. retrouvent 34 % de metastases
cerebrales pour les HER2 et 26 % pour les BL, ce qui
impose, pour eux, une surveillance speciale [37].
Les TN et les BL sont souvent consideres comme
synonymes mais peuvent etre differencies par IHC,
classiquement par les cytokeratines basales CK 5/6, CK
14 et l’EGFR. La litteraturemelange cependant ces deux
entites, ce qui peut expliquer certains resultats discor-
dants de la litterature.
Rakha et al. et Fadare et Tavassoli s’entendent pour
constater des resultats variables et parfois contradic-
toires pour les BL definis par IHC. Il existe donc une
urgence a l’etablissement d’un consensus international
sur ladefinition IHCdans lesBLavecstandardisationde la
reponse (pourcentage de marquage, intensite de mar-
quage) [32,79].
Cela explique que la litterature demontre que le BL
n’est pas une entite clinicopathologique distincte [61]. Il
y a autant de variations dans ce groupe que dans le
luminal. Un TN–BL peu differencie a le meme pronostic
agressif qu’un TN non BL, car l’expression des cytoke-
ratines en soi n’est pas liee au devenir. Il ressort
toutefois que ceux qui expriment l’EGFR pourraient
beneficier de therapeutiques ciblees. Ce fait guide
actuellement de nombreux essais therapeutiques en
cours.
Dans ceux identifies par des equipes « serieuses »,
quelques aspects particuliers se degagent :
ON
CO
LO
GIE
592
– les BL definis par cinq biomarqueurs (RH, HER2,
CK5/6, EGFR) constituent un groupe de TN au pronostic
plus grave [19] ;
– il semble que la survie globale et sans recidive soit
moindre que dans les luminal, mais il n’y a aucune
clarte sur l’independance pronostique du statut BL sur
les RH et le grade [78] ;
– quand on associe a la taille et au statut gang-
lionnaire l’etude des recepteurs d’androgene et les
cytokeratines basales, on peut isoler, des le debut,
parmi les TN, des groupes a bas et a haut risque (Rakha
et al., sur une serie de 1 944 patientes, avec 16,3 % de
TN) [78] ;
– la taille chez les BL est un facteur pronostique peu
fiable non correle au statut ganglionnaire par rapport
aux non-BL [35] ;
– le statut BL est un facteur predictif independant,
d’atteinte ganglionnaire moindre par rapport aux
facteurs predictifs classiques [24] ;
– Nguyen et al., dans une etude de 793 personnes
avec une duree mediane de suivi de 70 mois [64],
montrent en analyse multifactorielle :
� que les types HER2+ et BL sont des parametres
independants de rechute locale ;
� que le luminal B et le type basal le sont pour la
rechute metastatique a distance ;
� que les phenotypes TN–BL sont des facteurs
independants de risque de survenue precoce de
metastase a distance.
Signatures moleculaires
Plusieurs signatures genomiques ont ete proposees
depuis ces dernieres annees.
Signatures pronostiques
Unmouvement tres important se fait actuellement pour
essayer de mettre au point des « signatures » qui vont
affiner les donnees morphologiques classiques et
definir des groupes a haut, moyen et faible risque. Ces
signatures sont surtout interessantes chez les patientes
N– RH+ pour lesquelles l’on essaye de definir celles qui
vont recidiver et chez qui un traitement pourrait
ameliorer le pronostic ou, a l’inverse, celles qui n’ont
pas besoin d’un traitement medical adjuvant.
Plusieurs de ces signatures sont actuellement dis-
ponibles et, de fait, en competition de part et d’autre de
l’Atlantique :
– la signature de 70 genes d’Amsterdam ou de
l’EORTC [Mammaprint®] a partir de laquelle a ete mis
au point l’essai MINDACT, essai prospectif randomise
actuellement en cours d’inclusion [14,18,62,91] ;
– la signature de Rotterdam : 76 genes analyses de
facon independante par le reseau de recherche trans-
lationnelle dugroupeBIG (TRANSBIG) sur 302 patientes
issues de cinq centres europeens [30].
Ces deux signatures sont superieures au modele
mathematique Adjuvantonline pour identifier les
patientes a faible risque et s’averent de puissants
facteurs predictifs de developpement de metastases
dans les cinq premieres annees, mais leur valeur
predictive diminue au-dela ;
– le GGI (index de grade genomique) 97 genes du
cycle et de proliferation cellulaire [44,91,92] qui a
permis de dissocier les grades II en les « regradant »
en bas ou haut grade. Il a demontre que les tumeurs
ER– qui ont un GGI eleve ont une evolution clinique
pejorative. Cette classification revet une importance
pronostique forte dans les tumeurs ER+ qui sont un
melange heterogene de grades genomiques de valeur
differente [91,92].
Comparee aux deux signatures precedentes, elle
montre une concordance importante sur la survie
[44,84] ;
– OncotypeDx®: la signature a 21 genes a etemise au
point dans le cadre du NSABP, et elle est a la base de
l’essai TAILOR X, actuellement en cours d’inclusion et
est deja employee en clinique [4]. L’immense avantage
de cette signature est qu’elle s’applique a des echantil-
lons inclus en paraffine et que, sous reserve que les
tumeurs aient ete fixees en formol tamponne et non en
AFA, la quasi-totalite des petits cancers traites en milieu
hospitalier ou prive peuvent etre etudies pour ce qui
concerne les recepteurs hormonaux, la proliferation et
HER2. Elle fait appel a la RT-PCR.
Asad et al. ont compare neuf de ces signatures et
conclu quelles ont montre une grande concordance
dans la classification des echantillons mais une dis-
cordance elevee sur le plan du pronostic, puisque seuls
50 % des echantillons etaient classes dans le meme
groupe [4].
D’autres signatures de profil genique apparaissent
dans le commerce comme celle du groupe IPSOGEN
(MapQuant DxTM pour la necessite ou non d’une chimio-
therapie et MapQuant DxTM HER2 pour l’administration
du trastuzumab ou non) et aussi la signature Aviara Dx.
Il faut egalement en rapprocher l’etude de la
signature par le dosage UPA–PAI1, test cytosolique
sur fragment congele, chaudement supportee par les
Allemands, mise au point dans certains laboratoires
francais, mais non developpee dans la majorite des
centres nationaux.
Ces nouvelles technologies ont fait apparaıtre une
competition internationale avec des essais therapeuti-
ques en cours, un conflit entre les biologistes et les
anatomopathologistes ou la biologie moleculaire
s’oppose en apparence aux donnees histopronostiques
classiques avant que leur complementarite n’appa-
raisse clairement dans des indications clairement
selectionnees et, enfin, un enjeu financier complexe,
car ces tests sont actuellement encore tres onereux
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
593
(3 000$ pourOncotypeDX®, 2 500€ pourMammaprint®
par exemple) [59].
Signatures predictives
On pourrait par paradoxe dire qu’il n’y a plus beaucoup
de progres a faire sur l’etablissement d’un pronostic
devant une tumeur donnee. Sa carte d’identite est de
plus en plus precise, mais la facon de la traiter et le
ciblage therapeutique restent un defi qui n’est pas
encore surmonte. Certes, il faut des recepteurs positifs
pour prescrire une hormonotherapie et une surexpres-
sion d’HER2 pour donner de l’Herceptine®, personne ne
discute cela. Mais quid de la fonctionnalite des
recepteurs ! La signification d’une tumeur dont les
cellules sont porteuses de 100 % de RO+ avec une
intensite forte est-elle la meme qu’une tumeur qui
n’exprime que 20 % avec une intensite moderee ?
Combien de temps faut-il donner un traitement et,
notamment, en cas de traitement adjuvant, que se
passe-t-il au bout de plusieurs mois et annees de
traitement ? Le modele neoadjuvant est evidemment
lemodele ideal pour tester l’efficacite desmolecules sur
une tumeur, mais que faire devant une tumeur « non
repondeuse » en dehors de constater qu’il s’agit d’un
cancer « plus grave » ?
Elles doivent relever le defi de predire la reponse a
un traitement medical donne et sont actuellement au
centre d’une recherche academique et industrielle tres
active [81].
Ces etudes sont difficiles a mettre au point en raison
du nombre de prelevements successifs necessaires,
notamment dans les traitements neoadjuvants, et elles
sont realisees sur un petit nombre d’echantillons, avec
d’importants problemes de methodologie.
Elles sont complexes a realiser, car, en plus des
caracteristiques de la tumeur elle-meme, il faut prendre
en compte les interactions entre les cellules tumorales
et l’hote, le metabolisme de la patiente, les prises
medicamenteuses, etc.
Ces signatures sont tres prometteuses et leur utilite
future en clinique evidente, mais la majorite des etudes
ont ete validees sur des materiels retrospectifs, archi-
ves. Il n’existe pas actuellement d’etude randomisee
prospective de taille suffisante ou de meta-analyse de
plusieurs etudes fiables fournissant de preuve de
niveau 1 en leur faveur [93].
La plupart de ces signatures relevent des genes, et il
conviendra, a l’avenir, de prendre en compte les
proteines avec la proteomique [10].
Il existe, deplus, des outils qui deviennent utilisables
en pratique clinique et qui vont, dans un avenir proche,
permettre l’etude de l’ADN constitutionnel. La necessite
de conduire des etudes cliniques, non plus sur tous les
cancers du sein, mais sur des sous-groupes biologi-
quement pertinents afin de mieux analyser le caractere
predictif des signatures est donc au centre de la
problematique de la prise en charge de la maladie,
mais « le risque de recidive » n’apparaıt pas en tant que
tel dans les protocoles de surveillance actuels [10].
Comment surveiller ?
Cliniquement
Clinique (symptomatologie et examen)
Elle a une place fondamentale dans la surveillance, que
ce soit au niveaudusein traite ou controlateral, du creux
axillaire, de la decouverte des metastases (asthenie,
ictere, dyspnee, douleurs osseuses) ou d’un eventuel
autre cancer.
L’examen clinique doit etre tres rigoureux, compre-
nant une inspection statique et dynamique, la palpation
du sein conserve ou de la cicatrice de mastectomie, un
examendu sein controlateral et un examenbilateral des
aires ganglionnaires. Il est fondamental de mentionner
clairement dans le dossier les constatations cliniques
pour les comparer d’une consultation a l’autre en les
consignant notamment sur un schema [98].
Avant les techniques d’imagerie recentes (IRM, Pet-
scan), les metastases pouvaient etre suspectees dans
80 % des cas sur le seul interrogatoire [5,39,43].
L’imagerie desmetastases depend tres logiquement
de la localisation etudiee. La performance de la radio-
graphie pulmonaire systematique est tres faible, et c’est
le scanner thoracique qui reste l’examen de reference
pour le diagnostic de metastases pulmonaires. Il existe
deuxmodalites d’envahissement pulmonaire : lympha-
tique, le plus souvent symptomatique, et hematogene
qui peut, a cote des classiques « lacher de ballons »,
donner des nodules solitaires. Toutefois, sur 63opacites
uniques decouvertes chez des patientes traitees pour
cancer du sein, Cahan et al. [16] ont retrouve 40 tumeurs
primitives et 23 metastases. La biopsie est donc
imperative avant tout traitement d’une localisation
pulmonaire unique chez unepatiente traitee d’un cancer
du sein.
Les metastases viscerales, qu’elles soient hepati-
ques, ovariennes ou peritoneales, sont detectables par
l’echographie,mais sontmieux precisees par le scanner
abdominopelvien.
Les metastases osseuses sont visibles a la scinti-
graphie osseuse, mais son rendement est faible. Chez
2 697 patientes ayant eu une scintigraphie osseuse tous
les six mois pendant trois ans, soit 7 984 scintigraphies
osseuses, Wickerham et al. ont retrouve 163 metasta-
ses, soit 2 % environ [101]. Et parmi celles-ci, seulement
32 etaient asymptomatiques. La scintigraphie osseuse
systematique n’a doncpas saplace dans la surveillance.
Frequence
La polemique entre la surveillance aminima [17,88] et la
surveillance intensive [100] n’est pas close meme si
deux essais randomises ont demontre l’absence de
ON
CO
LO
GIE
594
benefice en termes de survie et meme de qualite de vie
de la surveillance intensive. Ces deux essais sont
anciens, datent du debut des annees 1990, mais ils ont
le merite d’exister et n’ont jamais ete dupliques.
Si la polemique perdure, c’est en raison, d’une part,
de la methodologie et des examens retenus dans ces
essais ainsi que de l’arrivee de nouvelles therapeuti-
ques qui pourraient modifier leurs resultats (chimio-
therapie : taxanes, etc. ; traitement cible : trastuzumab,
etc.) et, d’autre part, de la definition meme de l’intensite
de la surveillance. Il semble que celle-ci ne devrait pas
etre uniquement liee a la surenchere d’examens
complementaires, mais guidee par la qualite et la
rigueur de l’examen clinique.
