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BONJOUR…BONJOUR…

FFééddéération des Rration des Rééseaux Villeseaux Ville--Hôpital de MarseilleHôpital de Marseille

FORMATION EFFETS SECONDAIRES DES

TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX

rsms.asso.fr

Programme Vendredi Programme Vendredi M.J. SOAVI/P. PHILIBERTM.J. SOAVI/P. PHILIBERT

• Présentation• Pré-test• Traitements reconstructeurs des lipoatrophies

Dr COMPAGNON• Physiopathologie

Dr POIZOT MARTIN pas de diaporama, pas d’autorisation de l’auteur.

• Rein/VIH et toxicités des traitementsDr SICHEZ COM

• Cas cliniques

Programme Samedi Programme Samedi M.J. SOAVI/P. PHILIBERTM.J. SOAVI/P. PHILIBERT

• Aspects rhumatologiques et osseuxDr MATTERA

• Toxidermies médicamenteusesDr RAVAUX diaporama non disponible

• Troubles cardio-vasculaires associésDr ROSARIO

• Conclusions• Post-Tests /Evaluation

PARTICIPANTSPARTICIPANTS

Florence BONTHOUX Coordinatrice thérapeutiqueDr Claude DIMEGLIO MGDr Patrick GARDES MGMélanie IBRAHIM IDEDr Liliane LECONTE MGPascal MICAELLI PsychologueLaure NICCOLI Conseillère ESFDenis PEREZ PharmacienDr Isabelle RAVAUX Médecin InfectiologueOdette ROZIER IDEZbigniew SLIWINSKI Volontaire AssociatifMalvina ROUSSIN Psychologue

STRUCTURE DU VIH

intégrase

enveloppe

P7(nucléocapside)P24(capside)

protéase

P17(matrice)

90 à 120 nm

HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE

Années

Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA

Virémie plasmatique

Virémie cellulaire

AC anti-VIH

LA LYMPHOPENIE CD4

Annéesmois

1ère phaseséroconversion

2ème phaseasymptomatique

3ème phaseprogression

4ème phaseSIDA

LE SIDA ET SES MANIFESTATIONS CLINIQUESLE SIDA ET SES MANIFESTATIONS CLINIQUES

CLASSIFICATIONS à but épidémiologiqueEt prévisions de survie n’ayant pour un individu que peu de

sens1. Le sida représente une forme tardive et compliquée de

l’infection par le VIH .2. La dernière CLASSIFICATION 1 01 19933. Catégories ABC s’excluant entre elles HiérarchiqueA : asymptomatique , primo et LymphADP Persist. GénéraliséeB : manifestations non C d’infections ,et d’atteintes du vih

comme les neuropathies périphériques, zona récurrent..

CLASSIFICATIONS à but épidémiologiqueEt prévisions de survie n’ayant pour un individu que peu de

sens1. Le sida représente une forme tardive et compliquée de

l’infection par le VIH .2. La dernière CLASSIFICATION 1 01 19933. Catégories ABC s’excluant entre elles HiérarchiqueA : asymptomatique , primo et LymphADP Persist. GénéraliséeB : manifestations non C d’infections ,et d’atteintes du vih

comme les neuropathies périphériques, zona récurrent..

Catégorie C définitiveCatégorie C définitive

LES INFECTIONS OPORTUNISTES LISTELA TUBERCULOSE Pulmonaire ou extra-pulmonaireCANCERS, lymphomes et y compris maladie de kaposiSYNDROME CACHECTIQUE dû au VIH

Classification OMS/CDC 1993Classification OMS/CDC 1993

CombivirCombivirTrizivirTrizivirKivexaKivexa

TruvadaTruvadaRetrovirRetrovirZiagenZiagenEpivirEpivir((HividHivid))EmtrivaEmtrivaVidexVidexZeritZerit

ViramuneViramuneSustivaSustiva

RescriptorRescriptorTMC 125TMC 125

((AgeneraseAgenerase))

CrixivanCrixivan

ViraceptViracept

((FortovaseFortovase))

InviraseInvirase

TelzirTelzir

NorvirNorvir

KaletraKaletra

ReyatazReyataz

AptivusAptivusPrPréézistazista

FuzeonFuzeon

VireadVireadTruvadaTruvada

Inhibiteur de fusion

Analogues non nucléosidiques

Analogue nucléotidiqueAnalogues nucléosidiques

Anti-intégrase

Antiprotéases

MK 0518 MK 0518 raltraltéégravirgravir

Inhibiteur d’entrée

MaravirocMaraviroc

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)

sont requis pour visionner cette image.