En effet, l’interrogatoire, l’attention des patientes
bien informees des symptomes possibles revelateurs,
si discrets soient-ils, et l’examen clinique soigneux
ne sont pas « rien » et, a l’inverse, le « tout » (scinti-
graphie osseuse, radiographie pulmonaire, scanner,
echographie abdominopelvienne, marqueurs tumo-
raux) ne sert, pour l’ensemble de la population,
probablement a rien [8,28,56,74, 75,94].
Radiologiquement
Les diverses recommandations internationales preconi-
sent une surveillancemammographique annuelle a vie.
Apres un traitement conservateur, unemammographie
du sein traite est effectuee le plus souvent dans l’annee
qui suit l’intervention, en fonction de la disparition des
symptomes lies a l’irradiation, afin de disposer d’un
examen de reference posttherapeutique [75]. La mam-
mographie analogique et lamammographie numerique
ont une efficacite comparable [76]. Nonobstant, dans les
sous-groupes de femmes de moins de 40 ans, en
perimenopause ou premenopause ou ayant des seins
denses (types 3 et 4 de densite selon le BI-RADS), la
mammographie numerique est plus efficace pour la
detection des cancers. Par contre, il n’y a actuellement
pas eu d’etude d’impact sur la mortalite [47]. La lecture
sur consoleou la lecturesur film laser serait equivalente.
L’avantage de la mammographie numerique est incon-
testable pour la transmission des images et son
stockage (PACS). Sur le plan economique, le cout de
ces examens est, pour un scanner thoracique, de
70 euros en moyenne (25,27 euros + forfait technique)
et, pour une radio de thorax, de 21,28 euros.
L’irradiation due a un scanner thoracique est de
8 mSv (soit troisanneesderayonnementnaturel) et celui
du a une radiographie de thorax face et profil est de
0,06 mSv (soit neuf jours de rayonnement naturel).
Le risque d’induction de seconds cancers existe : il
est estime a 0,3 a 5,7 cancers par Sv et par individu (si
une population de 10 000 habitants recoit pour chacun
une dose de 100 mSv, le nombre de cancers secondai-
res sera de 3 a 57 dans cette population).
Les etudes effectuees concernant la realisation
systematique de mammographies du lambeau apres
mastectomie reconstruction sont peu nombreuses.
Nous citerons l’etude retrospective de Lee et al. sur
une serie de 265 TRAM. Une revue de la litterature
realisee par Barnsley demontre que les arguments sont
actuellement faibles pour proposer une mammogra-
phie systematique du lambeau [55]. Aucune recom-
mandation ne peut donc etre proposee.
L’association d’une echographie a la mammogra-
phie est effectuee s’il existe une difficulte d’analyse
(cicatrice d’analyse difficile, zone heterogene, seins
denses). Une etude realisee chez 2 725 femmes a risque
eleve (dont 1 443 ont eu un cancer du sein)montrait que
l’echographie augmentait la sensibilite de detection des
cancers mais majorait le risque de faux-positifs [6].
Il n’y a pas de preuve dans la litterature pour
recommander une IRM de surveillance de maniere
systematique. L’etude francaise REMAGUS, concernant
les femmes a risque etmutees, permettra de repondre a
cette problematique. Cependant, cet examen est pro-
pose aux patientes lorsqu’il existe un doute diagnos-
tique a la mammographie ou a l’echographie entre
cicatrice et recidive. Des sous-groupes de femmes
pourraient beneficier de cet examen, et notamment
lorsqu’il existe des risques associes (femmes a risque
genetique), des cancers non detectes initialement par la
mammographie, des femmes jeunes avec des seins
denses, puisque la sensibilite de l’IRM est elevee
[41,53,57,85,86,94,99]. Aucune recommandation n’exi-
ste cependant sur ce sujet specifique, et il n’y a pas
d’information dans la litterature radiologique sur le
lien entre le depistage precoce d’une recidive et son
impact sur la mortalite.
Biologiquement
Chez les patientes traitees pour un cancer du sein, les
recommandations des societes scientifiques [45,46,68]
concernant la surveillance posttherapeutique n’incluent
pas le dosage regulier des marqueurs dits tumoraux
(ACE-CA15�). Cependant, si on se refere a la pratique
clinique courante, la plupart des cancerologues pre-
scrivent ces examens biologiques souvent a la
demande des patientes, ce qui aboutit a la situation
paradoxale suivante : ce qui n’est pas reconnu scienti-
fiquement fait neanmoins le plus souvent partie de la
surveillance en routine. Ce fait a d’ailleurs ete bien
demontre par l’interrogatoire de la salle lors de la
conference de Saint-Paul de 2009.
Cette situation s’explique par le fantasme incons-
cient commun partage a la fois par les praticiens et
les patientes du « testmiracle » qui permettrait, par une
simple prise de sang, de diagnostiquer au plus vite la
rechute, alors que la reponse a l’utilite de cette detection
precoce, a savoir unemeilleure efficacite therapeutique,
n’est pas prouvee [68].
Les marqueurs les plus utilises dans la pratique sont
le CA15-3 et l’ACE [90]. Pour leCA15-3, la sensibilite varie
de63 a82 %et laspecificited’environ90 %.Pour l’ACE, la
sensibilite est, enmoyenne, de 59 % avec unemauvaise
specificite. D’autresmarqueurs sont utilises :MCA–TPA.
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
595
L’augmentation de leur taux sanguin precede en
moyenne de trois a huit mois l’expression clinique de la
recidive.
Biologie
Elle peut etre modifiee [65-67, 90,103] : bilan hepatique
perturbe de 32 a 95 % en cas demetastases hepatiques,
calcemie et phosphatases alcalines en cas de metasta-
ses osseuses. Le marqueur CA15-3 est le meilleur
marqueur des cancers du sein, mais sa sensibilite est
faible, et il n’est pas admis de traiter une elevation isolee
de celui-ci sans avoir identifie une recidive ou une
metastase, bien que Kovner et al. [52], en 1994, aient
montre, chez les patientes ayant unCA15-3 eleve, 0 %de
rechute a deux ans chez celles mises sous tamoxifene
contre 24 % chez celles non traitees. Cet essai, toutefois,
n’a pas ete poursuivi, et actuellement, aucune equipe ne
traite la seule elevation d’un CA15-3. Une proposition
faite dans le cadre de la FNCLCC, au debut des annees
1990, de surveiller attentivement le CA15-3 et de traiter
systematiquement toutes les patientes qui presentaient
une elevation du dosage n’avait pas ete retenue.
Laplupartdes etudes recentesconcernant l’utilitedes
marqueurs dans la detection precoce des metastases
utilisent le plus souvent l’association de differents
marqueurs (CA15-3, ACE, TPA) [65,103], se revelant
plus sensibles et plus specifiques. Une autre approche
de l’utilisation de ces associations de marqueurs serait
de permettre de mieux selectionner, en cas d’investiga-
tions (associees a la biologie) radiologiques, echogra-
phiques ou scintigraphiques douteuses sur le plan de
l’imagerie, les patientes devant beneficier d’examens
d’imagerie plus specifiques pour confirmer la rechute
[90,103]. Il faut reconnaıtre que la plupart de ces etudes,
comportant meme parfois un nombre consequent de
patientes, sont retrospectives et meriteraient d’etre
confirmees dans des essais randomises. Elles n’appor-
tent pour la majorite aucune certitude quant a une prise
en charge therapeutique ayant un impact sur la survie
sans recidive ou sur la survie globale.
Une seule etude de l’equipe de l’universite de Pise
[67], par utilisation combinee du dosage d’un panel de
marqueurs ACE, CA15-3 et TPA, semblerait montrer un
avantage en survie apres traitement pour les patientes
debutant des la detection biologique seule de la rechute
par rapport a celles traitees apres confirmation par les
moyens d’investigation habituels, mais les effectifs
sont faibles.
En conclusion, la place de la biologie, et notamment
dudosagedesmarqueurs tumorauxdans lasurveillance
posttherapeutique du cancer du sein, reste decevante et
doit etre reevaluee dans des etudes controlees en
association eventuelle avec les autres moyens d’investi-
gation (radiotherapie conventionnelle, echographie,
scanner, scintigraphie osseuse, IRM, Pet-scan, etc.),
tout en sachant que l’interet d’une detection precoce de
la rechute est intimement lie auxmoyens therapeutiques
de la prise en charge. En l’absence d’etudes controlees
en cours ou a venir, le dosage des marqueurs tumoraux
ne peut etre recommande comme moyen de surveil-
lance posttherapeutique du cancer du sein dans la
detection de la rechute, mais il paraıt difficile de
culpabiliser dans la pratique courante la prescription de
ces examens dans le cadre de la relation mede-
cin–malade [52,60,80].
Autres elements a prendre en compte
Complications des traitements locoregionaux et,
en particulier, du curage axillaire
Elles sont en decroissance depuis la technique du GS
[77] : douleurs de l’epaule, fibrose et telangiectasie au
niveau du sein qui peuvent se majorer avec le temps et
etre exceptionnellement l’annonce d’un sarcome radio-
induit.
La recherche d’un lymphœdeme du membre supe-
rieur (LMS) necessite la prise en charge par des
drainages lymphatiques et une pressotherapie dont
les resultats sont decevants. L’apparition tardive d’un
lymphœdeme est parfois annonciatrice d’une recidive
axillaire. C’est dire l’importance d’avertir la patiente des
precautions a prendre au niveau de son membre
superieur en cas de curage axillaire.
Effets indesirables des traitements medicaux
– Le tamoxifene peut entraıner des bouffees de
chaleur, une prise de poids, des cephalees, et surtout
multiplie par quatre ou cinq les risques d’accident
thromboembolique et par 1,5 a 7 le risque de survenue
d’un cancer de l’endometre [60]. Il a ete montre que
l’echographie pelvienne systematique n’est pas utile.
Elle retrouve souvent une hyperplasie endometriale
glandulokystique, et ne doit etre faite, associee a une
hysteroscopie, qu’en cas de metrorragies en raison de
la precocite que constituent les saignements en cas
de cancer ;
– les inhibiteurs de l’aromatase sont responsables
de douleurs articulaires, mais surtout d’osteopenie et
d’osteoporose. La pratique d’une osteodensitometrie
en debut de traitement, avec avis rhumatologique, le
cas echeant, est utile. Elle doit etre repetee apres deux
ans de traitement ;
– les chimiotherapies peuvent induire une carence
hormonale chez les patientes non menopausees et ont
des complications specifiques dont il faut tenir compte.
Un traitement par trastuzumab necessite une etude de
la fraction d’ejection ventriculaire gauche qui doit etre
faite toutes les deux a trois injections [38,72].
Consequences psychosociales de la maladie
et des traitements
Durant la phase active de traitement, en regle, « tout
va bien ». La patiente a de multiples consultations
faites par les oncologues, et la famille reste proche.
ON
CO
LO
GIE
596
C’est a la fin de cette phase aigue ou il n’y a plus
de traitement ou presque, celui-ci pouvant se resumer
a la prise d’un comprime quotidien (tamoxifene ou
antiaromatase), que peut apparaıtre, apres un temps
plus ou moins long, une depression ou un syndrome
d’abandon, qu’il faudra savoir reconnaıtre, et pour
lequel il faudra proposer eventuellement une consulta-
tion en milieu specialise. On s’interessera egalement
aux problemes familiaux et a la vie du couple. En cas
de mammectomie, il faudra aider la patiente a
retrouver son image et proposer une consultation de
chirurgie plastique pour discuter d’une reconstruction
differee.
La difficulte, lors des consultations, est de nuancer
sur les termes de « guerison » et de « remission ». Il
faut faire comprendre, sans inquieter, qu’un suivi
« rigoureux » est indispensable, et on l’espere inutile !
Durant ce dialogue, l’attitude d’Henri Pujol, president de
la Ligue nationale contre le cancer, est claire :
« Offrir la parole et pas seulement l’interrogatoire, le
regard et pas seulement l’inspection, le contact et pas
seulement la palpation ».
Sequelles
Les traitements, quels qu’ils soient, sont responsables
de sequelles.
La encore, il n’existe pas d’etude methodologique-
ment rigoureuse, justifiant la recherche systematique
des complications inherentes aux traitements, quels
qu’ils soient. La seule exception porte sur les complica-
tions cardiaques qui ont fait l’objet de comparaisons
lors de traitements de radiotherapie associes au
trastuzumab [72]. La toxicite cardiaque des anthracy-
clines est bien connue, et la fonction cardiaque est
toujours analysee avant le traitement et controlee a
partir du moment ou l’on approche les doses toxiques
[38].
D’autres sujets de preoccupation pour les patientes
se decouvrent ou persistent avec les annees et avec
l’utilisation de nouvelles molecules. L’efficacite, sou-
vent relative, des differents traitements proposes rend
leur constatation plus descriptive qu’elle ne permet une
prise en charge efficace. On peut ainsi decrire les
problemes esthetiques d’alopecie persistante (taxanes
et inhibiteurs de l’aromatase-IA), d’ongles, de neuropa-
thies persistantes au platine.
La question de l’osteoporose, pathologie « a cheval »
entre la cancerologie et la rhumatologie, est au centre
d’une problematique actuelle. Faut-il la depister de facon
systematique et a partir de quand faut-il la traiter ?
Cette question a pris une nouvelle dimension lors de
l’ASCO 2008 avec la presentation de l’etude autri-
chienne ZOFAST ou une amelioration de la survie etait
observee chez les patientes traitees par un biphospho-
nate intraveineux par rapport aux patientes ne recevant
pas ce traitement. Cette etude demande a etre confir-
mee [40].
Les recommandations actuelles concernant la prise
en charge d’une osteoporose peuvent etre synthetisees
comme suit : recherche systematique d’une osteopo-
rose apres 65 ans et avant si traitement par inhibiteur
d’aromatase, histoire personnelle de fractures, histoire
familiale et pathologie predisposante. Un traitement
sera mis en œuvre en cas de T-score inferieur a 2.
La survenue d’un lymphœdeme est toujours une
catastrophe pour les patientes, et le curage axillaire
tire sa mauvaise reputation de sa responsabilite dans
la survenue des « gros bras ». En 2008, il faut
reconnaıtre qu’aucun progres n’a ete fait dans son
traitement. La technique chirurgicale et la reduction
des champs d’irradiation ont certes fait diminuer de
facon importante leur nombre, sans pour autant les
avoir fait disparaıtre. Le traitement repose sur les
drainages lymphatiques, la contention, la limitation
des efforts physiques, les regles hygienodietetiques et
notamment la prise de poids. La seule recommanda-
tion de l’ASCO Breast 2008 portait sur l’education des
patientes et des medecins pour la prise en charge de
cette pathologie.
En ce qui concerne les troubles cognitifs, une
abondante litterature recommande une prise en charge
des patientes, et la Ligue Nationale contre le Cancer
insiste sur ce type d’action a mener aupres d’elles.
Il n’existe pas beaucoup de litterature demontrant
avec certitude l’interet de cette prise en charge en
dehors des travaux de l’equipe de Stanford [22]. Le
suivi a long terme des patientes reste une question
ouverte et d’exploration difficile, une fois les traite-
ments finis.
En pratique, bien qu’a la lecture de l’ensemble des
referentiels il n’y ait pas de consensus et pour reprendre
les principaux points developpes par le consensus de
Saint-Paul-de-Vence 2009 [27], le schema standard de
surveillance peut etre le suivant :
– examen clinique soigneux tous les quatre a six
mois la premiere annee, puis tous les six mois de la
deuxieme a la cinquieme annee, et ensuite tous les ans,
probablement au-dela de dix ans.
Lors de chaque consultation, on peut reexpliquer, si
possible sans alarmer la patiente, les differents signes
de recidive ou demetastase. En effet, de Bock et al., sur
5 045 patientes extraites de 12 etudes, ont montre que,
chez 60 % d’entre elles, le diagnostic de recidive a ete
fait en dehors de la consultation de surveillance [28].
L’autopalpation entre les consultations peut etre
conseillee meme si l’etude de Thomas et al. n’a pas
montre de benefice chez 260 000 patientes [94] ;
– mammographie bilaterale de fin de traitement,
environ sixmois apres la fin de la radiotherapie apres la
disparition de l’œdeme posttherapeutique, qui servira
de reference, puis mammographie annuelle. La realisa-
tion d’une echographie est proposee en cas de densite
elevee (BI-RADS de types 3 ou 4). La realisation de
cliches digitalises est recommandee, en cas de seins
denses, chez la femme jeune ;
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
597
– examen gynecologique aumoment du diagnostic
qu’il paraıt logique de renouveler tous les ans ou tous
les deux ans. De facon standard, il est inutile de
demander d’autres examens.
Peut-on nuancer la methode standard de surveillance ?
Il paraıt intuitivement logique de nuancer les modalites
de surveillance en fonction des risques de recidives, et
donc, des facteurs pronostiques. Les mammographies
ne devraient-elles pas etre plus rapprochees en cas de
risque local eleve, comme par exemple apres un
traitement conservateur permis par une chimiotherapie
neoadjuvante ? A l’inverse, certaines patientes dites de
bon pronostic pourraient peut-etre ne pas etre surveil-
lees. Dans l’etude du MD Anderson rapportee par
Hanrahan et al. [45], sur 51 246 patientes avec des
tumeurs inferieures ou egales a 1 cm N0M0, il y a eu
seulement 4 % de patientes decedees par cancer du
sein, et le risque de deces etait lie a l’age de moins de
50 ans, a un haut grade histologique, a l’absence de
recepteurshormonauxet a un curageaxillaire ramenant
a moins de six ganglions. Dans l’etude de l’IBCSG,
Pestalozzi et al. [74] se sont interesses a la survenue des
metastases cerebrales. Sur 9 524 patientes traitees
entre 1978 et 1999, sans anthracyclines, taxanes ou
Herceptine®, avecun reculmoyende13 ans, l’incidence
a dix ans des localisations au systeme nerveux central
est de5,2 %, et ce, enparticulier chez les patientes agees
de moins de 35 ans, N+ R–, tumeur de plus de 2 cm et
surtout HER2+. Malgre ces caracteristiques, le risque ne
semble pas suffisant pour justifier un depistage syste-
matique des metastases cerebrales chez les patientes
HER2+.
A quel rythme surveilleret qui surveille ?
Au terme de la revue bibliographique, les experts
s’accordent pour insister sur le fait qu’il existe un
manque d’information des patientes et des medecins
traitants.
Tout peut se voir apres le traitement depuis une
surveillance exclusive en milieu cancerologique jusqu’a
unedelegation immediatede toutes lespatientesvers les
correspondants, hormis les malades participant a un
essai therapeutique.
Il apparaıt donc qu’il existe une carence evidente de
« regle du jeu », que ce soit au niveau desmedecins, de
leurs structures de soins et des patientes.
Des experiences interessantes ont vu le jour depuis
plusieurs annees, notamment la remise d’un « carnet
de surveillance », comme c’est deja realise notamment
dans les CAC de Nancy, de Nantes ou de Valence. A la
suite de la redaction du referentiel institutionnel, la
definition des modalites, du rythme et de la duree de
cette surveillance necessite une reflexion, puis la
redaction d’un document personnalise qui sera remis
a la patiente. Ce carnet de surveillance ne sera
evidemment pas identique pour toutes les patientes
et, par exemple, les patientes jeunes HER2 et/ou TN, en
raison du risque de recidive precoce, ne seront pas
surveillees de la meme facon que les patientes agees
RH+ a proliferation faible.
L’education des patientes, des medecins oncolo-
gues et des medecins de ville, gynecologues et
medecins traitants doit etre une priorite, au mieux
assuree dans le cadre de reseaux, formalises ou non.
Ces etudes ont deja ete menees dans le cadre des
etudes radiologiques [65,103].
Les etudes, deja anciennes, qui comparaient une
surveillance en milieu specialise versus une prise en
charge par les medecins traitants n’avaient pas montre
de difference en evenements de rechute locale et de
metastase, ni de difference en survie.
Par ailleurs, le nombre croissant de patientes a
surveiller et la duree de surveillance rendent illusoires la
possibilite d’une surveillance exclusive en centre spe-
cialise et/ou par des oncologues specialistes.
La formation de breast nurses a ete une solution
developpee par nos confreres nord-americains. Ce
« transfert de competence » doit cependant etre fait
dans un cadre legal qui reste a definir.
La prise en charge des soins de support, nutrition,
exercice physique, onco-esthetique, qui va aller crois-
sant dans les annees proches, va encore accroıtre la
demande, justifiee, des patientes, et il n’existe pas de
structure claire, d’une part, de prise en charge par les
tutelles ni, d’autre part, de specialite ou de competence
reconnuepar l’ordredesmedecinspour ce typedesoins.
Il n’y a pas de recommandation chez les patientes de
moinsde40 ansdans la litterature, car les sous-groupes
sont trop petits. Si des recommandations sont faites
pour la grossesse apres cancer du sein, basees sur des
travaux retrospectifs, les travaux concernant les pro-
blemes d’amenorrhee apres chimiotherapie, la prise en
charge des troubles climateriques et la sexualite sous
hormonotherapie sont nombreux, mais ne font pas
l’objet d’etudes prospectives randomisees. L’essai
SOFT, actuellement en cours d’inclusion, repondra
partiellement au probleme de l’hormonotherapie des
patientes RH+ en premenopause, mais le rythme des
inclusions est faible, et il faudra encore attendre des
annees pour avoir le resultat de cet essai complexe.
La surveillance de patientes mutees est beaucoup
mieux definie dans le rythme et dans les modalites. En
France, l’etude REMAGUS a randomise deux strategies
de surveillance radiologique des « femmes a risque »,
porteuses d’une mutation BRCA1/2 ou a haut risque
statistique. Les inclusions sont closes, et les resultats
devraient etre disponibles debut 2009.
Deux essais therapeutiques sont en cours d’ouver-
ture dans lesquels, chez les malades porteuses de
cancer surexprimant HER2, la recherche de metastases
cerebrales fera l’objet d’une surveillance soit « serree »,
soit en fonction de la symptomatologie clinique.
ON
CO
LO
GIE
598
Prise en charge des tutelles
Les tutelles sont d’une grande discretion actuellement
sur les modalites de prise en charge des differents
moyens de surveillance. Aucune recommandation de
remboursement ou de non-remboursement des exa-
mens n’existe, et il n’existe pas de « bons usages » de
remboursement concernant la reeducation, les draina-
ges lymphatiques. Le medecin reste libre dans le choix
des examens complementaires qu’il souhaite faire
realiser aussi bien que du nombre de ses consultations.
La prise en charge des bons de transport ne fait pas
l’objet d’un controle particulier et, a l’inverse, l’osteo-
densitometrie n’etait pas prise en charge a 100 %
jusqu’a il y a recemment.
L’attribution de prets bancaires par les banques est
devenue theoriquement possible, mais reste tres
variable d’un organisme a l’autre. Les surprimes
proposees rendent souvent l’attribution de ces prets
illusoire, malgre les conventions successives signees
entre les compagnies d’assurance et le gouvernement.
Les guidelines de l’INCa, les referentiels de bons
usages, l’Anaes et les referentiels d’instituts et de
reseaux existent, mais n’ont pas de valeur legale et
n’ont pas, jusqu’a maintenant, de caractere opposable
juridiquement parlant. Aucune sanction ne semble
avoir ete prise contre des medecins en matiere de
surveillance d’un cancer du sein par l’Ordre ou la
CNAM.
Conclusion
La question, de savoir si le fait de depister precocement
une recidive et/ou une metastase et la date de mise en
route de son traitement jouent un role sur la survie,
reste entiere. Les donnees de la litterature sont
globalement concordantes sur le fait qu’en matiere de
cancer du sein, la date de mise en evidence d’un
evenement, en dehors d’une recidive locale, n’a pas de
role sur la survie a long terme. Ces donnees sont
cependant anciennes ; certains articles ont decrit des
donnees inverses, et surtout, les modifications consi-
derables de prise en charge multidisciplinaire des
recidives et des metastases peuvent avoir modifie ces
donnees, sans pour autant qu’elles apparaissent claire-
ment dans la litterature [27,57].
Nos modalites de surveillance doivent donc etre
reconsiderees dans le nouveau cadre de la prise en
charge de nos malades et de la T2A.
Seule une surveillance locoregionale clinique et
en imagerie mammaire est validee avec des explo-
rations ciblees sur la symptomatologie clinique
eventuelle.
L’education des patientes et des medecins paraıt au
groupeunepriorite absolue avec la definition commune
d’un programme et de modalites de surveillance,
programme defini et clairement explique aux patientes,
par exemple avec un carnet de surveillance dont les
elements peuvent etre retransmis facilement au centre
de traitement.
Les experts souhaitent intuitivement definir une
strategie de surveillance particuliere des patientes
HER2, des TN et des non-repondeurs apres traitement
neoadjuvant. Ces groupes, notamment HER2, sont a
haut risque de developper des metastases cerebrales
dans les deux ans qui suivent le traitement, mais
il n’existe actuellement pas de preuve de niveau
1 qu’une surveillance particuliere permettrait de
modifier la prise en charge et/ou la survie de ces
populations. C’est dans ce type de population de
patientes qu’il faudrait envisager un essai therapeu-
tique comparant une surveillance « allegee » a une
surveillance « serree », comportant notamment des
scanners cerebraux.
Mais il apparaıt aux experts que les inclusions
risqueraient fort de ne pas se faire dans un essai ou
l’on comparerait un groupe a qui l’on proposerait une
surveillance serree versus un groupe ou l’on attendrait
la survenue d’evenements dans le cadre de la sur-
veillance classique.
La communaute medicale est enfin en attente
des resultats de l’essai REMAGUS pour les FAR
pour definir une strategie optimale, strategie qui
n’evitera malheureusement pas les cancers d’inter-
valle.