Les Effets Indésirables visiblesLes Effets Indésirables visibles

lipodysmorphieslipodysmorphies

????????

TOXICITE MITOCHONDRIALE

MyopathieNeuropathie périphériqueCardiomyopathiePancréatiteStéatose microvésiculaireAcidose lactiqueLipoatrophieToxicité hématologiqueToxicité mitochondriale chezl’enfant

LIPODYSTROPHIES

Anomalies de répartitiondes masses graisseuses

+/+/--

Troubles métaboliques(↑ cholestérol,↑ triglycérides, diabète)

Complications cardioComplications cardio--vasculairesvasculaires

AUTRES TROUBLES

Réactions cutanées - Hypersensibilité

Troubles hépato-biliaires

Troubles rénaux (insuffisance rénale, lithiase urinaire)

Troubles hématologiques

Troubles rhumatologiques (ostéoporose, ONA, capsulite rétractile)

Troubles neuro-psychiques

Troubles sexuels

Atteintes (autres que mitochondriales) chez l’enfant

Le terrain• âge

• sexe

• co-morbidités (hépatites, neuropathies, troubles neuro-psychiques)

• traitements associés (IFN, ribavirine, mdts néphro/neurotoxiques)

• mode de vie (alcool)

• grossesse / enfant

Ils varient selon :

Le temps

Précoces (en général < 6 semaines)

• céphalées• troubles digestifs• troubles du sommeil• éruptions cutanées -

hypersensibilité

Le temps

Précoces (en général < 6 semaines) Tardifs (en général > 6 mois)

• lipodystrophies• neuropathie périphérique• myopathie• troubles cardio-vasculaires

• céphalées• troubles digestifs• troubles du sommeil• éruptions cutanées - hypersensibilité

Le temps

Précoces (en général < 6 semaines) Tardifs (en général > 6 mois)

• céphalées• troubles digestifs• troubles du sommeil• éruptions cutanées - hypersensibilité

• lipodystrophies• neuropathie périphérique• myopathie• troubles cardio-vasculaires

N’importe quand

• troubles hématologiques• pancréatite• hépatite• troubles rénaux

• syndrome dépressif• troubles

métaboliques• acidose lactique• troubles sexuels

HISTOIRE D’ALAINHISTOIRE D’ALAIN

HOMME, 55 ANSVIH+ DEPUIS SEPTEMBRE 1989CONTAMINATION SEXUELLEANTECEDENTS :

ALLERGIE PENICILLINE1969 : notion de tuberculose02/1988 : HEPATITE B, AcAHBs +HCV-IST, HERPESPLUTOT ANXIEUX

HOMME, 55 ANSVIH+ DEPUIS SEPTEMBRE 1989CONTAMINATION SEXUELLEANTECEDENTS :

ALLERGIE PENICILLINE1969 : notion de tuberculose02/1988 : HEPATITE B, AcAHBs +HCV-IST, HERPESPLUTOT ANXIEUX