Recommandations
– Toutes les patientes veulent etre surveillees ;
– tout le monde est d’accord pour les surveiller ;
– il n’y a aucun benefice en termes de :
� survie globale ;
� survie sans metastase ;
� surveillance radiologiqueoubiologique (niveau 1,
grade A).
– Il existe un consensus dans la litterature pour
recommander :
� une surveillance clinique bi-annuelle ;
� unemammographie annuelle sans limitation de
duree.
– Il n’y a aucune justification, hors essai therapeu-
tique, a faire d’autres examens radiologiques et/ou
biologiques (niveau 1, grade A).
– Il n’y a aucune difference en termes :
� de survie ;
� derecidiveentreunesurveillancepar lemedecin
generaliste, le gynecologue ou l’oncologue (niveau 1,
grade A).
– Il existe un consensus pour tenter d’identifier
un ou des groupes clinicopathologiques pour le(s)
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
599
quel(s) il faudrait exercer une surveillance plus
attentive :
� soit parce que le risque de reprise evolutive est
plus important ;
� soit parce que de nouvelles therapeutiques font
esperer que le devenir des rechutes decouvertes pourra
etre modifie.
– Non-repondeurs a la chimiotherapie neoadju-
vante :
� TN ;
� HER2+ ;
� mutations.
– Il n’y a pas de consensus pour identifier un ou des
groupes pour le(s)quel(s) la surveillance peut etre
« relachee » ! (accord d’experts) ;
– L’IRMsediscute chez les femmes jeunes aux seins
denses et en cas de mutations ou de FAR (accord
d’experts).
Les experts recommandent :
– l’education des patientes, des oncologues et des
medecins traitants ;
– l’information des patientes sur les modalites
de la surveillance apres traitement doit etre claire-
ment definie avec la remise d’un « cahier de
surveillance » ;
– la mise en place d’un essai comparant deux
methodes de surveillance dans un groupe « a risque »
histopathologique avec les consequences medicoeco-
nomiques qui en decoulent ;
– le developpement de reseaux pour diversifier les
possibilites de surveillance.
Recommandations des patients
Les patientes regrettent le peu d’etudes disponibles
sur la surveillance.
Importance d’informer la patiente sur le choix du
schema de surveillance (examens, rythme, par qui ?).
Les patientes considerent que les heterogeneites
des pratiques entre medecins en termes de surveil-
lance, des examens prescrits ou non, notamment le
dosage des marqueurs, peuvent etre source d’inquie-
tude et d’angoisse pour les femmes lorsqu’elles
echangent entre elles.
Assurer le lien entre l’hopital et le gynecolo-
gue–medecin de ville afin que les patientes ne soient
pas exposees a des discours discordants sur leurs
pathologies.
Les patientes regrettent l’absence de recommanda-
tions specifiques pour les femmes jeunes. Tableaux 1, 2
et 3. Ils representent le tableau du risque annuel de
rechute en fonction des facteurs classiques : age, taille,
recepteurs, etc. et celui du risque annuel en fonction des
nouveaux facteurs : (tissusmicroarrays), site de rechute
et profil biologique (cerveau et HER2, lobulaire : peri-
toine et ovaire).
Annexes
Annexe 1
Surveillance apres traitement
du cancer du sein
(S. Burnel)
La surveillance des femmes atteintes de cancer du
sein est organisee aujourd’hui selon des modalites
tres variables, fonction des etablissements de sante
assurant la prise en charge initiale et de l’existence
ou non de structures supports (reseau de cancerologie
ou 3C).
Trois modalites de suivi coexistent aujourd’hui au
sein des regions :
– surveillance exclusive par des specialistes exer-
cant dans un etablissement de sante ;
– surveillance alternee entre specialistes hospita-
liers et specialistes ou generalistes liberaux ;
– surveillance deleguee aux specialistes ou genera-
listes liberaux.
Tableau 3. Localisation et frequence des metastases
Os 29–43 %
Poumons 19–32 %
Tissus mous 7–12 %Foie 4–9 %
SNC 2–7 %Autres 4–10 %
multiples 15–32 %
Tableau 2. Taux de rechute locale a cinq ans et metastaseen fonction du sous-type. Jacquemier Cancer Research 2005,JCO, d’apres Harris 2007 [46]
Rec loc Luminal A
(%)
Luminal B
(%)
HER2
(%)
Basal-like
(%)
0,8 1,5 8,5 7,1
Metasdistance
3,3 12 19 16
Tableau 1.
Sites metastatiques selon les sous-types [58,89]
Luminal A Os 31 % Foie 22 % Poumon 0 %
Luminal B Os 36,6 % Poumon 36,7 %HER2+ Foie 33,3 % Cerveau 21,4 %
Basal-like (BL) Cerveau 57 % Poumon 40 % Foie 22 %
ON
CO
LO
GIE
600
Synthese de l’etat des lieux realise aupres
des reseaux regionaux de cancerologie
Cet etat des lieux permet de degager quelques
principes :
– la prise en charge du suivi du cancer du sein fait
l’objet de structuration dans environ un tiers des
regions ;
– les etablissements de sante et le 3C sont le plus
souvent a l’origine de cette structuration ;
– le suivi alterne hopital–ville est le mode d’organi-
sation le plus frequent ;
– les reseaux regionaux de cancerologie accompa-
gnent souvent ces demarches et proposent des outils
communs tels que des carnets de liaison et referentiels
de surveillance ;
– la region Ile-de-France est tres atypique avec deux
reseaux thematiques dedies a la surveillance.
Description des modalites organisationnelles par region
– En Ile-de-France, plusieurs etablissements de
sante ont mis en place des modalites de surveillance
alternees ou deleguees centrees sur un reseau :
– l’hopital Saint-Louis, avec le reseau Saint-Louis
reseau sein cree en 2004.
Ce reseau prend essentiellement en charge les patien-
tes traitees dans le centre des maladies du sein de
l’hopital Saint-Louis, mais son perimetre de prise en
charge integre egalement les departements suivants :
Seine-Saint-Denis, Val-d’Oise, Val-de-Marne, Seine-et-
Marne, Hauts-de-Seine.
Il a developpe les actions suivantes :
– surveillance et suivi alterne des patientes
atteintes de pathologie mammaire, en particulier le
cancer du sein, par une prise en charge pluridisci-
plinaire afin d’ameliorer la qualite de depistage des
recidives ;
– proposition, organisation et financement de cer-
tains soins de support ;
– amelioration de leur reinsertion sociale.
Il assure le partage des pratiques par l’elaboration
de referentiels et des connaissances par l’organisation
de sessions d’information et de formation.
La phase initiale de traitement se deroule au centre
des maladies du sein de l’hopital Saint-Louis et est
cordonnee par le medecin referent du centre. Les
patientes sont informees de l’existence et du fonction-
nement du reseau par leur medecin de ville et leur
medecin hospitalier des le debut de la prise en charge ;
– l’institut Curie et le reseau Gynecomed cree en
1998 a l’instigation de l’institut Curie et du College de
gynecologie medicale de Paris, Ile-de-France :
Il a ete elargi ensuite a d’autres etablissements :
centre R.-Huguenin, institut Gustave-Roussy, institut
du sein, groupe hospitalier des Diaconesses-Croix-
Saint-Simon, groupe hospitalier Bichat-Beaujon (2006)
et hopital europeen Georges-Pompidou. Il compte
actuellement environ 220 medecins de ville, gynecolo-
gues pour la plupart.
Ce reseau a pour objectif d’organiser un suivi,
assure entierement par le medecin correspondant en
ville (gynecologue le plus souvent), un depistage
precoce de rechutes et une prise en charge de qualite
aux patientes traitees pour un cancer du sein. Il a pour
vocation d’harmoniser les pratiques medicales de
surveillance grace au partage de l’information medi-
cale, l’utilisation de referentiels valides et de la forma-
tion continue.
Pour atteindre ces objectifs, le reseau Gynecomed a
developpe des outils de coordination : protocoles, fiche
de liaison qui rend compte a l’etablissement de chaque
consultation en ville, evaluations de la satisfaction des
femmes suivies dans le reseau, document d’informa-
tion des patientes, systeme automatise de relance des
femmes perdues de vue, annuaire de ressources en
soins de support.
Le protocole de surveillance est le suivant :
– examen clinique tous les six mois pendant les
cinq ans suivant le traitement, puis tous les ans, a vie ;
– mammographies bilaterales annuelles ;
– examens radiologiques et biologiques en fonction
de la symptomatologie clinique uniquement ;
– le suivi est assure entierement par le medecin
correspondant ;
– le medecin de ville transmet, a chaque consulta-
tion, une fiche de suivi a l’etablissement hospitalier.
En cas de non-retour d’une fiche de patiente a la date
prevue par le protocole de suivi, le reseau adresse une
relance automatique ;
– en region Haute-Normandie, le reseau regional de
cancerologie Onco-normand a mis en place un
accompagnement des patientes realise par deux assis-
tantes de suivi therapeutique et elabore une fiche de
suivi sur dix ans. Un suivi alterne par les medecins
generalistes se met en place. Les modalites precises de
ce suivi sont decrites dans le referentiel realise par le
reseau regional. Ce referentiel precise notamment les
criteres d’inclusiondespatientes ainsi que lesmodalites
de surveillance ;
– en region Poitou-Charentes, l’UCPOde la Vienne a
mis en place, avec le soutien financier de l’URCAM, de
l’ARH et avec l’appui de l’URML Poitou-Charentes, un
suivi posttherapeutique alterne, entre medecins gene-
ralistes et specialistes, des patients traites pour un
cancer du sein.
L’UCPO de la Vienne, en cherchant a renforcer la
participation des medecins generalistes dans la prise
en charge des patients cancereux, propose l’utilisation
d’un dossier medical informatise partage, associe a
unemessagerie securisee, conformes aux exigences de
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
601
la CNIL. Ce suivi alterne fonctionne sur la base du
volontariat, aussi bien pour les patients que pour les
medecins qui les prennent en charge. Seuls les
praticiens designes par un patient, qu’ils soient
« acteurs du suivi alterne » ou seulement « correspon-
dants », peuvent acceder au dossier medical informa-
tise. L’un des specialistes est designe comme etant
« referent », responsable du suivi du patient. Selon la
localisation cancereuse, un calendrier de surveillance
personnalise est determine, indiquant les differentes
dates des consultations et le nom des medecins devant
les realiser. A chaque consultation, une fiche electro-
nique est completee (cases a cocher, saisie libre de texte
si besoin) et integree au dossier medical, accessible a
tous les correspondants autorises. Une fiche de syn-
these du suivi, telechargeable dans les « logiciels
metier », est egalement generee. De plus, l’extranet
comprend une rubrique documentaire, permettant
d’acceder a des outils d’aide a la consultation (referen-
tiels regionaux, recommandations de l’Anaes ou de la
FNCLCC, stades cliniques des tumeurs, etc.). Ce projet
departemental a vocation a s’etendre a l’ensemble de la
region Poitou-Charentes.
– en regionPays-de-Loire, le Centre regional de lutte
contre le cancer Nantes-Atlantique (Rene Gauducheau)
a mis en place une surveillance alternee avec les
praticiens de ville.
Cette demarche de suivi est integree dans le
referentiel du reseau regional de cancerologie et
structuree par la mise en place d’un carnet de
surveillance ;
– en region Auvergne, le referentiel « surveillance
des cancers » est en cours d’elaboration au sein du
reseau Oncauvergne ; son objectif est d’homogeneiser
les surveillances dans la region et d’aider a organiser la
surveillance partagee entre les acteurs hospitaliers et
liberaux generalistes et specialistes. Il est envisage un
document de type PPSU (PPS surveillance) permettant
de formaliser un document de surveillance pour les
patients ;
– en region Bretagne, le referentiel elabore par le
reseau regional integre la description des modalites de
surveillance ;
– en region Aquitaine, un referentiel regional
de prise en charge des cancers du sein non metasta-
tiques (avec un chapitre « surveillance apres traite-
ment ») a ete elabore par le RCA et actualise en fevrier
2009.
En collaboration avec le College de gynecologie
du Sud-Ouest, l’Union regionale des medecins
liberaux d’Aquitaine, et les dix centres de coordina-
tion en cancerologie de la region, le Reseau de
Cancerologie d’Aquitaine a mis en place depuis
2007 une experimentation sur la surveillance alter-
nee des femmes traitees pour un cancer du sein
entre, d’une part, les cancerologues et, d’autre part,
les gynecologues et medecins generalistes volontai-
res d’Aquitaine.
Il s’agit d’une experimentation de l’organisation de
la surveillance qui concerne des patientes prises en
charge pour un cancer du sein non metastase, hors
essai clinique et arrivant en phase de surveillance
posttherapeutique.
Le plan de surveillance definit une surveillance
standard (frequence des visites et des examens)
s’appuyant sur les recommandations actuelles.
Le calendrier de surveillance est inclus dans le
livret remis au medecin generaliste ou gynecologue
qui assure la surveillance alternee/deleguee avec le
cancerologue.