HISTOIRE CLINIQUE ET EVOLUTION BIOLOGIQUEHISTOIRE CLINIQUE ET EVOLUTION BIOLOGIQUE

FEV 1990 AZTLOC 2/96 ZONA 5/96

JUIL 1996 d4T/AZT/RITCD4 155 CVP 66773 4,82 log

FEV 1997 d4T/3TC/IDVCD4 240 CVP <200INTOLERANCE DIGESTIVEHYPERTRIGLYCERIDEMIE

DEC 1998CD4 382 CVP <20

JUIN 1999COLIQUES NEPHRETIQUESDOSAGE IDV 50/300

FEV 1990 AZTLOC 2/96 ZONA 5/96

JUIL 1996 d4T/AZT/RITCD4 155 CVP 66773 4,82 log

FEV 1997 d4T/3TC/IDVCD4 240 CVP <200INTOLERANCE DIGESTIVEHYPERTRIGLYCERIDEMIE

DEC 1998CD4 382 CVP <20

JUIN 1999COLIQUES NEPHRETIQUESDOSAGE IDV 50/300

1992 1994 1996 1998

CD4CVP

1992 1994 1996 1998

CD4CVP

NOV 2001 TRIZIVIRCD4 638 CVP 61 cop/mlSTRATEGIE D’ALLEGEMENT THERAP.

JUIN 2004 FTC/TENOF/NEVCD4 463 CVP 112 2,1 logLIPOATROPHIE SEVERE

JUILLET 2004 STOP TRTCD4 366 CVP 10577 4 logCYTOLYSE HEPATIQUERESISTANCE K65R, Y115F, M184V

FIN JUILLET 2004 REPRISE TRIZIVIRPANCREATITE GRAVECHOLECYSTECTOMIE,ARRET TRT

NOV 2001 TRIZIVIRCD4 638 CVP 61 cop/mlSTRATEGIE D’ALLEGEMENT THERAP.

JUIN 2004 FTC/TENOF/NEVCD4 463 CVP 112 2,1 logLIPOATROPHIE SEVERE

JUILLET 2004 STOP TRTCD4 366 CVP 10577 4 logCYTOLYSE HEPATIQUERESISTANCE K65R, Y115F, M184V

FIN JUILLET 2004 REPRISE TRIZIVIRPANCREATITE GRAVECHOLECYSTECTOMIE,ARRET TRT

1992 2000 2002 2004

CD4CVP

1992 2000 2002 2004

CD4CVP

HOSPITALISATIONHOSPITALISATION

ALTERATION IMPORTANTE DE L’ETAT GENERALLIPOATROPHIE SEVERE,ETIOLEMENT, FRAGILITE HEPATIQUE ET PANCREATIQUEARRET DE TRAVAIL

RESISTANCES

DECOURAGEMENT

ETAT DEPRESSIF

ALTERATION IMPORTANTE DE L’ETAT GENERALLIPOATROPHIE SEVERE,ETIOLEMENT, FRAGILITE HEPATIQUE ET PANCREATIQUEARRET DE TRAVAIL

RESISTANCES

DECOURAGEMENT

ETAT DEPRESSIF

STRATEGIE 2 IP + INHIBITEUR DE FUSIONSTRATEGIE 2 IP + INHIBITEUR DE FUSION

TELZIR 700 1 _ 0 _ 110/2004 PDS 67 KG 180 CMNORVIR 100 1 _ 0 _ 1FORMATION PAR IDEINVIRASE 200 4 _ 0 _ 4FUZEON 90µg s/c 1 _ 0 _ 1

DOSAGE PHARMACO nov.2004 fév. 2005 Ampr. 1372 ng/ml 1044 ng/mlRit. 373 190Saq. 654 838

… passage à 3/3

05/2005 PDS 69 KG AMELIORATION CLINIQUE+++

TELZIR 700 1 _ 0 _ 110/2004 PDS 67 KG 180 CMNORVIR 100 1 _ 0 _ 1FORMATION PAR IDEINVIRASE 200 4 _ 0 _ 4FUZEON 90µg s/c 1 _ 0 _ 1

DOSAGE PHARMACO nov.2004 fév. 2005 Ampr. 1372 ng/ml 1044 ng/mlRit. 373 190Saq. 654 838

… passage à 3/3

05/2005 PDS 69 KG AMELIORATION CLINIQUE+++

EVOLUTION BIOLOGIQUEHYPERTRIGLYCERIDEMIEEVOLUTION BIOLOGIQUEHYPERTRIGLYCERIDEMIE

13/01/05 03/02 12/05

GOT 15 7 13

GPT 14 13 15

GGT 47 35 31

AMY 28 41 46

LIP 26 26

TRIGLY 6,79 8,89 5,72

BILI 12,6 10

QUESTRAN J0

EVOLUTION IMMUNOVIROLOGIQUEC

0100200300400500600700800900

29/10/08 19/11/08 4/02/09 13/05/090

800CD4VL

4 (cellule/mm

28/10/04 18/11/04 03/02/05 12/05/05Charge virale 868 <40 <40 <40

CD4 413 31% 496 29% 681 41% 478 40%CD8 736 821 814 498

CD4/CD8 0,56 0,60 0,84 0,96

EVOLUTION IMMUNOVIROLOGIQUEEVOLUTION IMMUNOVIROLOGIQUE

AUJOURD’HUI SOUS FTC/SAQUINAVIR/RITONAVIR/T20Modification du fait d’une mauvaise tolérance clinique de la stratégie « double IP »ADAPTATION PHARMACOLOGIQUESAQUINAVIR 500/2RITONAVIR 100/2 FTC 200/1 T20 2 INJ. S/CCD4 669/mm3 CH. VIR. PLASM.<40Bilan lipidique, hépatique, rénale… normauxBon état général, activité professionnelle+++

HISTOIRE DE SAMHISTOIRE DE SAM

39 ans, VIH+ connu depuis 06/97Pris en charge 07/2000Tableau de dyspnée aiguë fébrile : PneumocystoseTraité sous WELLVONE (allergie au BACTRIM) CD4 44/mm3 CH. VIR. PLASM 45371 Dernier traitement : d4T/ddI/saquinavirPlusieurs lignes de traitement +/- bonne tolérance+/- bonne observance

HISTOIRE DE SAMHISTOIRE DE SAM

Mis sous ddI/éfavirenz/lopinavir/rit.Avec adaptation au génotype (VIRADAPT)A 12 MOIS : CD4 467 CH. VIR. PLASM. <50Retour à mauvaise observance…06/2006 : FTC/ténofovir/atazanavir/ritonavir07/2006 : EruptionLésions papulo-squameuses en nappes peu prurigineusesDiagnostic : éruption médicamenteuse par dermatologue.Diagnostic différentiel ?

Réactions cutanées

Eruptions cutanées

• rash en général maculo-papuleux

• parfois sévère

• 8 à 12 jours après introduction(+ tôt si sensibilisation antérieure)

• INNTI

SYPHILIS SECONDAIRESYPHILIS SECONDAIRE

Eruptions cutanées• parfois sévères et menaçant le pronostic vital

• dont syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell)

interruption impérative du traitement en cas d’éruption cutanée sévère ou de signes généraux (fièvre, phlyctènes,lésions buccales, conjonctivite, œdème, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général)

remplacement possible par efavirenz, mais réaction croiséedans 30-50 % des cas

Névirapine VIRAMUNE®

Atteintes des muqueuses• ulcérations buccales (ddC) ou oesophagiennes (AZT)• pigmentation buccale (AZT)

Atteintes des phanères• hyperpigmentation de la peau, ongles striés (AZT)• hypertrichose ciliaire (AZT)

Xérose• IP ++

Ongle incarné• IP (indinavir ++)

Hypersensibilité

Abacavir ZIAGEN TRIZIVIR KIVEXA®

Réactions d’hypersensibilité (3 %)

• fièvre, nausées, vomissements, malaise, diarrhée ± rash

• survenant dans les 6 premières semaines de traitementet résolutive en quelques jours à son arrêt

• réintroduction de l’abacavir réapparition des symptômesavec une intensité plus sévère et une menace vitale

arrêt immédiat et définitif du traitement

Troubles rénaux

Insuffisance rénale• ritonavir, indinavir

Lithiase des voies urinaires

DouleursDouleurs lombaireslombaires ±± hhéématuriematurie et et insuffisinsuffis. . rréénalenale))

interruption interruption temporairetemporaire (1(1--3 3 joursjours) ) ouou arrêtarrêtparfoisparfois gestegeste chirurgicalchirurgical nnéécessairecessaire