Les deux premieres annees, la surveillance est
alternee avec les cancerologues. A partir de la
troisieme annee, elle est, selon le schema therapeu-
tique, soit entierement deleguee au medecin genera-
liste ou gynecologue, soit alternee. Le medecin qui
initie le traitement et propose la delegation de
surveillance est designe a priori comme correspon-
dant de la patiente pour sa surveillance alternee. En
cas de situation difficile, c’est vers lui que se
tourneront les autres confreres intervenant autour
de la patiente.
Les medecins generalistes et gynecologues volon-
taires s’engagent via une charte a :
– participer a une soiree de formation sur le cancer
du sein et sa surveillance, organisee dans les centres de
coordination en cancerologie de la region ;
– ou participer a une reunion de concertation
pluridisciplinaire sein dans un des centres de coordina-
tion en cancerologie de leur choix, soit participer a une
consultation avec un cancerologue de leur choix ;
– remplir les elements d’information necessaires a
la coordination du soin sur une fiche de surveillance et
transmettre ces donnees aux autres medecins inter-
venant autour de la patiente. Documents disponibles
sur le site du RCA : www.canceraquitaine.org ;
– en region Midi-Pyrenees, dans le cadre d’Onco-
mip et en lien avec le College de gynecologie
medicale du Midi, une experimentation de surveil-
lance alternee des patientes atteintes de cancer du
sein a fait l’objet d’une demande de financement dans
le cadre du FIQCS pour l’annee 2009 (en attente de
reponse formelle).
Dans le cadre de ce projet, lors de la consultation de
fin de traitement, l’oncologue proposera a sa patiente,
avec l’accord prealable de son gynecologue ou de son
medecin traitant, la possibilite d’etre suivie en alter-
nance (une consultation tous les six mois conforme-
ment au referentiel regional, assuree en alternance par
le gynecologue/le medecin traitant et par l’oncologue).
L’accord de la patiente sera formalise par la signature
d’un document d’information, egalement signe par les
deux praticiens qui assureront le suivi. Pour faciliter
la circulation de l’information, l’actualisation du dossier
de la patiente pourra se faire par une fiche specifi-
que developpee dans le dossier communiquant de
ON
CO
LO
GIE
602
cancerologie ou, a defaut, sur une fiche papier trans-
mise par fax a Oncomip. La formation des medecins
« de ville » aura lieu dans le cadre de soirees themati-
ques organisees par le reseau et via la participation a
des RCP.
Le recours a un systeme de relance des perdues de
vue n’est pas envisage dans un premier temps, mais il
pourra etre mis en place au cours de l’experimentation
si necessaire. Des evaluations du projet, de la qualite de
vie des patientes et de la satisfaction des professionnels
et des patientes sont prevues ;
–enregionLorraine, leCRLCC(centreAlexis-Vautrin)
aorganise enLorraineunesurveillance alternee avec les
gynecologues de ville. Le support est un carnet de
liaison, et une formation leur a ete proposee.
Implication des reseaux de cancerologie
L’objectif des reseaux de cancerologie dans ce contexte
precis est double :
– de coordonner le suivi a long terme realise par les
specialistes au sein des etablissements de sante et/ou
par les praticiens liberaux (medecins generalistes et
gynecologues) et de l’adapter aux conditions de vie des
patientes ;
– d’harmoniser les pratiques medicales grace au
partage de l’information, a l’utilisation de referentiels
valides et a la mise en place de sessions de formation
continue.
Pour atteindre cet objectif, certains reseaux ont
developpe des outils pour les professionnels et les
patientes tels que referentiels, protocoles, carnet de
suivi ou fiche de liaison, compte rendu de consulta-
tion en ville, document d’information des patientes
et ont mis en place des actions ciblees telles que
l’evaluation de la qualite de vie apres traitement
initial, la relance des perdues de vue, la mise a
disposition de soins de support, notamment dieteti-
ciennes et psychologues.
Conclusion
Toutes ces demarches ont en commun une volonte de
partenariat et demutualisation des connaissances, de
mise en confiance du malade au sein d’une equipe
medicale. Elles sont sans aucun doute vouees a se
developper dans un proche avenir, car elles permet-
tent a la fois un allegement progressif des consulta-
tions de suivi dans les etablissements de sante sans
perte de qualite et la reintegration precoce des
medecins de ville et gynecologues dans la prise en
charge des patientes.
Bibliographie
Cutuli B, Fourquet A, Luporsi E, et al. (2004)
Recommandations pour la pratique clinique : Stan-
dards, Options et Recommandations 2004 pour la prise
en charge des carcinomes canalaires in situ du sein.
Federation nationale des centres de lutte contre le
cancer. www.fnclcc.fr
Mauriac L, Luporsi E, Cutuli B, et al. (2001)
Recommandations pour la pratique clinique : Stan-
dards, Options et Recommandations 2004 pour la
prise en charge des cancers du sein infiltrants non
metastatiques. Federation nationale des centres de lutte
contre le cancer. www.fnclcc.fr
Morrow M, Strom E, Basset LW et al. (2002)
Standard for the management of ductal carcinoma in
situ of the breast. American Cancer Society. CA Cancer
J Clin 52: 256–76
Olivotto I, Levine M. (2001) Clinical practice guide-
lines for the care and the treatment of breast cancer:
management of ductal carcinoma in situ (2001 Update).
CMAJ
Smith R, Davidson N, Shapira D, et al. (1999)
American Society of Clinical Oncology 1998 update of
recommended breast cancer surveillance guidelines.
J Clin Oncology 17(3): 1080–2
Annexe II
ALD 30 : « Tumeurs malignes, affections malignes
du tissu lymphatique ou hematopoıetique »
Principes generaux
Le dispositif des ALD a ete mis en place des la creation
de la securite sociale afin de permettre la prise en
charge des patients ayant une maladie chronique
comportant un traitement prolonge et une therapeu-
tique particulierement couteuse. La liste actuelle
comporte 30 groupes d’affections, et le dispositif est
complete par une procedure d’admission dite hors liste
(ALD 31, ALD 32). Elle ouvre droit a une exoneration du
ticket moderateur pour les frais engages en rapport
avec la maladie. L’obtention de l’ALD 30 est soumise a
des dispositions reglementaires precises. Elle est sub-
ordonnee a une demande a la caisse d’assurance
maladie, puis a l’accord du medecin-conseil.
Le cancer est la trentieme ALD 30 et permet une
prise en charge a 100 % pendant toute la duree des
soins sur la base du tarif de la securite sociale.
Pour information, avec pres de 1,3 million de
personnes prises en charge par le regime general dont
430 000 pour l’ALD 30 : tumeurmaligne du sein (chez la
femme en 2006), les tumeurs malignes sont la deu-
xieme cause d’ALD 30.
Recommandations
– Au titre de ses missions, la Haute Autorite de sante
(HAS) a la responsabilite d’elaborer des recomman-
dations concernant les ALD. Ces recommandations se
traduisent par des guides a destination des medecins
traitants qui ont pour objectif d’expliciter la prise en
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
603
charge optimale (bilan initial, traitement et suivi) et le
parcours de soins precis d’un patient admis en ALD.
Elles s’accompagnent de la liste des actes et presta-
tions qui seront rembourses a 100 % et de guides
patients remis par les medecins traitants. Les guides
sont revises tous les trois ans, et les listes actualisees
au moins une fois par an. Ces listes n’excluent pas
l’individualisation du protocole, mais constituent un
socle a partir duquel se feront des adaptations
individuelles.
Les listes d’actes et de prestations doivent etre
utilisees par les medecins traitants lors de l’elaboration
du protocole de soins ; ce protocole de soins, valide par
le medecin conseil de la securite sociale, definit les
droits et les obligations du patient qui les signe.
– Dans le cas particulier de l’ALD 30 : « Tumeurs
malignes, affections malignes du tissu lymphatique ou
hematopoıetique », la HAS copilote le projet avec
l’Institut national du cancer (INCa). Un guide est elabore
pour chacun des cancers les plus frequents.
Le cadre methodologique est defini par la HAS, le
contenu medical determine en concertation avec l’INCa
avant soumission a la commission « Perimetre des
biens et services remboursables (ALD) de la HAS ».
Le quatrieme guide mis en œuvre concerne la prise
en charge du cancer du sein ; sa publication pourrait
intervenir courant 2009.
Le contenu du guide a ete discute et valide par un
groupe de travail pluridisciplinaire. Il repose sur les RPC
ou les conferences de consensus disponibles datant de
moins de cinq ans, secondairement complete par des
avis d’experts lorsque les donnees sont manquantes.
Ce guide ne peut pas envisager tous les cas
specifiques, toutes les comorbidites, les protocoles de
soins hospitaliers, etc.
Il ne revendique pas l’exhaustivite des conduites de
prise en charge possibles et ne se substitue pas a la
responsabilite individuelle du medecin vis-a-vis de son
patient.
Concernant plus precisement la surveillance post-
therapeutique d’un patient ayant beneficie d’un traite-
ment curatif, les chapitres abordes dans ce guide sont
les suivants (cf. version d’aout 2008) : objectifs, pro-
fessionnels impliques, interrogatoire et examens clini-
ques, examens complementaires et duree de la
surveillance.
Les elements cles de cette surveillance sont :
– elle est realisee tous les six mois (pendant cinq
ans, puis tous les ans) en cas de cancer invasif et tous
les ans en cas de cancer in situ ;
– unemammographie et une echographie bilaterale
annuelles sont recommandees ;
– il n’y a pas lieu de prescrire d’autres examens
d’imagerie en l’absence de signes d’appel ;
– il n’y pas d’indication au dosage de marqueurs
tumoraux seriques dans le suivi ;
– une patiente peut etre suivie annuellement tout au
long de sa vie.
Conclusion
Il est a noter que la population cible du guide concerne
les medecins traitants, alors qu’une grande partie de la
prise en charge initiale est realisee par des specialistes
hospitaliers.
Annexe III
Lymphœdeme
(Temoignage)
Cet article retrace le parcours d’une femme cancerolo-
gue ayant un lymphœdeme du membre superieur
(LMS), suite a un traitement chirurgical d’un cancer du
sein. Le retentissement sur l’image corporelle ainsi que
les difficultes rencontrees pour obtenir un traitement
efficace du lymphœdeme ont majore une souffrance
psychique importante. Cette sequelle sera enfin accep-
tee apres dix annees grace a la prise en charge de
qualite d’un kinesitherapeute liberal.
L’analyse des differentes raisons ayant entraıne
un retard de traitement adequat souleve l’interet
d’une approche transversale multiprofessionnelle de
qualite, voire experte du traitement du LMS. Integre
dans les soins de supports, cet accompagnement
permettrait d’ameliorer ainsi la qualite de vie des
patientes operees.
Mots cles : Lymphœdeme du membre superieur –
Souffrancepsychologique –Masseur kinesitherapeute –
Soins de support – Prise en charge multiprofes-
sionnelle
Paris, juillet 1997. J’avais 32 ans, et finissais ma
specialisation en oncologie medicale, lorsque je me
decouvris un cancer du sein gauche. Le traitement a
consiste en une operation premiere, mastectomie
associee a un curage axillaire suivie d’une chimio-
therapie lourde et d’une radiotherapie sur les aires
ganglionnaires. En postoperatoire, je n’avais qu’un
tres leger œdeme du membre superieur gauche qui
a quasiment regresse. Mais des la deuxieme cure
de chimiotherapie par docetaxel, mon bras a tres
fortement augmente de volume.
J’en ai informemon cancerologue. Celui-cim’a alors
annonce que mon lymphœdeme allait probablement
regresser, mais que mon bras gauche ne serait
jamais plus identique au bras droit. Il m’a prescrit
alors des seances de drainage lymphatique. J’ai
consulte un premier kinesitherapeute proche de mon
domicile. Malgre les seances de drainage, au fur et a
mesure de la chimiotherapie, l’œdeme s’est aggrave et
s’est installe sur l’ensemble du membre superieur
gauche.
C’est un ami kinesitherapeute qui m’a conseille le
service de lymphœlogie de l’hopital Cognac-Jay a Paris.
ON
CO
LO
GIE
604
A cette epoque, l’equipe realisait un traitement intensif
par des bandages lors de consultations externes.
J’ai ete tres soulagee de rencontrer des profession-
nels specialises dans le lymphœdeme et, pour la
premiere fois, devant des soignants, je me suis laissee
aller a mes larmes. Le debordement de la lutte, lutte
contre lamaladie, lutte contre la fatigue des traitements,
lutte contre l’angoisse et lutte contre ce gros bras.
Pendant deux semaines (soit dix jours effectifs), le
kinesitherapeutem’a traitee en externe par l’association
d’un drainage lymphatique manuel suivi de la pose de
bandage a garder jusqu’a la seance suivante. Mon bras
a alors perdu 30 % de son volume initial, mais restait
toujours tres important. Un manchon et un gantelet
m’ont ete prescrits que je ne portais qu’occasionnelle-
ment parce que je le supportaismal, et aussi, et surtout,
parce que je ne voulais pas le porter. Je n’etais pas
prete, souhaitant par quelque miracle obscur que mon
bras redevienne normal. En fait, je n’acceptais pas cette
difformite. Bien sur, sans contention, mon bras a tres
rapidement repris son volume initial.