•• RecommandationRecommandation ::apportapport hydriquehydrique abondantabondant(> 1,5 litre/24 h de (> 1,5 litre/24 h de boissonsboissons non non alcalinesalcalines))

IndinavirCRIXIVAN®

HISTOIRE DE MARCHISTOIRE DE MARC

43 ans VIH+ connu depuis 8/1993Prise en charge en ville, suivi hospitalier dans une autre ville (confidentialité)05/97 AZT/3TC/IDV12/97 COLIQUES NEPHRETIQUES01/2000 ECHO. ABDOMINALE/RENALE NORMALE03/2002 ddI/TENOFOVIR/EFAVIRENZ04/2004 MAMMITE04/2004 CYTOLYSE12/2004 CHOLECYSTECTOMIE

HISTOIRE DE MARCHISTOIRE DE MARC

12/97 COLIQUES NEPHRETIQUESBilan rénal : Uric. 345 CR. 71 IONO N PROT 69 Ca 2,4 Mg 0,7 P 0,93Albuminurie 0 g/24 h. reste du bilan normal03/2002 ddI/TENOFOVIR/EFAVIRENZ06/2004 CREAT 10709/2005 CREAT 12511/2005 MALADIE DE FANCONI12/2005 COMBIVIR/SUSTIVA06/2006 LIPOATROPHIE TRT PAR NEW FILL REMPLACEMENT AZT PAR ABACAVIR07/2006 HSR ABACAVIR12/2006 CREAT 111 P 0,95 SURV. RENALE ?

MALADIE DE FANCONIMALADIE DE FANCONI

HISTOIRE DE GUILLAUMEHISTOIRE DE GUILLAUME

50 ans, VIH+ connu 04/92, transfusé 1985, coinfecté VHCSujet fragile psychotique10/96 3TC/INDINAVIR nadir CD4 8/mm312/2002 CREAT 112 03/2003 CREAT 107 02/2004 CREAT 9109/2004 CREAT 104 CL. CREAT 70MISE SOUS TRUVADA/REYATAZ/NORVIR06/2005 CREAT 112 CL. CREAT 6517/2006 CREAT 106 CL. CREAT 69 HYPOPHOSPHOREMIE09/2006 CREAT 123 CL. CREAT 5401/2007 CREAT 124 CL. CREAT 55 PROTEINURIE 0,6CD4 395 CH. VIR. PLASM. <40

CONDUITE A TENIR ?

50 ans, VIH+ connu 04/92, transfusé 1985, coinfecté VHCSujet fragile psychotique10/96 3TC/INDINAVIR nadir CD4 8/mm312/2002 CREAT 112 03/2003 CREAT 107 02/2004 CREAT 9109/2004 CREAT 104 CL. CREAT 70MISE SOUS TRUVADA/REYATAZ/NORVIR06/2005 CREAT 112 CL. CREAT 6517/2006 CREAT 106 CL. CREAT 69 HYPOPHOSPHOREMIE09/2006 CREAT 123 CL. CREAT 5401/2007 CREAT 124 CL. CREAT 55 PROTEINURIE 0,6CD4 395 CH. VIR. PLASM. <40

CONDUITE A TENIR ?

Troubles rénaux

DysfonctionDysfonction rréénalenale tubulairetubulaire proximaleproximaleAdéfovirPREVEON®

TénofovirVIREAD®

ÉÉtude de 74 patients sous traitement antirétroviral avec tude de 74 patients sous traitement antirétroviral avec TDF pendant plus de 6 moisTDF pendant plus de 6 mois

3 cas de 3 cas de tubulopathietubulopathie rénale avec hypophosphatémie rénale avec hypophosphatémie sévère sévère (syndrome de (syndrome de FanconiFanconi))

•• délai d’apparition : 8 à 11 mois délai d’apparition : 8 à 11 mois •• myalgies et paresthésies dans 2 casmyalgies et paresthésies dans 2 cas•• hypokaliémie, hypokaliémie, hypohypo--uricémieuricémie, baisse de la clairance , baisse de la clairance

rénale, protéinurie et glycosurierénale, protéinurie et glycosurie•• normalisation clinique et biologique dans les 3 mois normalisation clinique et biologique dans les 3 mois

après arrêt du TDFaprès arrêt du TDF

HISTOIRE DE SOPHIE ET FATIMAHISTOIRE DE SOPHIE ET FATIMA

SOPHIE 40 ans, VIH+1993 FATIMA 44 ans, VIH+ 198911/2004 Neuropathie 05/2005 Douleurs des MISténose iliaque bilatérale 07/2005 Stén. prox. Fém. bilat.07/2006 Thrombose sur stent

Sous traitement Stop traitement depuis 06/2003Sauf arrêt de traitement 7 mois fin 2006

POINT COMMUN TABAGISME / COCAINE

SOPHIE 40 ans, VIH+1993 FATIMA 44 ans, VIH+ 198911/2004 Neuropathie 05/2005 Douleurs des MISténose iliaque bilatérale 07/2005 Stén. prox. Fém. bilat.07/2006 Thrombose sur stent

Sous traitement Stop traitement depuis 06/2003Sauf arrêt de traitement 7 mois fin 2006

POINT COMMUN TABAGISME / COCAINE

THROMBOSETHROMBOSE

SOPHIE

THROMBOSETHROMBOSE

SOPHIE

SOPHIE RE-THROMBOSESOPHIE RE-THROMBOSE

FATIMA DOULEURSFATIMA DOULEURS

FATIMA THROMBOSEFATIMA THROMBOSE

FATIMA RE-THROMBOSEFATIMA RE-THROMBOSE

CATHERINE ET ERICCATHERINE ET ERIC

Catherine, 44 ans, VIH+ 1986 Eric, 38 ans, VIH+ 1993C3 TOXO. MAC. LEISHM. CMV C3 ASPERGILLOSE PULM.Coinfectée VHC Coinfecté VHC, PCR NEG.15ème ligne thérapeutique 40ème ligne thérapeutiqueKIVEXA/VIRACEPT FTC/TENOF/DARU/RIT/MKINTERFERON PEG/RIBA Alitement, AEG+++CD4 756 CVP<50 CD4 23 CVP<50Toubles des règles Dim. Taille 14 cm en 1 anSe plaint de douleurs osseuses Douleurs osseusesQuels examens ? Quels examens ?

CATHERINECATHERINE

ERICERIC

sont requis pour visionner cette image.QuickTime™ et un

décompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.

Complications rhumatologiques

A distinguer des effets propres du VIH

Ostéopénie / ostéoporose• VIH+ non traités + : - ↓ formation osseuse (↓ ostéocalcine)• VIH+ traités : ↑ formation osseuse, ↑ résorption osseuse

exercice physique, apports calciques, alendronate ?

Ostéonécrose aseptique• Multiples facteurs de risque : tabac, alcool, VIH (> 45 fois / VIH-)• Uni ou bilatérale - Col fémoral• Observés + svt depuis l’introduction des IP

parfois geste chirurgical

Capsulite rétractile

CONCLUSIONS

Conclusions

• facteurs de risque• évaluation de l’état psychique• fonctions rénale et hépatique initiales

- à l’introduction des médicaments- au cours des 1ers jours- à long terme

• information régulière du patient et du médecin• retour des effets indésirables par médecin ou patient lui-même• surveillance clinique• surveillance biologique bilan standard + spécifique selon le médicament

dosage plasmatique (↓ posologie)

Avant le traitement

Surveillance

PRISE EN CHARGE PRECOCE ↑observance et ↑ efficacité

Le coût de la prise en charge Le coût de la prise en charge

Du dépistageDe l’accès aux soinsDes médecins formés et qui continuent à se formerDes médicaments ARV et anti IODe la surveillance biologique CD4 / CV de leur efficacité De la tolérance biologique

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