Ce bras m’a empoisonne l’existence. Je n’arrivais
pas a me defaire de ce sentiment de honte. Que la
mastectomie entraıne une depreciation de l’image
corporelle est une evidence pour tous : malades,
soignants et proches. Mais la mutilation de la mastec-
tomie est contrebalancee par plusieurs aspects positifs :
ce geste eradique la tumeur, etape necessaire pour
envisager la guerison. La chirurgie de reconstruction
permet de retrouver un volume et une symetrie
mammaire. Et dernier point, bien que loin d’etre
negligeable, la mastectomie ne retentit essentiellement
que sur la sphere privee ; il est, en effet, facile de
camoufler une mastectomie aux yeux des autres.
Par contre, dissimuler un gros LMS est un defi quasi
impossible. Il ne parasite donc pas uniquement la
sphere intime mais aussi le quotidien. Je rejetais ce
gros bras monstrueux. Tres vite, j’ai appris a le cacher
sous des vetements amples, faisant tomber la manche
du cote gauche, accentuant ainsi mon allure asyme-
trique. Que de souffrance toutes ces annees ou j’ai du
bannir de ma garde-robe toutes les manches courtes,
les manches trois-quarts, les jolis decolletes ; les robes,
sans compter toutes les manches pres du corps. C’etait
le cercle infernal : plus mon bras me faisait honte, plus
je le delaissais et plus il grossissait, et plus il me faisait
honte�
J’ai alors consulte beaucoup de kinesitherapeutes
deParis. L’equipedeCognac-Jaym’avait remis une liste
des kinesitherapeutes formes a la technique. J’ai
consulte plus de dix masseurs-kinesitherapeutes
inscrits. Seule une femme kinesitherapeute m’a suivie
sur plusieurs annees par drainage lymphatiquemanuel
avec un certain benefice. Mais sans traitement de
decongestion et sans manchon, je me decourageais.
J’etais tellement desesperee que j’etais prete a tout
essayer. Lorsqu’en 2001, un ami cancerologue m’a
appele pour m’informer qu’un chirurgien realisait des
transpositions ganglionnaires en cas de lymphœdemes
resistants au drainage lymphatique, j’ai tout de suite
accepte. J’ai pris un premier rendez-vous. Tres bon
contact, une femme souriante, agreable, assurant que
ce geste ne presentait aucune complication. Hospitali-
sation de courte duree, 24 heures avec des resultats
promis tentants : 50 % de normalisation, 30 % d’ame-
lioration et 20 % de stabilisation. Le tout pour une petite
cicatrice de 3 a 4 cm au niveau de l’aine droite. Quant a
la jambe ou les ganglions sont preleves, aucun cas de
lymphœdeme secondaire recense. J’ai pris avis aupres
demon cancerologue. Il m’a dit qu’il ne connaissait ni la
technique ni le chirurgien, mais il m’a mis en garde sur
le risque de lymphœdeme induit par l’acte chirurgical
au niveau de la jambe operee. Mais ne pouvant
supporter ce bras, je decide de me faire operer. Avant
l’operation, j’ai realise une lymphoscintigraphie au
niveau du membre superieur gauche qui a confirme
effectivement l’absence de drainage au niveau du
membre superieur. Cet examen servait de bilan initial
avant l’operation afin d’evaluer les modifications de
drainage apres transposition ganglionnaire.
L’operation a eu lieu le 12 avril 2001. J’allais a cette
operation tres sereine. En postoperatoire, je me sentais
extenuee. Les pansements etaient enormes, tant celui
de l’aisselle que celui de l’aine. Et je me suis effondree
lorsque j’ai vu que la cicatrice qui devait mesurer 3 a
4 cm mesurait de fait 8 cm. Et le pire etait a venir� Le
troisieme jour, j’ai senti une tension dans ma jambe
droite en me levant le matin. Ce n’est que secondaire-
ment que j’ai compris l’origine de cette douleur sourde :
l’ensemble de mon membre inferieur droit avait
augmente de volume !
Lors de ma visite de controle, j’en ai informe la
chirurgienne. Mais elle n’a pas souhaite m’examiner la
jambe. Elle a mesure en trois endroits le membre
superieur, les dimensions calculees etaient identiques
aux dimensions mesurees avant l’operation. Par la
suite, les resultats scintigraphiques ont confirme
l’absence d’amelioration au niveau dudrainage axillaire
gauche. Alors je me suis a nouveau effondree. D’autant
plus que le medecin de la scintigraphie m’a alors dit ne
pas croire en cette operation. Il aurait ete plus honnete
de me le dire avant�
Deja le bras, je l’avais rejete, haı mais bon, c’etait la
sequelle d’un geste therapeutique obligatoire.Ma jambe
etait la sequelle d’un geste qui se voulait esthetique.
L’exigence n’est pas la meme. Dorenavant, j’allais aussi
devoir faire ledeuil des jupes et des robes. Jemecachais
de plus en plus. Outre le retentissement physique,
s’ajoutait alors le retentissement fonctionnel : en effet,
depuis deux ans, j’avais decouvert la joie des randon-
nees. J’ai malgre tout reessaye. Deux ans apres
l’operation de la transposition ganglionnaire, je suis
allee faire un trek au Cap-Vert,mais ce fut la catastrophe.
Ma jambe a decompense et les derniers jours, je ne
pouvais meme plus rentrer dans ma chaussure droite.
Tout cela n’allait-il donc jamais s’arreter ? J’avais
deja eu un cancer, une mastectomie, un lymphœdeme
du bras et maintenant un lymphœdeme de la jambe�
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
605
Je n’ai jamais revu cette chirurgienne. Son deni vis-
a-vis du lymphœdeme de la jambe m’etait insuppor-
table.
J’ai continue, desabusee, la tournee des kinesithe-
rapeutes pendant plusieurs annees jusqu’a tout arreter,
ne trouvant aucun benefice malgre les differents
kinesitherapeutes rencontres.
Fevrier 2007, une coupure au niveau du pouce
gauche s’est compliquee d’un erysipele. Apres le
traitement antibiotique, je me suis dit que je devais
absolument prendre a nouveau soin de ce bras. J’ai
donc repris contact avec Cognac-Jay. Malheureuse-
ment, ils ne pratiquaient plus de bandages en externe,
et je ne me sentais pas suffisamment malade pour me
faire hospitaliser 15 jours.
C’est une periode ou je me suis sentie tres seule. Je
suis allee sur Internet, sur differents forums, mais je ne
trouvais aucune reponse amesproblemes. Et surtout, je
me suis rendue compte qu’en fait, nous etions nom-
breuses a souffrir et chercher des solutions.
Enfin, en juin 2007, j’ai appris l’existence de
l’association AKTL avec les resultats d’un travail
demontrant que les bandages realises en externe par
les kinesitherapeutes liberaux permettent d’obtenir
d’excellents resultats. Et la, c’est l’espoir qui revient.
Prenant contact avec cette equipe, j’ai ete adressee a
une de leur collegue kinesitherapeute proche de mon
domicile. Et la, ce fut la rencontre.
Cette professionnelle m’explique a nouveau tout
l’interet des manchons et me propose des seances de
bandages. Elle me rassure en me disant que meme
apres dix ans, avec le traitement adequat, on
allait obtenir des resultats sur mon bras. Et surtout, je
sens bien que sa techniquemanuelle est efficace,meme
si elle est differente des autres techniques que l’on
m’avait proposees jusqu’alors. Pas de technique de
pompage par la citerne de Pecquet, cependant, je sens
bien que mon bras devient plus souple durant la
seance�
Pendant unmois, j’y suis allee quotidiennement et, a
ce prix-la, j’ai gagne 30 % de volume sur mon bras. Un
manchon (decidement ce terme est atroce) correspon-
dant au volume apres bandage a ete realise que j’ai
porte, car j’avais enfin compris son interet. Depuis ce
jour-la, je porte manchon et gantelet. Ce bras que je
haıssais, qui me faisait honte, je suis devenue bien-
veillante envers lui. Je me le suis reapproprie. Il refait
partie de ma vie et refait partie de mon corps. Je ne le
cache plus, j’ai retrouve plaisir a m’habiller puisque, a
nouveau, je peuxporter des vetements que je ne portais
plus depuis des annees.
Auparavant, c’etait une contrainte de porter ce
manchon, mais j’ai compris l’importance de ce geste et
aujourd’hui, c’estdeneplusportermonmanchonquiest
difficile pour moi. Si je ne le mets pas, le bras devient
tendu, lourd a porter et regonfle rapidement. Pour la
premiere fois, un kinesitherapeute a realise l’education
therapeutique demon bras.
Avec cette kinesitherapeute, l’aventure continue. Je
la vois une fois par semaine et des series de bandages
sont realisees deux fois par an. Aujourd’hui, le volume
de l’œdeme a diminue de plus de 60 %. Une relation
s’est tissee entre nousbasee sur l’ecoute, la confiance et
l’accompagnement. Comme toute maladie chronique,
le suivi regulier du LMS est indispensable au maintien
des resultats. Les competences techniques et relation-
nelles de cette kinesitherapeute ont permis a la fois les
resultats jamais obtenus auparavant sur le lymphœ-
deme et une attenuation de ma souffrance psychique
secondaire au vecu de mon gros bras.
Le Plan cancer a favorise la prise en compte de
l’accompagnement global de la personne malade et
de ses proches avec, notamment, la mise en place du
dispositif d’annonce et des soins de support. On
rappellera que les soins de support en oncologie sont
definis comme l’ensemble des soins et soutiens
necessaires aux personnes malades tout au long de la
maladie conjointement aux traitements specifiques,
lorsqu’il y en a (Oncologie 2004 6: 7-15).
Or, de mon point de vue de chimiotherapeute, puis,
secondairement, de medecin de reseau en cancerolo-
gie, j’ai souvent pu constater l’absence de formationdes
soignants vis-a-vis de l’education du LMS et de son
traitement. Il est probable que l’objectif atteint etant la
guerison, cette sequelle est de moindre importance
pour le corps soignant�
D’une maniere generale, le travail des kinesithera-
peutes est meconnu des medecins, et il est vrai que
pendant les etudes medicales, les techniques et les
prescriptions de kinesitherapie ne sont pas abordees.
Cette meconnaissance peut etre prejudiciable pour les
patients, et notamment dans le cadre du LMS. En cas
d’apparition d’un lymphœdeme, les medecins prescri-
vent le plus souvent des seances de kinesitherapie sans
connaıtre les techniques de bandages, ni les resultats
attendus.
De meme, la prescription d’un manchon sans
connaıtre les differentes classes, sans mesure et sans
suivi particulier peut favoriser l’impression d’un main-
tien au mieux inefficace, voire parfois contraignant et
douloureux. Cette meconnaissance explique probable-
ment pourquoi nombre de medecins, mais aussi
certains kinesitherapeutes, ne sont pas convaincus de
l’interet d’un traitement qui peut paraıtre lourd a
imposer a leurs patientes.
La souffrance psychique peut etre un symptome
predominant secondaire a la mauvaise prise en charge
du LMS et certaines patientes, sur ce seul symptome,
peuvent etre adressees au psycho-oncologue pour un
soutien. Or, dans ce cas precis, la reponse apportee par
le masseur–kinesiterapeute peut soulager cette souf-
france en apportant a la fois un traitement efficace et un
accompagnement de qualite.
Il me paraıt necessaire que les soignants travaillent
ensemble, partageant leur connaissance et leur
competence afin d’assurer une approche globale et
ON
CO
LO
GIE
606
de qualite de cette pathologie. C’est pourquoi, la prise
en charge du lymphœdeme devrait pouvoir s’inscrire
pleinement dans une approche multidisciplinaire. Les
soins de support nouvellement crees pourraient etre le
lieu ideal de la mise en place de cet accompagnement
et ainsi etre proposes au plus tot a l’ensemble des
patientes presentant un lymphœdeme afin de les
accompagner au mieux au-dela de leur guerison.
Proposition d’essai therapeutique
STIC ou PHRC
A la suite de notre reunion telephonique du mardi 3
fevrier 2009, les membres presents du groupe de Saint-
Paul-de-Vence sont arrives aux conclusions suivantes :
il n’est pas possible, compte tenu des exigences de la loi
Huriet, d’envisager une etude prospective avec infor-
mation des patientes qui compare une surveillance
standard suivant les recommandations internationales
et une surveillance plus resserree avec dosage des
marqueurs tumoraux et scanner ou bilan radiologique a
la recherche d’eventuelles metastases.
Le groupe qui n’aura pas de surveillance radio-
logique ou biologique sera frustre et fera probablement
faire ses examens par son medecin traitant apres avoir
lu les documents d’information, ce qui faussera comple-
tement les resultats.
Il est apparu dans notre conversation que la solution
passerait par la comparaison des pratiques en compa-
rant par institution les institutions qui suivent les
recommandations internationales, a savoir un interro-
gatoire clinique et des examens a la demande en
fonction des signes cliniques et le groupe qui demande
a titre systematique des marqueurs tumoraux ou des
bilans radiologiques (a definir).
Nous avons pris la decision de demander un avis a
deux biostatisticiens : le Dr Andrew Kramar du centre
Val-d’Aurelle et leDrDavid Perol du centre Leon-Berard.
Apres avoir travaille avec le Dr Andrew Kramar, il
apparaıt qu’il semble possible de monter une etude de
ce type.
Dans le cadre de cette etude, il faut definir le risque
de recidive par sous-groupe etudie.
Les trois sous-groupes retenus sont :
– les TN ;
– les HER2 3+ traites par Herceptine® en adjuvant ;
– les cancers a ganglions positifs qui ne sont ni
HER2 3+ ni TN et qui ont une atteinte ganglionnaire plus
ou moins intense, y compris ceux qui ont eu un
traitement neoadjuvant avec atteinte ganglionnaire
postchimiotherapeutique.
Le Dr Kramar a acces aux etudes PACS 01 et PACS
04 de la federation qui sont toutes analysees a
Montpellier. Par cet intermediaire, nous pouvons avoir
acces aux courbes de survie sans recidive d’une
population globale de cancers du sein a ganglions
positifs (PACS 01) et de la population HER2 negatif
(PACS 04 en soustrayant les HER2 positifs).
Il est meme possible dans la population PACS 04
d’extraire les TN, puisque les HER2 positifs ont ete
isoles, et que les recepteurs hormonaux sont enregis-
tres pour tous les dossiers.
A priori, avec recoupement des resultats de la
litterature, nous pourrons donc determiner le rythme et
la probabilite d’apparition des metastases pour chacun
des trois sous-groupes que nous voulons analyser.
Un travail a deja ete realise par M. Thomas Filleron
qui est biostatisticien a Toulouse sur la base de donnees
des trois essais de la Federation (PACS 01, PACS 04 et
PEGASE) qui permet de connaıtre le rythme d’appari-
tion des metastases au cours du temps. Il apparaıt tres
clairement qu’il y a un pic de recidive dans les deux
premieres annees, analyse en fonction de la presence
ou non des recepteurs hormonaux.
Ce travail extremement interessant peut nous aider
a definir le rythme de surveillance. Je propose donc
qu’il y ait deux variables dans l’etude prospective que
nous envisageons : d’une part, les modalites de la
surveillance a la recherche de metastases et, d’autre
part, deux rythmes de surveillance : soit le rythme
habituel d’une consultation tous les six mois les cinq
premieres annees, puis une fois par an les cinq annees
suivantes, soit un rythme de surveillance module sur la
probabilite de la date des recidives a partir de l’analyse
du PACS 01, du PACS 04, et eventuellement de PEGASE
dans les trois sous-groupes.
Toutes les donnees chiffrees sont en notre posses-
sion, elles ont fait l’objet d’une premiere analyse qui est
acceptee pour publication sous reserve de modifica-
tions dans un journal scientifique.
J’ai contacte par telephone le Pr Pierre Fumoleau,
vice-president de la federation des centres, charge de la
recherche clinique et le Pr Henri Roche qui est le
responsable des etudes PACS au sein de la federation.
Tous deux m’ont autorisee a extraire des donnees
PACS 01, PACS 04 et PEGASE concernant la date de la
premiere recidive metastatique par rapport au traite-
ment initial.
Il faudrait joindre a notre groupeM. ThomasFilleron,
biostatisticien du centre Claudius-Regaud, qui a deja fait
une grosse partie du travail.
Je pense donc que pour le travail que nous
envisageons, il va falloir pousser les feux et comparer
les pratiques par etablissement, puisqu’une etude
randomisee loi Huriet paraıt impossible. Il faudra
egalement comparer les modalites de la recherche de
metastases mais aussi le rythme de surveillance, car
cela peut deboucher sur de nouvelles pratiques (en
particulier pour le sous-groupe cancers du sein TN qui
recidivent tres precocement).
Je rappelle que lors de notre discussion, nous
envisagionsde faire financer ce travail sur la surveillance
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
607
des cancers du sein par l’INCa a travers un double stick
qui compare le cout de la surveillance standard (clinique
et radiologique locoregionale) aucout d’unesurveillance
clinique et locoregionale associee a la recherche syste-
matique de metastases par la biologie et la radiologie
(scanner, etc.).
Cette demande de stick ne pourra etre envisagee
que lorsque nous aurons termine d’evaluer le nombre
de patientes a inclure dans l’etude. Ce nombre depen-
dra du benefice en pourcentage que l’on espere d’un
traitement precoce par le depistage des metastases.
Ce travail ne peut etre realise que par les biostatisti-
ciens : les Drs Andrew Kramar et David Perol qui sont a
meme de faire ce calcul de probabilite. Je pense qu’il
faut y adjoindre M. Thomas Filleron.
Je souhaiterais que vousmedonniez le feu vert pour
continuer ce travail.
Pour le calcul statistique, le Dr Kramar m’a pose la
question du benefice attendu, car cette donnee est
indispensable pour calculer le nombre depatientes qu’il
faut inclure dans les trois sous-groupes ; quel est le
chiffre que vous pensez possible d’atteindre ?
Lorsque nous aurons termine ce travail prealable,
nous redigerons un synopsis pour le soumettre comme
nous en avions l’intention a l’INCa, car c’est la seule
structure amemedepouvoirmener a bien une etude de
ce type.
References
1. Abner AL, Connolly JL, Recht A, et al. (2000) The relation between
the presence and extent of lobular carcinoma in situ and the risk of
local recurrence for patients with infiltrating carcinoma of the breast
treated with conservative surgery and radiation therapy. Cancer 88:
1072-7
2. Alix-Panabieres C, Riethdorf S, Pantel K (2008) Circulating tumor
cells and bone marrow micrometastasis. Clin Cancer Res 14:
5013-21
3. Anders CK, Hsu DS, Broadwater G, et al. (2008) Young age at
diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset
of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin
Oncol 26: 3324-30
4. Asad J, Jacobson AF, Estabrook A, et al. (2008) Does oncotype
DX recurrence score affect the management of patients with
early-stage breast cancer? Am J Surg 196: 527-9
5. Ashkanani F, Sarkar T, Needham G, et al. (2001) What is achieved
by mammographic surveillance after breast conservation treat-
ment for breast cancer? Am J Surg 182: 207-10
6. Barnsley GP, Grunfeld E, Coyle D, Paszat L (2007) Surveillance
mammography following the treatment of primary breast cancer
with breast reconstruction: a systematic review. Plast Reconstr
Surg 120: 1125-32
7. Ben-David MA, Kleer CG, Paramagul C, et al. (2006) Is lobular
carcinoma in situ as a component of breast carcinoma a risk
factor for local failure after breast-conserving therapy? Results of
a matched pair analysis. Cancer 106: 28-34
8. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. (2008) ACRIN 6666
Investigators. Combined screening with ultrasound and mammo-
graphy vs mammography alone in women at elevated risk of
breast cancer. JAMA 299: 2151-63
9. Bergkvist L, de Boniface J, Jonsson PE, et al. (2008) Swedish Society
of Breast Surgeons. Axillary recurrence rate after negative sentinel
node biopsy in breast cancer: three-year follow-up of the Swedish
Multicenter Cohort Study. Ann Surg 247: 150-6
10. Bertucci F, Goncalves A (2008) Clinical proteomics and breast
cancer: strategies for diagnostic and therapeutic biomarker
discovery. Future Oncol 4: 271-87
11. Besana-Ciani I, Greenall MJ (2008) The importance of margins
status after breast conservative surgery and radiotherapy in node
positive patients: a follow-up of 10-15 years. Int Semin Surg Oncol
5:13
12. Bollet MA, Sigal-Zafrani B, Mazeau V, et al. (2007) Age remains
the first prognostic factor for locoregional breast cancer
recurrence in young (< 40 years) women treated with breast
conserving surgery first. Radiother Oncol 82: 272-80 [Erratum in:
Radiother Oncol 83: 215]
13. Braun S, Vogl FD, Naume B, et al. (2005) A pooled analysis of
bone marrow micrometastasis in breast cancer. New Engl J Med
353: 793-802
14. Bueno-de-Mesquita JM, Linn SC, Keijzer R, et al. (2009) Validation of
70-gene prognosis signature in node-negative breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 117(3): 483-95 [Epub 2008 Sep 26]
15. Bulte CS, van der Heiden-van der Loo M, Hennipman A (2009)
Axillary recurrence rate after tumor negative and micrometasta-
tic positive sentinel node procedures in breast cancer patients, a
population-based multicenter study. Eur J Surg Oncol 35: 25-31
16. Cahan WG, Shah JP, Castro EB (1978) Benign solitary lung lesions
in patients with cancer. Ann Surg 128: 241-4
17. Cameron DA (2008) Extended follow-up of breast cancer patient in
clinic wastes time for both patient and doctors: The case against.
Breast Cancer Res 10(Suppl 4): S7
18. Cardoso F, Van’t Veer L, Rutgers E, et al. (2008) Clinical
application of the 70-gene profile: the MINDACT trial. J Clin
Oncol 26(5): 729-35
19. Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, et al. (2008) Basal-like breast
cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value
than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res 14(5): 1368-76
20. Chen SL, Hoehne FM, Giuliano AE (2007) The prognostic
significance of micrometastases in breast cancer: a SEER
population-based analysis. Ann Surg Oncol 14: 3378-84
21. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, et al. (2006) Gene expression
profiling in breast cancer: understanding the molecular basis
of histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Inst 98:
262-72
22. Classen CC, Kraemer HC, Blasey C, et al. (2008) Supportive-
expressive group therapy for primary breast cancer patients: a
randomised prospective multicenter trial. Psychooncology 17:
438-47
23. Cox CE, Kiluk JV, Riker AI, et al. (2008) Significance of sentinel
lymph node micrometastases in human breast cancer. J Am Coll
Surg 206: 261-8
24. Crabb SJ, Cheang MC, Leung S, et al. (2008) Basal breast cancer
molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph
node metastases in primary breast cancer. Clin Breast Cancer 8
(3): 249-56
25. Cristofanilli M, Reuben J, Uhr J (2008) Circulating tumor cells in
breast cancer: fiction or reality? J Clin Oncol 26: 3656-7 [author
reply 3657-8]
26. Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V, et al. (2008) Variations in sentinel
node isolated tumor cells/micrometastasis and non-sentinel node
involvement rates according to different interpretations of the
TNM definitions. Eur J Cancer 44: 2185-91
27. Dalenc F (2009) Doit-on moduler la surveillance posttherapeu-
tique suivant le profil biologique des tumeurs des patientes ?
Consensus de Saint-Paul
28. de Bock GH, Bonnema J, van der Hage J, et al. (2004) Effectiveness
of routine visits and routine tests in detecting isolated locoregional
recurrences after treatment for early-stage invasive breast
cancer: a meta-analysis and systematic review. J Clin Oncol 22:
4010-8
ON
CO
LO
GIE
608
29. de Boer M, van Deurzen CH, van Dijck JA, et al. (2008) Micro-
metastasis and isolated cells: relevant and robust or rubbish?
Preliminary results of the MIRROR study from the Dutch Breast
Cancer Trialist’s Group. SABCS San-Antonio meeting Dec Abst 23
30. Desmedt C, Piette F, Loi S, et al. (2007) TRANSBIG Consortium.
Strong time dependence of the 76-gene prognostic signature for
node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG multi-
center independent validation series. Clin Cancer Res 13: 3207-14
31. Dixon JM, Montgomery DA (2008) Extended follow-up of breast
cancer patient in clinic wastes time for both patient and doctors:
The case for. Breast Cancer Res 10 (Suppl 4): S7
32. Fadare O, Tavassoli FA (2008) Clinical and pathologic aspects of
basal-like breast cancers. Nat Clin Pract Oncol 5(3): 149-59
33. FNCLCC (2001) Standards, options, recommandations pour la
prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein non
metastatique. Version integrale + synthese du 23 novembre
34. Followfield L, George D (2008) Introduction extended follow-up of
breast cancer patient in clinic wastes time for both patient and
doctors. Breast Cancer Res 10 (Suppl 4): S7
35. Foulkes WD, Grainge MJ, Rakha EA, et al. (2009) Tumor size is an
unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and
does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer
Res Treat 117(1): 199-204 [Epub 2008 Jul 4]
36. Fowble B, Hanlon AL, Patchefsky A, et al. (1998) The presence of
proliferative breast disease with atypia does not significantly
influence outcome in early-stage invasive breast cancer treated
with conservative surgery and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
42: 105-15
37. Gaedcke J, Traub F, Milde S, et al. (2007) Predominance of the
basal type and HER-2/Neu type in brain metastasis from breast
cancer. Mod Pathol 20: 864-70
38. Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE, et al. (2008) Anthracycline
cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol 26: 3777-84
39. Giess CS, Keating DM, Osborne MP, Rosenblatt R (1999) Local
tumor recurrence following breast-conservation therapy: correla-
tion of histopathologic findings with detection method and
mammographic findings. Radiology 212: 829-35
40. Giordano SH, Fang S, Duan Z, et al. (2008) Use of intravenous
bisphosphonates in older women with breast cancer. Oncologist
13: 494-502
41. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE (2008) Morbidity
in breast cancer patients with sentinel node metastases
undergoing delayed axillary lymph node dissection (ALND)
compared with immediate ALND. Ann Surg Oncol 15: 262-7
42. Gruber G, Cole BF, Castiglione-Gertsch M, et al. (2008)
International Breast Cancer Study Group. Extracapsular tumor
spread and the risk of local, axillary and supraclavicular
recurrence in node-positive, premenopausal patients with breast
cancer. Ann Oncol 19: 1393-401
43. Grunfeld E, Noorani H, McGahan L, et al. (2002) Surveillance
mammography after treatment of primary breast cancer: a
systematic review. Breast 11: 228-35
44. Haibe-Kains B, Desmedt C, Piette F, et al. (2008) Comparison of
prognostic gene expression signatures for breast cancer. BMC
Genomics 9: 394
45. Hanrahan EO, Gonzalez-Angulo AM, Giordano SH, et al. (2007)
Overall survival and cause-specific mortality of patients with
stage T1a,bN0M0 breast carcinoma. J Clin Oncol 25: 4952-60
46. Harris L, Fritsch L, Norton L, et al. (2007) American Society of
Clinical Oncology 2007. Update of recommendations for the use of
tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 25: 5287-312
47. Hendrick RE, Cole EB, Pisano ED et al. (2008) Accuracy of soft-copy
digital mammography versus that of screen-film mammography
according to digital manufacturer: ACRIN DMIST retrospective
multi-reader study. Radiology 247: 38-48
48. Jones RL, Salter J, A’hern R, et al. (2009) The prognostic significance
of Ki-67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 116(1): 53-68 [Epub 2008 Jul 1]
49. Keating NL, Ayanian JZ, Cleary PD, Marsden PV (2007a) Factors
affecting influential discussions among physicians: a social
network analysis of a primary care practice. J Gen Intern Med
22(6): 794-8
50. Keating NL, Landrum MB, Guadagnoli E, et al. (2007b) Sur-
veillance testing among survivors of early-stage breast cancer.
J Clin Oncol 25(9): 1074-81
51. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al. (2006) American
Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer
follow-up and management guidelines in the adjuvant setting.
J Clin Oncol 24(31): 5091-7
52. Kovner F, Merimsky O, Hareuveni M, et al. (1994) Treatment of
disease-negative but mucin-like carcinoma-associated antigen-
positive breast cancer patients with tamoxifen: preliminary results
of a prospective controlled randomised trial. Cancer Chemother
Pharmacol 35: 80-3
53. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. (2004) Magnetic
Resonance Imaging Screening Study Group. Efficacy of MRI and
mammography for breast-cancer screening in women with a
familial or genetic predisposition. N Engl J Med 351: 427-37
54. Lamerato L, Havstad S, Gandhi S, et al. (2005) Breast cancer
recurrence and related mortality in US patients with early breast
cancer. ASCO Meeting Abstracts 23: 738
55. Lee JM, Georgian-Smith D, Gazelle GS, et al. (2008) Detecting non-
palpable recurrent breast cancer: the role of routine mammographic
screening of transverse rectus abdominis myocutaneous flap
reconstructions. Radiology 248: 398-405
56. Loprinzi CL, Hayes D, Smith T (2000) Doc, shouldn’t we be getting
some tests? J Clin Oncol 18(11): 2345-8
57. Lu WL, Jansen L, Post WJ, et al. (2009) Impact on survival of early
detection of isolated breast recurrences after the primary treatment
for breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 114(3):
403-12 [Epub 2008 Apr 18]
58. Luck AA, Evans AJ, Green AR, et al. (2008) The influence of basal
phenotype on the metastatic pattern of breast cancer. Clin Oncol
(R Coll Radiol) 20: 40-5
59. Marchionni L, Wilson RF, Wolff AC, et al. (2008) Systematic
review: gene expression profiling assays in early-stage breast
cancer. Ann Intern Med 149(5): 357 (author reply 357-8)
60. Mille D, Roy T, Carrere MO, et al. (2000) Economic impact of
harmonizing medical practices: compliance with clinical practice
guidelines in the follow-up of breast cancer in a French
Comprehensive Cancer Center. J Clin Oncol 18: 1718-24
61. Moinfar F (2008) Is �basal-like� carcinoma of the breast a distinct
clinicopathological entity? A critical review with cautionary
notes. Pathobiology 75(2): 119-31
62. Mook S, Schmidt MK, Viale G, et al. (2009) The 70-gene prognosis-
signature predicts disease outcome in breast cancer patients
with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study.
Breast Cancer Res Treat 116(2): 295-302 [Epub 2008 Jul 27]
63. Neri A, Marrelli D, Pedrazzani C, et al. (2008) Prognostic
relevance of proliferative activity evaluated by Mib-1 immunos-
taining in node-negative breast cancer. Eur J Surg Oncol 34(12):
1299-303
64. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al. (2008) Breast cancer
subtype approximated by estrogen receptor, progesterone
receptor, and HER-2 is associated with local and distant
recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol 26(14):
2373-8 [Erratum in: J Clin Oncol 2008 Jun; 26(18): 3110]
65. Nicolini A, Carpi A, Ferrari P, et al. (2000) The role of tumor
markers in improving the accuracy of conventional chest X-ray
and liver echography in the postoperative detection of thoracic
and liver metastases from breast cancer. Br J Cancer 83: 1412-7
66. Nicolini A, Carpi A, Michelassi C, et al. (2003) �Tumor marker
guided� salvage treatment prolongs survival of breast cancer
patients: final report of a 7-year study. Biomed Pharmacother
57: 452-9
67. Nicolini A, Ferrari P, Sagripanti A, Carpi A (1999) The role of tumor
markers in predicting skeletal metastases in breast cancer
patients with equivocal bone scintigraphy. Br J Cancer 79: 1443-7
68. Nicolini A, Tartarelli G, Carpi A, et al. (2006) Intensive post-
operative follow-up of breast cancer patients with tumor markers:
RECOMMANDATIO
NS
/RECOMMENDATIO
NS
609
CEA, TPA or CA15.3 vs MCA and MCA-CA15.3 vs CEA-TPA-CA15.3
panel in the early detection of distant metastases. BMC Cancer
6: 269
69. Ojeda MB, Alonso MC, Bastus R, et al. (1987) Follow-up of breast
cancer stages I and II. An analysis of some common methods.
Eur J Cancer Clin Oncol 23(4): 419-23
70. Pachmann K, Camara O, Kavallaris A, et al. (2008) Monitoring the
response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant
chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at
risk of early relapse. J Clin Oncol 26: 1208-15
71. Peppercorn J, Perou CM, Carey LA (2008) Molecular subtypes in
breast cancer evaluation and management: divide and conquer.
Cancer Invest 26: 1-10
72. Perez EA (2008) Cardiac toxicity of ErbB2-targeted therapies:
what do we know? Clin Breast Cancer 8(Suppl 3): S114-S120
73. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E, et al. (2008) Distinct clinical
and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the
breast: combined results of 15 International Breast Cancer Study
Group clinical trials. J Clin Oncol 26: 3006-14
74. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. (2006) Identifying breast
cancer patients at risk for central nervous system (CNS)
metastases in trials of the International Breast Cancer Study
Group (IBCSG). Ann Oncol 17: 935-44
75. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. (2005) Diagnostic
performance of digital versus film mammography for breast-
cancer screening. N Engl J Med 353: 1773-83 [Erratum in: N Engl J
Med 2006; 355: 1840]
76. Pisano ED, Hendrick RE, Yaffe MJ, et al. (2008) Diagnostic
accuracy of digital versus film mammography: exploratory
analysis of selected population subgroups in DMIST. Radiology
246: 376-83
77. Poletti P, Fenaroli P, Milesi A, et al. (2008) Axillary recurrence in
sentinel lymph node-negative breast cancer patients. Ann Oncol
19: 1842-6
78. Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al. (2007) Prognostic
markers in triple-negative breast cancer. Cancer 109(1): 25-32
79. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO (2008) Basal-like breast cancer: a
critical review. J Clin Oncol 26(15): 2568-81
80. Ray-Coquard I, Philip T, de Laroche G, et al. (2002) A controlled
�before-after� study: impact of a clinical guidelines programme
and regional cancer network organization on medical practice.
Br J Cancer 86: 313-21
81. Reyal F, van Vliet MH, Armstrong NJ, et al. (2008) A comprehensive
analysis of prognostic signatures reveals the high predictive
capacity of the proliferation, immune response and RNA splicing
modules in breast cancer. Breast Cancer Res 10: R93
82. Riethdorf S, Wikman H, Pantel K (2008) Review: biological
relevance of disseminated tumor cells in cancer patients. Int J
Cancer 123: 1991-2006
83. Rojas MP, Telaro E, Russo A, et al. (2000) Follow-up strategies for
women treated for early breast cancer. Cochrane Database Syst
Rev (4): CD001768 [Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2005;
(1): CD001768]
84. Ross JS, Hatzis C, Symmans WF, et al. (2008) Commercialised
multi-gene predictors of clinical outcome for breast cancer.
Oncologist 13(5): 477-93 [Erratum in: Oncologist 2008; 13(8)]
85. Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, et al. (1995) Adjuvant
tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second
primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J
Natl Cancer Inst 87: 645-51
86. Sardanelli F, Podo F, D’Agnolo G, et al. (2007) Multicenter
comparative multimodality surveillance of women at genetic
familial high-risk for breast cancer (HIBCRIT study): interim
results. Radiology 242: 698-715
87. Sasson AR, Fowble B, Hanlon AL, et al. (2001) Lobular carcinoma
in situ increases the risk of local recurrence in selected patients
with stages I and II breast carcinoma treated with conservative
surgery and radiation. Cancer 91: 1862-9
88. Schapira DV, Urban N (1991) A minimalist policy for breast cancer
surveillance. JAMA 265: 380-2
89. Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al. (2008) Subtypes of breast cancer
show preferential site of relapse. Cancer Res 68: 3108-14
90. Soletormos G, Nielsen D, Schiøler V, et al. (2004) Monitoring different
stages of breast cancer using tumor markers CA15-3, CEA and TPA.
Eur J Cancer 40: 481-6
91. Sotiriou C, Piccart MJ (2007) Taking gene-expression profiling to the
clinic: when will molecular signatures become relevant to patient
care? Nat Rev Cancer 7(7): 545-53
92. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, et al. (2006) Gene expression
profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of
histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Inst 98: 262-
72
93. Specht K, Harbeck N, Smida J, et al. (2009) Expression profiling
identifies genes that predict recurrence of breast cancer after
adjuvant CMF-based chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 118
(1): 45-56 [Epub 2008 Oct 17]
94. Thomas DB, Gao DL, Ray RM, et al. (2002) Randomised trial of
breast self-examination in Shanghai: final results. J Natl Cancer
Inst 94: 1445-57
95. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al. (2008a) Prognostic
and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in
postmenopausal women with endocrine-responsive breast can-
cer: results from Breast International Group Trial 1-98 comparing
adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 26: 5569-75
96. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, et al. (2008b) Predictive
value of tumor Ki-67 expression in two randomised trials of
adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast
cancer. J Natl Cancer Inst 100: 207-12
97. Viale G, Rotmensz N, Maisonneuve P, et al. (2009) Lack of
prognostic significance of �classic� lobular breast carcinoma: a
matched, single institution series. Breast Cancer Res Treat 117(1):
211-4 [Epub 2008a Jul 16]
98. Villet R, Van Den Akker M, Ulliac T, et al. (1993) Evaluation et
efficacite du suivi dans le cancer du sein. Rev Fr Gynecol Obstet
88: 98-103
99. Warner E, Messersmith H, Causer P, et al. (2008) Systematic
review: using magnetic resonance imaging to screen women at
high-risk for breast cancer. Ann Intern Med 148: 671-9
100. Wertheimer MD (1991) Against minimalism in breast cancer
follow-up. JAMA 265: 396-7
101. Wickerham L, Fisher B, Cronin W (1984) The efficacy of bone
scanning in the follow-up of patients with operable breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 4: 303-7
102. Zaky SS, Lund M, May KA, et al. (2008) Triple-negative breast
cancer confers higher recurrence rates after breast conserving
therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(Suppl 1): S153-4
103. Zissimopoulos A, Matthaios D, Matthaiou E, et al. (2007)
Association between bone scintigraphy and serum levels of
tumor markers in the detection of bone disease in breast cancer
patients. J BUON 12: 505-11
ON
CO
LO
GIE
610